Thuốc Zogenex: thành phần, liều dùng

“— nộYyTẾ 444/2
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
ĐÃ PHÊ DUYỆT
Lân đàu:Ã⁄2..Ê..IZÍ2…

JLU@1O|E!A |

UOJSRJUI 10/ 9111ua2uo2
iu! gJBUI ÿP12 21u01p9|0Z
xeueBoZ
Bn1q uoIidl22Sa1q4 X3

Each vial contains Manufacturer:
Zoledronic acid ; 4mg Pharmidea (Fab. Olaine) Excipients: Mannitol, Sodium citrate Rupnicu iela. 4,Olaine
Zogenex and Water for injection Zogenex 2114 Olaines novads Latvia
Rx Prescription Drug! Rx Prescription Drug!
Zoledronic Acid 4mg/5 ml Indication, Contra-indication, Usage and Other information: see enclosed leaflet and asdirected by physician Read instruction leaflet carefully before useKeep out ofreach ofchildren! Do not store above 30°C 4vial of5ml Protect from sunlight 4vial of5ml Specification: In-house
C Zoledronic Acid 4mg/5 ml
Concentrate for infusion Concentrate for infusion
After dilution with 100 mlofphysiological saline orglucose soluti | product isstable for 24hours attemperature between 2-8°C

Reg. No: VN- Lot: xxxxx Mfg.date: dd/mmiyy Exp.date: dd/mmiyy

Rx Prescription Drug! Each vial contains: Zoledronic aoid……………… 4mg Zoge nex Excipients: Mannitol, Sodium citrate and Water for injection.
Zoledronic acid 4mg/5 ml After diuion with 100 mlofphysiological saline or Concentrate for infusion glucose solution 5%wA, this product isstable for24hours
at temperature between 2-8°C.
Reg.
No:
VN-
Lot:
xxxxx Read instruction leaflet carefully before use. Donotstore above 30°C. Protect from sunlight.
Manufacturer: Pharmidea (Fab. Olaine) -Latvia.

Thuốc bán theo đơn!
Đọc kỹ hướng dân sử dụng trước khi dùng
Nếu cần thêm thông tin xin hỏi ýkiến bác sỹ
ZOGENEX
(Zoledronie acid 4mg/5 mÌl —Dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền)
THÀNH PHAN
Mỗi lọ dung dịch đậm đặc Sml chứa:
Hoạt chất: Zoledronic acid monohydrat tương đương Zoledronic acid 4mg.
Tá dược: Mannitol, Natri citrat và Nước cất pha tiêm vừa đủ.

TÁC DONG DIEU TRI
– Chat tre ché tuy xuong
– Ma ATC :MOSBA08
CHi DINH
-_ Điều trị ung thư xương di căn, các utạo cốt bào đặc hỗn hợp, các tổn thương xương do bệnh đa u
tủy.
-_ Phối hợp với phác đồ điều trị chống ung thư chuẩn. Trong trường hợp ung thư tuyến tiền liệt, bệnh
nhân phải được điều trị với ítnhất một liệu trình hormone.
-_ Điều trị tăng calci máu do ung thư.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
-_ Mẫn cảm với Zoledronic, với các biophosphate khác hay bất cứ thành phần nào của thuốc.
– Phụ nữ cho con bú
hủ
DƯỢC LỰC HỌC
Zoledronic acid thuộc nhóm bisphosphonate và tác động chủ yến lên xương. Nó là chất ức chế sự hủy
xương của các hủy cốt bảo.
Tác động chọn lọc của các bisphosphonate lên xương là do ái lực mạnh của zoledronic với xương đã bị
khoáng hóa, nhưng cơ chế phân tử chính xác của tác động ức chế hủy cốt bào vẫn chưa được biết rõ. Trong
một nghiên cứu đài hạn trên động vật, acid zoledronic ức chế sự hủy xương mà không có tác dụng phụ lên
sự hình thành và khoáng hóa hoặc các đặc tính cơ học của xương.
Ngoài tác dụng là một chất ức chế mạnh sự hủy xương, zoledronic còn có một số đặc tính kháng khối uđã
gop phan vào tác dụng tổng thể của nó trong điều trị uxương di căn. Nhưng đặc tính sau đây được mô tả
trong một nghiên cứu tiền lâm sàng.
– In vivo: tre ché sy tiêu xương —quá trình làm thay đổi vi môi tủy, làm cho nó íttham gia vào sự
phát triển của khối u, chống tạo mạch máu mới và tác dụng giảm đau.
– In vitro: tre ché su phát triển của tế bào tạo xương, gây độc trực tiếp tế bảo và quá trình tiền chết
theo chương trình ởcác tế bào ung thư, tác dụng gây độc tế bào hiệp đồng với các thuốc chống
ung thư khác, tác động kháng lại sự xâm lấn và kết dính.
Kết quả nghiên cứu lâm sàng trong viêc phòng ngừa các vấn đề về xương ởnhững bênh nhân bị các loại
ung thư tiễn triển liên quan tới xương.
Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên với giả dược là nhóm chứng đã so sánh acid zoledronic 4mg với
giả dược trong việc bảo vệ các vẫn đề về xương (SREs) ởnhững bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến. Acid
zoledronic 4mg da lam giảm đáng kê tý lệ bệnh nhân gặp phải ítnhất một lần các vẫn đề về xương (SRE),
giảm thời gian trung bình khi gặp SRE lần đầu xuống hơn 5 tháng, và giảm tỷ lệ mắc các vấn dé này hàng
năm trên mỗi bệnh nhân -—tỷ lệ bệnh về xương. Một phép phân tích đa sự kiện đã chỉ ra nguy cơ tiến triển
các SRE đã được giảm 36% ởnhóm bệnh nhân dùng 4mg acid zoledronic so với nhóm giả dược. Những
cơn đau ởbệnh nhân điều trị với acid zoledronie 4mg được báo cáo là ítbị tăng hơn so với ởcác bệnh
nhân dùng giả dược và sự khác biệt đã đạt được một cách đáng kể ởnhững tháng 3, 9, 21 và 24. Lượng
bệnh nhân dùng acid zoledronic 4mg bị chứng rạn nứt xương dài ítđi. Tác dụng điều trị ngày khó nhận ra
hơn ở những bệnh nhân bị tổn thương mâm xương. Kết quả của tác dụng được trình bày trong bảng I.

Bảng 1: Kết quả tác dụng (Bệnh nhân ung tư tuyển tiền liệt được diéu tri bang hormone)

Bất cứ vấn đề nào về Ran nứt xương* Liệu pháp điều trí s.
xương (SRE (+TIH) |
zoledronic | Già được | zoledronic | Giả được | zoledronic | Giảdược |
acid acid acid
4mg 4mg 4mg
N 214 208 214 208 214 208
Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRES (%) 38 49 17 25 26 33
Gia tri p 0.028 0.052 0.119 ” :
i
Thoi gian trung binh mic SRE (ngay) 488 321 NR NR NR 640
Gia tri p 0.009 0.020 0.055
Tỷ lệ bệnh về xương | 0.77 147 0.20 0.45 ị0.42 -0.89
Giá trịp 0.005 0.023 9.060
Tỳ lệ giảm nguy cơ |
mắc đa bệnh về 36 – NA NA NA NA
xương** (%) |
kả | Giá trịp 0.002 NA NA

*Gém ca ran nứt đốt sống và rạn nứt không phải ởđốt sống
** Tính trên tắt cả các vấn đề về xương, số lượng toàn bộ các vẫn đề cũng như thời gian xảy ra trong suốt
thời gian nghiên cứu
NR không tính được
NA
Không công bố
Trong một nghiên cứu thứ 2bao gồm các khối urắn ngoại trừ ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến, acid
zoledronic 4mg đã làm giảm đáng kể tÿ lệ bệnh nhân gặp phải SRE, giảm thời gian trung bình của lần
SRE đầu tiên xuống hơn 2tháng và làm giảm tý lệ mắc bệnh xương. Nghiên cứu phân tích đa sự kiện chỉ
ra nhóm bệnh nhân dùng acid zoledronie 4mg đã giâm 30.7% nguy cơ tiến triển các SRE so với nhóm
bệnh nhân dùng giả dược. Kết quả tác dụng được trình bày trong Bảng 2.
Bảng 2:Các kết quả tác dụng (Trên các khối urắn ngoại trừ ung thư vú và útiền liệt tuyến)

Bắt cứ vấn để nào về Ran nứt xương* Liêu pháp điều tri
xương (SRE (+TIH) |
| zoledronic Gia duge zoledronic Giả dược zoledronie Giả dược
acid acid acid |
4mg 4mg 4mg |
N 257 250 257 250 257 250 |
Tỷ lệ bệnh nhân mắc SREs (5) 39 48 16 22 29 34
‘Giá trịp 0.039 0.064 0.173
Thời gian trung bình mắc SRE (ngày) 236 155 NR NR 424 307

Giá trị p 0.009 0.020 0.079 |

Tỷ lệ bệnh về xương 1.74 2.71 0.39 0.63 1.24 1.89 |

Giá trị p 0.012 0.066 0.099

Tỷ lệ giảm nguy cơ
mac da bệnh về 30.7 – NA NA NA NA
xuong** (%) |

Giá trị p 0.003 NA NA |
*Gôm cả rạn nứt đốt sông và rạn nứt không phải ởđốt sông
** Tính trên tất cả các vấn đề về xưong, số lượng toàn bộ các vẫn đẻ cũng như thời gian xảy ra trong suốt
thời gian nghiên cứu
NR không tính được
NA Không công bố
Trong pha III của một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên, acid zoledronic 4mg và pamidronate 90 mg được so
sánh trên những bệnh nhân bị đa utủy hoặc ung thư vú có ítnhất một tổn thương xương. Kết quả chỉ ra
rang acid zoledronic 4mg có tác dụng tương đương với pamidronat 90 mg trong việc phòng tránh các
SRE. Phép phân tích đa sự kiện đã chỉ ra sự giảm đáng kể 16% nguy cơ ởnhững bệnh nhân được điều trị
với acid zoledronic 4mg so với những bệnh nhân dùng pamidornate. Các kết quả tác dụng được chỉ ra
trong bảng 3.

Bảng 3:Các kết quả tác dụng (Trên bệnh nhân ung thư vú và đa utủy) kh
Bất cứ vẫn đề nào về Ran nứt xương* Liêu pháp điều trị
xương (SRE (+TIH) |
zoledronic | Pamidronat | zoledronic | Pamidronat | zoledronic | Pamidronat
acid 90 mg acid 90 mg acid 90 mg
4mg 4mg 4mg
N 561 555 561 555 561 555
Ty lệ bệnh nhân mắc SREs (%) 48 52 37 39 19 24
Giá trịp 0.198 0.653 0.037
Thời gian trung
bình mặc SRE 376 356 NR 714 NR NR
(ngày)
Giá trịp 0.151 0.672 0.026
Ti 00 0c 1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.71 xương |
Giá trị p 0.084 0.614 0.015 |
Tỷ lệ giảm nguy |
co mac da bénh 16 – NA NA NA NA
về xương** (%) |
Giá trịp 0.030 NA NA
*Gồm cả rạn nứt đốt séng va ran nứt không phải ởdét séng
** Tính trên tat cả các vấn đề về xương, số lượng toàn bộ các vấn đề cũng như thời gian xảy ra trong suốt
thời gian nghiên cứu
NR không tính được

NA Không công bé
Trong một thử nghiệm được tiên hành ởnhững bệnhnhân bị tăng calci máu do khối u(TIH), dữ liệu an
toàn tong thê giữa 3nhóm điêu trị (zoledronic acid 4mg, 8mg và palnidronate 90 mg) là tương tự nhau về
loại và mức độ.
Kết quả thử nghiêm lâm sảng trong điều trị TIH
Những nghiên cứu lâm sang trong chimg tang cali mau do khối u(TH) chi ra tac dụng của acid zoledronic
là giảm lượng calci huyết thanh và thải trừ calci qua đường niệu. Trong pha Icủa những nghiên cứu xác
định liễu cho những bệnh nhân bị chứng tăng calci huyết do khối uở mức độ nhẹ hoặc trung bình, liều
được thử có tắc dung nam trong khoảng từ 1.2-2.5 mg.
Để đánh giá tác dụng của acid zoledronie 4mg với pamidronate 90 mg, kết quả của hai nghiên cứu da
trung tâm với những bệnh nhân mắc chứng TIH đã được kết hợp trong phép phân tích có sự sắp đặt trước.
Nông độ calei huyết thanh trở về bình thường nhanh hơn vào ngày thứ 4 khi dùng acid zoledronic 8mg và
ngày thứ 7 khí dùng 4mg và 8mg acid zoledronic.
Bảng 4:Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn theo ngay trong những nghiên cứu trên TIH kết hợp

Ngày 4 Ngày 7 Ngày 10 Ị
êm acid 4 mg 45.3% (p=0.104) 82.6% (p=0.005)* 88.4% (p=0.002)*
on acid 8 mg 55.6% (p=0.021)* 83.3% (p=0.010)* | 86.7% (p=0.015)*
=r 90 mg 33.3% 63.6% 6m — |
*#giá trị pđược so sánh với palmidronate bệ 7

DƯỢC ĐỘNG HỌC
Tiêm truyền liều đơn và đa trong 5và 15 phút zoledronic aeid 2, 4, 8và Iómg cho 64 bệnh nhân bị di căn
xương cho dữ liệu dược động học dưới đây, những dữ liệu này được thấy là không phụ thuộc liễu.
Sau khi tiềm truyền zoledronie aeid, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên nhanh chóng và đạt đỉnh
vào cuốt giai đoạn tiêm truyền; sau đó giảm nhanh chóng xuống mức < 10% của đỉnh sau 4giờ và mức < 1% của đỉnh sau 24 giờ, và nông độ tập trung rất thấp không quá 0.1% đỉnh kéo đài cho đến trước lần tiêm truyền thứ 2vào ngày thứ 28. Zoledronic acid tiêm truyền tĩnh mạch được thải trừ qua quá trình 3pha: sự biến mắt 2pha nhanh chóng từ tuần hoàn hệ thống, với thời gian ban huy tya= 0.24 gid va tyag = 1.87 giờ, sau đó là pha thải trừ dài với thời gian bán huỷ là ty =146 giờ. Không có sự tích luỹ thuốc trong huyết tương sau các liều được dùng trong mỗi 28 ngày. Zoledronic acid không được chuyển hoá và thuốc được bài tiết ởdạng không đổi qua thận. Trong 24 giờ đầu tiên, 39 + 16% liền dùng được phát hiện trong nước tiểu, trong khi phần còn lại chủ yếu gắn vào mô xương. Từ mô xương thuốc được phóng thích rất chậm trở lại tuần hoàn hệ thống và được bài tiết qua thận. Thanh thải toàn phân là 5.04 + 2.5 L/giờ, không phụ thuộc lều, và không bị ảnh hưởng bởi giới tính, tuổi, chủng tộc, và trọng lượng cơ thể. Tăng thời gian tiêm truyền từ 5đến 15 phút làm giảm 30% nồng độ zoledronic acid vào cuối giai đoạn tiêm truyền, nhưng không ảnh hưởng đến diện tích dưới nồng độ huyết tương và đường cong thời gian. Biến thiên các thông số dược động học của zoledronie acid giữa các bệnh nhân là cao, giống như với các bisphosphonate khac. Không sẵn có dữ liệu được động học của zoledronic acid trên những bệnh nhân tăng canxi huyết hoặc những bệnh nhân suy gan. Zoledronic acid không tre ché enzyme P450 ngudi trén in vitro, điều này cho thấy không cósự chuyển hóa sinh học nao và ởcác nghiên cứu trên động vật <3% liều dùng được phát hiện trong phân, điều này cho thấy chức năng gan không không liên quan đến trong dược động học của zoledronic acid. Thanh thai thận của zoledronie acid tương quan với thanh thai creatinine, thanh thai than bằng 75 +33% thanh thải creatinine, thanh thải creatinine trung bình 84 +29 ml/phút (khoảng 22 -143 ml/phút) ở64 bệnh nhân ung thư được nghiên cứu. Phân tích các bệnh nhân chỉ ra rằng đối với bệnh nhân có thanh thải creatinine là 20 ml/phút (suy thận nặng), hoặc 50 mi/phút (suy thận trung bình) thì thanh thải zoledronic acid tương ứng được dự đoán sẽ là 37% hoặc 72% thanh thải creatinine của ở bệnh nhân có thanh thải creatinine là 84 ml/phúi. Chỉ có dữ liệu dược động học hạn chế trên những bệnh nhân bị suy thận nặng (thanh thải creatinine <30 ml/phút). Zoledronic acid không có ái lực với các thành phan của tế bào máu va các liên kết với protein huyết tương thấp (xấp xì 56%) và không phụ thuộc vào nồng độ của zoledronic acid. DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG Ngộ độc cấp Liễu an toàn cao nhất truyền tĩnh mạch là 10 mg/kg với chuột công và 0.6 mg/kg với chuột nhất. Ngộ độc bán mạn tĩnh và mạn tính Acid zoledronic duge hấp thụ tốt khi tiêm dưới da cho chuột và tiêm tĩnh mạch cho chó với liều lên tới 0.02 mg/kg hàng ngày trong 4tuần. Liều 0.001 mg/kg/ngày tiêm dưới da ởchuột và 0.005 mg/kg tiém tinh mạch từ 2-3 ngày một lần ởchó trong vòng 52 tuần đều được hấp thụ tốt. Tác dụng phổ biên nhất được tìm thấy trong những nghiên cứu nhắc lại liềugồm tăng xương xốp sơ phát ở hành xương của các xương đài ở những động vật đang thời kỳ phát triển với hầu hết các liều, một phát hiện phản ánh tác dụng được lý chống tiêu xương. Trong một nghiên cứu đài hạn với đường dùng ngoài đường tiêu hóa và liều nhắc lại trên động vật đang thời kỳ phát triển giới hạn an toàn liên quan tới tác dụng lên thận là hẹp. Nhưng liễu tích lũy không gây các mức độ tác dụng phụ trong nghiên cứu đơn liễu và đa liều trong vòng ìtháng (0.06-0.6 mg/kg/ngày) không chỉ ra tác dụng trên thận ởliều tương đương hoặc vượt quá liều khuyến cáo cao nhất ởngười. Việc dùng nhắc lại trong thời gian dài với liều cao nhất được khuyến cáo sẽ gây độc trên các cơ quan khác gồm đường tiêu hóa, gan, lách vàphổi và tại vị trí tiêm truyền. Khả năng gây đột biến gen và ung thư: Trong eác thí nghiệm về đột biến gen được tiến hành, Zoledronic acid không gây đột biến gen và các test về khả năng gây ung thư không cho thấy bất ky bằng chứng nào về khả năng này. hk Độc tính trên sinh sản: Zoledronic acid gây sinh quái thai ởchuột dùng liều tiêm dưới da >0.2 mg/kg. Mặc dù không có khả năng
sinh quái thai hoặc gây độc phôi được phát hiện trên thỏ, nhưng phát hiện thấy độc tính trên thỏ mẹ. Sinh
khó được quan sát thấy ởliều thấp nhất (0.01 mg/kg thể trọng) được thí nghiệm trên chuột.

TƯƠNG KY
Để tránh tương ky có thể xảy ra, dung dich Zoledronic acid phải được pha loãng với dung dịch natri clorid
0.9% w/v hoac dung dich glucose 5% w/v.
Không được trộn lẫn dung dich Zoledronic acid với canxi hoặc các dịch truyền chứa cation hóa trị 2 khác
như dung dịch Lactated Ringer, và phải được tiềm truyền tĩnh mạch đơn trong một đường truyền riêng
biệt.
Các nghiên cứu với lọ thủy tỉnh cũng như một số loại túi đựng dịch truyền và dây truyền được làm từ
polyvinylchloride, polyethylene va polypropylene (đựng sẵn dung dich natri clorid 0.9% w/v hoặc dung
dich glucose 5% w/v), chi ra không có tương ky nào với Zoledronie acid.
LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Zoledronic chi được dùng khi kê đơn và được dùng cho bệnh nhân bởi các chuyên gia chăm sóc sức khỏe
có kinh nghiệm trong việc tiêm truyền các biophosphanate.
Dự phòng các vẫn đề về xương ởbệnh nhân bị ung thư liên quan tới xưởng ởthể tiển triển
Người trưởng thành và người già
Liều
khuyến cáo để dự phòng các vấn đề về xương ởnhững bệnh nhân bị ung thư xương ởthể tiến triển là
acid zoledronic 4mg mỗi 3-4 tuần. Dung dịch đậm đặc phải được pha loãng với 100 ml dung địch Natri
clorid 0.9% w/v hoac dung dich glucose 5% w/v để truyền tĩnh mạch trong vòng 15 phút.
Bệnh nhân nên được bễ sung calci bằng đường uống với liêu 500 mg/ngày và Vitamin D liều 400 1U/ngày.
Nên biết rằng tác dụng điều trị của thuốc kéo dài từ 2-3 tháng khi quyết định điều trị cho bệnh nhân di căn
xương để dự phòng các vấn để về xương.
Điều tri HIT
Ngudi trưởng thành và cao tudi
Liều khuyến cáo điều trị chứng tăng calci máu (lượng calxi gắn với albumin huyết thanh > 12.0 mg/dl
hoặc 3.0 mmol/I) là liều duy nhất 4mg acid zoledronic.

Suy giảm chức năng thận
Tang calci máu do khối u
Điều trị bằng zoledronic ởnhững bệnh nhân mắc TIH bị suy giảm chức năng thận chỉ nên được xem xét
sau khi đánh giá nguy cơ và lợi ích điều trị. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân có lượng ereatinine
> 400 umol/1 hoặc >4.5 mg/đ] đều không được điều trị.
Không cần thiết phải hiệu chỉnh liều ở những bệnh nhân TIH mà có lượng creatinine huyết thanh <400 umol/] hoặc <4.5 mg/dl. Phòng ngừa các vấn để về xương ởnhững bệnh nhân ung thự xương giai đoan tiễn triển Khi bất đầu điều trị bằng zoledronic ởnhững bệnh nhân bị đa u tủy hoặc tổn thương xương di căn từ các khối nrắn, nên xác định lượng creatinine trong huyết thanh và độ thanh thai creatinine (CLer). CLer được tính từ lượng creatinine trong máu theo công thức Cockcroft-Gault. Zoledronic không được khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận nặng (CLcr <30 ml/phút) trước khi bắt đầu liệu trình. Trong các thử nghiệm lâm sàng với Zoledronic không bao gồm bệnh nhân có lượng creatinine >265 umol/l hoặc >3.0 mz/dl.
Ở những bệnh nhân bị di căn xương bị suy thận nhẹ và trung bình (30-60 ml/phút) trước khi bất đầu liệu
trình, liều khuyến cáo được trình bày trong bảng sau :

Độ thanh thái creatinin (ml/min) Liễu zoledronie được khuyến cáo*
>60 4.0 mg zoledronic acid 7
‘ 50-60 3.5 mg* zoledronic acid
40-49 3.3 mg* zoledronie acid
30-39 _30 mg* zoledronic acid Ị tì
Ww
*Những liều này được tính toán dé dat duge AUC khoang 0.66 mg*gid/] (CLer = 75 mi/phat). Viée giam
liều với nhũng bệnh nhân suy thận nhằm đạt được AUC tương đương với bệnh nhân có CLer = 75
ml/phut.
Sau khi điều trị, hrong creatinine huyết thanh nên được đo trước mỗi lần dùng zoledronie và quá trình điều
trị nên dừng lại nếu các chức năng thận trở nên xấu hon. Trong các thừ nghiệm lâm sang, tinh trang
nghiêm trọng của thận được định nghĩa như sau :
-Với nhưng bệnh nhân có mức creatinine huyết thanh bình thường (1.4 mg/dl hoặc <124 nimol/l), lượng creatinine tang lén khoang 0.5 mg/dl hoặc 44 mol/l; -Với những bệnh nhân có mức ereatinine không bình thường (> 1.4 mg/dl hoặc >124 nmol⁄1⁄I), lượng
creatinine tăng lên 1.0 mg/dÌì hoặc 88 umol/.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, điều trị với Zoledronie acid được bắt đầu lại chỉ khi mức creatinine trở lại
trong vòng 10% giá trị cơ sở. Zoledronic acid được bắt đầu lại với liều tương tự như trước khi ngừng điều
trị.
nợ dẫn pha dung dich để giảm liễu
một lượng dung dich Zoledronic aeid thích hop tir trong ống cho các liều được yêu cầu theo hướng
dẫn sau:
-4.4 ml cho liéu 3.5 mg
-4.1 ml cho liều 3.3 mg
-3.8 ml cho liéu 3.0 mg
Dung dich lây ra khỏi lọ phải được pha loãng với 100 mL dung dịch Natri Clorid 0.9% vô khuẩn, hoặc
dung dịch tiêm Glucose 5%, Mỗi liều phải được tiêm truyền một lần duy nhất trong không quá 15 phút.
Dung dịch đậm đặc zoledronic không được trôn với calci hoặc các dung dịch tiêm truyền có chứa cation
hóa trị hai khác như dung dịch Ringer, và nên được dùng để tiêm truyền với một bộ tiêm truyền riêng.
Bệnh nhân phải được cung cấp đủ nước trước và sau khí điều trị với zoledronic.

CANH BAO VA THA
Nói chung
Bệnh nhân phải được kiểm tra trước điều trị với Zoledronie acid để đảm bảo có đủ lượng nước.
Tránh thừa nước ởnhững bệnh nhân có nguy cơ bị suy tìm.
Các thông số chuyển hóa tiêu chuẩn liên quan tăng canxi máu, như mức canxi, phosphate và magiê huyết
thanh
phải được theo dõi chặt chẽ sau khi tiến hành điều trị với Zoledronic acid. Nếu hạ canxi huyết, hạ
phosphate huyết hoặc hạ magiê huyết xây ra, có thể cần thiết phải dùng các chế phẩm bổ sung ngắn hạn.
TRỌNG

Những bệnh nhân tăng canxi huyết không được điều trị thường bị suy thận ởvài mức độ, do đó cân phải
theo dõi chặt chẽ chức năng thận.
An toàn và hiệu quả của Zoledronic acid trên bệnh nhân nhỉ chưa được chứng minh
Suy thân
Những bệnh nhân bị tăng canxi huyết do ung thư có biểu hiện của tốn thương chức năng, thận phải được
kiểm tra và đánh giá xem lợi ích điều trị với Zoledronic acid có vượt trội nguy cơ tiềm tàng hay không.
Quyết định để điều trị cho những bệnh nhân di căn xương để phòng ngừa các biến chứng liên quan đến
xương phải cân nhắc rằng khởi đầu của hiệu quả điều trị là 2-3 tháng.
Cũng như các bisphosphonate khác, Zoledronic acid có liên quan đến các báo cáo về suy chức năng than.
Các yếu tổ có thể làm tăng nguy cơ tổn thương chức năng thận bao gồm mất nước, suy thận tồn tại từ
trước, điều trị nhiều lần Zoledronic acid và các bisphosphonate khác cũng như sử dụng các thuốc gây độc
thận khác. Trong khi nguy cơ được giảm đi với liều Zoledronic acid 4mg tiêm truyền trong hon 15 phút,
thì tổn thương chức năng thận vẫn có thể Xây ra, Tổn thương thận, tiến triển thành suy thận và lọc máu đã
được báo cáo trên những bệnh nhân sau khi đùng liều khởi đầu hoặc liều duy nhất Zoledronie acid. Tăng,
creatinine huyét thanh cũng xảy ra trên một số bệnh nhân điều trị lâu dài với Zoledronic acid ởliều khuyến
cáo để phòng ngừa các biến chứng liên quan đến xương, mặc dù là không thường xuyên.
Cần kiểm tra mức creatinine huyết thanh của bệnh nhân trước mỗi lần dùng Zoledronie acid. Khuyến cáo
dùng liều Zoledronic acid thấp hơn khi bắt đầu điều trị cho những bệnh nhân di căn xương kẻm với suy
thận nhẹ đến vừa. ở những bệnh nhân có bằng chứng của tổn thương thận trong quá trình điều trị, nên
ngừng Zoledronie acid. Zoledronic acid chỉ được dùng lại khi mức creatinine huyết thanh trở lại trong
vòng 10% mức thông thường.
Do những ảnh hưởng tiém tang của bisphosphonate, bao gồm Zoledronic acid lên chức năng thận, và việc
thiểu thông tín an toàn lâm sàng trên những bệnh nhân kèm suy thận nặng, do đó Zoledronic aeid không
được khuyến cáo cho những bệnh nhân suy thận nặng. t] ⁄
Suy gan Iuw⁄
Vì dữ liệu lâm sảng trên những bệnh nhân bị suy gan nặng còn hạn chế nên không có khuyến cáo rõ ràng,
cho những bệnh nhân này.
Hoại tử xương hàm
Hoại tử xương hàm đã được báo cáo chủ yếu trên những bệnh nhân ung thư, tiếp nhận điều trị với
bisphosphonates, bao gồm zoledronic acid. Nhiều người trong, số những bệnh nhân này cũng đang tiếp
nhận hóa trị liện hoặc corticosteroid. Phần lớn các trường hợp được bảo cáo liên quan với các thủ thuật nha
khoa như nhề răng. Nhiều trường hợp có dau hiệu bị nhiễm trùng tại chỗ bao gồm viêm tủy xương,
Phải kiểm tra ring cig voi cdc biện pháp phòng bệnh răng thích hợp trước khi điều trị với bisphosphonate
trên những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ cùng lúc (ví dụ ung thư, hóa trị liệu, corticosteroid, vệ sinh
răng miệng kém).
Trong khi điều trị, những bệnh nhân này nên tránh các phẫu thuật nha khoa xâm lấn nếu có thể. Đối với
những bệnh nhân bị hoại tử xương hàm trong khi điều trị với bisphosphonate, phẫu thuật răng có thể làm
bộc
phát tình trạng bệnh. Đối với những bệnh nhân cần phải dùng các phẫu thuật răng, không có thông tin
khuyến cáo có nên dừng điều trị với bisphosphonate để giảm nguy cơ hoại tử xương hàm hay không. Đánh
giá lâm sàng của các bác sỹ điều trị phải định hướng cho phác để điều trị của mỗi bệnh nhân dựa trên đánh
giá lợi Ích/nguy cơ của từng người.
Đã cơ xương
Trong các báo cáo sau khi lưu hành trên thị trường, đau xương, khớp, vả/hoặc đau cơ nghiêm trọng, đôi
khi không thể di chuyển được báo cáo ởnhững bệnh nhân dàng bisphosphonate. Tuy nhién, nhitng báo cáo
như vậy là không thường xuyên. Trong nhóm thuốc này bao gềm cả Zoledronic acid (zoledronie aeid).
Thời gian triệu chứng khởi phát thay đổi từ một ngày cho đến vài tháng sau khi bắt đầu điều trị. Hầu hết
bệnh nhân giảm nhẹ triệu chứng sau khi dừng thuốc. Một nhóm nhỏ bệnh nhân có triệu chứng tái phát khi
dùng lại thuốc cũ hoặc với một bisphosphonate khác.

Khả năng gây ung thư, đột biến gen, suy giảm khả năng sinh sân
Khả năng gây đột biến gen va ung thu: Trong các thí nghiệm về đột biển gen được tiến hành, Zoledronie
acid không gây đột biến gen và các test về khả năng gây ung thư không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về
khả năng này.
Độc tính trên sinh sản: Zoledronic acid gây sinh quai thai ởchuột dùng, liều tiêm dưới da > 0.2 mg/kg,
Mặc dù không có khả năng sinh quái thai hoặc gây độc phôi được phát hiện trên thỏ, nhưng phát hiện thây

độc tính trên thỏ mẹ. Sinh khó được quan sát thấy ởliều thấp nhất (0.01 mg/kg thé trọng) được thí nghiệm
trên chuột.
Phụ nữ mang thai:
Không có đữ liệu đầy đủ về sử dụng zoledronic acid ởphụ nữ đang mang thai. Nghiên cứu sinh sản trên
động vật với zoledronic acid đã chỉ ra độc tính trên sinh sản. Nguy cơ tiềm tàng đối với người là chưa rõ.
Không nên dùng Zoledronic acid trong thai kỳ.
Phụ nữ cho con bi:
Không rõ liệu Zoledronie acid có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Bởi vì nhiều thuốc được bài tiết qua
sữa mẹ, và vì Zoledronic acid gắn với xương lâu đải cho nên Zoledronic acid không được chỉ định cho phụ
nữ đang nuôi con bú.
Tré em:
Zoledronic acid khéng duge chi dinh cho tré em.
Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên thuốc có thé gay
hoa mắt, chóng mặt vì vậy khi dùng thuốc không nên lái xe và vận hành máy móc.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN
Tan số các tác dụng phụ do Zoledronic acid 4mg chi yếu dựa trên các dữ liệu thu thập tử các điều trị lâu
dai.
Cac tác dung phụ đo Zoledronic acid tương tự như những gì được báo cáo đối với các bisphosphonate
và có thể được mong đợi xảy ra ởxấp xì 1⁄3 bệnh nhân. Tiêm truyền tĩnh mạch chủ yếu liên quan với các
triệu chứng giống củm ởkhoảng 9% bệnh nhân, bao gồm đau xương (9.1%), sốt (7.2%), mệt mỏi (4.1%)
và rùng mình (2.9%). Thỉnh thoảng có trường hợp đau cơ và đau khớp ởxấp xỉ 3% bệnh nhân được báo
cáo. Không có thông tin về khả năng khôi phục của những tác dung nay.
Thường xuyên thấy, giảm bài tiết canxi thận sau đó là giảm mức phosphate huyết thanh (ở xấp xi 20%
bệnh nhân), những tác dụng mà không biểu hiện triệu chứng và không cần điều trị. Canxi huyết thanh có
thể giảm đến mức hạ canxi huyết không biểu hiện triệu chúng ởxấp xỉ 3% bệnh nhân.
Các tác dụng trên dạ dày ruột, như buồn nôn (5.8%) và nôn (2.6%) đã được báo cáo sau liều tiêm truyền
Tĩnh mạch Zoledronic acid. Thỉnh thoảng các phản ửng tại chỗ tiêm truyền như là mẫn đỏ hoặc tây và/hoặc
đau cũng được phát hiện thấy ở<1% bệnh nhân. by a/b Chan ăn được báo cáo 6 1.5% bénh nhan điều trị với Zoledronic acid 4mg. hil Một vài trường hợp ban hoặc ngứa được quan sắt thấy (dưới 1%). Cũng như các khí dùng bisphosphonate khác, các trường hợp viêm kết mạc ởxắp xỉ 1% được báo cáo. Có một số báo cáo về suy chức năng thận (2.3%), mặc dù trong nhiều trường hợp nguyên nhân bệnh có vẻ là do nhiều yếu tố. Dựa trên các phân tích tích lũy của các nghiên cứu giả dược được kiểm chứng, thiếu máu nghiêm trọng (Hb < 8.0 g/dl) được báo cáo ở5.2% bệnh nhân dùng Zoledronic acid 4mg so với 4.2% bệnh nhân dùng, giả dược. Các tác dụng phụ do thuốc sau đây, được liệt kê trong bảng, được tổng hợp từ các nhiên cứu lâm sảng chủ yếu sau điều trị lâu dài với zoledronie acid: Các tác dụng phụ được sắp xếp theo tần số, sử đụng các khái niệm sau: Rất phổ biến (1/10), phổ biến (>1/100, <1⁄10), không phổ biến (>1/1,000, <1/100), hiểm (>1/10,000, <1/1,000), rất hiếm (<1/10,000), bao gồm cả các báo cáo riêng biệt, Hệ mẫu và bạch huyết Phổ biến: thiếu máu Không phổ biến: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu Hiểm: giảm toàn bộ huyết cầu Rối loạn hệ thần kinh Phổ biến: Không phổ biến: hoa mắt chóng mặt, dị cảm, rối loạn vị giác, giảm xúc giác, nhạy cảm, rùng mình Rối loạn tâm thân Phổ bối rối Không phổ biến: lo lắng, rối loạn giấc ngủ đau đầu Rỗi loạn mắt Phổ biến: viêm kết mạc Không phổ biến: giảm thị lực Rất hiếm: viêm màng bồ đào, viêm thượng củng mạc Réi loạn dạ dày-ruột Phổ biến: buồn nôn, nôn, chán ăn Không phô biến: tiêu chảy, táo bón, đau bụng, khó tiêu, viêm miệng, khô miệng Rỗi loạn hô hấp, ngực và trung thất Không phổ biến: khó thở, ho Rỗi loạn da và các mô dưới da Không phô biến: ngứa, ban (bao gồm ban đỏ và ban chấm vàng), ra nhiều mồ hôi. Rối loạn cơ xương, mô liên kết và Xương Phổ biến: đau xương, đau cơ, đau khớp, đau tổng thể Không phổ biến :co cứng cơ Rỗi loạn tìm mạch Không phổ biển: tăng áp, hạ áp Hiểm :tim đập chậm Rỗi loan thận và tiết niệu Phổ biến: suy thận Không phd bién: suy than cấp, huyết niệu, protein niệu. Rỗi loạn hệ miễn dịch Không phổ biến: phản ứng quá man Hiểm :phù mạch thần kinh Rỗi loạn chung và tại chỗ tiêm Phổ biến: sốt, hội chứng giống cúm (bao gồm mệt mỏi, rùng mình, khó chịu và xuất huyết) Không phổ biến: suy nhược, phù mạch ngoại biên, các phản ứng tại chỗ tiêm (bao gồm đau, kích ứng, sưng tây, chai cứng), đau ngực, tăng cân Các bất thường cận lâm sàng Rất phổ biến: giảm phosphate máu Phổ biến: tăng creatinine và urê huyết, giảm canxi máu Ƒ Không phê biến: hạ magiê huyết, hạ kali huyết AS,if Hiém: ting kali huyét, tang natri huyét Theo dõi sau ban hang Các trường hợp hoại tử xương đã được báo cao, chủ yếu là trên những bệnh nhân ung thư được điều trị bằng các thuốc ức chế sự tiêu xương như acid zoledronic. Nhiều bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm trùng tại vị trí tiêm bao gồm viêm tủy xương. Phần lớn các báo cáo là từ những bệnh nhân ung thư sau đó nhỗ răng hoặc có phẫu thuật răng miệng khác. Hoại tử xương hàm được ghi nhận nhiều lần với nhiều yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh nhân được chuân đoán ung thư, điều trị với các phác đỗ kết hợp (hóa tri, xa tri, dung corticosteroids) va mắc nhiều bệnh một lúc (thiếu máu, đông máu, nhiễm khuẩn các bệnh về đường miệng trước đó). Mặc dù nguyên nhân chưa được xác định, nhưng bệnh nhân được khuyến cáo tránh phẫu thuật về răng miệng vì việc phục hồi có thé sẽ bị kéo dài. Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc! QUA LIEU Kinh nghiém trén lam sang voi qua liéu Zoledronic acid cấp tính còn hạn chế. Những bệnh nhân dùng liều cao hơn liều khuyến cáo phải được theo dõi chặt chẽ, vì suy chức năng thận (bao gồm suy thận) và những bất thường của điện giải trong huyết thanh (bao gồm canxi, phốt pho và magiê) đã được quan sat thay. Trong trường hợp hạ canxi huyết, tiềm truyền canxi gluconate được chỉ định trên lâm sàng. TƯƠNG TÁC THUÓC Trong các nghiên cứu lâm sàng, Zoledronic acid được dùng đồng thời với các thuốc kháng ung thư, thuốc lợi tiêu, kháng sinh và thuốc giảm đau thông thường mà không có tưong tác biểu kiến trên lâm sàng xảy ra. Zoledronic acid không chỉ ra liên kết đáng kể nào với protein huyết tương và không ức chế enzyme P450 người trên ¿ ro, nhưng không có nghiên cứu chính thức nào về tương tác thuốc trên lâm sàng được tiễn hành. Cần phải thận trọng khi dùng bisphosphonate cùng với aminoglycoside, vì cả hai thuốc có thể thêm một phản ứng phụ dẫn đến lượng canxi thấp hơn so với yêu câu trong thời gian dài. Phải thật thận trọng khi Zoledronic acid được sử dụng cùng với các thuốc có khả năng gây độc thận. Cũng cần chú ý tới khả năng hạ magiê huyết xảy ra trong quá trình điều trị. ở những bệnh nhân bị đa u tủy, nguy cơ suy chức năng thận có thể tăng lên khi dùng phối hớp bisphosphonate đường tĩnh mạch với thalidomide. a HAN DUNG 24 thang ké tir ngay sản xuất. Không dùng thuốc đã quá hạn in trên bao bì. ĐÓNG GÓI Hộp Ilọ chứa 5ml dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền. BAO QUAN Bảo quản thuốc ởnhiệt độ dưới 30°C. Tránh ánh sáng. Thuốc sau khi pha bảo quản ở2°C -8°C, dùng trong vòng 24 giờ. Để xa tâm tay trẻ em. TIEU CHUAN: NSX NHA SAN XUAT: PHARMIDEA (FAB. OLAINE) Rupnicu iela.4, Olaine, 2114 Olaines novads, Latvia PHO CUC TRUONG Nouyén Vin thank