Thuốc Xeloda : thành phần, liều dùng

Format 128 x 108 x 48 r….:
Register Nr. 96.4.3433
NP 7757
01.05.2012 09:12:36

Grundschrift 9 Punkt

Control Proof Ne – of Corrections
Date:………………………. Date:………………………. Date:……………………….
ViSA:……………….eehee VISÂ:………………ceeenie ViSA:……………………..Í.,
OK for Printing Control File OK for Printing ¬
Date:………………………. Date:………………………. Date:……………………. ‘
ViSA:……………………ce. ViSđ:……………… ào Vi5A:……………………..
10138120 FE FILM 1VON 4 Pantone Black 01.05.12
10138120 FE FILM 2VON 4 PMS 300 01.05.12
10138120 FE FILM 3VON 4 PMS 485 01.05.12 PMS 376 01.05.12
10138120 FE FILM 4VON 4
bigeye
ype
wrt

So
ae
“I {25
| *u |7.
So
is
mS OQ
HL
AO
*

Xeloda”
Capecitabine

c2 120 film-coated tablets

Medicine: keep out of reach of children Dosage and administration: see packag insertDo not store above 30 °C
7
lÌÌ| I
1viên nén bao phim =500 mg capecitabi Hộp chứa 12 vỉx10 viên
Dùng đường uống.
THUOC CHi BAN THEO BON BE XA TAM TAY CUA TRE EM
inn-La
Roche
Ltd
*S.A.
de
CV,

1film-coated tablet =500 mg e capecitabine
ne
Không bảo quản thuốc ởnhiệt độ trên 30 °C.
ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG
Ngày sản xuất. han dùng, số lôsản xuất: xem phần MFD, EXP. số lôtrêpZØao bì.
Chỉ định, chông chỉ định, liều và cách dùng: xin xem trong tờ hướng dẫn sử dụng.
eT.
c>
SI2|E1
p9EO2-ulll
OZL

9uIqe1I2ode5
›ÐpO|9X

10138120FE
1111
7757

38
|fs}

Ngay san xuất va ngảy hết hạn Iängày U1 cua thang.

Eos : Š Seo Số đăng ký : Tg8ue© Nhà nhập khẩu: `)8 ð Sản xuất cho F.Se -La Roche Ltd., Basel, Thụy sỹ S22 =| bdéi Productos é SA. Vv. số 7 œ—:© @| Vialsidro Fab P ; 50030 Toluca, Mé-hi-cé = l Kẻ a5 Đóng gói bử# nã 6ffmann-La gS tee] SHAS | Wumisw Aire ỹ =
oe Pa
’ x T Nguyễn

Capecitabine

120 film-coated tablets `
=
“|
Win –
10138120
F

PREPRESS -INFORMATION PREPRESS -ROCHE BASEL

. Control Proof New Proof C tI 136 mm breit, 1Nutzen a ..
Blistergrosse 124 x 48 mm Date:………………………. NET Date:………………………
Streudruck
16.06.2008 11:15:13 ViSA:………………………. KH TỶ VlSA: …………….. uc…
Pseudo-PM
Patext halbmanuell OK for Printing Control File OK for Printing
Grundschrift 9 Punkt Date:………………………. DQÂ!: tang ng gab0 ggiae Date:……………………….
VISAT ecch, VN it 0xsencinH tàng VlSA:………………….. cv…
ean Art-Nr, Code und Zeichnung Xeloda.
Schwarz Code-Steuermarke 99.4.3720/0 = Sobmg – 16.06.08 i 5 1x pro Zylinder-Umfang J
Che
; Xeloda® Xeloda® Xeloda® – Capecitabine Capecitabine Capecitabine
| 500 mg ane 500 mg loda®
Xeloda Xeloda Capecitabine Capecitabine500 mg 500 mg
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
““:.—«Roche > eel
Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg
CC)
Ũ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg
`—
Xeloda®Capecitabine500 mg
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
eae)
Xeloda®Capecitabine500 mg
Roce»
Xeloda®Capecitabine500 mg
«Roche»
Xeloda®Capecitabine500 mg

ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
ộ
Xeloda®Capecitabine500 mg
j
Xeloda®Capecitabine500 mg
Xeloda®Capecitabine500 mg
«ao
Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg
Capecitabine500 mg

Áyuyễn Thị Minh Thảo
tr
Xeloda®Capecitabine500 mg
Xeloda®Capecitabine500 mg
Xeloda®Capecitabine500 mg
fect)
Xeloda®Capecitabine500 mg
3,” onl
Xeloda®Capecitabine500 mg

Xeloda®Capecitabine500 mg
ty N N 4
ÍÏlIIlllllllllll
|
10094110
UN
1111

..` ae
® inPHONG BẠI DIEN
Xeloda TẠI THÀNH PHỦ
Capecitabine

1. MO TA
1.1 Nhóm dược lý /Điều trị
Thuốc kìm tế bào
1.2 Dạng trình bày
Viên 500mg
1.3 Đường dùng
Uống
1.4 Thành phần chính
Hoạt chất chính: capecitabine
Tá dược: Capecitabine, Lactose (anhydrous), Croscarmellose sodium, Hypromellose ,
Microcrystalline cellulose, Magnesium stearate
2. DAC DIEM LAM SANG Ạ -~
2.1 Chỉ định điều trị
Ung thu vu
Xeloda phối hợp với docetaxel được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại
chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với hóa trị liệu độc tế bào. Liệu pháp điều trị trước đây bao gồm
anthracycline. Xeloda cũng được chỉ định như đơn trị liệu cho điều trị những bệnh nhân ung thư vú
tiễn triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với chế độ hóa trị bao gồm anthracycline và taxane
hoặc cho những ung thư khác mà không có chi dinh dung anthracycline.
Ung thu đại trực tràng
Xeloda được chỉ định điều trị hỗ trợ cho những bệnh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật.
Xeloda được chỉ định điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.
Ung thu dạ day
Xeloda phối hợp với hợp chất platin được chỉ định điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư
đạ dày tiên triên.
2.2 Liều lượng và Cách sử dụng
Liêu chuân
Nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn.
Đơn trị:
Ung thu đại trực tràng và ung thu vú
Liều đơn trị được khuyến cáo của Xeloda là 1250mg/mˆ dùng hai lần mỗi ngày (sáng và tôi; tương
đương với 2500mg/mÏỶ tổng liều mỗi ngày) trong 14 ngày sau đó là 7ngày nghỉ thuôc.
1
“>>=

Điều trị kết hợp:
Ung thu vu:
Trong trường hợp phôi hợp với docetaxel, liều khởi đầu khuyến cáo của Xeloda là 1250mg/mỶ hai
lần
mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuân nghỉ, phôi hợp với docetaxel 75mg/mÏŸ truyền tĩnh
mạch trong vòng lgiờ môi ba tuân.
Theo hướng dẫn sử dụng của docetaxel, thuốc chuẩn bị nên bắt đầu trước khi dùng docetaxel ở
những bệnh nhân dùng Xeloda phôi hợp với docetaxel.
Ung thu da day va ung the dai truc trang:
Trong trường hợp điều trị phối hợp, liêu khuyến cáo của Xeloda là 800 tới 1000mg/m” dùng hai lần
môi ngày trong hai tuần sau đó 7ngày nghỉ thuốc, hoặc 625mg/mŸ 2lần mỗi ngày khi điều trị liên
tục (xem phân 3.1.2 Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng). Các thuốc sinh phẩm khi điều trị kết hợp
với Xeloda không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Xeloda.
Thuốc chuẩn bị trước để đảm bảo đủ nước và chống nôn phủ hợp theo thông tin sản phẩm cisplatin
hoặc oxaliplatin nên dùng trước khi dùng cisplatin hoặc oxaliplatin cho những bệnh nhân điều trị
két hop Xeloda voi cisplatin hoac oxaliplatin.
Liéu Xeloda duoc tinh theo dién tich bé mat co thé. Bang sau day cho thay cach tính liều chuẩn và
giảm liêu (xem phân “Điều chỉnh liêu trong quá trình điêu tr) cho liêu khởi đâu Xeloda
1250 mg/m? lan 1000 mg/m’.
Cách tính liều chuẩn và giảm liều theo diện tích bề mặt cơ thể cho Bảng 1 é i
liều khởi đầu Xeloda 1250 mg/m? ~

Mức liều 1250 mg/m. (hai lần mỗi ngày)
Đủ liêu Số viên 150 mg Giảm liêu Giảm liêu
và/hoặc viên 500 mg (75%) (50%)
mỗi lần dùng (mỗi lân
1250 mg/m’ | ding vao buổi sáng và | 950 mg/m* 625 mg/m?
buổi tôi)
Diện tích bê Liêu mỗi lân Liêu mỗi lần Liêu mỗi lần
mặt cơ thê dùng 150 mg 500 mg dung dung
(m) (mg) (mg) (mg)
1,26 1500 – 3 1150 800
1,27— 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 — 1,66 2000 l 4 1500 1000
1,67 — 1,78 2150 l 4 1650 1000
1,79 -1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 -2,06 2500 – 5 1950 1300
2,07 -2,18 2650 1 5 2000 1300
>2,19 2800 2 5 2150 1450

Bảng 2 Cách tính liều chuẩn và giảm liều theo diện tích bề mặt cơ thê cho
liều khởi đầu Xeloda 1000 mg/m?

Mức liều 1000 mgím. (hai lần mỗi ngày)
Đủ liêu Số viên 150 mg Giảm liêu Giảm liễu
và/hoặc viên (75%) (50%)
500 mg mỗi lần
1000 mg/m? | dùng (mỗi lần dùng 750 mg/m? 500 mg/m?
vào buổi sáng và
buôi tôi)
Diện tích bề | Liêu mỗi lan Liều mỗi lân Liều mỗi lân
mặt cơ thê dùng 150 mg | 500 mg dung dung
(m ) (mg) (mg) (mg)
<1,26 1150 l 2 800 600 1,27 -1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 -1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 -1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 -1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 -1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 -2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 -2,18 2150 l 4 1600 1050 22,19 2300 2 4 1750 1100 Diéu chinh liéu trong qua trinh diéu tri h— Diéu chinh chung: Độc tính do dùng Xeloda cé thé kiém soat bang việc điều trị triệu chứng và/hoặc sự thay đổi liều Xeloda (ngừng điều trị hoặc giảm liêu). Một khi liêu đã bị giảm thì không nên tăng ởlân sau đó. Những độc tính được bác sĩđiều trị cân nhắc là gần như không nghiêm trọng hoặc đe dọa mạng song thi điều trị có thể được tiếp tục với liều ban đầu mà không cần giảm hoặc ngưng liều. Không khuyên cáo thay đổi liều cho các tác dụng ngoại ýđộ 1. Nên ngừng điều trị với Xeloda nếu các tác dụng ngoại ýđộ 2hoặc 3xảy ra. Khi các tác dụng ngoại ýđược hồi phục hoặc giảm xuống độ 1, nên bắt đầu điều trị lại với Xeloda với liều ban đầu hoặc điều chỉnh liều theo bảng 3. Nếu xảy ra các tác dụng ngoại ýđộ 4, nên ngừng tạm thời hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị cho đến khi các tác dụng ngoại ýđược hồi phục hoặc giảm xuống độ 1, và có thể điều trị lại sau đó với liều bằng 50% liều ban đầu. Những bệnh nhân dùng Xeloda nên được thông báo về việc ngừng điều trị ngay lập tức nếu xuất hiện độc tính mức độ trung bình hoặc xấu hơn. Không được thay thế liều Xeloda không dùng vì độc tính. Huyết học: Không nên điều trị Xeloda ở những bệnh nhân có lượng bạch cầu đa nhân trung tính ban đầu <1,5 x 107/1 và/hoặc tiểu cầu <100 x107. Nếu những đánh giá xét nghiệm đột xuất trong suốt một liệu trình điều trị cho thấy độc tính về huyết học là độ 3hay độ 4, thì nên được ngừng điều trị Xeloda. Bảng sau cho thấy sự thay đổi liều được khuyến cáo sau khi xuất hiện độc tính với Xeloda: ` Bảng 3 Kế hoạch giảm liều Xeloda Mức độc tính theo NCIC* | Thay đối liều trong một liệu trình | Điều chính liều cho liệu điều trị trình tiến theo (% của liều khởi đầu) « Đội Duy trì liễu Duy trì liêu « Độ2 xuất hiện lần đầu 100% xuất hiện lần 2 ngừng cho đến khi hồi phục về 75% xuất hiện lân 3 mức đệ 0-I 50% xuat hién lan 4 ngừng điêu trị vĩnh viễn « Độ3 xuất hiện lần đầu Ngừng cho đến khi hồi phục về 759% xuất hiện lần 2 mức độ 0— Í 50% xuất hiện lần 3 ngừng điều trị vĩnh viễn «Ổ Độ4 xuất hiện lần đầu ngừng điều trị vĩnh viễn 50% hoặc nếu bác sĩ cho rằng việc điều trị sẽ mang lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân thì tiếp tục, ngừng thuốc cho + đến khi hồi phục về mức độ 0— I . xuất hiện lần 2 ngừng điêu trị vĩnh viễn * Tiểu chí độc tỉnh thường gặp theo nhóm thử nghiệm lâm sang của Viện ung thư quốc gia Canada (NCIC CTG) (phiên bản 1) hoặc tiêu chí thuật ngữ chung cho tác dụng ngoại ý(CTCAE) của Chương trình đánh giá điều trị Ung thư, Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0. Cho hội chimg ban tay -ban chan va tang bilirubin máu (xem phần 2.4, Cảnh Báo và Thận trọng). Điều tri kết hơp Điều chỉnh liều của Xeloda do độc tính khi Xeloda kết hợp với các thuốc khác nên dựa theo bảng 3 phía trên cho Xeloda và theo thông tin kê toa của các thuốc khác một cách thích hợp nhất. Khi bắt đầu một liệu trình điều trị, nếu hoãn điều trị được chỉ định cho cả Xeloda hoặc các thuốc khác, thi sau đó nên hoãn tất cả thuộc cho đến khi có những yêu câu được dùng tat ca thuốc trở lại. Trong suốt một liệu trình điều trị những độc tính được cân nhắc bởi bác sĩ điều trị mà không liên quan đến Xeloda (ví dụ: độc tính thần kinh, độc tính ởtai, độc tính thần kinh cảm giác, ứdịch [tràn dịch màng phổi, tràn địch màng ngoài tìm hoặc cổ chướng, chảy máu, thủng đường tiểu hóa, protein niệu, tăng huyết áp), điều trị Xeloda nên được tiếp tục và điều chỉnh liều của các thuốc khác dựa vào thông tin kê toa một cách thích hợp. Nếu các thuốc khác phải ngừng điều trị vĩnh viễn, thì điều trị Xeloda có thể được bắt đầu lại nếu có các yêu câu đề việc dùng trở lại Xeloda. Khuyến cáo này được áp dụng cho tất cả những chỉ định và cho tất cả dân số đặc biệt. Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt Bệnh nhân bị suy gan do di can gan Những bệnh nhân bị suy gan nhẹ tới trung bình do di căn gan, không cần phải điều chỉnh liều khởi đầu. Tuy nhiên, nên theo dõi những bệnh nhân này một cách cần thận (xem phần 3.2.5 Dược động học trong dân số đặc biệt và phần 2.4, Cảnh báo và Thận trọng). Những bệnh nhân bị suy gan nặng chưa được nghiên cứu. Bệnh nhán bị suy thận Trên những bệnh nhân bị suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 30-50 ml/phút [theo Cockroft va Gault]), tai thoi diém bat đầu điều trị, người ta khuyến cáo nên giảm còn 75% liều ban đầu. Trên những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine la 51-80 ml/phut) không cần điều chỉnh liều ban đầu. Nên theo dõi cân thận và ngừng điều trị ngay lập tức nếu bệnh nhân có các tác dụng ngoại ýđộ 2, 3, hoặc 4và sau đó điều chỉnh liều như đã chỉ dẫn ởbảng 3trên (xem 3.2.5, phần được động học ở dân số đặc biệt). Nên tạm ngừng điều trị Xeloda, nếu độ thanh thải creatinin giảm dưới 30 ml/phút. Điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị suy thận mức độ trung bình áp dụng cho cả việc điều tri đơn thuần và kết hợp. Để tính toán liều lượng, xem bảng |va 2. Trẻ em Tính an toàn và hiệu quả của Xeloda ởtrẻ em chưa được thành lập. Người già +- -Không cần điều chỉnh liều khởi đầu khi điều trị Xeloda đơn trị. Tuy nhiên các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng có liên quan đên điêu trị độ 3hoặc 4xuât hiện thường xuyên hơn ởnhững bệnh nhân trên 80 tuôi so với những bệnh nhân trẻ hơn. Khi điều trị Xeloda kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuổi > 65 tuổi từng trải qua những
tác dụng thuốc ngoại ý(ADRs) độ 3và độ 4nhiều hơn những bệnh nhân trẻ tuổi, ADRs sẽ dẫn đến
ngừng tạm thời điều trị. Nên theo dõi cân thận những bệnh nhân lớn tuôi.
-Khi điều trị Xeloda kết hợp với docetaxel, tỉ lệ các tác dụng ngoại ýcó liên quan đến điều trị độ 3
hoặc 4 và các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng tăng được ghi nhận ở những bệnh nhân trên 60 tuổi
hoặc hơn. Với những bệnh nhân 60 tudi hoặc hơn được điều trị phối hợp Xeloda với docetaxel, nên
giảm liều khởi đầu xuống còn 75% (950mg/m? hai lần mỗi ngày). Để tính toán liều lượng, xem
bảng 2.
-Với những bệnh nhân 65 tuổi hoặc hơn được điều trị phối hợp Xeloda với irinotecan, nên giảm
liều khởi đầu xuống còn 800mg/m” hai lần mỗi ngày.
2.3 Chống chỉ định
Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân được biết là quá mẫn với capecitabine hoặc với
bât kỳ thành phân nào của thuôc.
Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân có tiền sử các phản ứng nghiêm trọng và không
dự đoán trước với fuoropyrimidine hoặc được biết là quá mẫn vdi fluorouracil.
Cũng như các ñuoropyrimidine, Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân được biết là có
thiêu hụt DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase).
Không nên dùng Xeloda cùng với sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về mặt hóa học,
như là brivudine (xem phân 2.4.1 Tương tác với các thuộc khác).
Xeloda được chồng chỉ định trên những bệnh nhân bị suy gan nặng (Child Pugh C)

Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine giảm
dưới 30 ml/phút).
Nếu có chống chỉ định của bất kỳ thuốc nào trong điều trị kết hợp, thì không dùng thuốc đó.
2.4 Cảnh báo và Thận trọng
Cảnh báo
Tiêu chảy: Xeloda có thể gây tiêu chảy, đôi khi nặng. Bệnh nhân bị tiêu chảy nặng nên được theo
dõi cần thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và điện giải. Nên bắt đầu điều trị tiêu chảy chuân (ví
dụ loperamide), bằng các thuốc thích hợp càng sớm càng tốt. Giảm liều nên được áp dụng khi cần
thiết (xem phan 2.2, Liều lượng và Cách dùng).
Mat noc: Mat nước nên được ngăn chặn hoặc điêu chỉnh đúng lúc. Những bệnh nhân chán ăn, suy
nhược, buôn nôn, nôn hoặc tiêu chảy có thể mât nước một cách nhanh chóng.
Mắt nước có thể gây ra suy thận cấp, đặc biệt ở bệnh nhân có chức năng thận bị tốn thương trước
đó hoặc khi capecitabine duoc dung déng thời với các thuốc đã được biết là có độc tính trên thận.
Tử vong do suy thận đã được báo cáo trong những tình huống này, xem mục 2.6.2 Sau khi lưu hành
thị trường, Tác dụng không mong muốn.
Nếu mất nước độ 2(hoặc cao hơn) xuất hiện, nên ngừng điều trị Xeloda ngay lập tức và mat nude
được
hiệu chỉnh. Không nên điều trị lại cho đến khi bệnh nhân vẫn còn mất nước và bất kì nguyên
nhân sớm nào gây ra phải được hiệu chỉnh hoặc kiểm soát. Nên điều chỉnh liều cho những tác dụng
ngoại ý đến sớm khi cần thiết (xem phần 2.2, Liều lượng và Cách dùng).
Thận trọng b—
Độc tính trên tim mạch ghi nhận được ở Xeloda cũng tương tự độc tính ghi nhận được ở các
fuorinated pyrimidine khác. Những độc tính này bao gôm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, rối loạn
nhịp tim, ngừng tim, suy tim và thay đổi về điện tâm đồ. Những tác dụng ngoại ýnày thường gặp
hơn ởnhững bệnh nhân có tiền sử bệnh mạch vành.
Hiểm, không mong đợi, các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng (ví dụ như viêm miệng, tiêu chảy, giảm
bạch cầu trung tính và độc tính về thần kinh) kết hợp với sự thiếu hụt hoạt tính của
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) được cho là do 5-FU. Do vậy không thê loại trừ có sự
liên kết giữa việc giảm hàm lượng DPD và tăng tác động độc của 5-FU gây tác hại một cách tiềm
ân.
Một vài trường hợp phản ứng da nghiêm trọng trong quá trình sử dụng Xeloda như là hội chứng
Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử nhiễm độc thượng bì (TEN) đã được báo cáo, trong đó có một vài
trường hợp tử vong. Xeloda nên được ngưng sử dụng vĩnh viễn trên những bệnh nhân bị phản ứng
da nghiêm trọng, mà nguyên nhân của phản ứng da đó nhiều khả năng là do việc sử dụng Xeloda.
Xeloda có thê gây ra hội chứng bàn tay -bàn chân (rỗi loạn cảm giác đỏ da lòng bàn tay-bàn chân
hoặc gây ban đỏ đầu chỉ do hóa trị liệu) là độc tính da. Với những bệnh nhân bị di căn đang điều trị
Xeloda đơn thuần, trung vị thời gian để xuất hiện độc tính là 79 ngày (trong khoảng I] đến 360
ngày), mức độ từ độ |đến 3. Hội chứng bàn tay -bàn chân độ Iđược xác định bởi tê, rỗi loạn cảm
giác/dị cảm, kiến bò, hoặc ban đỏ ở tay và/hoặc chân và/hoặc không cảm thấy thoải mái nhưng
không ảnh hưởng đến các hoạt động bình thường. Độ 2 được xác định là ban đỏ và sưng tay
và/hoặc chân gây đau và/hoặc không thoải mái ảnh hưởng đến các hoạt động của cuộc sống hàng
ngày của bệnh nhân. Độ 3được xác định là sự tróc vảy da, loét, mụn nước hoặc đau nhiều ở tay
và/hoặc chân vả/hoặc rất khó chịu khiến bệnh nhân không thể làm việc hoặc thực hiện các hoạt
động thông thường hàng ngày. Nếu xảy ra hội chứng bàn tay -bàn chân độ 2hoặc 3, nên ngừng
dùng Xeloda cho đến khi các trường hợp hồi phục hoặc giảm xuống độ I. Sau khi xuất hiện hội
chứng bàn tay – bàn chân độ 3, nên giảm liều tiếp theo của Xeloda (xem phần 2.2 Liêu lượng và
Cách sử dụng). Khi sử dụng kết hợp Xeloda và cisplatin, sử dụng vitamin B6 (pyridoxine) không

được khuyến khích cho triệu chứng hoặc điều trị dự phòng thứ phát của hội chứng bản tay -bàn
chân, bởi vì các báo cáo đã công bô có thê làm giam hiéu qua cua cisplatin.
Có một số bằng chứng cho thấy dexpanthenol hiệu quả trong việc dự phòng hội chứng bàn tay-bàn
chân ở những bệnh nhân được diéu tri bang Xeloda.
Xeloda có thể gây tăng bilirubin máu. Nên ngừng dùng Xeloda néu bilirubin tang > 3,0 x ULN
(trên giới hạn bình thường) có liên quan đến điều trị hoặc men gan aminotransferase (ALT, AST)
tăng >2,5 x ULN có liên quan đến điều trị. Có thể bắt đầu điều trị lại khi bilirubin giảm xuống < 3,0 xULN hoặc aminotransferase gan giảm xuống <2,5 xULN. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc với warfarin liều đơn, AUC trung bình của Š- warfarin tang nhiều (+57%). Những kết quả nảy cho thấy sự tương tác thuốc có thể do capecitabine ức chế hệ thông ¡isoenzyme cytochrome P450 2C9. Những bệnh nhân dùng Xeloda kết hợp với thuốc chống đông dạng uông dẫn xuất của coumarin phải được theo dõi cần thận về hiệu quả chống đông của thuốc (INR hoặc thời gian prothrombin) và điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp (xem phần Tương tác thuốc với các thuốc khác và các hình thức tương tác). 2.4.1 Cảnh báo chung Bệnh nhân được điều trị bằng Xeloda nên được theo dõi cần thận về độc tính. Phần lớn các tác dụng ngoại ý có thể hồi phục và không yêu cầu phải ngừng thuốc vĩnh viễn, mặc dù vẫn cân phải ngừng thuốc hoặc giảm liêu (xem phân 2.2 Liêu lượng và Cách sử dụng). 2.4.2 Tương tác với các thuốc nội khoa khác và các hình thức tương tác khá Thuốc chống đông máu Coumarin fp Da ghi nhan cac thong số đông máu thay đổi và/hoặc chảy máu ở những bệnh nhân dùng Xeloda cùng với các thuốc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và phenprocoumon. Những tác dụng phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài tháng sau khi điều trị Xeloda và, trong một số ít trường hợp, trong một tháng sau khi ngừng Xeloda. Trong một nghiên cứu tương tác lâm sảng, sau khi dùng warfarin liêu đơn 20mg, việc điều trị Xeloda làm tăng AUC của S-warfarin khoảng 57% và giá trị INR tăng 91%. Những bệnh nhân dùng các thuốc chống đông dẫn xuất của coumarin cùng với Xeloda nên được theo dõi cần thận về những thay đổi các thông số đông máu của họ (PT hoặc INR) và phải điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phủ hợp. Cơ chất của Cytochrome P-450 2C9 Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiến hành với capecitabine và các thuôc khác được biệt là chuyên hóa bởi isoenzyme cytochrome P450 2C9. Nén theo déi can thận khi Xeloda dùng cùng với những thuôc nảy. Phenytoin Nông độ huyết tương của phenytoin tăng được ghi nhận trong khi dùng Xeloda cùng với phenytoin. Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức nào được tiến hành với phenytoin, nhưng cơ chế tương tác thuốc được cho là capecitabine ức chế hệ thông isoenzyme CYP2C9 (xem phan các thuốc chống đông Coumarin). Những bệnh nhân dùng phenytoin cùng với Xeloda nên được theo dõi cân thận vì nồng độ huyết tương của phenytoin tăng. Tương tác thuốc-thức ăn Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được hướng dẫn uống Xeloda trong vòng 30 phút sau khi ăn. Vì dữ liệu hiện nay về tính an toàn và hiệu quả dựa trên việc dùng cùng với thức ăn, nên sử dụng Xeloda cùng với thức ăn. Thuốc kháng acid Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium hydroxide lên dược động học cua capecitabine đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân ung thư. Nông độ huyệt tương cua 7 capecitabine và một chất chuyên hóa (5'DFCR) tăng ít; không thấy tác động lên ba chất chuyển hóa chinh (5’DFUR, 5-FU va FBAL). Leucovorin (folinic acid) Tác động cua leucovorin lên dược động học của capecitabine đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân ung thư. [eucovorin không tác động lên dược động học của capecitabine và các chất chuyên hóa của nó. Tuy nhiên, leucovorin có tác động lên dược lực học của Xeloda và leucovorin có thê làm tăng độc tính của Xeloda. Sorivudine và các thuốc tương tự Tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa sorivudine và 5-FU, do sorivudine ức chế dihydropyrimidine dehydrogenase, đã được mô tả trong yvăn. Tương tác này, dẫn tới tăng độc tính cua dihydropyrimidine dehydrogenase, co thé nguy hiém dén tinh mang. Vi vay, khéng nén dung Xeloda với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về mặt hóa học, như brivudine (xem phần 2.3 Chống chỉ định). Cần đợi ít nhất 4 tuần sau khi kết thúc điều trị với sorivudine hoặc các thuốc tương tự cao liên quan về mặt hoá học như brivudine trước khi bắt đầu trị liệu với Xeloda. Oxaliplatin Không có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng khi tiếp xúc với capecitabine hoặc các chất chuyền hóa, platinum tự do hoặc platinum toàn phân xuât hiện khi capecitabine và oxaliplatin được dùng trong điều trị kêt hợp, có hoặc không có bevacizumab. Bevacizumab Không có tác động có ý nghĩa lâm sàng của bevacizumab lên các thông sô dược động học của capecitabine hoặc các chat chuyên hóa của nó. 2.5 Sử dụng ở đối tượng đặc biệt + 2.5.1 Phụ nữ có thai Ảnh hưởng tới phụ nữ có thai mức độ D Không có nghiên cứu nào trên phụ nữ có thai dùng Xeloda; tuy nhiên, dựa vào các đặc tính dược học và độc tính, có thé thấy rằng Xeloda có thể gây hại cho thai nếu được dùng cho phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu độc tính sinh sản trên động vật, dùng capecitabine gây chết phôi và quái thai. Những băng chứng này có thể xảy ra ở những dẫn xuất của fluoropyrimidine. Capecitabine được cho răng có khả năng gây quái thai ở người. Không nên dùng Xeloda trong khi mang thai. Nééi dùng Xeloda trong khi mang thai hoặc. nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này, phải thông báo cho bệnh nhân biết nguy cơ tiềm ấn cho thai. Nên khuyên những phụ nữ trong độ tuôi sinh đẻ tránh mang thai trong khi điều trị với Xeloda. 2.5.2 Phụ nữ cho con bú Không biết liệu thuốc được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Trong một nghiên cứu cho chuột đang cho con bú uống Xeloda liêu đơn, một lượng đáng kể các chất chuyên hóa của capecitabine được bài tiết trong sữa. Nên ngừng cho con bú trong quá trình điều trị Xeloda. 2.5.3 Người già Trong số những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tuổi từ 60 — 79 nhận điều trị Xeloda đơn thuần cho di căn xa, xuất độ độc tính đường tiêu hóa tương tự trong dân số chung. Những bệnh nhân 80 tuổi hoặc hơn, có tỉ lệ lớn hơn những tác dụng ngoại ýđường tiêu hóa độ 3, độ 4, như tiêu chảy, buồn nén va nén 6i (xem phan 2.2.1, Huong dan liều dùng đặc biệt). Khi điều trị Xeloda kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuổi > 65 tuổi từng có qua những phản ứng thuốc ngoại ý
(ADRs) độ 3và độ 4 nhiều hơn những bệnh nhân trẻ tuổi, ADRs sẽ dẫn đến tạm ngừng điều trị.
Khi điều trị Xeloda kết hợp với docetaxel, tỉ lệ các tác dụng ngoại ýcó liên quan đến điều trị độ 3
8

hoặc 4, các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng và rút lui điều trị sớm do các tác dung ngoại ýtăng được
ghi nhận ởnhững bệnh nhân 60 tuôi hoặc hơn, so với bệnh nhân nhỏ hơn 60 tuôi.
2.5.4 Suy thận
Các bác sĩ nên kiểm tra cần thận khi dùng Xeloda cho những bệnh nhân suy giảm chức năng than.
Như đã thấy với 5-FU xuất độ những tác dụng ngoại ýđộ 3, độ 4 liên quan đến điều trị thì nhiều
hơn ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinine 30-50 ml/phút) (xem phần
2.2.1, Hướng dẫn liều đùng đặc biệt).
2.5.5 Suy gan
Những bệnh nhân suy gan nên theo đõi cần thận khi điều trị với Xeloda. Suy gan không do di căn
gan hoặc suy gan nặng do tác động của Xeloda thì khêng được biết (xem phần 3.2.5, Dược động
học trong dân số đặc biệt và phần 2.2.1, Hướng dẫn liều ding đặc biệt).
2.6 Tác dụng không mong muốn
Thông báo cho các bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc
2.6.1 Các thử nghiệm lâm sảng
Các phản ứng thuốc ngoại ý (ADRs) được xem xét bởi nghiên cứu viên có khả năng, có thể là có
liên quan xa với việc điểu trị với Xeloda da duoc ghi nhận từ những nghiên cứu lâm sảng tiễn hành
với Xeloda đơn trị (trong điều trị hỗ trợ ung thư đại trang, trong ung thư đại trực trang di căn và ty
ung thư vú di căn), và những nghiên cứu lâm sàng tiến hành với Xeloda trong điều trị phối hợp với +
phác đồ hoá trị khác nhau cho các chỉ định khác nhau. Những ADR được nêu ra trong các bảng
dưới đây là những ADR có tý lệ cao nhất được tổng hợp từ 7 thử nghiệm lâm sảng đã hoàn thành. he
Với môi nhóm tan xuất các ADR được xếp theo mức độ nguy hại giảm dan. Tần xuất được chia
thành các nhóm, rất hay gap > 10%, hay gặp > 5% tới < 10%, ítgặp 0,1% tới 1%. | 1 Xeloda đơn trị - Dữ kiện về tính an toàn của Xeloda đơn trị được báo cáo từ những bệnh nhân ung thư đại tràng điều trị hỗ trợ và từ những bệnh nhân điều trị ung thư vú đi căn hoặc ung thư đại trực trang di căn. Thông tin về sự an toàn từ một thử nghiệm pha III trong điều trị ung thư đại tràng (995 bệnh nhân điều trị với Xeloda và 974 điều trị với 5-FU/LV tiêm tĩnh mạch) và từ 4thử nghiệm pha II ở bệnh nhân nữ ung thư vú (N=319) và 3thử nghiệm (1 pha II và 2pha III) ở bệnh nhân nam và nữ ung thư đại trực tràng (N=630). Dữ kiện an toàn của Xeloda đơn trị thì có thể so sánh bệnh nhân ung thư đại tràng điều trị hỗ trợ với nh nhân điều trị ung thư vú di căn và ung thu dai true trang di căn. Mức độ của ADRs được xếp loại dựa theo bảng phân loại độc tính Hệ thống xếp loai NCIC CTC. Bang 4 Tóm tắt các tác dụng ngoại ýghi nhận >5% bệnh nhân điều trị với
Xeloda đơn trị

Hệ thẳng cơ thể RẤt hay gặp Hay gặp
Tác dụng ngoại ý Œ10%) 25% –< 10%) Các rỗi loạn chuyên Chán ăn (độ 3/4:1%) Mất nước (độ 3⁄4: 3%) hóa và đỉnh dưỡng Giảm ngon miệng (độ 3/4:<1%) Các rồi loạn thần kinh Dị cảm, loạn vị giác (độ 3/4:<1%), Nhức đầu (độ 3/4:<19%), Hoa mắt (trừ chóng mặt) (độ 3/4:<1%) . Ke À x Cac roi loan vé mat Tăng tiết nước mắt, viêm kêt mạc (độ 3/4:<1%) z ke ` oA Các rồi loạn đường tiêu hóa Tiêu chảy (độ 3/4: 13%) Buôn nôn (độ 3/4: 4%) Non (d6 3/4: 4%) Viêm dạ dày (toàn bộ)* (độ 3/4: 4%) Dau bung (d6 3/4: 3%) Táo bón (độ 3/4:<1%), Đau thượng vị (độ 3/4:<1%), Khó tiêu (độ 3/4:<1%), Chức năng gan Tang bililubin (dé 3/4:1%) . Re ` A Các rồi loan da va mo dưới đa Hội chứng bàn tay ban chân (độ 3/4: 17%), Viêm da (độ 3/4:<1%) Phát ban, ban đỏ, đỏ da (độ 3/4:1%), Khô da (độ 3/4:<1%), z Ke x A Cac roi loan toan than Mét moi (d6 3/4: 3%), Ngủ lịm (độ 3/4:<1%) Sốt (độ 3/4:<1%), Yếu (độ 3/4:<1%), Suy nhược (độ 3/4:<1%) *Viêm miệng, viêm niêm mạc, loét niêm mạc, loét miệng .- Nứt da được ghi nhận là tối thiểu liên quan rất mơ hồ với Xeloda íthơn 2% số bệnh nhân trong bảy thử nghiệm lâm sàng hoàn chỉnh (N=949). Các tác dụng ngoại ý sau cho thấy các độc tính đã biết khi điều trị fluoropyrimidine và được ghi nhận là tôi thiêu liên quan rât mơ hồ với Xeloda ít hơn 5% số bệnh nhân trong bảy thử nghiệm lâm sàng hoàn chỉnh (N=949): —_ Bất thường ở hệ Tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, các tác dụng ngoại ý có liên quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng, viêm đại tràng, chảy máu dạ dày. Bất thường về Tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực, bệnh co tim, thiêu máu cục bộ /nhôi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh, loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thât. Bât thường về Thân kinh: rôi loạn vị giác, mât ngủ, nhâm lẫn, bệnh não, và các dâu hiệu về tiêu não như thât điêu tiêu não, loạn vận ngôn, giảm thăng băng, phôi hợp bât thường. Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổn thương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ và nhiễm trùng toàn thân có thê gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi khuẩn, vi rút, nắm) và nhiễm khuấn. Bắt thường về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy, giảm ba dòng huyết câu. Bât thường về Da và tô chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, nam da, các rồi loạn móng, các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuât hiện lại các tác dụng phụ giông như khi xạ trị. Rối loạn Toàn thân và tình trạng bản thân: suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đau ngực (không do tim). Mặt: kích thích mặt. Hô hắp: khó thở, ho. 10 —_ Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp. — Cac rôi loạn tâm thân: trâm cảm. — Suy gan và viêm gan ứ mật được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sang và sau khi lưu hành trên thị trường. Mỗi quan hệ nhân quả với việc điêu trị băng Xeloda chưa được thiệt lập. Xeloda trong diéu tri két hop Những ADR liên quan tới điều trị kết hợp Xeloda với các phác đồ hoá trị khác nhau trong các chỉ định khác nhau được tổng hợp trong bảng 5là những ADR mới hoặc xuất hiện với tân xuất cao hơn so với đơn trị liệu. Các dữ liệu an toàn giữa các chỉ định và các phác đồ kết hợp là tương đương. Các phản ứng xuất hiện với tần xuất > 5% ởcác bệnh nhân điều trị Xeloda kết hợp với các phác dé
hoá trị khác nhau. Các ADR mới được nêu trong các bảng dưới đây dựa trên các tỷ lệ xuất hiện cao
nhất quan sát được qua các thử nghiệm lâm sàng chính. Một vài ADR cũng thường xuất hiện khi sử
dụng hoá trị (như bệnh thần kinh ngoại vi gặp trong sử dụng docetaxel hoặc oxaliplatin, tăng huyết
áp trong sử dụng bevacizumab), tuy nhiên không loại trừ được sử dụng Xeloda làm các ADR này
nặng thêm.
Bảng 5 Các tác dụng ngoại ý hay gặp và rất hay gặp được ghi nhận thêm ở
bệnh nhân điều trị với Xeloda kết hợp các hoá trị liệu khác nhau so với
Xeloda đơn trị liệu

Hệ thông cơ thể
Tác dụng ngoại ý
Rất hay gặp
> 10%
Hay gặp
>5% tới < 10% Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng Nhiễm trùng” Nhiễm candida miệng Rồi loạn hệ thống máu và bạch huyết Giảm bạch câu trung tính” Giảm bach cau * Sốt do giảm bạch cầu” Giảm tiểu cầu” Thiêu máu” Ke A ry Roi loan chuyén hoa va dinh dưỡng Giảm cảm giác ngon miệng Giảm kali huyết Giam can Rồi loạn tâm thân Mất ngủ Rối loạn hệ thần kinh Bệnh thân kinh ngoại biên, Loạn cảm thân kinh ngoại biên, Rối loạn vị giác, DỊ cảm, Loạn vị giác, Loạn cảm giác, Dau dau Giảm cảm giác 11 +“ Rối loạn về mắt Tăng tiết nước mắt Rối loạn về Tim mạch Huyết khôi, Tăng huyết áp Phù chi dưới Hô hấp Loạn cảm giác họng, Chảy máu cam, Đau họng Khó phát âm Chảy mũi Khó thở Hệ tiêu hoá Táo bón Khô miệng Khó tiêu Da và tổ chức duéi da Rung toc Rối loạn móng Hệ cơ xương và mô liên Đau khớp Đau nhức hàm kết Đau cơ Đau lưng Đau ở các chì Toàn thân Sốt Sốt * Suy nhược Đau nhức Mét moi fo - Nhậy cảm với nhiệt độ Tần xuất tính trên tất cả các mức độ ADR, trừ những ADR có dấu + là chỉ tính từ mức độ 3⁄4 Tăng nhậy cảm (2%) và thiếu máu cục bộ/nhồi máu tim (3%) cũng được ghi nhận khi điều trị kết hop Xeloda với các phác do hoá trị nhưng tỷ lệ xuât hiện nhỏ hon 5% trên tông sô bệnh nhân. Các tác dụng thuốc ngoại ýhiếm hoặc không phỏ biến được ghi nhận trong điều trị kết hợp Xeloda và các hoá trị liệu phù hợp với ghi nhận các tác dụng thuốc ngoại ýtrong điều trị Xeloda đơn trị hoặc hoá trị đơn trị (xem thông tin kê toa của các sản pham hóa trỊ). 2.6.1.1 Các bất thường về xét nghiệm Bang dưới đây thể hiện các bất thường về xét nghiệm quan sát ở 995 bệnh nhân (trong diéu trị hỗ trợ ung thư đại tràng )và ở 949 bệnh nhân (trong ung thư vú di căn và ung thư đại trực tràng di căn), không quan tâm đến mối liên quan điều trị với Xeloda Bang6 Các bất thường về xét nghiệm?: Xeloda đơn trị trong hỗ trợ điều trị ung thư đại tràng và trong ung thư vú di căn và ung thư đại trực tràng 12 Xeloda 1250 mg/mˆ hai lần mỗi Thông số ngày, dùng không liên tuc Bệnh nhân có những bât thường về xét nghiệm độ 3/4 (%) Tăng ALAT (SGPT) 1,6 Tang ASAT (SGOT) 1,1 Tang alkaline phosphatase 3,5 Tang calcium 1,1 Giam calcium 2,3 Giam bach cau hat 0,3 Giam hemoglobin 3,1 Giam té bao lympho 44.4 Giảm bạch cầu trung tính 3,6 Giảm bạch cầu trung tính/bạch 2,4 cầu hạt Giảm tiêu cầu 2,0 Giam kali 0,3 Tang creatinin huyét thanh 0,5 Giam natri 0,4 ⁄“ Tăng đường huyết 4,4 "Các bắt thường xét nghiệm được xếp loại dựa theo bảng phân loại của Hệ thống xếp loại NCIC CTC. ` 2.6.2 Sau khi lưu hành thị trường Các phản ứng thuốc ngoại ýsau được thấy trong quá trình lưu hành trên thị trường: -Hiểm: suy thận cấp tính thứ phát do mắt nước bao gồm cả tử vong, xem mục 2.4 Cảnh báo và Thận trọng. -Rất hiểm: phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử nhiễm độc thượng bì (TEN), xem mục 2.4 Cảnh báo và Thận trọng. -Rât hiểm: hẹp ông dân lệ không đặc hiệu, rôi loạn giác mạc bao gôm viêm giác mạc. -Rât hiểm: suy gan và viêm gan ứ mật đã được ghi nhận trong quá trình thử nghiệm lâm sang va sau khi lưu hành trên thị trường. 2.7 Quá liêu Biểu hiện của quá liéu cap tính bao gôm buôn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc, kích thích và chảy máu đường tiêu hóa, và suy tủy. Việc điều trị quá liễu nên bao gồm điều trị thông thường và các can thiệp về ykhoa hỗ trợ nhằm chữa trị những triệu chứng lâm sàng đang hiện diện và phòng những biên chứng có thê xảy ra. 13 3. ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ VÀ HIỆU QUẢ 3.1 Đặc tính dược lý 3.1.1 Cơ chế hoạt động Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng đường uống, là thuốc độc tê bào được hoạt hoá bởi khôi uvà chọn lọc trên khôi u. Capecitabine không phải là chất độc tế bao trén in vitro. Tuy nhién, trén in vivo, thuốc được biến đôi liên tiệp thành chât gôc déc té bao 1a 5-fluorouracil (5-FU), chat nay sẽ được chuyên hoá tiệp. Sự hình thành 5-FU tại khối unhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine phosphorylase (đThdPase), nhờ đó làm giảm tôi đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thê. Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ capecitabine thanh 5-FU dan tới nông độ của 5-FU cao hon trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (N=8) uống capecitabine, tỉ số nông độ của 5FU ở khối uđại trực tràng so với các mô gần kể là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Ti số nồng độ ở khối uso với huyết tương là 21,4 (dao động từ 3,9 đến 59,9) trong khi tỉ số ởcác mô khoẻ mạnh so với huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymidine phosphorylase cao hơn gấp 4lần ởkhối uđại trực tràng so với mô bình thường bên cạnh. Một vài khối uởngười, như ung thu vu, da day, đại trực tràng, cô tử cung, và buồng trứng, có nồng độ thymidine phosphorylase cao hơn (cé kha nang chuyén 5’-DFUR [S’-deoxy-5-fluorouridine] thanh 5-FU) so véi các mô bình thường tương ứng. Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hoá 5-FU thành 5-fluoro-2- -deoxyuridine monophosphate (FdUMP) va 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). Nhiing chat chuyén hoa nay sé làm tổn thương tế bào bằng hai cơ chế. Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tổ folate N” ˆ° methylenetetrahydrofolate găn với thymidylate synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hoá trị. Sự găn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate tir uracil. Thymidylate là một tién chất cần thiét cua thymidine triphosphate, một chất cân thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiểu hụt hợp chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thế kết hợp một cách nhằm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate (UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyền hoá này có thể ảnh hưởng tới su tang hop RNA va protein. 3.1.2 Hiệu quả lâm sàng fy Đơn Trị -Ung thư đại trực tràng Số liệu từ một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng trên những bệnh nhân bị ung thư dai trang giai doan III (Dukes C) ung h6 cho viéc str dung Xeloda cho su diéu trị hỗ trợ trên những bệnh nhân bi ung thu đại tràng (nghiên cứu XACT: M66001). Trong thử nghiệm này, 1987 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đề điều tri voi Xeloda (1250mg/m’ hai lan mdi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ thuốc và được dùng liệu trình 3tuần như vậy trong 24 tuần) hoặc 5-FU và leucovorin (phac dé diéu tri Mayo: dung 20mg/m? leucovorin tiém tinh mach sau đó là 425mg/m? 5-FU truyén tinh mach nhanh, tir ngay 1dén ngay thứ 5, mỗi 28 ngày trong 24 tuần). Xeloda ít nhất tương đương với 5-FU/LV đường tinh mach ở tỉ lệ sống thêm không bệnh (p=0,0001, khoảng giới hạn không kém hơn 1,2). Trên tất cả số người được chọn ngẫu nhiên, thử nghiệm cho sự khác biệt giữa Xeloda và 5-FU/LV ởsống thêm không bệnh, và sống sót chung cho thấy tỉ số nguy cơ tương ứng lần lượt là 0,88 (khoảng tin cậy 95% 0,77 - 1,01; p=0,068) và 0,86 (khoảng tin cậy 95% 0,74 — 1,01; p=0,060), và 0,87 (khoảng tin cay 95% 0,75- IE p=0,057]. Trung vị thời gian theo dõi tại thời điểm phân tích là 6,9 năm. Số liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tương tự, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III ủng hộ việc str dung Xeloda cho điều trị bước một ung thư đại trực tràng di can (SO14695; SO14796). arene cac thir nghiệm này, 603 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị Xeloda (1250mg/mÏ hai lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ thuốc và được dùng các liệu 14 trình ba. tuần như vậy). 604 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với 5-FU va leucovorin (phac dé diéu tri Mayo: 20mg/m? leucovorin tiém tinh mach, tiép theo là 425mg/m’ 5-FU truyén tinh mach nhanh, vao ngay dau tién cho dén ngay thir 5, méi 28 ngay). T¡ lệ đáp ứng khách quan chung trên tất cả số người được chọn ngẫu nhiên (đánh giá của nghiên cứu viên) là 25,7% (Xeloda) so với 16,7% (phác đổ điều trị Mayo); p<0,0002. Trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển là 140 ngày (Xeloda) so với 144 ngày (phác đồ điều trị Mayo). Trung vị thời gian sông là 392 ngày (Xeloda) so với 391 ngày (phác đồ điều tri Mayo). Diéu tri két hợp —Điều trị bước một ung thư đại trực tràng Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sảng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III hỗ trợ cho sử dụng Xeloda kết hợp với oxaliplatin hoặc kết hợp với oxaliplatin và bevacizumab (BV) trong điều trị bước một ung thư đại trực tràng di căn. Nghiên cứu gồm hai phần: phần đầu 2nhóm khởi đầu bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị riêng biệt, bao gồm XELOX hoặc FOLFOX-4, và phần tiếp theo giai thừa 2x2 với bốn nhóm điều trị riêng biệt, bao gồm XELOX + placebo (P). FOLFOX-4+P, XELOX+BV, và FOLFOX-4+BV. Chế độ điều trị được tổng kết dưới bảng sau. Bảng 7 Chế độ điều trị trong nghiên cứu NO16966 Lịch trình Điều trị Liều khởi đầu FOLFOX-4 | Oxaliplatin 85 mg/m? TM 2gid | Oxaliplatin vao ngay 1, mdi 2tuần hoặc Leucovorin | 200 mg/m? TM 2 Leucovorin vao ngay |va 2, méi 2 FOLFOX-4 Bio tuần +Avastin 400 mg/m? tiém 5-fluorouracil truyén/tiém TM, ngay 5-FU TM nhanh, 600 mg/ | |và 2, mỗi 2 tuân mŸ TM 22 giờ Placebo hoặc | 5mg/kg TM 30-90 | Ngày l1, trước khi dùng FOLFOX%X-4, Avastin p mỗi 2tuần XELOX Oxaliplatin 130 mg/m? TM 2 Oxaliplatin vào ngày 1, mỗi 3tuần hoặc gio Capecitabine uéng 2lan/ngay trong XELOX+ | Capecitabine | 1000 mg/m” uống 2 |2tuần (sau đó 1tuần nghỉ thuốc) Avastin lan/ngay Placebo hoặc | 7,5 mg/kg TM 30-_ | Ngay 1, trước khi dùng XELOX, Avastin 90 p mỗi 3tuần 5-Fluorouracil: Truyền TM nhanh ngay lập tức sau khi truyền leucovorin Sự không thua kém của nhóm có XELOX so với nhóm có FOLFOX-4 trong sự so sánh chung được chứng minh bằng chỉ số sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) trong nhóm tuân thủ vừa phải phác để điều trị (EPP) và nhóm tuân thủ chặt chẽ phác đồ điều trị (ITT) (xem bảng bên dưới). Kết quả cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về sống sót chung. Trong các phân tích có tính thăm dò về so sánh giữa XELOX + BV với FOLFOX-4 + BV. Sự so sánh ở các dưới nhóm điều trị cho kết quả tương đương về PFS giữa nhóm XELOX +BV và FOLFOX-4 +BV (tỷ số nguy cơ 1,01 [khoảng tin cậy 95% 0,84; 1,22]). Trung vị thời gian theo dõi tới thời điểm của phân tích 15 chính của nhóm bệnh nhân tuần thủ chặt chẽ phác đỗ là 1,5 năm; số liệu phân tích của theo đõi thêm 1năm sau đó cũng có trong bảng ởdưới đây. Bảng 8 Các kết quả chính về tính hiệu quả cho phân tích không thua kém hơn của phân tích chính và số liệu theo dõi sau † năm (EPP va ITT, Nghiên cứu NO16966) Phân tích chính FOLFOX-4/FOLFOX- XELOX/XELOX+P/ 4+P/ XELOX+BV FOLFOX-4+BV (EPP*: N=967; ITT**: (EPP*: N = 937; ITT**: N=1017) N= 1017) Nhom HR bệnh nhân Trung vị thời gian tới khi có biến cố (Ngày) (975% CD Tham số: Sống bệnh không tiến triển EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) TTT 244 259 1,04 (0,93; 1,16) Tham sé: Sống chung EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) Theo đõi thêm 1năm Nhóm HR ‘ bệnh nhân Trung vị thời gian tới khi có biến cố (Ngày) (97,5% CŨ li il Tham số: Sống bệnh không tiến triển EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12) Tham sé: Séng chung EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12) Đữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng pha HI ngẫu nhiên, có đối chứng (CAIRO) hỗ trợ cho việc sử dụng Xeloda khởi đầu với liều 1000mg/mẺ trong 2tuần trong mỗi 3tuần kết hợp với irinotecan cho chi định điều trị bước 1ung thư đại trực tràng di căn. Hiệu quả thể hiện qua các chỉ số Tỷ lệ đáp ứng chung (RSS), Sống bệnh không tiến triển (PFS) và Sống sót chung (OS) tương đương với báo cáo của nghiên cứu chính yếu sử dụng 5-FU, leucovorin va irinotecan (FOLFIRI) Đữ liệu qua phân tích sơ bộ từ thử nghiệm lâm sàng pha II đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng (AIO KRK 0604) hỗ trợ cho việc sử dụng Xeloda với liều khởi đầu 800mg/mỀ trong 2tuần trong mỗi 3 tuần kết hợp với irinotecan và bevacizumab cho chỉ định điểu trị bước 1ung thư đại trực trang di cin. 115 bénh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên sử dụng Xeloda kết hợp voi irinotecan (XELIRI) va bevacizumab: Xeloda (800mg/m” ngày 2 lần trong 2 tuần sau đó nghỉ 7 ngày), irinotecan (200mg/m? truyền trong 30 phút vào ngày thử nhất của mỗi 3 tuần), và bevacizumab (7,5me/kg truyền trong 30 tới 90 phút vào ngày thứ nhất của mỗi 3tuần); một nhóm 118 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên sử dụng Xeloda kết hợp với oxaciplatin cộng bevacizumab: Xeloda (1000mg/m? ngày 2lần trong 2tuần sau đó nghỉ 7ngày), oxaciplatin (130mg/m? truyền trong 2giờ vào ngày thứ nhất của mỗi 3tuần), và bevacizumab (7,Smg/kg truyền trong 30 tới 90 phút vào ngày thử nhất của mỗi 3 tuần). Tỷ lệ Sống bệnh không tiến triển ở tháng thứ 6trong nhóm bệnh nhân 16 tuân thủ chặt chẽ điều trị là 80% (XELIRI cộng bevacizumab) so với 74% (XELOX cộng bevacizumab). Điều trị kết hợp —Điều trị bước hai ung thư đại trực trang Dữ kiện từ thử nghiệm lâm sảng (NO16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha II hỗ trợ ding Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2ung thư đại trực tràng di căn. Trong thử nghiệm này, 627 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều trị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4. Chế độ điều trị của XELOX và FOLFOX-4 (ngoại trừ việc thêm placebo hoặc bevacizumab) xin tham khảo bảng 7. Phác đề XELOX cho thấy sự không thua kém so với FOLFOX-4 về chỉ số Sống bệnh không tiến triển trong nhóm tuân thủ diéu tri (PPP) va nhóm tuân thủ chặt chế điều trị (TT) (xem bảng dưới đây). Kết quả cũng cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung. Trung bình thời gian theo đõi của phân tích chính của nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị là 2,1 năm; số liệu phân tích của theo dõi thêm 6tháng sau đó cũng được cung cấp trong bảng dưới đây Bảng 9 Các kết quả chính về tính hiệu quả cho phân tích không thua kém hơn của phân tích chính và số liệu theo dõi sau 6 tháng của nghiên cứu NO16967 (Nhóm PPP và ITT) Phân tích chính XELOX FOLFOX-4 (PPP*: N=251; ITT**: (PPP*:N=252;ITT**: pd N=313) N= 314) Nhóm HR bệnh nhân Trung vi thời gian tới khi eó biến cố (Ngày) (95% Cl) Tham số: Sống bệnh không tiến triển PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14) Tham sé: Séng chung PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) Theo đõi thêm 6tháng Nhóm HR bệnh nhân Trung vị thời gian tới khí có biến cố (Ngày) (95% CŨ Tham số: Sống bệnh không tiến triển PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14) Tham số: Sống chung PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21) *PPP=Nhóm tuân thủ điều trị; **ITT=nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị Dữ liệu phân tích chung về hiệu quả của điều trị bước l(nghiên cứu NO16966; phần 2nhóm khởi đầu) và điều trị bước 2(nghiên cứu NO16967) đã hỗ trợ hơn nữa kết quả không thua kém của phác đề XELOX sơ với FOLFOX-4 thu được trong mỗi nghiên cứu về: Sống bệnh không tiễn triển trong 17 nhóm bệnh nhân tuân thủ điều trị (ty, số nguy cơ 1,00 [khoảng tin cậy 95%: 0,88; 1,44]) với trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển là 193 ngày (XELOX; 508 bệnh nhân) so với 204 ngày (FOLFOX-4; 500 bệnh nhân). Kết quả cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ sô sống sót chung (tỷ số nguy cơ 1,01 [khoảng tin cậy 95%: 0,87; 1,17]) với trung vị thời gian sống sót chung là 468 ngày (XELOX) so với 478 ngày (FOLFOX-4). Điều trị kết hop — Ung thu da day Dữ liệu từ một thừ nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III trên bệnh nhân ung thư dạ dày tiền triển hoặc di căn, ủng hộ việc sử dụng Xeloda đơn trị để điều trị cho ung thư dạ dày tiến triển. Trong thử nghiệm này, ]60 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đẻ điều trị voi Xeloda (1000 mg/m’ hai lần mỗi ngày cho hai tuần và sau đó là 7ngày nghỉ thuốc) va cisplatin (80 mg/m” truyền trong 2gio mỗi ba tuân). Tổng cộng 156 bệnh nhân được chọn ngầu nhiên điều trị với 5-FU (800 mg/m” mỗi ngày, truyền liên tục vào ngày Iđến ngày 5mỗi ba tuần) và cisplatin (80 mg/m’ truyền 2 giờ vào ngày 1, môi ba tuần). Mục tiêu chính của nghiên cứu đã đạt được, Xeloda kết hợp voi cisplatin it nhat tương duong voi 5-FU trong điều trị kết hợp với cisplatin về thời gian sống bệnh không tiến triển trong phân tích mỗi phác đồ. Kết quả của thời gian sống toàn bộ (OS) cũng cho kết quả tương tự như PFS (xem bảng dưới đây). Bảng 10 Kết quả tổng kết các số liệu chính (PPP, Nghiên cứu ML17032) Trung vị (Tháng) (Khoảng tin cậy 95%) Tỉ Số NGUY CƠ 1>
, Xeloda/Cisplatin 5-FU/Cisplatin (Khoang tin cay
Thong sé (N = 139) (N = 137) 95%)*
are DỆHHSH HP EI) 5,6 (4,9; 7,3) 5,0 (4,2; 6,3) 0,81 (0,63; 1,04)
Thoi gian sống còn 10,5 (9,3; 11,2) 9,3 (7,4; 10,6) 0,85 (0,64; 1,13)

© Hiệu quả điều trị chưa điều chỉnh trong mô hình hồi qui Cox.
Dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha III so sánh
capecitabine với 5-FU và oxaliplatine với cisplatine trên bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển hỗ trợ
cho việc sử dung Xeloda cho điều trị bước |trong ung thu da day tiến triển. Trong thử nghiệm này,
1002 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo giai thừa 2×2 thành 4nhóm sau:
– ECF: epirubicin (50mg/m? liễu duy nhất vào ngày thứ nhất của 3 tuần), cisplatin
(60mg/mŸ truyền trong 2 giờ vào ngày thứ nhất của 3tuân) và 5-FU (200mg/mỂ truyền
mỗi ngày qua đường tĩnh mạch trung tâm).
– ECX: epimbiein (50mg/m liều duy nhất vào ngày thứ nhất của 3 tuần), cisplatin
(60mg/m* truyén trong 2 gid vao ngay thir nhat cua 3tudn) va Xeloda (625mg/m” liên
tục 2lần mỗi ngày).
– EOF: epirubicin (50mg/m’ liéu duy nhat vao ngay thir nhất của 3 tuần), oxaliplatin
(130mg/m” truyền trong 2 giờ vào ngày thứ nhất của 3tuần) và 5-FU (200mg/m* truyén
mỗi ngày qua đường tĩnh mạch trung tâm).
– EOX: epirubicin (50mg/m” liều duy nhất vào ngày thứ nhất của 3 tuần), oxaliplatin
a 30mg/m” truyền trong 2 giờ vào ngày thứ nhất của 3tuần) và Xeloda (625mg/nŸ liên
tục 2lần mỗi ngày).
18

Phân tích hiệu quả chính trong nhóm tuân thủ điều trị đã chứng tỏ sự không thua kém về chỉ số
Sống sót chung giữa phác đồ capecitabine và 5-FU (tỷ số nguy cơ 0,86 khoảng tin cậy 95% từ 0,8
tới 0,99) và oxaliplatin so với phác đỗ dựa trên cisplatin (tỷ số nguy cơ 0,92, khoảng tin cậy 95% tử
0,8 tới 1,1). Trung vị thời gian Sống sót chung là 10,9 tháng của nhóm phác đồ dựa trên capecitabin
và 9,6 tháng của nhóm phác đổ dựa trên 5-FU. Trung vị thời gian sống sót chung là 10,0 tháng của
nhóm phác đồ dựa trên cisplatin và 10,4 tháng của nhóm phác đồ dựa trên oxaliplatin.
Xeloda cũng đã được sử dụng trong điều trị kết hợp với oxaliplatin cho điều trị ung thư dạ dày tiễn
triên. Nghiên cứu Xeloda đơn trị liệu cung cho thây Xeloda có tác dụng với ung thu da day tién
triển.
Phân tích tổng quái Ủng thư đại trực tràng, ung thư Irực tràng và ung thư da dày tiễn triên.
Phân tích tổng quát của sáu thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu SO14795, SO14796, M66001, NO
16966, NO 16967, M17032) ủng hộ cho sử dụng Xeloda thay thế 5-FU đơn trị -và phối hợp trong
điều trị ung thư tiêu hoá. Phân tích chung bao gôm 3097 bệnh nhân điều trị với phác đồ có Xeloda
và 3074 dùng phác đồ có 5-FU. Tỷ số nguy cơ của sống sót chung la 0,96 (khoang tin cay 95%
0,90 ; 1,02) cho thấy phác đỗ có Xeloda tương đương với phác đỗ sử dung 5-FU.
Điều trị kết hợp — Ứng thư vú +
Dữ liệu tử một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III ủng hộ việc sử
dung Xeloda kết hợp với docetaxel để điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc
di căn sau khi thất bại liệu pháp hoá trị độc tế bào bao gồm anthracycline. Trong thử nghiệm này,
255 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điểu trị với Xeloda (1250mg/m” hai lần mỗi ngày trong
hai tuần sau đó là một tuần nghỉ thuốc) và docetaxel (75mg/mÏ truyền trong 1giờ mỗi ba tuần). 256
bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đẻ điều trị với docetaxel đơn thuần (100mg/m* truyền trong |gid
mỗi ba tuân). Tỉ lệ sống cao hơn ởnhóm kết hợp Xeloda+docetaxel (p=0 „0126). Trung vi thoi gian
sống là 442 ngày (Xeloda+docetaxel) so với 352 -ngày (docetaxel đơn thuần). T¡ lệ đáp ứng khách
quan chung trên tất cả số người được chọn ngẫu nhiên (theo đánh giá của nghiên cứu viên) là
41,6% (Xeloda+docetaxel) so với 29,7% (docetaxel đơn thuần); p=0,0058. Thời gian đến khi bệnh
tiến triển hoặc chết ưu thế hơn ở nhóm kết hợp Xeloda+docetaxel (p<0,0001). Trung vi thời gian đến khi bệnh tiến triển là 186 ngày (Xeloda+docetaxel) so với 128 ngày (docetaxel đơn thuần). Đơn trị liệu — Ung thư vú Dữ liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm pha II ủng hộ việc sử dụng Xeloda don trị để điều trị những bệnh nhân ung thu vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi dùng phác đồ hoá trị liệu bao gồm taxane và anthracycline hoặc cho những bệnh nhân không được chỉ định anshraleyieluiie: Trong những thử nghiệm này, tổng số 236 bệnh nhân được điều tri voi Xeloda (1250mg/m? hai lan mdi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ). Tỉ lệ đáp ứng khách quan chung (theo đánh giá của nghiên cứu viên) là 20% (thử nghiệm đầu tiên) và 25% (thử nghiệm thứ hai). Trung vị thời gian đến khi bệnh tiên triển là 93 và 98 ngày. Trung vị thời gian sống là 384 và 373 ngày. 3.2 Dược động học 3.2.1 Hap thu Sau khi uống, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng khắp, sau đó được chuyên hoá mạnh thành chất chuyên hóa 5”-deoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR) va 5’DFUR. Dung cùng với thức ăn làm giảm tỉ lệ hấp thu capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) cua 5’DFUR va chat chuyén hoá tiếp theo clia no la 5-FU. Véi liéu 1250mg/m’ vao ngay thir 14 sau khi an, nng d6 dinh huyét tuong (Cmax tinh bang g/ml) cho capecitabine, 5’-DFCR, 5’- DFUR, 5-FU va FBAL tuong img 1a 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 và 5,46. Thời gian để đạt tới mone độ đỉnh huyết tương (Tua„ tính bằng giờ) tương ứng là 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 và 3,34. Giá trị AUCo.„ tinh bằng kg'h/ml tương ứng là 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 và 36,3. 19 3.2.2 Phân phối Gan kết với Protein Các nghiên cứu huyết tương trên in-vitro đã chứng minh rằng tỉ lệ gắn kết protein cua capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR va 5-FU Ian Iuot 1a 54%, 10%, 62% va 10%, chu yêu gan voi albumin. 3.2.3 Chuyển hoá Capecitabine được chuyên hoá đầu tiên bởi men carboxylesterase ở gan thành 5-DFCR, chất này sau đó được chuyền thành 5'-DFUR boi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yêu ởgan và mô khối u. Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối ubởi yếu tố tạo mạch có liên quan đến khối ulà dThdPase, do dé làm giảm tôi đa mức độ của mô lành với 5-FU trong co thé. AUC huyết tương của 5-FU thap hon 6đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m”). Các chât chuyên hoá của capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyên thành 5-FU và các chât đồng hoá của 5-FU (xem phân 3.1.1, Co chê hoạt động). 5-FU được chuyển hoá tiếp thành các chất chuyên hoá không có hoạt tính dihydro-5-fluoruracil (FUH2), 5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA) va a-fluoro-B-alanine (FBAL) théng qua dihydro- pyrimidine dehydrogenase (DPD), chat nay mang tinh chuyén héa cham. 3.2.4 — Đào thải + — Thoi gian ban thai (t)/2 tinh bang gid) cua capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU va FBAL tuong ứng là 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 và 3,23. Dược động học của capecitabine được đánh giá trên khoảng liều là 502-3514mg/m”/ngày. Các thông số của capecitabine, 5-DFCR và 5'-DFUR duoc đo vào ngày đầu tiên và ngày 14 là như nhau. AUC của 5-FU là 30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại liều điều trị, dược động học của capecitabine và các chất chuyển hoá của nó tỉlệ với liều, trừ 5-FU. Sau khi uống, các chất chuyển hoá của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu. 95,5% liều capecitabine được dùng tìm thấy trong nước tiểu. Bài tiết trong phân rất ít(2,6%). Chất chuyên hoá chính có trong nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiêu dưới dạng thuốc không đồi. Chế độ điều trị kết hợp Các nghiên cứu pha Iđánh giá tác động của Xeloda lên dược động học của hoặc docetaxel hoặc paclitaxel và ngược lại cho thấy Xeloda không tác động lên dược động học của docetaxel hoặc paclitaxel (Cmax và AUC) và docetaxel hoặc paclitaxel cũng không tác động lên dược động học của 5°-DFUR (chất chuyển hoá quan trọng nhất của capecitabine). 3.2.5 Dược động học ở dân số đặc biệt Phân tích dược động học dân số được tiến hành sau khi điều trị Xeloda ở 505 bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng ởliều 1250mg/mÏ hai lần mỗi ngày. Giới tính, có hoặc không có di căn ởgan lúc ban đầu, đánh giá tống trạng Karnofsky, bilirubin toàn phần, albumin huyết thanh, ASAT và ALAT không có tác động có ýnghĩa thống kê lên dược động học của 5'-DFUR, 5-FU và FBAL. Bệnh nhân bị suy gan đo di căn ớgan Không ghi nhận tác động có ý nghĩa lâm sàng của capecitabine lên hoạt tính sinh học và dược động học trên những bệnh nhân ung thư có chức năng gan giảm từ nhẹ đến trung bình do di căn ở gan (xem phân 2.2.1 Các hướng dẫn liêu dùng đặc biệt). Không có dữ liệu dược động học trên những bệnh nhân suy gan nặng. Bệnh nhân bị suy thận 20 ~ Dựa vào nghiên cứu dược động học trên những bệnh nhân ung thư bị suy thận mức độ từ nhẹ đến nặng, không thấy băng chứng về sự tác động của độ thanh thải creatinine lên dược động học của thuốc nguyên thủy và 5-FU. Nghiên cứu cho thấy độ thanh thải creatinine có ảnh hưởng đến mức độ tiếp xúc toàn thân với 5'-DFUR (AUC tăng 35% khi độ thanh thải giảm 50%) và với FBAL (AUC tăng 114% khi độ thanh thải creatinine giảm khoảng 50%). FBAL là chất chuyển hóa không có hoạt tính chống tăng sinh; 5°-DFUR là tiền chất trực tiếp của 5-FU (xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Người già Dựa vào phân tích dược động học dân số, bao gồm những bệnh nhân có khoảng tuổi rộng (từ 27 đến 86 tuổi) và bao gồm 234 (46%) bệnh nhân có tuổi 65 trở lên, cho thấy tuổi không ảnh hưởng đến dược động học của 5'-DFUR và 5-FU. AUC của FBAL tăng theo tuổi (tuôi tăng 20% làm AUC của FBAL tăng 15%). Sự tăng này có thể do thay đổi chức năng thận (xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.5 Dược động học ở số dân đặc biệt, phần bệnh nhân bị suy thận). Chung tộc Dựa vào phân tích được động học dân số của 455 bệnh nhân da trắng (90,1%), 22 bệnh nhân da đen (4,4%) và 28 bệnh nhân của các chủng tộc hoặc sắc tộc khác (5,5%), dược động học của những bệnh nhân chủng da đen không khác dược động học ởchủng người da trăng. 4. ĐẶC TÍNH DƯỢC PHÁM A 4.1 Hướng dẫn sử dụng, đóng gói và bảo quan Không nên dùng thuốc sau ngày hết hạn (EXP) được ghi trên vỏ hộp. Hạn dùng: 24 tháng kế từ ngày sản xuất. Không bảo quản thuốc ởnhiệt độ trên 30°C. 4.2 Đóng gói Viên nén bao phim 500 mg. Hộp 120 viên. No, Thuôc: đê xa tâm tay của trẻ em Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần biết thêm thông tin xin hỏi ýkiến bác sĩ Chỉ sử dụng theo sự kê đơn của bác sĩ Lưu hành vào Tháng 10 năm 2013. Sản xuất cho F. Hoffmann-La Roche Lider Basel,, Thụy Sỹ boi Productos Roche S.A. de C.V. (Toluca, Me, Đóng gói bởi F.Hoffmann-La Roche Lid. 4303 Kaiseraugst, Thụy Sỹ. 6 PHÓ CỤC TRƯỞNG đuyấn Vrs Chansh 21