Thuốc Zoledronic acid-hameln 4mg/5ml solution for infusion: thành phần, liều dùng

Tên ThuốcZoledronic acid-hameln 4mg/5ml solution for infusion
Số Đăng KýVN-19417-15
Hoạt Chất – Nồng độ/ hàm lượngAcid zoledronic (dưới dạng Zoledronic acid monohydrat) – 4mg/5ml
Dạng Bào ChếDung dịch đậm đặc pha tiêm truyền
Quy cách đóng góiHộp 10 lọ x 5ml
Hạn sử dụng36 tháng
Công ty Sản XuấtHameln Pharmaceuticals GmbH Langes Feld 13, 31789 Hameln
Công ty Đăng kýCông ty TNHH Bình Việt Đức 62/36 Trương Công Định, P. 14, Q. Tân Bình, TP. Hồ Chí Minh

GIÁ BÁN BUÔN KÊ KHAI

Ngày kê khaiĐơn vị kê khaiQuy cách đóng góiGiá kê khaiĐVT
31/03/2016Công ty CPDP trung ương CoduphaHộp 10 lọ 5ml4000000Lọ
12/10/2017Công ty TNHH Bình Việt ĐứcHộp 10 lọ 5ml4000000Lọ

“esn SNoUBARNU]hug xXOF
“yoRw yup ugéng Bung Iw¢x0101 GOH
UOISNJUI JO} UOLJNJOS 101 93E11U92uU092
ju /BuI »
ujaweYy-pide DIUOIPajoOZ

RxThuốc bántheo don . . Thuốc bản theo đơn : 7 . . Zoledronic acid- Zoledronic acid-
& Zoledronic acid-hameln hameln 4mg/5 ml éy Zoledronic acid-hameln hameln 4mg/5 ml 4 mg [5 ml concentrate for solution 4 mg {5 mi concentrate for solution
concentrate for solution for infusion for infusion ee for solution for infusion for infusion 0 u Hộp 10lọmỗi{9chira 5mi.LọSmi dung dịchđậm đặcchứa 4mg acidzoledronic, tuong 1midung dịch đậm đặcchứa 0,Bmgacid zoladronic (dưới dạng mortohydrale). Dược tt TẾ a CHTORATRARS CHcntcasit oat Ee Tadugc: Mannitol, Natri citrat a Nước cấtphaliêm. tínkhác: xinđọctrong tờhướng dẫnsửdụng kèm theo. , Bảo quảndưới 3ŒC, lrong baobìgốclránh ánh sái oaatâm taytrẻamlĐẹcKệhướng dẫn airdụng trước khidùng. Hộp 10lọx5
mí 10vials each containing 5mi.One vialwith§miconcentrate containa 4mgzoledronic acid, Hộp 10lọx5mi Dùng truyền tỉnh mạch. ingto4.264 mg acid c forsalution forinfusion. Ding truyén tinh mach. 4mlconcentrate contains 0.8mgZoledronic acid (asmonchydrate). use. indi dosaga
and inistration, side-effects: Excipiants: Mannitol, Sodium citrate dihydrate, Water forinjections. 10x 5ml Plaase eaepackage insert. 10x 5ml Donơistore abave 30°C. Keep ampoules intheouter carton inorder toprotect from light. om Keep outofthe reach and aight ofchitdren. Read package Insert before use. niravencus|u3e; — hameln Intravenous use.
Nhà nhập khẩu /Importer:
Chủ sởhữu giấy phép lưu hành: /Marketing authorisation holder: Công tyTNHH Bình Việt Đức (Blvid Co., Ltd) 62/38 Trương Công Định, P.14,Q.Tân Bình, Tp. HCM
Nhà sản xuất: /Manufacturer: hamein pharmaceuticals gmbh, Langes Feld 13,31789 Hameln, Đức /Germany |

SBK /Reg. No.:
SốSX /Bafch no. HD/Exp. date: NSX /Mig. date:
emi ty
Bie ae: iy = 5 =- E “WW y a’s 2 2 RIS mỉ ặ 1) 72) |dal] ie Màn 7 : : e Ễ 2 ElslSI Wit
Ala oF = fals(S1a HH HH . On: : 5 Íz|3|Sl§ EREHEHHHE lš
` “O/B ä SS F lees HHHHRBHHE _— cc © ret cs ® 3 : 8 ais =|2 NPQ yeyc x
¢ > Ss E9″: 😐 |‡| | | |: j ss s 3 6 ?!:|1lï| | | |: ‘
:
: ) 2853 12h] Sle]2] Ss) ells; : HHỆ 8 fe 3 AE š|š cts ) HHÌHHHHHEE 21515 SEELS eo]

`||||
J
Zoledronic acid-hamein 4mg/5 ml concentrate forsolution forinfusion Acid zoledronic monohydrate § Ding truyén tinh mach /i.v. a hamein pharmaceuticals gmbh 59

§X/Batch
no.:
IMig.date:

hameln pharma plus gmbh Langes Feld 13, 31789 Hameln Tel.: 05151/581-442 Fax: 05151/581-501 www. hameln-pius.com

Bearbeitungs-Nr: 2012-109-01
Artikel-Versions-Nr: {|xxxxx/03/13
Version vom: 18/01/2013
Erstellt durch: Judith Schippers
Unterschrift:
Geprueft durch /am:
Unterschrift:
Kunde: hameln pharma plus
Land: Israel
Sprache PM: englisch
Wirkstoff: Zoledronic acid 4mg/5 ml
Packmittel-Art: FHETK
Groesse: 60 x20 mm
Software: Adobe Illustrator CS5
Schriften: Frutiger light, bold
Farben: Schwarz, >
To do: Kurzel /Datum +Unterschrift
Korrekturen
leinarbeiten
PDF-Datei erstellen
Druckreif

Rx Thuốc bán theo đơn
Hướng dẫn sử dung
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng
Nếu cần thông tin, xin hỏi ýkiến bác sỹ
bung dịch đậm đặc pha tiêm truyền Acid Zoledronic-hameln 4 mg/5ml
YS/TÊN DƯỢC PHẢM
ng dịch đậm đặc pha tiêm truyền acid zoledronic-hameln 4mg/5ml.
2. THANH PHAN
Lo 5ml dung dịch đậm đặc chứa 4mg acid zoledronic, tương đương với 4,264 mg acid zoledronic
monohydrat.
Iml dung dịch đậm đặc chứa 0,8 mg acid zoledronic (dưới dang monohydrat).
Danh mục tá được đầy đủ, xem phan 6.
3. DẠNG DƯỢC LÝ
Dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền
Dung dịch trong suốt, không màu với pH 6,0 – 6,6.
4. DAC DIEM LAM SANG
4.1. Cac chi dinh diéu tri
-Ngan ngừa các biến có liên quan tới xương (gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, chiếu xạ hoặc
phẫu thuật xương, hoặc tăng canxi máu do u) ởbệnh nhân ung thư tiến triển liên quan đến xương.
-Điều trị tăng canxi máu do khối u (TIH) ởngười lớn.
4.2 Liều lượng và cách sử dụng
Acid zoledronic chỉ được kê đơn và dùng cho bệnh nhân bởi chuyên gia ytế có kinh nghiệm trong
việc sử dụng các nhóm bisphosphanat để tiêm tĩnh mạch.
Liêu lượng
Ngăn ngừa các biến cỗ liên quan tới xương ở bênh nhân u ác tính tiễn triển liên quan đến
Xương
Người lớn và người cao tuổi
Liêu khuyến cáo của acid zoledronic để ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương ởbệRh nhân u
ác tính tiễn triển liên quan đến xương là 4mg mỗi 3-4tuần. RA VV
Do đó, bệnh nhân cần được uống bổ sung canxi 500 mg va vitamin D 400 IU mỗi ngày. N
Cần cân nhắc quyết định điều trị phòng ngừa các biến cố liên quan tới xương trên bệnh nhân ung
thư di căn xương vì thuốc chỉ bắt đầu có hiệu quả sau 2-3 tháng điều trị.
Điều tri bênh tăng canxi mau do khối u(TIM)
Người lớn và người cao tuôi
Liêu khuyến cáo của acid zoledronic trong tăng canxi máu (nồng độ canxi trong huyết thanh đã hiệu
chỉnh với albumn > 120 mg/dl hoặc 3,0 mmol): liều đơn 4mg.
Bênh nhân suy thân
Bệnh tăng canxi máu do khối u(TIH)
Cân phải cân nhắc việc dùng acid zoledronic điều trị cho bệnh nhân vừa bị TIH vừa bị suy thận
nặng, chỉ dùng sau khi đánh giá giữa lợi ích với nguy cơ của điều trị. Trong các nghiên cứu lâm
sàng, những bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh > 400 micromol/lit hoặc > 4,5 mg/dl đã
được loại trừ. Không cần thiết phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân TIH có nồng độ creatinin huyết
thanh <400 micromol/lít hoặc <4,5 mg/dl (xem mục 4.4). Ngăn ngừa các biến cố liên quan tới xương ởbệnh nhân uác tính tiến triển liên quan đến xương Khi bắt đầu dùng acid zoledronic điều trị ởbệnh nhân đa utủy xương hoặc có tôn thương di căn ở xương từ các u rắn, cần phải xác định nông độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin (CLcr). CLcr được tính toán từ nồng độ creatinin trong huyết thanh, sử dụng công thức Cockeroft- Gault. Không khuyến cáo dùng acid zoledronic cho bệnh nhân suy thận nặng (được định nghĩa là có f 1 CLer <30 ml/phúU trước khi bắt đầu điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng với acid zoledronic, cần loại trừ những bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh >265 umol/ hoặc > 3,0 mg/dl.
Ở bệnh nhân di căn ởxương mà lại bị suy thận nhẹ tới trung bình trước khi bắt đầu điều trị, được
xác định khi CLer 30-60 ml/phút, thì dùng liều acid zoledronic khuyến cáo sau đây (xem mục 4.4):

Độ thanh thải creatinine (ml/phút) Liêu khuyên cáo acid Zoledronic*
>60 4,0 mg acid zoledronic
50-60 3,5 mg* acid zoledronic
40-49 3,3 mg* acid zoledronic
30-39 3,0 mg* acid zoledronic

“Liêu dùng được tính theo AUC mục tiêu được giả định là 0,66 (mg. gid/lit) va CLe, = 75 ml/phút.
Khi giảm liều đối với bệnh nhân suy thận, AUC được kì vọng giống như ởbệnh nhân có độ thanh
lọc creatinin là 75 ml/phút.
Sau khi khởi đầu điều trị, cần xác định nồng độ creatinin huyết thanh trước mỗi liều acid
zoledronic, và phải ngừng điều trị nếu chức năng thận bị suy giảm. Trong các thử nghiệm lâm sàng,
suy thận được định nghĩa như sau:
-Với bệnh nhân có creatinin huyết thanh ở mức cơ bản bình thường (< I,4 mg/d! hoặc < 124 umol/l), có sự gia tăng >0,5 mg/dl hoặc 44 umol/l.
~Với bệnh nhân cỏ creatinin huyết thanh ởmức cơ bản bat thường (> 1,4 mg/dl hoặc >124 pmol/l ),
có sự gia tăng >1,0 mg/dl hoặc 88 uưnol/l.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, chỉ tiếp tục điều trị với acid zoledronic khi nồng độ creatinin về lại
trong khoảng 10% của giá trị cơ bản (xem mục 4.4). Nên dùng lại acid zoledronic với cùng liều
lượng như lúc trước khi ngừng dùng thuốc.
Bénh nhi
Chưa xác địnhđược độ an toàn và hiệu lực của acid zoledronic đối với trẻ em từ ¡đến 17 tuổi. Hiện
tại đã có số liệu được mô tả trong phần 5.! nhưng chưa có khuyến nghị về liều dùng.
Cách dùng
Dùng đường tĩnh mạch.
Dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền acid zoledronic 4mg/5ml được pha loãng trong 100 ml (xem
mục 6.6), phải được tiêm truyền tĩnh mạch một lần trong khoảng thời gian trên 15 phút.
Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ tới trung bình, khuyến nghị giảm liều acid zoledronic (xem mục
liều lượng ở trên và mục 4.4).
Hướng dẫn chuẩn bì giảm liễu ucid zoledronic
Rút một thê tích thích hợp dung dịch đậm đặc khi cần, như sau:
-4,4 ml cho liễu 3,5 mg
-4,1 ml cho liéu 3,3 mg
-3,8 ml cho liéu 3,0 mg
Hướng dẫn pha loãng acid zoledronic trước khi dùng, xem mục 6.6. Lượng rút ra của`d A
đậm đặc phải duge pha loang trong 100 ml dung dich tiém NaCl 9mg/mi (0,9%) hodc diay dich
tiém glucose 50 mg/ml (5%). Liéu ding phai được tiêm truyền tĩnh mạch một lần trong khoảng thời
gian trên 15 phút.
Không được trộn lẫn acid zoledronic với các dung dịch truyền có chứa canxi hoặc cation hóa trị hai
như dung dịch lactated Ringer, va phai truyén bằng đường truyền riêng không chung với các thuốc
khác.
Phải duy trì tình trạng đủ nước cho bệnh nhân trước và trong khi dùng acid zoledronic.
4.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với acid zoledronic, với các bisphosphonat khác hoặc với bat kỳ tá dược nào được liệt kê
trong muc 6.1.
Phy nit cho con bu (xem muc 4.6).
4.4 Cánh báo đặc biệt và thận trọng trong sử dụng
Thân trong chung
Phải đánh giá bệnh nhân trước khi dùng acid zoledronic dé bao đảm bệnh nhân được cung cấp đủ
nước.

`
=
“XS.

Cần tránh tình trang, dư thừa nước trên bệnh nhân có nguy cơ suy tim.
Các thông số chuyên hóa chuẩn liên quan tới tăng canxi máu, như nồng độ canxi, phosphat và
magie huyết thanh cần được theo dõi cân thận sau khi bắt đầu dùng acid zoledronic. Nếu xảy ra tinh
trang ha canxi máu, hạ phosphat máu hoặc hạ magie máu, sẽ bị có thể cần phải điều trị bỗ sung
trong thời gian ngắn. Nói chung, các bệnh nhân tăng canxi máu không được điều trị suy chức năng
thận ở một mức độ nhất định, do đó cần chú ý theo dõi chặt chẽ chức năng thận.
Acid zoledronic chứa cùng một hoạt chất với Aclasta® (acid zoledronic). Bệnh nhân đang được
điều trị bằng Acid zoledronic không nên điều trị đồng thời với Aclasta hoặc bất ky bisphosphonat
nào khác vì chưa rõ ảnh hưởng của sự kết hợp này.
uy thân
Bệnh nhân bị TIH và có bằng chứng về việc bị suy chức năng thận cần được đánh giá thích đáng để
cân nhắc xem lợi ích điều trị dự tính với acid zoledronic có vượt hẳn nguy cơ có thể gặp hay không.
Cần cân nhắc quyết định điều trị phòng ngừa các biến cố liên quan tới xương trên bệnh nhân ung
thư di cin xương vì thuốc chỉ bắt đầu có hiệu quả sau 2-3 thang | điều trị.
Acid zoledronic có liên quan đến những báo cáo Suy giảm chức năng thận. Những yêu tố có thể làm
tăng nguy cơ gây suy giảm chức năng thận bao gồm mat nước, bị suy thận từ trước, dùng acid
zoledronic hoặc các bisphosphonat khác điều trịnhiều đợt, cũng như sử dụng các thuốc có độc tính
với thận hoặc truyền tĩnh mạch trong thời gian ngắn hơn khuyến cáo. Nguy cơ sẽ giảm đi khi
truyền acid zoledronic liều 4mg lâu hơn 15 phút, nhưng vẫn có thể gây hủy hoại chức năng thận.
Đã có báo cáo về sự hủy hoại thận, tiến triển đến suy thận và phải thâm phân ởbệnh nhân sau khi
dùng liệu khởi đầu hoặc liều đơn acid zoledronic. Tăng nồng độ creatinin huyết thanh Cũng xây ra ở
một số bệnh nhân dùng acid zoledronic kéo dài với liều khuyến cáo để ngăn ngừa các biến cố liên
quan tới xương, mặc dù ítgặp.
Trước mỗi liều acid zoledronic, cần đánh giá nồng độ creatinin trong huyết thanh bệnh nhân. Khi
bắt đầu điều trị cho bệnh nhân di căn xương kèm theo suy thận nhẹ đến trung bình, khuyến nghị
dùng acid zoledronic với liều thấp hơn. Với bệnh nhân có bằng chứng bị suy thận trong quá trình
điều trị, phải ngừng dùng acid zoledronic. Chỉ được dùng lại acid zoledronic khi nỗng độ creatinin
về lại trong khoảng 10% của mức cơ bản. Cần dùng lại acid zoledronic với cùng liều lượng như lúc
trước khi ngừng dùng thuốc.
Do nguy cơ ảnh hưởng tới chức năng thận của acid zoledronic, do thiếu các dữ liệu an toàn lâm
sàng ở bệnh nhân suy thận nặng (trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân suy thận nặng được
định nghĩa là những người có creatinin huyết thanh ở mức cơ bản > 400 micromol/lít hoặc > 4,5
mg/dl d6i với bệnh nhân TIH va >265 micromol/lit hoặc > 3,0 mg/dl déi véi bệnh nhân ung thư và
di căn xương) và chỉ có thông tin hạn chế về dược động học bị suy thận nặng (bệnh nhân suy thận
nặng được định nghĩa là những người có độ thanh thải ereatinin ởmức cơ bán <30 ml/phút), không khuyên nghị dùng acid zoledronic cho bệnh nhân suy thận nặng. Sup gan Vì chỉ có các dữ liệu lâm sàng rất hạn chế ởbệnh nhân suy gan nghiêm trọng, nên khôngÄtkhuyến cáo cụ thê cho nhóm bệnh nhân này. V ức chế hủy xương như acid zoledronic. Trong số các bệnh nhân này, có nhiều bệnh nhân còn được hóa trị liệu và dùng corticosteroid. Phần lớn các trường hợp báo cáo có liên quan đến thủ thuật nha khoa như nhỗ răng. Nhiều người có dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ, bao gồm viêm xương-tủy xương. Các yếu tố nguy cơ sau đây cần được xem xét đến khi đánh giá nguy cơ đẫn đến hoại từ xương hàm ởtừng bệnh nhân: ~__ Tác dụng của các thuốc bisphosphonat (nguy co cao hơn đối với hợp chất có hiệu lực cao), đường dùng (nguy cơ cao hơn đối với đường dùng ngoài ruột) và liều lượng tích lũy. -_ Ung thự, hóa trị liệu, xạ trị, dùng corticosteroid, hut thuốc. -_ Có tiền sử về bệnh răng miệng, vệ sinh răng miệng kém, bệnh nha chu, thực hiện các thủ thuật nha khoa xâm lắn và răng giả không khớp với nhau. oS bs VSN dks Cần cân nhắc việc khám nha khoa và thực hiện các biện pháp phòng ngừa 1thích hợp các bệnh về răng trước khi điều trị với bisphosphonat ởbệnh nhân có dong thời các yêu tô nguy cơ. Trong khi điều trị, bệnh nhân cần tránh các thủ thuật xâm lắn trên răng, nếu có thể được. Với bệnh nhân có biểu hiện hoại tử xương hàm trong khi điều trị bằng bisphosphonat, phẫu thuật răng có thể làm tăng nặng tình trạng hoại tử xương hàm. Đối với bệnh nhân cần thực hiện các thủ thuật nha khoa, chưa có dữ liệu cho thấy việc ngừng điều trị bisphosphonat có làm giảm nguy cơ hoại tử xương hàm hay không. Đánh giá lâm sàng của bác sĩ điều trị sẽ định hướng kế hoạch sử dụng thuốc cho mỗi bệnh nhân, căn cứ vào sự đánh giá lợi ích/nguy cơ ởtừng bệnh nhân. Dau co xuong Theo kinh nghiệm, đau xương, khớp và/hoặc đau cơ trầm trọng và đôi khi mất hết khả năng đã được báo cáo ởbệnh nhân dùng acid zoledronic. Tuy nhiên không thường xuyên có các báo cáo về các tác dụng không mong muôn này. Thời gian khởi phát các triệu chứng thay đổi từ 1ngày đến vai tháng sau khi bắt đầu điều trị. Hầu hết bệnh nhân giảm các triệu chứng sau khi ngừng điều trị. Một nhóm nhỏ những bệnh nhân này có tái phát các triệu chứng khi dùng lại acid zoledronic hoặc một bisphosphonat khác. Gấy xương đùi không đi ẩn hình Đã có các báo cáo về gãy dưới mấu chuyển và thân xương đùi không điển hình trên bệnh nhân được điều trị bằng bisphosphonat, chủ yếu ởnhững bệnh nhân điều trị lâu dài bệnh loãng xương. Gãy ngang xương hoặc xiên ngắn có thể xây ra bất kỳ nơi nào đọc theo xương đùi từ dưới mâu chuyển nhỏ đến trên lỗi cầu xương đùi. Những chỗ gãy xương này Xảy ra sau chấn thương rất nhẹ hoặc không có chấn thương và một số bệnh nhân chỉ bị đau bắp đùi hoặc đau háng, thường kèm nhũng đặc điểm hình ảnh của gãy xương động vài tuần hoặc vài tháng trước khi bị gãy xương đủi hoàn toàn. Gãy xương thường ởhai bên; vì thế cần kiểm tra xương đùi bên đối diện ởnhững bệnh nhân điều trị bằng bisphosphonat đã gãy thân xương đùi một bên. Đã có các báo cáo về việc khó chữa lành các chỗ gãy xương này. Cần xem xét ngưng điều trị bisphosphonat ởnhững bệnh nhân nghỉ ngờ có gấy xương đùi không điển hình, dựa trên đánh giá lợi ích -rủi ro ởtừng cá nhân. Trong quá trình điều trị với bisphosphonat, bệnh nhân nên được tư vấn để thông báo bất kỳ triệu chứng đau ở bắp đùi, hông hoặc háng và bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện các triệu chứng như vậy phải được đánh giá như một trường hợp gãy xương đùi không hoàn toàn. Giảm canxi huyét Giảm canxi huyệt đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân được điều trị bằng acid zoledronic. Rồi loạn nhịp tim và tác dụng phụ trên thần kinh (bao gồm co giật, tê và tetany) đã được báo cáo trong trường hợp giảm canxi huyết nặng. Đã có các trường hợp hạ canxi huyết nặng cần nhập viện. Trong một số trường hợp, hạ canxi huyết có thể đe dọa tính mạng (xem phần 4.8). Thông tin đặc biệt liên quan đến tả dược: Thuốc chứa dưới 1mmol (23 mg) natri/ mỗi liều và về cơ bản được coi như là hoàn toàn không có natri. 4.5 _ Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác Trong các nghiên cứu lâm sàng, acid zoledronic được dùng phối hợp với các thuốc th8ỳÑg dùng chữa ung thư, thuốc lợi niệu, kháng sinh và thuốc giảm đau mà không thấy có tương tác rõ ahy/xay ra. Acid zoledronic không kết hợp với protein huyết tuong ré rang va trong in vitro khong tre ché enzym P450 trên người (xem mục Dược động học), nhưng chưa có nghiên cứu tương tác lâm sàng chính thức được thực hiện. Cần thận trọng khi dùng bisphosphonat cùng kháng sinh aminoglycosid, vì 2loại thuốc này có tác dụng hiệp đồng, làm giảm nông độ canxi trong huyết thanh kéo đài quá thời hạn cần thiết. Cũng cần thận trọng khi dùng acid zoledronic với những thuốc có độc tính với thận. Cần chú ýđến khả năng giảm magie máu xảy ra trong thời gian điều trị. Với bệnh nhân đau tủy, nguy cơ rối loạn chức năng thận có thể tăng lên khi acid zoledronic được dùng phối hợp với thalidomide. Các báo cáo về hoại tử xương hàm đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị với acid zoledronic phối hợp với các thuốc kháng tân tạo mạch. 1 Or cot se = Ns/ 4,6 Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú Mang thai Không cóđầy đủ thông tín về việc dùng acid zoledronic ởphụ nữ mang thai. Các nghiền cứu trên động vật với acid zoledronic cho thấy có độc tính sinh sản (xem mục 5.3). Chưa rõ nguy cơ tiềm an đối với con người. Không nên dùng acid zoledronic trong thai kỳ. Cho con bú Chưa rõ acid zoledronic có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Chống chỉ định dùng acid zoledronic ở phụ nữ cho con bứ (xem mục 4.3). Khả năng sinh sin Acid zoledronie được đánh giá có khả nắng gây tác dụng không mong muốn đối với khả năng sinh sản của cha mẹ và thế hệ F1 ởchuột công. Việc gây tác dụng dược lý quá mức của acid zoledronic được coi là có liên quan đến sự ức ché hấp thu canxi của xương, dẫn đến hạ canxi máu ở tháng cuối của thời kỳ mang thai hoặc vài tháng đầu sau khi sinh — một ảnh hưởng của nhóm bisphosphonat, đẻ khó và kết thúc sớm nghiên cứu. Do đó, những tác dụng không mong muốn này ngăn việc xác định ảnh hưởng cuối cùng của acid zoledronic lên khả năng sinh sản ởngười. 4.7 Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc Phản ứng không mong muốn của thuốc như chóng mặt và buồn ngủ, có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc; do đó nên thận trọng khi dùng acid zoledronic khi đang lái xe và vận hành máy móc. 4.8 Cac tác dụng không mong muốn Tóm tắt về hỗ sơ an toàn Trong vòng ba ngày sau khi dùng acid zoledronic 4mg, đã có báo cáo thường gặp về một phản ứng giai đoạn cấp tính, với các triệu chứng bao gồm đau xương, sốt, mệt mỏi, đau khớp, đau cơ và ớn lạnh, các triệu chứng này thường hết trong vòng một vài ngày (xem Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn). Sau đây là các phản ứng bất lợi nghiêm trọng của thuốc đã được báo cáo ởbệnh nhân điều trị bằng acid zoledronic 4mg trong các chỉ định đã được phê duyệt là: suy giảm chức năng thận, hoại tử xương hàm, phản ứng giai đoạn cấp, giảm canxi máu, phản ứng bắt lợi ởmắt, rung nhĩ, sốc phản vệ. Tần suất của mỗi phản ứng bắt lợi này được trình bày ở Bang 1. Bang liét kê các phản ứng có tủa thuốc Các tác dụng không mong muôn sau đây, được liệt kê ởBảng 1, được thống kê từ các nghiên cứu lâm sàng và báo cáo sau khi điều trị lâu dài chủ yếu với acid zoledronic 4mg: Bảng I Các tác dụng phụ được sắp xếp theo tần số, trước hết là thường gặp nhất, căn cứ vào quy ước sau đây: Rất thường gặp œ 1⁄10), thường gặp © 1/100, < 1/10), ítgặp & 1/1.000, < 1/100), hiếm gặp (> 1/10.000, < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ tỷ lệ (không thể tính được từ ck ữ liệu có sẵn). ôi loạn máu và hệ bạch huyệt Thường gặp: Thiếu máu Ítgặp: Giảm tiêu cầu, giảm bạch cầu Hiểm gặp Giảm toàn thể huyết cau Réi loạn hệ miễn dịch Ítgặp: Phản ứng quá mẫn Hiém: Phù mạch thần kinh Rối loạn tâm thần Ítgặp: Lo âu, rối loạn giấc ngủ Hiém gap: Li ln Rồi loạn hệ thần kinh Thường gặp: Nhức đầu Ít gặp: Choáng váng, dị cảm, rồi loạn vị giác, giảm xúc giác, tăng xúc giác, run, buồn ngủ Rất hiếm gặp Co giật, tê và tetany (thứ phát do giảm canxi huyết) Rối loạn mắt Thường gặp: Viêm kết mạc si. Ítgặp: Nhìn mờ, viêm củng mạc và viêm ômắt Rất hiếm: Viêm mảng mạch nho, viêm thượng củng mạc Rồi loạn tim mach . Ítgặp: Tăng huyết áp, hạ huyết áp, rung nhĩ, hạ huyết áp dẫn đến ngất xiu hoặc trụy tuần hoàn Hiém gặp: Chậm nhịp tim Rất hiểm gặp Chậm nhịp tim (thứ phát do giảm canxi huyết) Rỗi loạn hô hap, ngực và trung thất Ítgặp: Khó thở, ho, eo thắt phế quản Hiểm gặp: Bệnh phổi mô kẽ m Rối loạn tiêu hóa = Thường gặp: Buồn nôn, nôn, chán ăn 3 Ítgặp: Tiêu chảy, táo bón, đau bụng, khó tiêu, viêm miệng, khô 4 miệng ‘ Rỗi loạn da và mô dưới da ca. : Ítgặp: Ngứa, phát ban (bao gồm ban đó va ban dat), tăng tiết mỗ a hôi a Réi loạn cơ xương và mô liên kết Thuong gap: Đau xương, đau cơ, đau khớp, đau toàn thân Ítgặp: Đau cơ, hoại tử xương hàm Rồi loạn thận và tiết niệu Thường gặp: Suy thận Ítgi: Suy thận cấp, đái ra máu, protein niệu. Rồi loạn toàn thân và tình trạng vị trí tiêm Thường gặp: Sốt, hội chứng giống cúm (bao gồm: mệt mỏi, rét run, khó chịu, đỏ bừng mặt). Ítgặp: Suy nhược, phù ngoại biên, phản ứng tại chỗ tiêm (bao gồm: đau, kích ứng, sưng, cứng chỗ tiêm), đau nares | thé trong, phản ứng phản vệ/ sốc, nỗi mề đay. Ỷ Rồi loạn chuyển hóa Rất thường gặp: Giảm phosphat máu. TP gặp: Tăng creatinin và uré trong máu, giảm canxi máu. Giảm magiê máu, giảm kali máu. Tăng kali máu, tăng natri máu. Mô tả các phần ứng có hại điển hình Suy thận Acid zoledronic 4mg có liên quan đến các báo cáo suy chức năng thận. Trong một phân tích gộp dt liệu an toàn từ các thử nghiệm đăng ký của acid zoledronic khi dùng acid zoledronic để ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương ở những bệnh nhân ung thư tiến triển liên quan đến xương, tần suất của các biến cố suy chức năng thận bị nghỉ ngờ là có liên quan đến acid zoledronic (phản ứng bất lợi) là như sau: đa u tủy (3,2%), ung |thu tuyén tiễn liệt (3,1%), ung thư vú (4,3%), các khối uở phổi và các urắn khác (3,2%). Các yếu tố có thể làm tăng khả năng hư hại chức năng thận bao gồm mat nước, trước đó đã bị suy thận, điều trị nhiều đợt bằng acid zoledronic 4mg hoặc các bisphosphonat khác, cũng như sử dụng đồng thời các thuốc gây độc thận hoặc truyền với thời gian ngắn hơn so với 6 khuyến cáo. Suy giảm chức năng than, tiến triển dẫn đến suy thận và lọc máu đã được báo cáo ở những bệnhnhân sau khí dùng liều khởi đầu hoặc liều duy nhất acid zoledronic 4mg (xem mục 44). Hoại tử xương hàm Hoại tử xương hàm (ON)) đã được báo cáochủ yếu ởbệnh nhân bị ung thư, điều trịbằng các thuốc ức chế hoy, xương như acid zoledronic. Nhiễu bệnh nhân trong số này có đấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ, bao gồm viêm xương-tủy, và phần lớn các báo cáo kế đến các bệnh nhân ung thư sau khi nhé răng hoặc các phẫu ththuật nha khoa khác. Hoại tử xương hàm cónhiều yếu tổ nguy cơ đã được ghỉ nhận rỡ, bao gỗm chẩn đoán ung thư, dùng đồng thời các phương pháp điều trị khác (ví dụ: hóa trị, xạ trị, corticosteroid) và các điều kiện gây bệnh đồng thời (ví dụ: thiếu máu, bệnh đông máu, nhiễm khuẩn, bệnh sẵn có về miệng). Mặc dùchưa xác định được mối liên hệ nhân quả, nhưng rất cần thận trọng tránh phẫu thuật răng vì sẽ kéo dài thời gian hồi phục (xem mục 4.4). Rung nhĩ Trong một thử nghiệm có kiểm soát kéo dài 3năm, ngẫu nhiên, mù đôi để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của acid zoledronie 5 mg dùng |lần/năm so sánh với giả dược trong điều trị loãng xương sau mãn kinh (PMO), tỷ lệ tổng thể của rụng nhĩ là 2,5% (96 trong số 3.862) ở bệnh nhân dùng acid zoledronic 5mg và 1,9% (75 trong số 3.852) ởbệnh nhân dùng giả dược. Tỷ lệ tác dụng phụ rung nhĩ nặng 1a 1,3% (51 trong số 3.862) ởbệnh nhân dùng acid zoledronic 5mẽ và 0,6% (22 trong số 3.852) ở bệnh nhân dùng giả dược. Sự mất cân bằng được quan sát thấy trong nghiên cứunày không quan sắt thầy trong các thử nghiệm khác với acid zoledronic, kể cả những thử nghiệm với acid zoledronic 4mg mỗi 3đến4 tuần trên bệnh nhân ung thư. Vẫn chưa biết cơ chế gây tăng tỷ lệ rung nhĩ chi có riêng trong thử nghiệm lâm sàng này. Phan ứng giai đoạn cấp tính Phản ứng giai đoạn cắp tính là một tập hợp nhiều triệu chứng gồm có sốt, đau cơ, nhức đầu, đau chỉ, budn nôn, nôn, ia chảy vàđau khớp. Thời gian khởi phát là <3ngày sau khi truyền acid zoledronic hng, và phản ứng này cũng được gọi bằng thuật ngữ triệu chứng “giống cúm” (flulike) hoặc “hậu iều” (post-dose). ee xương đùi không điển hình Trong suốt quá trình sử dụng thuốc, các phản ứng sau đây đã được báo cáo: gấy dưới mấu chuyển và thân xương đùi không điển hình (phản ứng không mong muốn của nhóm bisphosphonat). Phần ứng phụ liên quan đến giảm canxi huyết: Giảm canxi huyết là một nguycơ khi dùng acid zoledronic cho các chỉ định đã được phê duyệt. Dựa trên đánh giá trên cảthử nghiệm lâm sảng và quá trình hậu kiểm, có đủbằng, chứng để chứng to trong khi điều trị bằng acid zoledronic, có hiện tượng giảm canxi máu, và dẫn đến rối loạn nhịp tiny. Hơn nữa, có bằng chứng về mối liên hệgiữa các việc hạ canxi máu vàbệnh thần kinh thứ phi báo gồm: cogiật, 18 va tetany (xem phan 4.4), 4.9 Quá liều Kinh nghiệm lâm sàng về quá liều acid zoledronic cấp tính cònhạn chế. Việc nhầm lẫn khi dùng acid zoledronic liều lên tới 48mg đã được báo cáo. Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân dùng liều cao hơn liều khuyến cáo (xem mục 4.2), vì đãcó báo cáo vềsuy chức năng thận (bao gồm suy thận) và bất thường về các chất điện giải trong huyết thanh (bao gồm canxi, phospho và magie). Trong trường hợp hạ canxi máu, nên truyền canxi gluconat khi có chỉ định lâm sàng. 5. CÁC BAC DIEM DUGC LY 5.1 Đặc điểm Dược lực học Nhóm dược lý: thuốc điều trị bệnh về xương, nhóm bisphosphonat. Ma ATC: MOSBA08 Acid zoledronic thuộc nhóm bisphosphonat và tác dụng chủ yếu trên xương. Acid zoledronic là một chất ức chế chống tiêu xương do hủy cết bào. Tác dụng chọn lọc của bisphosphonat trên xương dựa vào áilực cao với chất khoáng của xương, nhưng vẫn còn chưa rõ cơ chế phân tử chính xác dẫn tới ức chế hoạt tính của hủy cốt bảo. Nghiên cửu dài hạn trên động vật, acid zoledronic ức chế sự tiêu xương mà không tác động ngược tối sự tạo xương, sự khoáng hóa hoặc tới các tính chất cơhọc của xương. Hơn nữa, là vì chất ức chế rất mạnh sự tiêu xương, acid zoledronic cũng có một số tính chất chống khối u, có thể tham gia vào điều trị có hiệu quảbệnh xương do di căn. Những tính chất sau đây đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng: -Invivo: Uc ché su tigu xương do hủy cốt bào, làmcho hủy cốt bào không hủy hoại được vi môi trường của tủy xương; giảm sự sinh trưởng của tế bảo u, có hoạt tính chống tạo mạch và giảm đau. -Invitro: Ue ché sự tăng sinh của tạo cốt bào, kìm trực tiếp tế bào và có hoạt tính giúp sự chết theo chương trình trên tế bảo u, tác dụng kìm tế bào hiệp đồng với các thuốc chống ung thư khác, còn có hoạt tính chống dính/xâm lắn. 5.2 Các đặc điểm dược động học Tiêm truyền trong 5và 15 phút một liều vànhiều ligu 2-4-8-16 mg acid zoledronic cho 64 bệnh nhân bị di căn xương đã cho thấy các dữ liệu về dược động học sau đây, được ghi nhận không phụ thuộc liều lượng. Sau khi bắt đầu truyền acid zoledronic, thay các nồng độ thuốc trong huyết tương tăng nhanh, đạt nồng độ đỉnh vào cuối thời gian truyền, tiếp theo giảm nhanh xudng < 10% của nông độ đỉnh sau 4 giờ và < 1% sau 24 giờ và sau đó là thời kỳ dài có nông độ rất thấp, tức không vượt quá 0,1% của néng độ đỉnh trước khi truyền lần thứ 2vào ngày thứ 28. , Tiêm đường tinh mach, acid zoledronic duge dao thai theo qua trinh 3pha: trong 2pha đầu, nằng độ thuốc biến mắt nhanh khỏi hệ tuần hoàn, với các thời gian bán thải to la 0,24 giờ và bn la 1,87 giờ, tiếp theo là pha đảo thải kéo đài với tae thời gian bán thải cuỗi cùng là 146 giờ. Không có tích lũy thuốc trong huyết tương sau khi dùng "nhiều liều mỗi 28 ngày. Acid zoledronic không chuyển hóa và đào thải dưới dạng không đổi qua thận. Qua 24 giờ đầu tiên, có 39 + 16% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu, phần còn lại gắn chủ yếu vào mô xương. Từ mô xương, thuốc sẽ trở lại rất chậm vào hệ tuần hoàn và rồi thải trừ qua thận. Độ thanh thài toàn phan của cơ thể là 5,04 + 2,5 li/giờ, không phụ thuộc liều và không bị ảnh hưởng bởi giới tính, tuôi, chủng tộc và bởi thể trọng. Tăng thời gian truyền từ 5tới 15 phút sẽ làm giảm 30% nông độ acid zoledronic vào cuối thời gian truyền, nhưng không có ảnh hướng tới diện tích dưới đường cong (AUC). Các thông sô dược động học thay đổi nhiều giữa các bệnh nhân khác nhau, và cũng xây ra tương tự khi sử dụng các nhóm thuốc bisphosphonat. Không có dữ liệu dược động học đối với acid zoledronic ở bệnh nhân có tăng canxi máu hoặc ở bệnh nhân suy gan. Acid zoledronic, trên in vio, không ức chế các enzym P450 của người, cho thấy không có sự biến đổi sinh học và trong các nghiên cứu trên động vật, tìm thấy <3% liều dùng trong phân, chứng tỏ không có vai trò đáng kể của chức năng gan trong dược động học của a8 zoledronic. Độ thanh thải của acid zoledronie qua thận có tương quan với độ thanh thải creatinin, độ tha la qua thận của thuốc này là 75 +33% độ thanh thải creatinin, tính trung bình là 84 +29 ml/ph 22- 143 ml/phút) khí đo ở64 bệnh nhân ung thư tham gia nghiên cứu. Phân tích theo nhóm cho thay nếu bệnh nhân có độ thanh thải creatinin là 20 mi/phút (suy thận nặng) hoặc 50 ml/phút (suy thận trung bình), độ thanh thải tương ứng của acid zoledronic là 37% (nặng) hoặc 72% (trung bình) của một bệnh nhân có độ thanh thải creatinin là 84 ml/phút. Chỉ có một ít dữ liệu dược động học về bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml/phú). Acid zoledronic không có ái lực với các thành phần tế bảo của máu và gắn yếu vào protein huyết tương (gắn khoảng 56%) và không phụ thuộc vào nồng độ acid zoledronic. Đối tượng đặc biệt Bệnh nhí Dữ liệu dược động còn hạn chế ởtrẻ em bị ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự tạo xương cho thấy dược động học của acid zoledronic ởtrẻ em từ 3đến 17 tuổi cũng tương tự như ở người lớn ởmức liều tương tự tính theo mg/kg. Tuổi tác, trọng lượng cơ thé, giới tính và độ thanh thải ereatinin không ảnh hưởng đến sự tiếp xúc toàn thân với acid zoledronic. Week cer | ~ We =fe 5.3 Số liệu an toàn tiền lâm sàng An toàn tiên lâm sàng Độc tính cấp Liêu tĩnh mạch cao nhất mà không gây chết là 10 mg/kg cân nặng ở chuột nhất và 0,6 mg/kg ở chuột cống. Độc tính bán cấp và mạn tính Acid zoledronic dung nạp tốt khi tiêm dưới da chuột cống và tiêm tĩnh mạch cho chó với các liều lên tới 0,02 mg/kg/ngày, dùng trong 4 tuần. Tiêm dưới da 0,001 mg/kg/ngày cho chuột :công và tiêm tĩnh mạch 0,005 mg/kg/ngày cho chó, dùng trong 52 tuần, thấy thuốc cũng dung nạp tốt. Phát hiện thường gặp nhất trong các nghiên cứu lập lại liều là tăng xương xốp thứ phát ở hành xương của xương dài ởđộng vật đang phát triển ở hầu hết tất cả các liều, phát hiện này phản ánh tính chất dược lý chống hủy xương của hợp chất. Biên độ an toàn sơ với ảnh hưởng trên thận là hẹp trong các nghiên cứu dài hạn dùng liều lặp lại trên động vật nhưng không tích lỹ đáp ứng có hại NOAELs); trong nghiên cứu dùng liều đơn (1,6 mg/kg) va đa liều lên đến một tháng (0,06 - 0,6 mg/kg/ngày) đã không cho thấy ảnh hưởng trên thận ởliều lượng tương đương hoặc lớn hơn liều điều trị cao nhất được chỉ định ởngười. Dùng lặp lại kéo dài liều trong khoảng liều điều trị cao nhất được chỉ định ở người của acid zoledronic sẽ gây độc tới các cơ quan khác, bao gồm cả đường tiêu hóa, gan, lá lách và phối, và tại các vị trí tiêm tĩnh mạch. Độc tính với sự sinh sản “Tiêm dưới da với các liều > 0,2 mg/kg cho chuột cống cho thấy acid zoledronic gây quái thai. Mặc
dù trên thỏ chưa thấy độc tính gây quái thai và độc với phôi, nhưng có độc tính với thỏ mẹ. Đẻ khó
đã được quan sát thấy khi dùng liêu thấp nhất acid zoledronic (0,01 mg/kg thể trọng) trong thử
nghiệm ởchuột .
Độc tính gây đột biến và ung thư
Acid zoledronic không gây đột biến trong các thử nghiệm gây đột biến. Các thử nghiệm gây ung
thư không cho thấy chứng cứ gây ung thư.
6. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC PHAM
6.1 Danh mục tá được
Mamnitol
Natri citrat dihydrat
Nước cất pha tiêm
6.2 Tương ky
Không pha trộn dược phẩm này với các loại thuốc khác ngoại trừ những thuốc ghi trong mục 6.6.
Không được pha trộn acid zoledronic với các dung dịch truyền chứa canxi hoặc cation
như dung dịch Lactated Ringer, và phải truyền bằng đường truyền riêng không chung với ¢:
khác.
6.3 Han ding
Hạn dùng trước khi mở:
36 tháng kế từ ngày sản xuất
Han dùng sau khi lần mở đầu tiên:
Sử dụng ngay sau lần mở đầu tiên.
H gsau khí pha loãng
Độ ¡nh về mặt lý hoá của dung dịch tiêm truyền acid zoledronie sau khi pha loãng với dung
dịch pha tiềm natri clorid 9mg/ml (0,9%) va dung dich pha tiém glucose 50 mg/ml (5%) đã được
chứng minh là 48 giờ ởnhiệt độ phòng (20- 24°C) hoặc khi bảo quản lanh &2-8°C.
Xét về mặt vi sinh, nên sử dụng ngay thuốc đã pha loãng. Nếu không sử dụng ngay, việc lưu trữ chờ
sử dụng và các điều kiện bảo quản khác thuộc trách nhiệm người sử dụng và thông thường không
quá 24 giờ ởnhiệt độ 2-8°C, trừ khi việc pha loãng được tiến hành trong các điều kiện có kiểm soát
và chứng minh là vô khuân.

S>_
#
_..-„

6.4 Thận trọng đặc biệt trong bảo quản
Bảo quản dưới 30°C, trong bao bì gốc tránh ánh sáng.
6.5 Qui cách đóng gói
Acid zoledronic được đựng trong lọ nhựa 5ml trong suốt, không màu, có nắp cao su bromobutyl.
Hộp 10 lọ x5ml
6.6 Thận trọng đặc biệt khi loại bỏ và xử lý thuốc
Trước khi dùng, phải pha loãng 5,0 ml acid zoledronic đậm đặc trong lọ hoặc lượng rút ra của dung
dịch đậm đặc với 100 ml dung dịch tiêm truyền không có canxi (dung dịch pha tiêm natri clorid 9
mg/ml (0,9%) và dung dịch pha tiêm glucose 50 mg/ml (55).
Thông tin về việc xử lý acid zoledronic, bao gồm hướng dẫn pha loãng được trình bày ởmục 4.2.
Qua trình chuẩn bị truyền dịch phải tuân theo kỹ thuật vô khuẩn.
Chỉ dùng một lần duy nhất.
Kiểm tra bằng mắt thường trước khi sử dụng. Chỉ dùng khi dung dịch trong suốt, không có hạt và
bao bì không bị hư hại.
Khuyến cáo các nhân viên ytế không thải bỏ acid zoledronic chưa sử dụng hết qua hệ thống nước
thải sinh hoạt.
Phần còn lại sau khi dùng của thuốc hoặc chất thải phải được loại bỏ theo như quy định của địa
phương.
6.7 Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất
Thông báo cho bác sỹ về các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dìhe habe
Dé xa tâm với trẻ em!
NHA SAN XUAT
hameln pharmaceuticals gmbh
Dia chi: Langes Feld 13, 31789 Hameln —Duc
“#
HH?
CHỦ SỞ HỮU GIÁY PHÉP LƯU HÀNH
Công ty TNHH Bình Việt Đức (Bivid Co. Ltd)
62/36 Trương Công Định, phường 14, Quận Tân Bình, TP. Hô Chí Minh, Việt Nam

TUQ. CỤC TRƯỜNG
P.TRƯỞNG PHÒNG
Nouyin Hay Hang
10

Ẩn