Thuốc Zolotem 180: thành phần, liều dùng

BỘ Y TẾ
CUC QUẢN LÝ DUỢC `
DA PHE DUYE =
Lan dius 02 lis BP es 18.
(swIN)
KAO) [ODA ) UT /&2_
`

‘Dose: Asdirected bythePhysician
Each hard gelatin capsule contains: ‘Temozolomide………………… 180 mg Store atbelow 30°C Specifition: in-house Indication, administration, Contraindication, direction foruse: See inthe leaflet
Vissa No:
Manufactured by:
1Bottle x5Capsules
FPrescription Medicine
TEMOZOLOMIDE
CAPSULES 180 mg
ZOLOTEM-180
INTAS PHARMACEUTICALS LTD Matoda 382 210 Dist.Ahmedabad INDIA

Caution: Itisdangerous totake this preparation except under medical supervision
Warming: Cytotoxic egent : Tobe supplied against demand from Cances Hospitals, Institutions and against prescription ofaCancer Specialist only. KEEP OUT OFREACH OFCHILDREN READ INSERT LEAFLET CAREFULLY BEFORE USE.

—

B.No. : MFD. : ddimmlyy EXP. ddimmlyy

Each hard gelatin capsule — ‘Temozolomide……………………….-Store atbelow 30°C Dose: Asdireted bythePhysician
TEMOZOLOMIDE CAPSULES 180 m
ZOLOTEM -180
80mg ep,EXP.

dd/mmlyydd/mmlyy

1Bottle x5Capsules
BPrescription Medicine
TEMOZOLOMIDE
CAPSULES 180 mg
ZOLOTEM-180
Lự⁄

RXThuốc bántheođơn Ties ZOLOTEM 180 nang gelatin cứng. Hộp:1lọx5viên ao Mỗiviênnangchứa Temozolomide 180mg Chỉđịnh,cáchdùng, chống chỉđịnh,và cácthôngtin khác:Xem trêntờhướng dẫnsửdụngđính kèm. GP8X, SÐK,SólôSX,NSX,HD:XemphầnMfg.Lic.No., VisaNo.,Bactch No,.MFD,EXPtrênvỏhộpthuốc. Nhàsx:Intas Pharmaceuticals Ltd.- ÁnĐộ. Địachỉ:Matoda 382 210Dist.Ahmedabad, ÁnĐộ. NhaNk: Biachi: Bảoquản: Bảoquảndưới30°C cinote ngtrước khidù. Detube xadmtayto êm fa Oetng tnKhermtrong tng dnsrcng

R, HUONG DAN SU DUNG Thuốc này chỉ bán theo đơn của bác sỹ. __.. Đọc kỹhướng dẫn sử dụng trước khi dùng Muốn biết thêm thông tinchỉ tiết xin hỏi bác sỹhoặc dược sỹ
ZOLOTEM-180(Viên nang TEMOZOLOMIDE 180 mg)
THÀNH PHÂN: Mỗi viên nang gelatin cứng cóchứa Hoạt chất: Temozolomide 180 mg Ta duoc: Anhydrous Lactose, Colloidal Anhydrous Silica, Natri starch Glycolate (Type A), Bot Tartaric Acid, Stearic Acid Veg. Grade, viên nang gelatin cứng màu hồng sâm/hồng sậm cở°1″ inchữ “TMZ trên nắp và”180” trên vỏ thân, viên nang gelatin cứng màu hạt dẻ/trắng cở”1″ inchữ “TMZ trên nắp và”180” trên vỏthân DUOC LUC HO! Nhóm thuốc điều trị: thuốc chống ung thư (Antineoplastic agents)Temozolomide làmột triazene, được chuyển đổi hóa học nhanh chóng ởpH sinh lýthành chất có hoạt tinh làMTIC. Độc tính tế bào của MTIC được cho làtrước tiên do alky| hóa ởvị tríO° của guanine vàthêm sự alkyl hóa xuất hiện ởvịtríNỈ. Các tổn thương độc tếbảo phát triển sau đó được cho làliên quan sửa chữa sai lạc của methyl adduct. Unguyên bào xốp đadạng mới được chẳn đoán Tổng công 573 bệnh nhân được ngẫu nhiên cho sử dụng
hoặc làTemozolomide +Xa tri(n=287) hoặc xạtrịđơn trị liệu (n=286). Bệnh nhân trong nhóm Temozolomide +Xa tri dùng Temozolomide (75 mg/m?) ngày 1lần bắt đầu từngày. đầu tiên của xatrịcho đến ngày cuỗi xạtrịlà42 ngày (tối đa là49 ngày). Sau đó bệnh nhân được cho dùng đơn trị liệu Temozolomide (150-200 mg/m*) vào ngày 1-5 của mỗi
chu kỷ28ngày trong suốt 6chu kỷ, bắt đầu 4tuần sau khi
kết thúc xạtrị Bệnh nhân ởnhóm chứng chỉ được xạ trị. Phòng ngừa viêm phổi do Pneumoeystis carinii (PCP) được yêu cầu trong quá trình xạ trị và liệu pháp kết hợp với Temozolomide.Temozolomide được đưa vào bảng liệu pháp khẩn cấp ở pha theo dõi ở161 bệnh nhân trong số 282 (57%) trong nhóm xạtrịđơn thuần, và ở62 bệnh nhân trong số 277 (22%) trong nhóm kết hợp Temozolomide +xạ trị. Tỉsố
nguy hại (hazard ratio HR) đối với sống còn toàn bộlà1.59 (95% Clco HR=1.33-1.91) véi log-rank p<0.0001 cho ưu thế có lợi ởnhóm Temozolomide. Khả năng dự kiến sống sót 2 năm hoặc hơn (26% sovới 10%) làcao hơn ởnhóm kết hợp xatrị+Temozolomide. Việc kết hợp thuốc Temozolomide đồng thời với xạtrị,tiếp theo làTemozolomide đơn trịtrong điều trịbệnh nhân bịu nguyên bào xóp đa dạng mới được chẩn đoán đã chứng minh việc cải thiện sống còn toàn bộ có ý nghĩa so với liệu pháp xatrịđơn thuần. Kết quả từnghiên cứu làkhông nhất quán trong nhóm phụ bệnh nhân cótình trạng kém (PS=2, n=70), ở nhóm này tỉ lệsống còn toàn bộvàthời gian đến khi bệnh tiến triển là tương đương giữa 2nhóm. Tuy nhiên, không có nguy cơ đáng kểnào xuất hiện ởnhóm bệnh nhân này Uthân kinhđệm áctính tái phát hoặc tiến triển Các dữ liệuvềhiệu quả lâm sàng ởbệnh nhân bịunguyên bào xốp đa dạng (chỉ số Karnofsky [KPS] >70), tiến triển hoặc tái phát sau phẩu thuật và xạ trị, được dựa trên 2
nghiên cứu lâm sảng. Một lànghiên cứu không sosánh ở 138 bệnh nhân (29% đã dùng hóa chất trước đó), và
nghiên cứu thứ 2lànghiên cứu ngẫu nhiên cóđối chứng của Temozolomide và procarbazine trên 225 bệnh nhân (87% đãdùng hóa chất chứa nitrosourea trước đó), Trong cả 2nghiên cứu, tiêu chí chính làsống còn không tiến triển (progression-free survival (PSF)) được xác định bởi chụp công hưởng từMRI scans hoặc tinh trang than kinh nặng lên Trong nghiên cứu không so sánh, PSF ở6tháng là19%, thời gian sống còn không tiến triển trung vị là 2,1 tháng và sống còn toàn bộtrung vịlà5,4 tháng. Tỉlệđáp ứng mục tiêu dựa trên MRI scans là8%.

hte
Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, PSF ở6 tháng làcao hơn có ýnghĩa ởnhóm điều trịTemozolomide sovới procarbazine (21% so với 8%, tương ứng-chi-square p=0.008) tương ứng với PSF trung vị là 2.89 va 1.88 tháng (log rank p=0.0063). Sống còn trung vịtương ứng là7.34 và 5.66 tháng ởnhóm Temozolomide và procarbazine (log rank p=0.33). Vào thời điểm 6tháng, sốbệnh nhân sóng còn là cao hơn có ýnghĩa ởnhóm Temozolomide (60%) so với nhóm procarbazine (44%) (chi-square p=0.019). Ởnhững bệnh nhân trước đó được hóa trịthì lợi ích được thấy ở những người cóKPS là80hoặc tóthơn Các dữ liệu vềthời gian tình trạng thần kinh năng lên thìcó lợiở nhóm dùng Temozolomide sovới procarbazine cũng như các dữ liệu vềthời gian tìnhtrạng bệnh nhân nặng lên (KPS giảm xuống dưới 70 hoặc giảm tối thiểu 30 điểm), Thời gian trung vịtiến triển ởnhững tiêu chí nay nam trong khoảng dai hon ti 0.7 dén 2.1 tháng ở nhóm dùng Temozolomide so vei procarbazine (log rank p=<0.01 to 0.03).Utébao hinh sao thoai bién tai phat Trong một nghiên cứu toàn cầu pha II,tiền cứu đa trung tâm đánh giáđộ an toàn và hiệu quả của Temozolomide uống đểđiều trịbệnh nhân utếbào hình sao bịtaiphat lần đầu, tỉlệsống không tiến triển trong 6tháng là46%. Thời gian sống không tiền triển trung vị là 5.4 tháng. Thời gian sống toàn bộ trung vị là 14.6 thắng. Tỉlệđáp ứng, dựa trên đánh giá trung tâm là35% (13 CR và43 PR) ờdân sốcó ý định điều trị. Có 43 bệnh nhân được báo cáo. ồnđịnh bệnh. Tỉlệ sốngcòn không biến cótrong 6tháng ở dân sốcóýđịnh điều trịlà44% với thời gian sống không biến cốtrung vị là 4.6 tháng, tương tựvới két quả sống còn không tiền triển. ĐốyVới dân số có kết quả mô học hiệu quả làtương ơng. Việc đạt được đáp ứng mục tiêu Xquang hoặc duy trìđược tình trạng không tiền triển thìcóliên quan chặt chẽ với chất lượng cuộc sống được duy trìhoặc cải thiện. Trẻ em: Temozolomide uống đã được nghiên cứu trên bệnh nhân từ3đến 18tuổi bịutếbao hình sao tái phát hoặc uthần kinh đệm cắp độcao táiphát, ởché độđiều trị uống hàng ngày trong 5ngày trong mỗi 28 ngày. Độ dung nạp thuốc tương tựnhư ởngười lớn. DƯỢC ĐỘNG HỌC: Temolozomide được phân giải hydro tựphát ởpH sinh lý trước tiên thành các chất cóhoạt tính, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC được phân giải hydro thành 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), một trung gian được biết của sinh tổng hợp purine va nucleic acid, vàthành methylhydrazine, được cho làchất alkylating cóhoạt tính. Đặc tính độc tếbào của MTIC chủ yếu được cho làdo ankyl hóa DNA chủ yếu ởvịtríO° và N” của guanine. Tương ứng với nồng độAUC của Temozolomide, sự phơi nhiễm với MTIC vàAIC tương ứng vào khoảng 2.4% và 23%. Ởtrên sinh vật sống (In vivo), thời gian bán hủy tựa của MTIC tương tựvới Temozolomide là1.8 giờ. Hấp thu: Ởngười lớn sau khi uống, Temozolomide được hap thu nhanh với nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 20 phút sau khi uống (thời gian trung bình là0.5 tới 1.5 giờ), Sau khi uống Temozolomide cóđánh dấu '*C, độ thải trừ qua phân trung bình của '*C trong 7ngày sau liều là0.8% cho thay su hap thu hoàn toàn. Phân phối: Temozolomide gắn kết thắp với protein (10%. đến 20%), và do đó nó không tương tác với các chất có gắn kết cao với protein. - Nghiên cứu PET trên người và các dữ liệu tiền lâm sảng gợi ýrằng Temozolomide điqua hàng rào máu não nhanh và có mặt trong dịch não tủy CSF. Xâm nhập vào CSF đã được khẳng định ở1bệnh nhân; phơi nị CSF dựa trên nòng độ AUC của Temozolomide làvào.khoảng 30% mức. độ phơi nhiễm trong huyết tương, điều này nhất quán với các dữ liệu trên động vật. - Thai trừ: Thời gian bán hủy trong huyết tương làvào khoảng 1.8 giờ. Đường thải trừ chủ yếu của “C laqua thận. Sau khi uống, khoảng 5% đến 10% liều được phục hồi dưới dạng không đổi trong nước tiểu trong 24 giờ, và phần còn lạiđược thải trừ dưới dạng Temozolomide acid, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) hoặc chất chuyển hóa không xác định. Nồng độtrong huyết tương gia tăng phụ thuộc vào liều. Độ thanh thải huyết tương, thể tích phân bó, vàthời gian bán hủy thìđộc lập với liều. Dân số đặc biệt: Phân tích dược động học của Temozolomide dựa trên dân số cho thây độ thanh thải huyết tương của Temozolomide làđộc lập với tuổi, chức năng thận hay việc hút thuốc lá. Trong một nghiên cứu dược động học khác, đặc tính dược động học ởnhững bệnh nhân bịsuy gan nhẹ đến trung bình làtương tựvới những người có chức năng gan bình thường. Bệnh nhân trẻem cónông độAUC cao hơn ởngười lớn, tuy nhiên liều dung nạp tốiđalà(MTD) là1000 mg/m? mỗi chu kỳởcảtrẻ em vàngười lớn. CHỈ ĐỊNH: Temozolomide được chỉ định điều trịbệnh nhân khi mắc: Unguyên bào thần kinh đệm mới chẳn đoán, phối hop voi xatri(RT) vatiếp theo làđơn trịliệu. - Trẻ em trên 3tuổi, thanh thiếu niên vàngười lớn với uthần kinh đệm ác tính như unguyên bào thần kinh đệm hoặc utếbào hình sao không biệt hóa bịtái phát hoặc tuần tiến sau khi trịliệu chuẩn. - LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG: Temozolomide chỉ được dùng bởi các thay thuốc giàu kinh nghiệm vềđiều trịung thư não. Liệu pháp chống nôn cóthể được dùng. Liêu dùng: Viên nang Temozolomide được dùng phối hợp với xạtrịcục bộ(pha đikèm đồng thời), tiếp theo làđơn trị liệu Temozolomide cho tới6chu kỳ. Pha phối hơp: Temozolomide dùng đường uống với liều mdi ngay 75mg/m’, dùng trong 42 ngày cùng xạtrịcục bộ (60 Gychiếu trong 30 phân đoạn). Không có giảm liều nhưng cần quyết định trì hoãn hoặc ngưng dùng Temozolomide theo từng tuần tùy thuộc vào tiêu chuẩn độc tính về huyết học và không huyết học. Có thể tiếp tục Temozolomide suốt trong thời kỳ42ngày (cho tới49ngày) nếu mọi điều kiện sau đây đạt được: lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính >1.5 x10Ỷ/1, lượng tiểu cầu >100 x10Ÿ/I, tiêu chuẩn chung vềđộc tính (CTC) không huyết học <độ 1(trừ với rụng tóc, buồn nôn vànôn). Trong quá trình điều trị,cần kiểm tra hàng tuần việc đếm máu toàn bộ. Can gián đoạn hoặc ngưng việc dùng Temozolomide trong pha phối hợp tùy thuộc vào các tiêu chuẩn độc tính về huyết học và không huyết học (bảng 1). Bảng 1:Gián đoạn hoặc ngừng Temozolomide trong giai đoạn phỏi hợp xạtrịvới Temozolomide (TMZ). Độc tính Gián đoan Ngưng TMZ * TMZ Số lượng tuyệt đối bạch |>0.5 và<1.5 |<0.5 x105/1 cầu trung tính x10/I Số lượng tiêu cầu 210 va<100 | <10x 10°/I x10/1 CTC độc tính không huyết CTC độ2 CTC độ3 học (trừ với rụng tóc, nôn, hoặc 4 buôn nôn) 3:Dùng TMZ khi phối hợp xạtrịcóthê tiếp tục nêu đạt được mọi điều kiện sau: số lượng. tuyệt đối bạch cầu trung tính >1.5 x10/1; số lượng tiểu cầu >100 x108/l; CTC độc tính không huyết học <độ 1(trừ với rụng tóc, nôn, buồn nôn). Pha đơn triliêu: Bồn tuân sau khi hoàn thành Temozolomide và xạtrị, sẽ dùng đơn trịliệu Temozolomide tới 6Chu kỳ. Liều lượng trong chu kỷ1(đơn trịliệu) là150 mg/m?, ngay 1lần, dùng trong 5ngày, tiếp theo là23 ngày không điều trịBắt đầu chu kỳ 2 (đơn trịliệu), tăng liều lên là200 mg/m? néu CTC độc tính không huyết học cho chu kỳ1làởđộ<2 (trừ với rụng tóc, buồn nôn vànôn) vàsốlượng tuyệt đối bach cau trung tính (ANC) là>1.5 x10/1 vàlượng tiểu cầu là>100 x 10/1. Nếu không tăng liều ởchu kỳ2,thì không được tăng liều trong các chu kỳsau. Một khi đãtăng liều thìphải giữ liều ở200 mg/m? mỗi ngày, dùng trong 5ngày đầu của mỗi chu kỳtiếp theo trừ khi gặp độc tính. Giảm liều vàngưng thuốc trong pha đơn trịliệu sẽ áp dụng theo các bảng 2và 3dưới đây Trong quá trình điều trị, cần đếm lượng máu toàn thể vào
ngày 22 (tức 21 ngày sau liều Temozolomide đầu tiên)

ie Liều ởmức -1 (100 mg/m? )luôn luôn kéo theo độc
Liều Temozolomide cóthể giảm hoặc ngừng tùy theo ghi ở bảng 3dưới đây. Bảng 2:Mức liêu Temozolomide trong đơn trịliệu.

Mức Liêu Chú thích liều (mg/m?/ngay) -1 100 Giảm liều khi gặp độc tính trước đó 0 150 Liéu dung trong chu ky1 1 200 Liêu dùng trong các chu kỳ 2-6 khi không cóđộc tính Bảng 3:Giảm liêu hoặc ngưng dùng Temozolomide (TMZ) trong đơn trịliệu.

Độc tính Giảm TMZ Ngưng dùng bằng 1mức TMZ liều? Số lượng tuyệt đổi |<1.0 x10?! |Xem chú thích b bạch cầu trung tính dưới đây Số lượng tiêu cầu <50 x10”! |Xem chú thích b dưới đây CTC độc tính không CTC độ3 CTC độ4° huyết học (trừ với rụng tóc, buồn nôn, nôn) 3:Mức liều TMZ 9a4 ghi ởbang 2. °Sẽ ngưng dùng TMZ nếu: tính không chấp nhận được. e Cùng độc tính không huyết học ởmức 3(trừ với rụng tóc, buồn nôn, nôn) tái phát sau khi đã giảm liều. Người lớn và trẻ em >3 năm tuôi với uđa thân kinh đêm tái phát hoặc tuần tiên: Bênh nhân lớn tuôi: Chu kỳđiều trịgồm 28 ngày. Với bệnh nhân trước chưa dùng hóa trịliệu, Temozolomide được ,dùng đường uống với liều mỗi ngày một lần 200 mg/m? trong 5ngay dau, tiép theo langhi diéu tri23 ngay (tổng cộng là28ngày). Với bệnh nhân trước đây đãcó hóa trịliệu thì liều khởi đầu làmỗi ngày một lần 150 mg/m?, sé tăng trong chu kỳ 2là200 mg/m? mỗi ngày một lần, dùng trong 5ngày nếu không cóđộc tính huyết học. Đối tương đặc biệt: Với bênh nhân trẻ em: Voi bệnh nhân nhi >3 năm tuổi, Temozolomide chỉ nên được sử dụng ởbệnh uđa thần kinh đệm tuần tiến. Chưa cókinh nghiệm lâm sàng vềsử dụng Temozolomide cho trẻ em dưới 3năm tuôi. Kinh nghiệm vềtrẻ em lớn hơn còn rấthạn chế. Bênh nhân suy chức năng gan hoặc thân: Dược động học của Temozolomide ởbệnh nhân có chức năng gan bình thường sovới ởbệnh nhân cósuy chức năng gan nhẹ vàvừa phải lànhư nhau. Không códữ liệu cógiá trịvềsử dụng Temozolomide ởbệnh nhân suy chức năng gan nghiêm trọng (mức độ Child độ C) hoặc suy chức năng thận. Dựa vào các tính chất dược động học của Temozolomide, chưa thấy cần giảm liều cho bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận. Tuy nhiên cần thận trọng khi dùng Temozolomide cho những đối tượng này. Bênh nhân cao tuổi: Căn cứvào phân tích dược động học tại nhóm đổi tượng từ 19-78 tuổi, độ thanh lọc của Temozolomide khong bianh hưởng bởi tuổi. Tuy nhiên, tại bệnh nhân cao tuổi (trên 70tuổi) làm tăng nguy cơ giảm
bạch cầu trung tính vàgiảm tiểu câu. Cách dùng: Uống Temozolomide khi đói. Phải nuốt nang thuôc nguyên vẹn với một cốc nước đây, không được mở nang hoặc nhai, ngậm. Nếu bịnôn sau khi uống thuốc, không được dùng liêu thứ hai ngay trong ngày đó. CHÓNG CHỈ ĐỊNH Quá mẫn cảm với hoạt chất, với tá dược hoặc với dacarbazine (DTIC). Chống chỉ định dùng Temozolomide cho bệnh nhân suy tủy nghiêm trọng. TÁC DỤNG PHỤ Với bệnh nhân dùng Temozolomide hoặc phối hợp với xạ trịtrong unguyên bào thần kinh đệm mới được chẳn đoán hoặc đơn trịliệu sau khi xạtrịđểđiều trịunguyên bào thần kinh đệm hoặc dùng riêng trong uthần kinh đệm tái phát hoặc tiến triển thìnhững phản ứng cóhại rấtthường gặp là tương tựnhư buồn nôn, nôn, táo bón, chán ăn, nhức đâu vàmệt mỏi. Cũng rấtthường gặp cogiật ởbệnh nhân mới chan đoán unguyên bao than kinh đệm mà dùng đơn trị
——
4N
44
x»~

liệu còn phát ban rất thường gặp ởbệnh nhân unguyên
bào thần kinh đệm mà dùng Temozolomide củng xạtrịvà cũng cả khi chỉ dùng đơn trịliệu và thường gặp trong u than kinh đệm táiphát. Phần nhiều các thông sốhuyết học. được báo cáo làthường gặp hoặc rất thường gặp ởcác bang 4 và 5với tần số độ 3-4 được trình bày bằng dưới đâyUnguyên bào thần kinh đệm mới được chắn đoán. Bảng 4cho thấy các hiên tượng có hai cần điều trikhan cấp ởbệnh nhân unguyên bào thân kinh đêm mới được chân đoán trong các pha điều trịhoặc phối hợp hoặc đơn trị liệu.Bang 4:Các hiện tượng cần điều trịkhắn cắp trong khi dùng phối hợp và đơn trị liệu ởbệnh nhân U nguyên bào thần kinh đệm mới dugc chan doan Hệcœ | TMZvà xạtrịđông | TMZ đon trịliệu thị

quan n=244 n=288″ Nhiễm khuẩn và ký sinh trùng Thường Nhiễm khuẩn, |Nhiễm khuẩn, gap herpes — simplex, |nhiễm candida nhiễm khuẩn vết|miệng thương, viêm hau,

nhiễm candida miệng itgap Herpes — simplex, zoma, triệu chứng giống cúm. Rỗi loan máu vàhệ bạch huyết. Thường Giảm bạch câu |Giảm bạch câu gặp trung tính, giảm tiểu trung tính gây sốt, cầu, giảm lymphô |giảm tiểu cầu, thiếu bảo, giảm bạch cầu |máu, giảm bạch câu. Ítgặp Giảm bạch câu |Giảm lymphô bào, trung tính gây sốt, |đốm xuất huyết hiểu máu.

Rồi loạn nội Ítgặp. |Dang cushing [Dạng cushing Réi loan chuyên hóa và dinh dưỡng Rất Chán ăn Chán ăn thườnggapThường Tăng glucose máu, |Giảm thé trong gap giảm thé trong itgap Giảm kali mau, tang |Tang glucose mau, phosphatase kiềm, |tăng thẻ trong tăng thể trọng Rồi loạn tâm thân Thuong |Loau, dé xc dong, | Loau, tram cam, dé gap mắt ngủ xúc động, mắt ngủ Ítgặp. Kích động, lãnh |Áo giác, mất trínhớ đạm, rối loạn hành vi, trầm cảm, ảo

giác Rồi loạn hệthắn kinh Rất Nhức đâu. Co giật, nhức đâu. thườnggapThường. giảm ý|Liệt nhẹ nửa người, gap nngủ, mất |mắt lờinói, mắt cân lời nói mất cân |bằng, buồn ngủ, lú bằng, choáng váng, |lẫn, choáng váng, 1úlẫn, giảm trínhớ, |giảm trí nhớ, loạn thiếu tập trung, |ngôn ngữ, rồi loạn bênh thần kinh, dị|thân kinh (NOS), cảm, rối loạn phát |bệnh thần kinh, ngôn, run bệnh thần kinh ngoại biên, dịcảm, rồi loạn phát ngôn, fun gặp Trạng thái động |Liệt nữa người, mất kinh, rối loạn ngoại |điều hòa vận động, tháp, liệt nhẹ nửa |bát thường về phối người, mắt điều hòa |hợp động tác, dáng vận động, giảm |đibất thường, tăng
ngôn ngữ, dáng đi bất thường, tăng cảm giác, giảm cảm giác, rối loạn thần kinh (NOS), bệnh thần kinh ngoại biên
cảm giác

Rôi loạn mặt Thường | Nhnmờ Loạn thị trường, gặp nhìn mờ, nhìn đôi gặp Bán manh, giảm thị|Giảm thị trường, tực, rồi loạn thị lực, giảm thị trường, đau mắt
đau mắt, khô mắt
Rồi loạn taivàmê đạo. Thường__ ]Suy giảm thính lực gap Suy giảm thính lực, ùtai

Itgặp Viêm taigiữa, ùtai,|Điếc, chóng mặt, tăng thính lực, đau |đau tai tại Réi loan tim itgap [Đánh trông ngực _ Ï Rồi loạn mạch máu: Thường |Xuất huyết, phù, Xuất huyết, huyết

gặp phù chân khối tĩnh mạch xâu, phù chân itgap Xuất huyết não | Tắc mạch phối, tăng huyết áp phù, phù ngoại biên Rỗi loạn hô hấp, lông ngực vàtrung thất Thường __[Khó thở, ho Khó thờ, ho gặp.itgap Viêm phối, nhiễm |Viêm phối, viêm khuẩn đường hô|xoang, viêm đường hấp trên, xung |hôhấp trên, viêm huyết mũi phế quản Rôi loạn tiêu hóa Rất Táo bón, buồn nôn, [Táo bón, buôn nôn, thường nôn nôn gapThường |Viêm miệng, tiêu |Viêm miệng, tiêu gặp chảy, đau bụng, khó |chảy, khó tiêu, khó tiêu, khó nuốt nuốt, khô miệng, Ítgặp Căng bụng, không
⁄⁄
fp.
kiêm chế được đại tiên, rối loạn tiêu hóa (NOS), viêm dạ dày-ruột non, trĩ Rồi loạn davàmô dưới da

Rat Phát ban, rụng tóc |Phát ban, rụng tóc thườnggặpThuong Viêm da, da khô, |Khô da, ngứa gặp ban đỏ, ngứa itgap Tróc vậy da, phản |Bạn đỏ, tạo sắc tô ứng nhạy cảm. ánh sáng, sắc tốbắt thường

bất thường, tăng tiết mồ hôi
Rồi loạn cơ xương vàmô liên kêt Thuong [Yếu cơ, đau khớp gấp Yếu cơ, đau khớp, đau cơ xương, đau cơ itgap Bệnh cơ, đau lưng, 9 9 đau cơ xương, đau cơ
Bệnh cơ, đau cơ
Rồi loạn thận vàtiết niệu. Thường Tiểu tiện luôn, gặp không kiềm chế được tiểu tiện
Không kiêm chế được tiểu tiện
itgap Khó tiêu tiện Rồi loạn hệsinh sàn vàvú Ítgặp Liệt dương Xuất huyết âm đạo, rong kinh, mắt kinh, viêm âm đạo, đau vú Rỗi loạn chung vàtại nơi tiêm
nhận thức, loạn |cảm giác, rồi loạn
Rat Mệt mỏi thườnggặp.
Mệt mỏi

(ší
D4
8h

Thường Phản ứng dị ứng, Phản ứng dịứng,

rét run, đổi màu
gặp sốt, phù mặt, đau, sốt, đau, rối loạn vị
rôi loạn vịgiác giác Ítgặp Suy nhược, đỏ mặt, |Suy nhược, phù mặt, đau, rét run,

lưỡi loạn khứu | rối loạn răng, loạn giác, khát vigiac Cac xét nghiém Thường Tăng ALT Tăng ALT gapItgap Tang enzyme gan,
tang gamma GT, tang AST Bệnh nhân chỉ được chon ngau nhién &nhom RT dung Temodal vaRT. Cac két qua xét nghiém: Có gặp suy tủy (giảm bạch cầu trung tính vàgiảm tiêu cầu) làđộc tỉnh phụ thuộc liêu lượng cho hầu hết các chất độc tếbào, bao gồm Temozolomide. Khi các bắt thường vềxét nghiệm vàcác hiện tượng cóhại được phối hợp qua các pha kết hợp vàđơn trịliệu đãgặp Các bắt thường độ3hoặc độ4 về bạch cầu trung tính, bao gồm các hiện tượng giảm bạch cầu trung tính ở8% số bệnh nhân. Cũng đã gặp các bắt thường vềtiểu cầu mức độ3hoặc 4,bao gồm các hiện tượng giảm tiểu cầu ở14% sốbệnh nhân dùng Temozolomide. Uthân kinh đệm tái phát hoặc tiên triển. Trong các thử nghiệm lâm sảng, những tác dụng không mong muốn liên quan tới điều trịvàhay gặp nhất làcác rồi loạn tiêu hóa, đặc biệt làbuồn nôn (43%) và nôn (36%). Những tác dụng này thường ởmức độ 1hoặc 2(tức 0-5 đợt nôn trong vòng 24giờ) vàhoặc tựhạn chế hoặc được kiểm soát bằng thuốc chống nôn chuẩn. Tần sốbuồn nôn vànôn nghiêm trọng là4%. Bảng 5trình bày các tác dụng không mong muốn gặp phải trong các thử nghiệm lâm sảng vềkhối uthần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển và sau khi đưa thuốc rathị trườngBảng 5:Các tác dụng không mong muôn liên quan tới bệnh nhân diéu triuthan kinh đệm tái phát hoặc tiền triển. Nhiễm khuẩn vàkýsinh trùng Hiém |Nhiễm khuẩn cơ hội bao gồm (PCP) Rồi loan mau vahébach huyét

Rất thường |Giảm bach cau trung tính hoặc giảm gặp lymphô bào (đô 3-4), giảm tiểu cầu (đô 3-4) Ítgặp Giảm toàn thể huyết câu, thiểu máu (độ 3-4), giảm bạch câu Rôi loạn chuyên hóa vàdinh dưỡng

Rât thường |Chan an gặp . Thường qặp |Giảm the trọng Rồi loan hêthân kinh Rất thường |Nhức đầu gặpThường gặp |Buôn ngủ, choáng váng, dicam Rdi loan hé hap, léng ngực vatrung that Thường gặp |Khó thở Rồi loạn tiêu hóa

Rất thường |Buôn nôn, nôn, táo bón gapThuong gap |Tiéu chay, dau bung, kho tiéu Rồi loạn da và mô dưới da Thường gap |Phát ban, ngứa, rụng tóc Rat hiém Ban đỏ đa dạng, chứng đỏda, mày đay, ngoai ban Rôi loạn chung vàtại nơi tiêm Rât thường |Mệt mỏi gặpThường gặp |Sốt, suy nhược, ớn lạnh, khó ở,đau, rôi loạn vịgiác Rat hiểm Phản ứng dịứng bao gồm phản vệ, phù mạch Các kêt quả trong labô: Giảm tiêu câu vảgiảm bạch câu trung tính độ 3hoặc 4gặp tương ứng là19% và 17% số bệnh nhân điều trịuthần kinh đệm áctính. Điều này dẫn tới nhập viên (8%) và/hoặc ngưng dùng Temodal (4%). Suy
ị
tủy cóthể đoán trước được (thường làtrong vài đợt đầu và giảm thấp nhất giữa các ngày 21-28) và phục hồi nhanh thường trong vòng 1-2 tuần. Không cóbằng chứng vềsuy tủy tích lũy. Sự giảm tiểu cầu cóthê làm tăng nguy cơxuất huyết còn sự cómặt của giảm bạch cầu hoặc giảm bạch cầu trung tính cóthể làm tăng nguy cơnhiễm khuẩn. Giới tính: Phân tích dược động học ởquan thể vẻ kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng thấy có101 bệnh nhân nữvà 169 nam mà cósố lượng bạch cầu trung tính ởmức thấp nhất, và có 110 nữ và 174 nam cólượng tiểu cầu ởmức thấp nhất. Đã thấy cótỷlệcao hơn vêgiảm bạch cầu trung tính độ4(ANC <500 têbào/ul), 12% (nữ) sovới 5% (nam) vàvềgiảm tiểu cầu (<20,000 tếbào/Hl), 9% (nữ) sovới 3% (nam) trong chu kỳđầu của điều trị.Với dữ liệu 400 bệnh nhân táiphát, thay có giảm bach cau trung tính độ4ở8% sốnữ sovới 4% sốnam vàgiảm tiểu cầu mức độ4ở8% sốnữsovới ở3% sốnam bệnh nhân. Nghiên cứu trên 288 bệnh nhân mới được chan doan unguyén bao than kinh đệm, thấy cógiảm bạch cầu trung tính mức độ4ở3% số nữ sovới ở0% số nam bệnh nhân và có giảm tiểu cầu mức độ4ở1% sốnữ sovới 0% sốnam bệnh nhân trong chu kỳđầu tiên của điều trị. Báo cáo lưu hành: Các thuốc chống tân sinh vàđặc biệt là các chất ankyl hóa sẽlàm tăng nguy cơ hội chứng loạn suy tủy (MDS) và các uáctính thứ phát bao gồm bệnh bạch cầu. Có gặp các trường hợp MDS và uáctính thứ phát, bao gồm bệnh bạch câu suy tủy mạn (tuy rấthiếm) ởbệnh nhân điều trịbằng các chế độ bao gồm Temodal. Rất hiếm gặp giảm huyết cầu toàn thể kéo dài vàgay |thiếu máu bắt sản. Cũng rất hiếm gặp hoại tửbiểu bìnhiễm độc và hội chứng Seven-.Johnson. Hãy thông báo tớibác sĩcác tác dụng phụ cóliên quan đến SỐ việc dùng thuốc CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG: Bệnh viêm phổi do Pneumocystis carinii: Trong thử nghiệm kéo dài 42 ngày cho bệnh nhân phối hợp Tefnozolomide vàxạtrịthấy cónguy cơ đặc biệt phát triển lêm phdi do Pneumocystis carinii (PCP). Vivay, can du phòng chống PCP cho mọi bệnh nhân dùng phối hợp Temozolomide vaxatritrong ché độđiều trị 42 ngày (tối đa 49 ngày) không phụ thuộc vào sốlượng tiểêu cầu. Khi gặp giảm tiêu cầu, vẫn tiếp tục dự phòng PCP cho tới khi hồi phục sự giảm tiểu cầu tớimức độ<1. Có thể dễ bịPCP hơn nếu dùng Temozolomide trong chế độ liều dài ngày hơn. Tuy nhiên, mọi bệnh nhân dùng Temozolomide, đặc biệt người códùng steroid, cần được theo dõi cẩn thận vềsự phát triển PCP, không tính đến chế độđiều trị. Các khối uáctính: Các khối uáctính giai đoạn IIvàhội chứng loạn sản bao gồm ung thư bạch cầu dạng tủy cũng hiếm khi được báo cáo. nôn: Buồn nôn và nôn rất thường gặp khi dùng Temozolomide. Liệu pháp chống nôn có thể dùng trước hoặc sau khi dùng Temozolomide. e.. Bệnh nhân lớn tuổi mới được chẳn đoán unguyên bào thần kinh đệm: Khuyến cáo dùng thuốc chống nôn dự phòng trước liều đầu tiên của Temozolomide phối hợp với xạtrị,khuyến cáo nhất thiết phải dùng thuốc chống nôn trong pha đơn trịliệu. “_Với bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm áctính bịtái phát hoặc tuần tiền: Bệnh nhân nào đãbịnôn nghiệm trọng (mức độ3hoặc 4)trong các chu kỳ điều trịtrước đây thìcóthể cần dùng thuốc chống nôn. Các thông sốtrong labô: Trước khi cho liều, cần phải đạt được các thông SOsau day trong labo: ANC 21.5 x10/ và sốlượng tiểu cầu >100 x103/1. Cần đạt được sốlượng. đếm
máu toàn thể vào ngày 22 (tức ngày 21 sau ngày điều trị đầu tiên) hoặc trong vòng 48giờ của ngày hôm đóvàtừng tuần cho tới khi ANC vượt 1.5 x10Ÿ/I và số lượng tiểu cầu vượt 100 x10/1. Nếu ANC giảm chỉ còn <1.0 x10/1 hoặc lượng tiểu cầu chi con <50 x10° trong mỗi chu kỳthìtới chu kỳsau can giảm mot mức liều. Các mức liều bao gồm 100 mg/m’, 150 mg/m’ va 200 mg/m’. Liều khuyến cáo thấp nhất là100 mg/m’. Sử dụng cho trẻ em: Chưa cókinh nghiệm điều trịvềsử dụng Temozolomide cho trẻ em dưới 3năm tuổi. Kinh nghiệm với trẻ lớn tuổi hơn và với thiếu niên còn rất hạn chế. WA Ơ))⁄O/ Dùng cho bệnh nhân cao tuổi (>70 tuổi): Bệnh nhân tăng nguy cơ giảm bạch cầu trung tính vàgiảm tiểu cầu sovới bệnh nhân trẻtuổi hơn. Vì vậy, cần đặc biệt lưu ýkhi dùng Temozolomide cho các đôi tượng cao tuổi. – Bệnh nhân nam: Nam giới khi dùng thuôc này cân được cảnh báo không được có con ngay cả tới trong vòng 6 tháng sau khi đãngừng điều trịvàcân bảo quản đông lạnh tinh trùng trước khi khởi đầu điều trị. Khi mang thai: Chưa có nghiên cứu trên người mang thai. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột cống vàthỏ uông 150 mg/m?, cógặp độc tính gây quái thai và/hoặc độc với thai. Vì vậy, bình thường thìkhông dùng Temozolomide cho phụ nữ mang thai. Nếu bắt buộc phải cân nhắc dùn trong thai kỳthì nữ bệnh nhân cần được báo cho biết về tiềm năng nguy cơ cho thai. Phụ nữ cótiềm năng cóthai cần được cảnh báo để tránh mang thai suốt trong thời kỷ dùng temozolomie. Thời kỳ cho con bú: Chưa rõ sự bài tiết của Temozolomide qua sữa người mẹ, vìvậy phải ngưng cho
con bútrong suốt thời kỳmẹ dùng Temozolomide. Lactose: Sản phẩm này cóchứa lactose vìvậy bệnh nhân cócác vấn đề vềditruyền (tuy hiếm) về không dung nạp lactose, về thiếu hụt lapp lacatose hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên dùng thuốc này. Khả năng sinh sản của nam: Temozolomide có thể có độc tính với gene. Do đó, nam giới dùng Temozolomide cân được cảnh báo không cócon cho tới cảtrong vòng sáu tháng sau khi đã ngưng thuốc. Cần bảo quản đông lạnh tinh trùng khi bắt đầu điêu trịvìcókhả năng mắt khả năng sinh sản vĩnh viễn không hỏi phục sau khi dùng thuốc này. TƯƠNG TÁC THUÓC: Nghiên cứu vềtương tác thuốc mới chỉ thực hiện ởngười lớn. Phối hợp Temozolomide với ranitidine không gây hư hại tới độ hấp thu của Temozolomide hoặc tới sự phơi nhiễm monomethy! triazenoimidazole carboxamide (MTIG). Uống Temozolomide cùng với thức ăn sẽ làm giảm 33% Cmax vagiam AUC. Chưa cóthể loại trừ làsựthay đổi Cmax sẽ có ýnghĩa lâm sàng cho nên không nên uống Temozolomide cùng với thức ăn. Căn cứvào phân tích dược động học trong thử nghiệm lâm sàng ở pha Il thay dùng Temozolomide cùng dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, thuốc đối kháng thụ thể H;
hoặc phenobarbital không gây hư hại đến độthanh lọc của Temozolomide. Phối hợp với acid valproic làm giảm ít nhưng cóýnghĩa vêđộthanh lọc của Temozolomide. Chưa tiến hành nghiên cứu để xác định tác dụng của Temozolomide tới sự chuyển hóa hoặc đảo thải của các
sản phẩm thuốc khác. Tuy nhiên, vìTemozolomide không
cần chuyển hóa qua gan vàítgắn vào protein-huyết tương nên không chắc cóảnh hưởng tới dược động học của các thuốc khác. Phôi hợp Temozolomide với các thuôc khác gây suy tủy có the làm tăng gây suy tủy. QUÁ LIÊU: Trên bệnh nhân đã đánh giá lam sang với các liều 500, 750, 1000 và 1250 mg/m? (tổng liều trong mỗi chu kydung trong 5ngay). Độc tính dodùng liều làđộc vềhuyết học và gặp với mọi liều nhưng nghiêm trọng khi dùng liều cao. Quá liều tức 10000 mg (tức tổng liều trong một chu kỳdùng trong 5ngày) đã gặp ởmột bệnh nhân vàcác hiện tượng cóhại đã gặp phải làgiảm huyết cầu toàn thẻ, sốt, hư hại nghiêm trọng nhiều cơquan vàtửvong. Còn cónhững báo cáo vềbệnh nhân đã dùng các liều theo khuyến cáo nhưng dùng quá 5ngày (cho tới 64 ngày) và gặp những hiện tượng có hại bao gôm Suy tủy, có hoặc không có kèm nhiễm khuẩn, trong một sô trường hợp là nghiêm trọng vàkéo dài, cuối cùng làtửvong. Khi gặp quá liều, cần đánh giá vềhuyết học. Cần cóbiện pháp điều trịhỗtrợ.
BẢO QUẢN: Bảo quản ởnhiệt độdưới 300C.
TIÊU CHUẢN: Tiêu chuẩn của nhà sản xuắt.
HẠN SỬ DỤNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất. Không dùng thuôc quá hạn cho phép
TRÌNH BÀY: Lọ chứa 5viên (1 lọ x5viên) được đóng Lư 1hộp carton và1tờhướng dẫn sửdụng.
higTl xuat boi: INTAS PHARMACEUTICALS LTD. Matoda-382 210, Dist. Ahmedabad, INDIA.

PHO CUC TRU JONG
f* UY“fw Noun Z6 ở ở
~A VOR Ki ⁄

a”-
Ye
OLY