Thuốc Cozaar 50mg : thành phần, liều dùng

COZAAR
XQ”
5/100
mg
(amlodipine
&
losartan
potassium)

BỘ Y TẾ
CUC QUAN LÝ DƯỢC
L—- = — DA PHE DUYET
Lân đâu: #- ¡20/2

5‡9Jq61 Út
a asw €
winissejod u6116so| 9auldipojwe)
OX YWWZ0)

COZAAR XQ”
(amlodipine &losartan potassium)
For Oral Use
30 Tablets
COZAAR XQ”
(amlodipine &losartan potassium)
THUOC BAN THEO DON DE XA TAM TAY TRE EM
Mối viên nén bao phim chứa 7,84 mgamlodipine camsylate (tương đương 5mgamlodipine) và100 mglosartan potassium.

Hộp 3vỉx10viên nén bao phim.
Bảo quản dưới 30°C, trong bao bìgốc. Tránh ẩmvàánh sáng.
Chỉđịnh, Chống chỉđịnh, Cách dùng vàcácthông tinkhác: vuilòng xem tờhướng dẫn sửdụng đính kèm.
ĐỌC KỸHƯỚNG DẪN SỬDỤNG TRƯỚC KHIDÙNG
NSX, HD,S616SX:xem “Mfg. date”, “Exp. date”, “Lot No.” trén bao bi.
Manufactured by/San xuất bởi: Hanmi Pharma. Co., Ltd. (Paltan site) 893-5, Hajeo-ri, Paltan-myeon, Hwaseong-si, Gyeonggi-do, 445-913, Korea
Packed by/ Đóng góibởi: Merck Sharp &Dohme (Australia) Pty Limited, 54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia
ĐK:XXxXXXXXXX
Each tablet contains } 84 amlodipine camsylate (equi to5mgamlodipine) andi losartan potassium. “2. Store below 30°C Store intheoriginal package Protect from moisture and light.
ForDosage and Administration, Contraindications,Precautions/Warnings,seeaccompanying circular.
DNNK: Công tyCổphần Dược liệuTW2, 24Nguyễn ThịNghĩa, Quận 1,Tp. HồChíMinh
‘Nl 0001000

XS.)¬—

Hater |

XXXXXXX60
(amlodipine
&losartan
potassium)
COZAAR
XQ”

ABusinessConfider° “

Single Platform Template 12296
Version: 01 Platform Size: 80 x118 mm
Product: COZAAR QX 10 tablets
[_] MMDA’s Draft Artwork acceptable by Market
[1] Market’s Draft Artwork acceptable by MMDA Name (Print Please): Sign: Date:
Country:

COZAAR XQ 5/100mg
| 0 `
COZAARXQ™ | COZAA xo”) : (amlodipine camsylate &losartan potassium) |—(amlodipine camsylate &losartan potassium) ễ
5/100 mgTablet | 5/100 mg Tablet > €% MSD & msp Lm, ence) eeee _¥5
COZAARXQ™ ; COZAAR XQ™ (amlodipine camsylate &losartan potassium) Ì(amlodipine camsylate &losartan potassium) Ễ 5/100mgTablet {| 5/100mgTablet Ñ
€3 MSD €3 MSD
pe =o 1_~~-~~——-4-%-
COZAAR XQ™ : COZAAR XQ™ (amlodipine camsylate &losartan potassium) (amlodipine camsylate &losartan potassium) Ễ
5/100mgTablet =, 5/100 mg Tablet Ñ
© Msp | €3 MsSD
<= a S TOT TUT SP TTS a COZAARXQ™ | COZAAR XQ™— (amlodipine camsylate &losartan potassium) ¡(amlodipine camsylate &losartan potassium) | ~"|/E,= 5/100mg Tablet ' 5/100 mg Tablet ae} €3>MSD &MSỚ =“/ˆ Ì PHÒNG,
FT~=~==-~=~~~†~~~~—~~ la ARB Manufactured by: | Packaged by: TAL Wh Hanmi Pharm. Co., Ltd. ; Merck Sharp &Dohme `= (Paltan site), |(Australia) Pty. [ïmited, | Korea I Australia “| 1 LOTNO, EXP.DATE ..
L | J |
Text Free Area
10 Tablets
TRADE Blister Foil
MALAYSIA
86 x27 x121 mm
m™ Process Black C
Platform isembossed. No Laser Etching
= Die Line (Does not print)
Perforations (Do not print)
Tablet positions
&centres (Do not print)
Market Artwork tobe added to“ARTWORK” layer

232/02
THUOE BAI
1A r .
f
Ni / N
oaN THEO DON MK0954F-VNM-2013-005762 NPHÒNG)
THONG TIN SAN PHAM
COZ.AAR XQP, viên nén bao phim
(losartan kali/amlodipine camsylate, MSD)

NHOM TRI LIEU
Cozaar XQ® (losartan kali/amlodipine camsylate) là thuốc phối hợp của một chất đối kháng thụ thể
angiotensin II(tip ATI) va mot chat chen kénh calci.
THANH PHAN
Hoat chat /
Cozaar XQ viên nén bao phim hình bầu dục màu trắng chứa 50,00 mg losartan kali vàQ BỀ mgamlodipine
} camsylate (tuong duong 5mg amlodipine). j . . 1 Cozaar XQ vién nén bao phim hinh bau duc mau hong sang chia 100,00 mg losartan kah va 7,84 mg
amlodipine camsylate (trong duong 5mg amlodipine).
Ta dugc
M6Gi vién chira cdc taduoc sau: hydroxytoluen butyl] hod, tinh b6t natri glycolate, cellulose vitinh thé, D-
mannitol, povidon, crospovidon, magnesi stearate, hypromellose, hydroxypropylcellucose, titan oxid, va
bot talc.
CHi DINH
Cozaar XQ (losartan kali/amlodipine camsylate) được chỉ định dùng điều tri cao huyết áp vô căn ởngười
lớn không kiêm soát tôt với đơn trị liệu băng amlodipine hay losartan.
LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Liều khuyến cáo của Cozaar XQ làngày một viên.
Cozaar XQ có thể dùng trong hoặc ngoài bữa ăn. Cozaar XQ nên được uống với nước.
Cozaar XQ co thé được dùng với các thuốc chống tăng huyết áp khác.
Losartan làthuốc có hiệu quả điều trị tăng huyết áp, liều mỗi ngày một lần 50 mg đến 100 mg, còn
amlodipine có hiệu quả ởliêu 5 mg đên 10 mg khi dùng đơn trị liệu. Liêu tôi đa được khuyên cáo của
Cozaar XQ là100 mg/5 mg.
Bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát tốt bằng losartan đơn độc hoặc amlodipine đơn độc có thể chuyển
sang điêu trị phôi hợp băng Cozaar XQ.
Cozaar XQ 50 mg/5 mg được dùng cho bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát tốt bằng losartan 50 mg
hoặc amlodipine 5mg đơn độc.
Cozaar XQ 100 mg/5 mg được dùng cho bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát tốt bằng losartan 100 mg
hoặc Cozaar XQ 50 mg/5 mg.
Bệnh nhân đang dùng cả losartan cả amlodipine có thể chuyển sang Cozaar XQ (dạng phối hợp liều cố
định chứa cùng liêu của môi thuôc) cho tiện dụng.

Dùng cho bênh nhân suy thân
Không cần điều chỉnh liều ởbệnh nhân suy thận mức độ nhẹ (độ thanh thải creatinin 20-50 ml/phút). Đối
với bệnh nhân suy thận mức vừa đên nặng (độ thanh thải creatinin <20 ml/phút) hoặc bệnh nhân chạy thận nhân tạo, không khuyên cáo dùng Cozaar XQ. Dùng cho bênh nhân bimắt nước trong mạch Đối với bệnh nhân bị mất nước trong mạch (như bệnh nhân dùng thuốc lợi niệu liều cao), nên è khởi đầu 25 mg losartan ngày ]lần (xem mục Thận trọng). Vì không có liều 25 mg losartan trong ibe Cozaar XQ, nên cần dùng liều này bằng loại losartan đơn trị liệu. V ỰỰ Dùng cho bênh nhân suy gan Trong những trường hợp. cần dùng losartan liều thấp (25 mg ngày 1lần) cho bệnh nhân có tiền sử suy gan, không khuyên cáo dùng Cozaar XQ. Dùng cho người cao tuổi Người cao tuổi có độ thanh thải giảm, nên việc điều trị amlodipine cần khởi đầu ở liều 2,5 mg mỗi ngày. Nhưng không có liều 2,5 mg amlodipine trong thuốc Cozaar XQ, nên cần dùng liều này bằng loại amlodipine đơn trị liệu. Dùng cho người vithành niên và trẻ em Vì độ an toàn và hiệu lực của thuốc Cozaar XQ chưa xác định được ở trẻ em <18 tuổi, nên không khuyến cáo dùng Cozaar XQ. CHÓNG CHỈ ĐỊNH 1.. Bệnh nhân đã biết có tiền sử nhạy cảm với các hoạt chất hoặc dihydropyridine 2. Phụ nữ mang thai hoặc có thể có thai hoặc bà mẹ cho con bú 3. Suy gan nặng 4. Hep van dong mạch chủ nặng 5. Bệnh nhân bịsốc THẬN TRỌNG Cozaar XQ Bệnh nhân bịgiảm thể tích (ví dụ những người được điều trị bằng thuốc lợi tiểu) Bệnh nhân có chế độ ăn hạn chế muối nghiêm ngặt Bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng (tức làđộ thanh thải creatinine <20 ml/phút) hoặc bệnh nhân đang thâm phân Bệnh nhân bịtăng kali huyết Tut huyết áp Những bệnh nhân bị giảm thể tích máu trong mạch (như bệnh nhân dùng liều cao thuốc lợi niệu) hoặc bị hẹp lỗ động mạch chủ nặng, có thể xảy ra tụt huyết áp triệu chứng. Giảm thể tich máu trong mạch cần được điều chỉnh trước khi dùng Cozaar XQ, hoặc cần dùng liều khởi đầu thấp (xem LIEU LUONG VA CACH DUNG). Vì khởi đầu tác dung dan dẫn, nên tụt huyết áp thường không xảy ra. Suy gan Dựa vào kết quả nghiên cứu dược động học, nông độ losartan trong huyết tương tăng có ýnghĩa ởbệnh nhân xơ gan, do đó, cân dùng liều losartan thấp hơn cho bệnh nhân suy gan (xem LIÊU LƯỢNG VÀ CACH DUNG va DAC TINH DƯỢC ĐỘNG HỌC). Vi amlodipine bi chuyén hoá rất mạnh ởgan và nửa đời thải trừ khỏi huyết tương (ti;) là56 giờ ởbệnh nhân bịsuy gan, cần tăng hoặc giảm liều chậm khi dùng amlodipine cho bệnh nhân suy gan nang. Losartan Qua man: Phù mạch (xem TAC DUNG PHU). Mắt cân bằng dịch vả điện giải Mắt cân bằng điện giải thường gặp ởbệnh nhân suy thận, có hoặc không kèm đái tháo đưè quan tâm. Trong một nghiên cứu lâm sàng được tiến hành trên bệnh nhân đái tháo đường tÍp niệu, tỷ lệtăng kali huyết ởnhóm điều trị losartan cao hơn nhóm placebo, tuy nhiên, ítbện ngừng điều trị do tăng kali huyết (xem TÁC DỰNG PHỤ và Các kết quả xét nghiệm). Suy thân Do hậu quả của sự ức chế hệ renin-angiotensin, những thay đổi chức năng thận kể cả suy thận đã được báo cáo ở những cá nhân nhạy cảm; những thay đôi vê chức năng thận này có thể phục hồi khi ngừng điêu trị. Những thuốc khác ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin có thể làm tăng urê huyết và creatinin trong huyết thanh ởcác bệnh nhân hẹp động mạch hai bên thận hoặc hẹp động mạch thận của người còn một thận. Tác dụng tương tự cũng đã được báo cáo với losartan; những thay đôi này của chức năng thận có thé phục hôi khi ngừng điêu trị. Amlodipine Tăng đau thắt ngưc hoặc nhồi máu cơ tim Đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim cấp có thê phát triển sau khi bắt đầu hoặc tăng liều amlodipine, dac biét làởbệnh nhân bịbệnh động mạch vành tắc nghẽn mạnh. SỬ DUNG Ở PHU NỮ MANG THAI Khi dùng cho người có thai vào ba tháng thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ, những thuốc tác dụng trực tiếp trên hệ renin- angiotensin có thể gây ra cho thai đang phát triển bịton thương và thậm chí chết. Khi phát hiện có thai, cần ngừng ding Cozaar XQ càng sớm càng tốt. Mặc dù chưa có kinh nghiệm dùng Cozaar XQ cho phụ nữ có thai, nhưng những nghiên cứu losartan kali trên động vật chứng minh thai hoặc con mới sinh ra bịtôn thương hoặc bịchết, cơ chế được tin làdo tac dụng dược lý trên hệ renin-angiotensin. Ởngười, quá trình hình thành thận cho thai, tuy còn phụ thuộc vào sự phát triển của hệ renin-angiotensin, thường bắt đầu vào ba tháng thứ hai; do đó, nguy cơ cho thai tăng, nếu Cozaar XQ được dùng vào ba tháng thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ. Còn chưa có những nghiên cứu thích hợp và được kiểm tra tốt của amlodipine ởphụ nữ mang thai. SỬ DUNG ỞPHU NỮ CHO CON BÚ Còn chưa biết losartan hoặc amlodipine có tiết được vào sữa mẹ không. Vì nhiều thuốc tiết được vào sữa mẹ và vì khả năng có thể gây tác hại cho trẻ bú mẹ, cần phải suy xét nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, tuỳ theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. SỬ DUNG ỞTRẺ EM Vì độ an toàn và hiệu lực của Cozaar XQ cho trẻ <18 tuổi chưa xác định được, nên không khuyến cáo dùng Cozaar XQ. SỬ DƯNG ỞNGƯỜI LON TUOI Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thay có liên quan vê tuôi đên hiệu quả hoặc tính an toàn của losartan. 3 Vì độ thanh thải của amlodipine giảm ởngười cao tuổi và kết quả làAUC tăng khoảng 40-60%, nên trị liệu amlodipine cần bắt đầu bằng liều mỗi ngày 2,5 mg. Do liều amlodipine 2,5 mg không có trong thuốc Cozaar XQ, nên cần dùng liều này bằng loại amlodipine đơn trị liệu. TƯƠNG TÁC THUỐC Cozaar XQ Chưa tiến hành nghiên cứu tương tác thuốc của Cozaar XQ va cdc thuốc khác, nhưng từng thuốc losartan và amlodipine đã được nghiên cứu như mô tảdưới đây. Losartan Không có tương tác thuốc-thuốc về dược động học có ýnghĩa lâm sàng được tìm thấy trong các nghiên cứu về tương tác với hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidine va phenobarbital. Rifampin là chất gây cảm ứng chuyên hóa thuốc, làm giảm nồng độ của chat chuyển hóa có hoạt tính. Ở người, hai chất ức chế 3A4 đã được nghiên cứu. Ketoconazole không ảnh hưởng đến sự chuyên đổi losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính sau khi tiêm tĩnh mạch losartan, và erythromycin không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm|Sang sau khi dùng losartan đường uống. Fluconazole làchất ức chế P450 2C9, lâm giảm nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các hậu quả của việc sử dụng đồng thời losartan và cáccbất ức chế P450 2C9 chưa được xem xét. Các đối tượng không chuyển hóa losartan thành chất chuyển hóa eê 6t tính đã được chứng minh làcó sự khiếm khuyết đặc hiệu, hiếm gap vé cytochrome P450 2C9. `Những dữ liệu này cho thấy sự chuyển đổi losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu làqua trung gian P450 2C9 và không phải P450 3A4. Cũng như các thuốc khác phong bế angiotensin II, dùng đồng thời các thuốc lợi niệu giữ kali (như Spironolacton, triamteren, amilorid), các thuốc bổ sung kali, hoặc các chất thay thế muối có chứa kali có thể làm tăng kali trong huyết thanh. Cũng như các thuốc khác có ảnh hưởng đến sự thải trừ natri, sự thải trừ lithi có thể giảm. Do đó, hàm lượng lithi trong, huyết thanh cần theo dõi cẩn thận nếu các muối lithi cùng dùng phối hợp với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II. Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) kể cả các thuốc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) chon lọc, có thể làm giảm tác dụng của các thuốc lợi niệu và các thuốc chống tăng huyết ááp khác. Do đó, tác dụng chống tăng huyết áp của các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin IIhoặc các thuốc ức chế ACE có thể giảm bởi các NSAID kẻ cả các thuốc ức chế COX-2 chọn lọc. Ởmột số bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (như bệnh nhân cao. tuổi hoặc bệnh nhân có thể tích máu giảm, kể cả bệnh nhân dùng thuốc lợi niệu), nếu được điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid, kể cả thuốc ức chế cyclooxygenase-2 chọn lọc có thể bịtôn hại thêm chức năng thận, kể cả có thể. gây suy thận cấp. Các tác dụng này thường phục hồi. Do đó, sự phối hợp cần rất thận trọng ởbệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Amlodipine Các kết quả invitro Các kết quả nghiên cứu i vitro cho thay amlodipine không có tác dụng trên sự liên kết với protein huyết tương người của digoxin, phenytoin, warfarin, va indomethacin. Cimetidin Dùng amlodipine cùng với cimetidin không ảnh hưởng đến dược động hoc cia amlodipine. Nước bưởi ép Dùng phối hợp 240 ml nước bưởi ép với một liều uống duy nhất của amlodipine 10 mg cho 20 người tình nguyện khoẻ mạnh, không thây có tác dụng có ýnghĩa trên dược động học của amlodipine. 4 Thuốc chống acid magnesi và nhôm hydroxyd Dùng phối hợp thuốc chống acid như magnesi và nhôm hydroxyd với một liều duy nhất của amlodipine không có tác dụng có ýnghĩa trên dược động học của amlodipine. Sildenafil Một liều duy nhất 100 mg sildenafil cho người bịtăng huyết áp vô căn không có tác dụng trên các thông sô dược động học của amlodipine. Khi amlodipine và sildenafil dùng phôi hợp, môi thuôc có tác dụng hạ huyết áp riêng độc lập với nhau. Atorvastatin Dùng phối hợp nhiều liều 10 mg amlodipine với 80 mg atorvastatin không làm thay đổi có ýnghĩa cân băng động học của các thông sô dược động học cua atorvastatin. Simvastatin Sử dụng kết hợp nhiều liều amlodipine 10 mg với simvastatin 80 mg dẫn đến tăng 77% về mức tiếp xúc với simvastatin so với khi dùng simvastatin đơn độc. Giới hạn liêu simvastatin ởbệnh nhân đang dùng amlodipine dén 20 mg/ngay. Digoxin Dùng phối hợp amlodipine với digoxin không làm thay đổi nồng độ digoxin trong huyết Ìamh, cũng không làm thay đối độ thanh thải thận của digoxin ởngười tình nguyện bình thường. l= Ethanol (Cén) Dùng liều duy nhất hoặc nhiều liều 10 mg của amlodipine không có tác dụng có ýnghĩa trên dược động học của ethanol. Warfarin Ding phi hop amlodipine voi warfarin không làm thay đổi thời gian đáp ứng prothrombin của warfarin. Tương tác thuốc với các thông số xét nghiệm Chưa biết. TAC DONG CUA THUÓC KHI LAI XE VA VAN HANH MAY MOC Chưa tiến hành nghiên cứu nào của COZAAR XQ về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một số tác dụng ngoại ýcủa COZAAR XQ đã được báo cáo có thể ảnh hưởng đến đến khả năng của người bệnh trong việc lái xe và vận hành máy móc. Đáp ứng của từng cá nhân với COZAAR XQ làkhác nhau (Xem phần TAC DUNG PHU). TAC DUNG PHU Cozaar XO Độ an toàn của Cozaar XQ đã được đánh giá ở325 bệnh nhân bằng trị liệu phối hợp losartan/amlodipine camsylate trong sô 646 bệnh nhân bịtăng huyết áp vô căn trong ba thử nghiệm lâm sàng (các nghiên cứu sô 201, 301 và 302) trong 8tuân. Các phản ứng bât lợi đã được báo cáo gôm: Thường gặp (21/100, <1⁄10) Rỗi loạn hệ thần kinh: Choáng váng, Nhức đầu. itgap (21/1000, <1/100) Rối loạn hệ thần kinh: Buồn ngủ. Rồi loạn chưng và khu trú: Suy nhược, Khó chịu ởngực, Đau ngực, Chóng no, Phù ngoại biên, Phù ấn lõm. Rồi loạn tiêu hoá: Bụng khó chịu, Khó tiêu, Buồn nôn, Viêm thực quản trào ngược. Rối loạn da và mô đưới da: Ngứa (toàn thân), Mày đay (toàn thân). Rồi loạn tim: Đánh trống ngực. Rồi loạn mạch: Đỏ bừng, Hạhuyết áp tư thế đứng. Roi loạn hô hấp, ngực và trung thất: Khó tho. Rồi loạn cơ quan cảm giác: Chóng mặt. Rồi loạn thận và tiết niệu: Đái rắt. Thông tin bồ sung đối với các hoạt chất Các phản ứng bất lợi sau đã được báo cáo với các thành phần của COZAAR XQ: Losartan Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong những điểu kiện rất khác nhau, nên tỷ lệphản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể so sánh trực tiếp tuổi tác nghiệm lâm sàng của thuôc khác và có thê không phản ánh được tỷ lệphản ứng bất Igi quan lược trong thực tế. VU Losartan nói chung dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng chữa cao huyết áp có kiểm tra, tác dụng phụ thường nhẹ và thoáng qua, và không cân phải ngừng thuốc. Tỷ lệchung tác dụng phụ của losartan tương đương với placebo. Trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm tra khi điều trị tăng huyết áp vô căn, choáng váng làtác dụng phụ duy nhất xảy ravới thuốc có tỷ lệlớn hơn placebo ởhơn 1% bệnh nhân dùng losartan. Ngoài ra, tác dụng hạ huyết áp tư thế đứng có liên quan đến liều xảy ra ởdưới 1% bệnh nhân. Ban da rất hiếm xảy ra, thậm chí trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệban da còn íthơn placebo. Trong những thử nghiệm lâm sàng mù đôi có kiểm tra dé điều trịtăng huyết áp vô căn, các phản ứng bất lợi sau đã được báo cáo ởnhóm losartan xảy ra>1% bệnh nhân, bất kê làcó liên quan đến thuốc không:

Losartan Placebo
(n=2085) (n=535)
Toan than
Dau bung 17 1.7
Suy nhược/Mệt mỏi 3.8 3.9
Đau ngực 11 2.6
Phù/Sưng 1.7 1.9
Hệ tim mạch
Đánh trống ngực 1.0 0.4
Nhip tim nhanh 1.0 17
Hệ tiêu hoá
Tiêu chảy 1.9 1.9

Khó tiêu L1 15
Buồn nôn 18 28
Hệ xương-cơ
Đau lưng 1.6 11
Co rút cơ 1.0 11
Hệ thân kinh/Tâm thân
Choáng váng 4.1 2.4
Nhức đầu 14.1 172
Mắt ngủ 11 0.7
Hệ hô hấp
Ho 3.1 26
Sung huyết mũi 13 ll
Viém hong 1.5 2.6
Rối loạn xoang, 1.0 13
Nhiễm khuẩn đường hô hấp 6.5 5.6 A. Losartan nói chung dung nạp tốt trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm tra ởcác bệnh nhân tăng hụ yeh py &
phì đại thất trái. Các tác dụng phụ có liên quan đến thuốc thường gặp nhất là: choáng váng, suyniindehuệt
mỏi và chóng mặt.
Cũng trong nghiên cứu trên, các bệnh nhân chưa hề bịđái tháo đường có tỷ lệmắc đái tháo đường mới do
dùng losartan thấp hơn so với atenolol (theo thứ tự là242 so với 320 với p<0,001). Vì không có nhóm placebo trong nghiên cứu, nên không biết đây là do tác dụng có lợi của losartan hoặc do tai biến của atenolol. Losartan nói chung dung nạp tốt trong một thử nghiệm lâm sàng có kiểm tra ởbệnh nhân đái tháo đường típ 2kèm protein niệu. Tác dụng phụ có liên quan đến thuốc thường gap nhất là suy nhược/mệt mỏi, choáng váng, tụt huyết áp và tăng kali huyết (xem THẬN TRONG, Tut huyết áp và Mắt cân bằng dịch và điện giải). Các phản ứng bất lợi thêm sau đây đã được báo cáo sau quá trình tiếp thị: Mẫn cảm: các phản ứng phản vệ, phù mạch kể cả sưng thanh quản và thanh môn gây ratắc đường hô hấp và/hoặc sưng mặt, môi, họng và/hoặc lưỡi đã được báo cáo tuy hiếm ởbệnh nhân dùng losartan; một sô trong các bệnh nhân này đã bịphù mạch từ trước do các thuốc khác kể cả thuốc ức chế ACE. Viêm mạch kể cả ban xuất huyết Henoch-Schoenlein cũng đã có báo cáo tuy hiếm. Tiêu hoá: Viêm gan (hiểm gặp), chức năng gan bất thường, nôn. Rối loạn chưng và khu trú: Người khó chịu. Huyết học: Thiếu máu, giảm tiểu cầu (hiếm gặp). Hệ xương-cơ: Đau cơ, đau khớp. Hệ thân kinh/tâm thân: Đau nửa đầu, loạn vịgiác. Hệ sinh sản và rồi loạn ởngực: Rối loạn cương/bắt lực. 7 Hồ hấp: Ho. Đa: Mày đay, ngứa, ban da, tăng nhạy với ánh sáng. Amlodipine besylat Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong những điều kiện rất khác nhau, nên tỷ lệ phản ứng bat lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thẻ so sánh trực tiếp trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc khác và có thể không phản ánh được tỷ lệphản ứng bắt lợi quan sát được trong thực tế. Amlodipine besylat đã được đánh giá về tính an toàn ởtrên 11.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm trên toàn thế giới. Nói chung, điều ang amlodipine besylat dung nạp tốt ởliều hàng ngày đến 10 mg. Phản ứng bất lợi nhiều nhất trong điều trị amlodipine besylat chỉ ởmức độ nhẹ hoặc vừa phải. Trong nhứng thử nghiệm lâm sàng có kiểm tra so sánh trực tiếp amlodipine besylat (N=1730) ởliều đến 10 mg với placebo (N=1250), cần phải ngừng điều trị amlodipine besylat do tai biến chỉ khoảng 1,5% bệnh nhân và không khác nhau có ý nghĩa so với placebo (khoảng 1%). Tác dụng phụ thường gặp nhất lànhức đầu và phù. Tỷ lệ(%) tác dụng phụ xảy ratuỳ theo liều dùng lànhư sau: . 2.5 mg 5.0 mg 10.0 mg Placebo Phản ứng bất lợi N=275 N=296 N=268 N=420 |) Phù 18 3.0 108 0.6 Choáng váng ll 3.4 3.4 Is Đỏ bừng 0.7 14 26 00 Đánh trống ngực 0.7 14 45 0.6 Các phản ứng bắt lợi khác không liên quan rõ ràng, đến liều dùng, nhưng đã được báo cáo với tỷlệlớn hơn 1% trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm tra bằng placebo như sau: Nghiên cứu có kiểm tra với placebo Amlodipinee besylat (%) Placebo (%) (N=1730) (N=1250) Nhức đầu 73 7.8 Mét mỏi 4.5 2.8 Buôn nôn 29 1.9 Đau bụng 1.6 0.3 Ngủ gà 14 0.6 Nhiều phản ứng bất lợi có liên quan đến thuốc và liều, có tỷ lệtai biến ởnữ lớn hơn ởnam khi điều trị bang amlodipine besylat duoc chi trong bảng sau: Amlodipine besylat Placebo `. vn Nam (%) Nữ () Nam (%) Nữ (%) (N=1218) (N=512) (N=914) (N=336) Pha 5.6 14.6 14 5.1 Đỏ bừng 1.5 4.5 03 0.9 Trống ngực 14 343 0.9 09 Ngủ gà 13 16 0.8 03 Các phản ứng bất lợi sau đây xảy radưới 1% nhưng >0, 1% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm
tra placebo hoặc cả trong thử nghiệm mở hoặc trải qua tiếp thị, trong đó, mối tương quan nhân quả chưa
chắc chắn. Chúng được liệt kê để cảnh báo thày thuốc biết làcó thể có liên quan:
He |tim mach: loan nhip tim (ké ca nhip nhanh that va rung nhĩ), nhịp tim chậm, đau ngực, tụt huyết áp,
thiếu máu ngoại biên, ngất, nhịp tim nhanh, choáng váng tư thế, tụt huyết áp tưthể, viêm mạch.
Hệ thân kinh trung ương và ngoại biên: giảm cảm giác, bệnh thần kinh ngoại biên, loạn cảm ềruyế. l
chóng mặt. N D
Hệ tiêu hoá: chắn ăn, táo bón, khó tiêu’, loạn ngôn ngữ, iachảy, chướng bụng, viêm tụy, nôn, tănỳysân lợi.
Toàn thân: phản ứng dị ứng, suy nhước’, đau lưng, nóng bừng, người khó chịu, đau, rét run, tăng cân,
giảm cân.
Hệ xương cơ: đau khớp, hư khớp, co rút co’, dau co.
Tâm thân: rối loạn tình dục (nam! va nit), mất ngủ, căng thẳng thần kinh, trầm cảm, mơ bắt thường, loâu,
mắt nhân cách.
Hệ hô hấp: khó thở’, chảy máu mũi.
Da và các phan phụ: phù mach, ban đỏ đa dạng, ngứa’, ban da, ban đỏ, ban dat san.
Giác quan: rôi loạn thị giác, viêm kết mạc, song thị, đau mắt, ùtai.
Hệ tiết niệu: đái nhiều lần, rối loạn tiêu tiện, tiểu tiện đêm nhiều lần.
Hệ thân kinh tự động: khô miệng, mồ hôi nhiều.
Chuyển hoá và dinh dưỡng: tăng glucose huyết, khát.
Hệ tạo máu: giảm bạch cầu, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu.
‘Những phản ứng bat loi nay xảy ra dưới 1%, trong các thử nghiệm có kiểm tra với placebo, còn tỷ lệ
phản ứng bắt lợi trong các nghiên cứu dùng thuốc nhiêu liều làgiữa 1% và 2%.
Những phản ứng bat lợi sau đây xảy raở<0,1% bệnh nhân: suy tim, mạch bắt thường, ngoại tâm thu, màu da thay đổi, mày đay, khô da, rụng tóc, viêm da, cơyếu, giật cơ, vận động mát điều hoà, tăng trương lực, đau nửa đầu, da lạnh và âm ướt, lãnh cảm, vật vã, lú lẫn, viêm dạ dày, thèm ăn tăng, phân nhão nhoet, ho, viêm mũi, tiểu tiện khó, tiểu tiện nhiều, loạn khứu giác, loạn vị giác, điều tiết thị giác bất thường, và khô mắt. Các phản ứng khác xảy ra không thường xuyên và không, thể phân biệt do dùng thuốc hoặc do diễn tiến của bệnh như nhôi máu cơ tim và đau thắt ngực. Các phản ứng bất lợi khác sau đây đã được báo cáo trong kinh nghiệm hậu mãi: Vì các phản ứng bat loi nay được báo cáo do người dân tự phát hiện có mức độkhông, chắc chắn, nên không thể đánh giá tin cậy về tần số hoặc mối tương quan nhân quả khi phơi nhiễm với thuốc. 9 Các phản ứng bất lợi qua quá trình tiếp thị sau đây được báo cáo không thường xuyên và mối tương quan nhân quả không chắc chắn: chứng to vú ởđàn ông. Vàng da và enzym gan tăng (hầu hết kèm với ứmật hoặc viêm gan), trong một sô trường hợp nặng cân phải năm viện đã được báo cáo làdo ding amlodipine besylat. Chưa ghi nhận những báo cáo tác dụng không mong, muốn nghiêm trọng ởbệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, suy tim sung huyết còn bù tốt, bệnh động mạch vành, bệnh mạch ngoại biên, đái tháo đường, và rối loạn lipid huyết có dùng amlodipine besylat. Các kết quả xét nghiệm Cozaar XQ Nhịp tim chậm đã thấy ởmột số bệnh nhân sau 8tuần dùng losartan/amlodipine, nhưng thay đổi nhịp tim không có ýnghĩa lâm sàng. Tăng creatinin huyết và tăng enzym gan đã được báo cáo ởmột số bệnh nhân, nhưng không cần xét nghiệm theo dõi đặc biệt. Losartan Trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm tra điều trị tăng huyết áp vô căn, những thay đổi iân) sang / quan trong về các thông số xét nghiệm chuẩn rất hiếm gặp khi ding Cozaar XQ. Tang kali’ huyết kat trong huyết thanh >5,5 mEq/L) xay ra ở1,5% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng chữa tăng |hayét
áp. Trong một nghiên cứu lâm sàng được tiến hành ở2bệnh nhân đái tháo đường có kèm protein niệu,
9,9% bệnh nhân được điều trị bằng Cozaar XQ và 3,4% bệnh nhân điều trị bằng placebo phát triển tăng
kali huyết (xem THẬN TRONG, Tuthuyết ááp và Mất cân bằng dịch và điện giải). Tăng ALT xảy rahiếm
và thường được giải quyết bằng ngừng thuốc.
Amlodipine
Diéu trj amlodipine không thấy xảy ra những thay đổi có ýnghĩa lâm sàng các thông số xét nghiệm
thường quy. Không có những thay đổi có liên quan đến lâm sàng được ghi nhận ve kali huyết thanh,
glucose huyết thanh, triglycerid tổng số, cholesterol tổng số, HDL-cholesterol, acid uric, nitrogen urê
huyết, hoặc creatinin.
BÁO NGAY CHO BÁC SĨ HOẶC DƯỢC SĨ NÉU GẶP BÁT KỲ TRIỆU CHỨNG NÀO KẺ TRÊN
HOẶC CÁC BÁT THƯỜNG KHÁC.
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Cozaar XO
Cozaar XQ có hiệu quả trong việc làm hạ huyết áp. Cả losartan cả amlodipine đều làm hạhuyết áp đo làm
giảm sức cản ngoại biên. Sự phong bê dòng calci vào va sy giam angiotensin II, giam co thắt mạch là
những cơ chế cơ bản.
Losartan
Losartan ức chế huyết áp tâm thu và tâm trương do angiotensin II. ở đỉnh điểm, 100 mg losartan kali ức
chế khoảng 85% các đáp ứng này; 24 giờ sau khi dùng liều duy nhất hoặc nhiều liều, sự ức chế khoảng
26-39%.
Sau khi dùng losartan, sự loại bỏ hồi tác âm của angiotensin IItrên sự tiết renin làm tăng hoạt tính renin
trong huyết tương. Tăng hoạt tính renin trong huyết tương dẫn đến tăng angiotensin trong huyết tương.
Trong khi điều trị lâu dài (6 tuần) cho bệnh nhân tăng huyết áp bằng losartan diều 100 mg/ngày, thay
angiotensin IItrong huyết tương tăng khoảng 2-3 lần vào thời gian thuốc. đạt nồng độ đình trong huyết
tương. Ởmột sô bệnh nhân, còn tăng lớn hơn, đặc biệt làtrong thời gian điều trị ngăn (2tuần). Tuy nhiên,
tác dụng chống tăng huyết áp và ức chế nồng độ aldosteron trong huyết tương đã thấy vào 2và 6tuần, lúc
10
vo

thụ thể angiotensin IIbị phong. bế có hiệu quả. Sau khi ngừng losartan, hoạt tính renin trong, huyết tương
và nồng độ angiotensin IItrở về mức chưa điều trị trong vòng 3ngày.
Vi losartan làthuốc đối kháng đặc hiệu thụ thể angiotensin IItíp AT1, thuốc không ức chế ACE (kininase
II, làenzym gây thoái biến bradykinin. Trong một nghiên cứu so sánh tác dụng của liều losartan 20 mg
và 100 mg với một thuốc ức chế ACE trên đáp ứng với angiotensin I,angiotensin IIva bradykinin, thay
losartan phong bế đáp ứng của angiotensin Iva angiotensin IImà không ảnh hưởng đến đáp ứng của
bradykinin. Kết quả này phù hợp với cơ chế tác dụng đặc hiệu của losartan. Ngược lại, thuốc ức chế ACE
phong bế đáp ứng cua angiotensin Ivà tăng cường đáp ứng của bradykinin mà không làm thay đổi đáp
ứng của angiotensin II. Đó làsự khác biệt về dược lực học giữa losartan và các thuốc ức chế ACE.
Nông độ losartan và chất chuyên hoá còn hoạt tính của nó trong huyết tương và tác dụng chống tăng huyết
áp của losartan tăng khi tăng liêu. Vì losartan và chât chuyên hoá còn hoạt tính của nó đêu lànhững chât
đôi kháng thụ thê angiotensin II, nên cả hai đêu đóng góp vào tác dụng chồng tăng huyết áp.
Trong một nghiên cứu ởnam giới bình thường, dùng liều một lần 100 mg losartan kali trong chế độ ăn
muối cao và muối thấp, không làm thay đổi tốc độ lọc cầu thận và lưu lượng hoặc phân suất lọc huyết
tương qua thận. Losartan có tác dụng lợi natri niệu, tác dụng này mạnh hon khi ăn chế độ ăn ítmudi va
không có liên quan đến ức chế tái hấp thu natri ởống lượn gan. Losartan cing gay tăng thoang oa “i.
trir acid uric niéu.
Obénh nhân tăng huyết áp không bị đái tháo đường nhưng lại bịprotein niệu © 2g/24 giờ) duo điều trị
trong 8tuần, dùng losartan kali 50 mg điều chỉnh đến 100 mg làm giảm có ýnghĩa protein niệu khoảng,
42%. Sự thải trừ albumin và IgG cũng giảm có ýnghĩa. Ởnhững bệnh nhân này, losartan vẫn duy trì được
tốc độ lọc cầu thận và làm giảm phân suất lọc.
Ởphụ nữ tăng huyết áp sau khi đã mãn kinh được điều trị bằng losartan kali 50 mg trong 4tuần không
thây có tác dụng trên hàm lượng prostaglandin trong thận hoặc toàn thân.
Losartan không có tác dụng trên phản xạ tự động và không có tác dụng duy trì được norepinephrin trong
huyết tương.
Losartan kali dùng ởliều cao đến 150 mg ngày một lần, không gây những thay đổi quan trọng về lâm sàng
như triglycerid lic doi, cholesterol tong so hoac HDL-cholesterol ởbệnh nhân bị tăng huyết áp. Những
liêu losartan như vậy không có tác dụng trên hàm lượng glucose huyết lúc đói.
Nói chung, losartan làm giảm acid uric trong huyết thanh (thường <0,4 mg/dL) và vẫn duy trì khi điều trị lâu dài.Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiêm tra ởbệnh nhân bịtăng huyết áp, không có bệnh nhân nào phải ngừng thuôc làdo tăng creatinin hoặc kali trong huyết thanh. Trong một nghiên cứu thiết kế song song 12 tuần ởbệnh nhân suy thất trái (độ II-IV theo phân loại chức năng của Hội tim New York), hấu hết các bệnh nhân đã từng dùng thuốc lợi niệu và/hoặc digitalis, nay dùng losartan kali ngày một lần các liều 2,5; 10; 25 và 50 mg so sánh với placebo. Các liều 25 mg và 50 mg làm tăng tác dụng huyết động lực và thần kinh thể dịch; các tác dụng này duy trì trong suột thời gian nghiên cứu. Đáp ứng huyết động lực được đặc trưng bang làm tăng chỉ số tim và làm giảm về: áp suất nêm mao mạch phôi, sức cản mạch toàn thân, huyết áp toàn thân trung bình va nhip tim. Tut huyết ááp xảy ra có liên quan đến liều ởcác bệnh nhân suy tim. Tác dụng thần kinh thẻ dịch được đặc trưng bằng giảm hàm lượng aldosteron và norepinephrin trong tuần hoàn. Amlodipine Huyết động lực học: Sau khi dùng liều điều trị cho bệnh nhân bịtăng huyết áp, amlodipine gây giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp tư thế nằm ngửa và tư thế đứng. Huyết ááp giảm này không kèm với sự thay đổi có ý nghĩa về nhịp tỉm hoặc nồng độ catecholamin trong huyết tương khi dùng lâu dài. Mặc dù tiêm tĩnh mạch cấp amlodipine làm giảm huyết áp động mạch và làm tăng nhịp tim trong các nghiên cứu huyết động lực của bệnh nhân bị thiếu máu cơ tim man tinh ồn định. Amlodipine dùng uống lâu dài trong các thử nghiệm lâm sàng không làm thay đổi có ýnghĩa lâm sàng về nhịp tìm hoặc huyết áp ởbệnh nhân thiếu máu cơ tim có huyết áp bình thường. Với cách uống thuốc ngày một lần kéo dài nhiều ngày, hiệu quả 11 chống tăng huyết áp vẫn duy trì ítnhất 24 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương có liên quan với tác dụng ởbệnh nhân cả trẻ cả người cao tuổi. Biên độ huyết áp giảm do amlodipine cũng có liên quan với mức tăng huyết áp trước điều trị; ví dụ, những người tăng huyết áp mức vừa (huyết áp tâm trương 105-114 mmHg) có đáp ứng lớn hơn khoảng 50% so với bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ (huyết áp tâm trương 90-104 mmHg). Những người huyết áp bình thường không có thay đổi huyết áp có ýnghĩa lâm sàng (+1 đến -2 mmHg). Ởnhững người tăng huyết ááp có chức năng thận bình thường, những, liều điều trị amlodipine làm giảm sức cản mạch thận và làm tăng tôc độ lọc câu thận và lưu lượng huyết tương có hiệu quả qua thận mà không thay đổi phân suất lọc hoặc protein niệu. Cũng 1như với các thuốc chẹn kênh calci khác, các trị số huyết động lực học của chức năng tim lúc nghỉ và khi gắng sức (hoặc dat máy tạo nhịp tim) ởbệnh nhân có chức nang thất bình thường, dùng amlodipine làm tăng ítchỉ số tim mà không ảnh hưởng có ýnghĩa đến dP/dt, hoặc trên huyết áp hoặc thẻ tích cuối tâm trương thất trái. Trong những nghiên cứu huyết động lực học, amlodipine không có tác dụng giảm co bóp. khi dùng trong phạm viliều điều trị cho động vật nguyên vẹn và người, thậm chí khi dùng cùng với thuốc chẹn beta cho người. Tuy nhiên, những kết quả tương tự cũng thấy ở bệnh nhân suy tim i frre hoặc suy tim còn bù tốt với các thuốc có tác dụng giảm co bóp tim có ýnghĩa. Tác dụng trên điện sinh lýhọc: Amlodipine không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ ¡hoặc N4 nhĩ thất ởđộng vật nguyên vẹn hoặc người. ởcác bệnh nhân thiếu máu co tim mạn tính ổn định, tiên tint mach 10 mg không làm thay đổi có ýnghĩa dẫn truyền A-H (từ tâm nhĩ đến bó His) và H-V (từ bó His đến tâm thất) và thời gian phục hồi nút xoang sau khi cây máy tạo nhịp. Những kết quả tương tự cũng thu được ởbệnh nhân dùng amlodipine và thuốc chẹn beta đồng thời. Trong, những nghiên cứu lâm sàng dùng, amlodipine phối hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân hoặc tăng huyết áp hoặc đau thắt ngực, không thay có tai biến trên các thông, số điện tim đồ Trong những thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân chỉ bị đau thắt ngực, amlodipine không làm thay đổi các khoảng trên điện tim đồ hoặc gây blôc nhĩ thất mức độ cao hơn. ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Trong các nghiên cứu để đánh giá về dược động học của sản phẩm kết hợp, các nghiên cứu đơn trị liệu trên chuột và chó cho thây không có sự khác biệt đáng kể nào về các chỉ số dược động học của amlodipine và các chất chuyển hóa hoặc của losartan và chat chuyển hóa có hoạt tính EXP3174, khi dùng amlodipine camsylate và losartan riêng biệt hay dùng thuốc kết hợp. Không thấy có sự ảnh hưởng nào về dược động học khi dùng sản phẩm kết hợp amlodipine camsylate và losartan ởchuột và chó. Một nghiên cứu trên những đối tượng làngười khỏe mạnh cũng xác nhận làkhông có sự tương tác giữa amlodipine camsylate và losartan. Hấp thu Losartan Sau khi uống, losartan hấp thu tốt và bịchuyển hoá bước đầu ởgan, tạo thành một chất chuyển hoá acid carboxylic còn hoạt tính và các chất chuyển hoá khác không còn hoạt tính. Sinh khả dụng toàn thân của viên losartan khoảng 33%. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan vàclat chuyển hoá còn hoạt tính theo thứ tự là 1giờ và 3-4 giờ. Không có tác dụng có ýnghĩa lâm sàng về nồng độ cua losartan trong huyết tương khi thuốc được dùng cùng với bữa ăn chuẩn. Amlodipine Sau khi uống amlodipine liều điều trị, sự hắp thu gây ra nồng độ đỉnh trong huyết tương giữa 6và 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đổi là64-90%. Sinh khả dụng của amlodipine không thay đôi khi có thức ăn. Phân bỗ Losartan ỳ Ca losartan ca chat chuyền hoá còn hoạt tính của nó liên kết với protein huyết tương >99%, chủ yếu làvới
albumin. Thê tích phân bô của losartan là34 lít. Những nghiên cứu ởchuột công trăng chỉ răng losartan đi
qua hàng rào máu-não rât kém, nêu không muôn nói làhoàn toàn không.
Amlodipine
Những nghiên cứu ex vivo chỉ rằng khoảng 93% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein huyết tương
của bệnh nhân tăng huyết áp.
Chuyển hoá
Losartan
Khoảng 14% liều losartan uéng hoac tiém tinh mach chuyén thanh chat chuyển hoá còn hoạt tính. Sau khi
uống hoặc tiêm tĩnh mạch losartan kali đánh dấu ‘4C, hoạt tính phóng xạ trong huyết tương chủ yếu làcủa
losartan và chất chuyên hoá còn hoạt tính của nó. Sự chuyển hoá ítcủa losartan thành chất chuyển hoá còn
hoạt tính của nó chỉ thây ởkhoảng 1% sô người được nghiên cứu.
Cùng với chất chuyển hoá còn hoạt tính, các chất chuyển hoá không còn hoạt tính cũng được tạo,t
gôm có 2chât chuyên hoa chinh do su hydroxyl hoa cua mach bén butyl, va mot chat chuyén hoa
lượng ítởdạng N-2 tetrazol glucuronid.
Amlodipine
Amlodipine bj chuyển hoá rất mạnh (khoảng 90%) thành các chất chuyển hoá không còn hoạt tính qua
chuyển hoá ở gan. Khoảng 10% chất mẹ và 60% các chất chuyền hoá thải trừ trong nước tiểu.
Thải trừ
Losartan
Độ thanh thải huyết tương của losartan và chất chuyên hoá còn hoạt tính của nó theo thứ tự vào khoảng
600 ml/phút và 50 ml/phút. Độ thanh thải thận của losartan và chất chuyển hoá còn hoạt tính của nó theo
thứ tự vào khoảng 74 ml/phút và 26 ml/phút. Khi uống losartan, khoảng 4% liều dùng được thải trừ ở
dạng không đổi trong nước tiểu, và khoảng 6% liều dùng được thải trừ trong nước tiểu dạng chất chuyển
hoá còn hoạt tính. Dược động học của losartan và chất chuyền hoá còn hoạt tính của nó tỷ lệthuận với liều
uống của losartan kali đến liều 200 mg.
Sau khi uống, nồng độ trong huyết tương của losartan và chất chuyển hoá của nó giảm theo hàm số mũ
với nửa đời thải trừ cuối cùng theo thứ tự khoảng 2giờ và 6-9 giờ. Trong khi dùng ngày một lần liều 100
mg, cả losartan cả chất chuyên hoá còn hoạt tính của nó đều không tích luỹ có ýnghĩa trong huyết tương.
Losartan và chất chuyển hoá của nó đều bịthải trừ cả qua mật và qua nước tiểu. Sau khi uống một liều
losartan đánh dấu ‘“C ởngười, khoảng 35% hoạt tính phóng xạ thấy trong nước tiểu và 58% trong phân.
Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều losartan đánh dấu cho người, khoảng 43% hoạt tính pnóng xạ thấy trong
nước tiêu và 50% trong phân.
Amlodipine
Sự thải trừ khỏi huyết thanh theo hai pha với nửa đời thải trừ pha cuối khoảng 30-50 giờ. Nồng độ
amlodipine trong huyệt tương ởtrạng thái cân băng động học đạt được sau 7đên 8ngày khi dùng liên tục
ngày một lân.
Đặc điểm bệnh nhân
Cozaar XQ
Cozaar XQ đã không được nghiên cứu trong một quần thể bệnh nhân đặc biệt nào, làdo bản chất của
losartan va amlodipine da dugc biét rat rd. Can than trong khi ding losartan cho người suy thận và suy
gan và chông chỉ định cho phụ nữ nuôi con bú. Chưa tiên hành những nghiên cứu chính thức ởngười cao
tuôi và trẻ em. Đôi với amlodipine, cân thận trọng ởngười suy gan, và chông chỉ định ởngười có bệnh tim
mạch không ôn định và phụ nữ có thai hoặc nuôi con bú.
13

Losartan
Nong dé losartan và chất chuyển hoá còn hoạt tính của nó ởnam giới cao tuổi tăng huyết áp không khác
với nam giới còn trẻ bịtăng huyết áp.
Nong d6 losartan trong huyết tương ởphụ nữ tăng huyết ááp cao hơn 2lần so với nam giới tăng huyết áp.
Nông độ chất chuyển hoá còn hoạt tính thì không khác nhau giữa nam và nữ. Sự khác nhau về dược động
học này đã được đánh giá và thấy làkhông có ýnghĩa lâm sàng.
Sau khi uống ởbệnh nhân bịxơ gan do rượu mức độ nhẹ và vừa, nồng độ trong huyết tương của losartan
và chất chuyển hoá của nó theo thứ tự lớn hơn gap 5lần và 1,7 lần so với người tình nguyện nam gidi con
trẻ.
Néng dé losartan trong huyết tương không thay đổi ởbệnh nhân có độ thanh thải thận trên 10 ml/phút. So
với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, AUC của losartan lớn hơn khoảng 2lần so với bệnh nhân
chạy thận nhân tạo. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hoá còn hoạt tính không thay đổi ởbệnh
nhân suy thận hoặc chạy thận nhân tạo. Cả losartan cả chất chuyển hoá của nó đều không bị loại bỏ khi
chạy thận nhân tạo.
Amlodipine
Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng có ýnghĩa khi suy thận. Do đó, bénh nhan suy th
có thê dùng liêu khói đâu như bình thường. ]
Bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân suy gan có độ thanh thải amlodipine giảm, nên AUC tăng khoảng 40-
60% và cần phải dùng liều khởi đầu thấp hơn. AUC tăng tương tự như vậy ởbệnh nhân suy tim mức độ
vừa đến nặng.
62 bệnh nhân tăng huyết áp độ tuôi từ 6đến 17 đã dùng liều amlodipine từ 1,25 đến 20 mg. Nếu tính quy
racân nặng thì độ thanh thải và thê tích phân bô cũng có giá trị trơng tự người lớn.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Hiệu quả hạ huyết áp của COZAAR XQ đã được chứng minh trong 3nghiên cứu có đối chứng bao gồm
646 bệnh nhân bịtăng huyết áp vô căn. 325 người trong số này được điều trị bằng COZAAR XQ trong 8
tuần. Biến hiệu quả chính trong tất cả các nghiên cứu làsự thay đôi so với ban đầu về huyết áp tâm trương
(DBP) ở tư thế ngồi tại điểm kết thúc. Các biến phụ làthay đổi vềhuyết ááp tâm thu (SBP) ở tưthế ngoi va
tỷ lệngười đáp ứng. Thay đổi về huyết áp tâm trương ởtư thế ngôi có ýnghĩa lâm sàng lúc 8tuần (tiêu
chí đánh giá chính) đã được chứng minh với COZAAR XQ so với đơn trị liệu (losartan hoặc amlodipine)
trong các nghiên cứu được thực hiện.
Trong một nghiên cứu mù đôi tìm hiểu liều, tổng cộng 320 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình
nhận được điều trị bằng 4dạng phối hợp của amlodipine và losartan (5/50, 5/100, 10/50 và 10/100 mg)
hoặc amlodipine đơn độc (5, 10 mg) hoặc losartan đơn độc (50, 100 mg). Tất cả các liều được bắt đầu ở
liều ngẫu nhiên. Ởtuần thứ 8,các điều trị phối hợp COZAAR XQ 5/50 và 5/100 trội hơn có ýnghĩa thống
kê sovới các thành phan đơn trị liệu về mức giảm huyết áp tâm trương ở tư thế ngồi và huyết áp tâm thu ở
tưthê ngôi.
Bảng 2.Hiệu quả của COZAAR XQ đối với huyết áp tâm trương ởtư thế ngồi và huyết áp tâm thu ởtư
thế ngồi lúc 8tuần

Losartan Losartan Amlodipn | Amlodipn | COZAAR COZAAR COZAAR COZAAR X X 50mg 100 mg 5mg 10mg Q XQ XQ Q 5/50 mg 5/100 mg 10/50 mg 10/100 mg
Thay đôi về|-7,0+8,6 -10,5+8,7 -11,7+8,2 -16,4+7,6 -15,6+8,3 -16,1+7,6 -20,8+6,9 -18,3+5,0 huyết áp mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg tâm trương
14

ởtưthế ngồi (so với ban đâu)*

Thay déi vé|-7,0413,7 | -16,0+16,3 | -I5,5+13,9 | -23,6+121 |-25,7£15,9 | -24,0214,7 | -28/7+139 | -25,9+133 huyết áp mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg tâmthu ởtư thể ngồi (so với ban đầu)* *non-placebo adjusted
Trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng với hoạt chất, tổng cộng 184 bệnh nhân tăng huyết ááp nhẹ đến
trung bình không được kiểm soát đầy đủ khi dùng amlodipine 5mg đã nhận được điều trị bằng COZAAR
XQ 5/50 hoặc amlodipine 10 mg. Ởtuần thứ 8,COZAAR XQ 5/50 cho thấy hiệu quả làm giảm huyết ááp
tăng
thêm tương tự với amlodipine 10 mg.
Bảng 3.Hiệu quả làm giảm huyết áp thêm của COZAAR XQ sau 8tuần ởbệnh nhân không được kiểm
soat bang Amlodipine 5mg Chuyển sang Chuẩn độ với Trị số trung, HAY Ñ
COZAAR XQ 5/50 mg | Amlodipine 10 mg | (khoảng tin cậy CI 9595y
Giá trị p
Thay đổi về huyết áp -8,9 mmHg -9,4 mmHg -0,52
Se (259,148)
p=0,6095
Thay đổi về huyết áp -12,2 mmHg -13,4 mmHg -1,17
tn (442,208)
p=0,4787
Tỷ lệđáp ứng* 89,1% 87,9% 88,52%
(toàn bộ)

*tỷlệbệnh nhân đạt được huyết áp mụi ip tamthu ởtư thể n¡† áptâm trương, ởtư thế ngôi < 90 mm Hg), hoặc thay đôi về huyết áp tâm thu ởtưthế ngôi hơn 20‘mmHg sovới ban đầu hoặc thay đổi về huyết áp tâm trương ởtư thế ngồi hơn 10mmHg sovới ban đầu Trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng với hoạt chất, tổng cộng 142 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình không được kiểm soát đầy đủ khi dùng losartan 100 mg duge chuyén sang COZAAR XQ 5/100mg hoặc vẫn còn điều trị bằng losartan 100 mg. Ởtuần thứ 8,COZAAR XQ 5/100 mg cho thay hệu quả làm giảm huyết áp tăng thêm trội hơn so với losartan 100 mg. Bảng 4. Hiệu quả làm giảm huyết áp thêm của COZAAR XQ sau 8tuần ởbệnh nhân không được kiểm soát bằng Losartan 100 mg Chuyên sang Vẫn còn điều trị bằng Trị số trung bình COZAAR XQ 5/100 mg Losartan 100 mg (khoảng tin cậy CI 95%) Giá trịp Thay đổi về huyết áp -11,7mmHg -3,2 mmHg 8,52 gg 603,110 p<0,0001 15 Thay đôi về huyết áp -13,4 mmHg -3,4 mmHg 9,98 tâm thu ởtư thê ngôi (so với ban đầu) (6,05, 13,20) p<0,0001 Tỷ lệđáp ứng* 90,0% 66,7% 78,2% (toàn bộ) p=0,0008 *tỷlệbệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu (huyệt áptâm thuở tưthêngôi <140 mmHg hoặc huyết áptâm trương ởtư thế ngồi <90 mm Hg), hoặc thay đổi về huyết áptâm thu ởtư thế ngồi hơn 20 mmHg so với ban đâu hoặc thay đổi về huyết áptâm trương ởtưthế ngồi hơn 10mmHg sovới ban đầu QUA LIEU Cozaar XQ Còn chưa có sô liệu vê quá liêu của Cozaar XQ ởngười. Quá liêu của môi thành phân amlodipine va losartan được mô tảnhư sau: }i}gw Losartan Số liệu hiện có về quá liều ởngười còn hạn chế. Biểu hiện thường gap nhất làtụt huyết ap va n nhanh; nhip tim cham co thé xay rado kich thich đối giao cảm (dây thần kinh phế vị). Nếu triệu ch huyết áp xảy ra, cần điều trị hỗ trợ. Cả losartan cả chất chuyên hoá còn hoạt tính đều không thể loại bỏ băng cách thẩm tách lọc máu. Amlodipine Quá liều có thé gây giãn mạch ngoại biên quá mức dẫn đến tụt huyết ááp mạnh và có thể dẫn đến nhịp tim nhanh phản xạ. Ởngười, kinh nghiệm quá liều amlodipine còn hạn chế. Liều uống duy nhất amlodipine maleat tương đương 40 mg amlodipine/kg và 100 mg amlodipine/kg gây ra chết theo thứ tự ởchuột nhất trắng và chuột cống trắng. Những liều uông duy nhất amlodipine maleat tương đương 4mg/kg trở lên hoặc cao hơn ởchó (I] lần trở lên liều tối đa khuyến cáo cho người trên cơ sở liều tính theo mg/m'”) gây ragiãn mạch ngoại biên rất mạnh và tụt huyết ááp. Nếu xảy raquá. liều, theo đõi tích cực ngay tim và hô hấp. Thường xuyên đo huyết ap. Néu xay ra tut huyết áp, cần hỗ trợ tim mạch kể cả nâng các chỉ lên cao và dùng dịch đúng cách. Nếu tụt huyết áp vẫn không đáp ứng với các biện pháp ôn hoà này, có thê dùng thuốc tăng huyết áp (như phenylephrin) nhung cần chú ýđến thể tích tuần hoàn và hiệu suất tiết niệu. Vì amlodipine liên kết nhiều với protein, thâm tích lọc máu dường như không có ích. BẢO QUẢN Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C (86°F). Bảo quản trong bao bìgốc. Tránh ẩm. HẠN DÙNG 24 tháng kể từ ngày sản xuất. QUY CÁCH ĐÓNG GÓI COZAAR XQ 50 mg/5 mg, 100 mg/5 mg: Hộp 3vỉ x10 viên. 16 KIÉN BÁC SĨ. DE XA TAM TAY TRE EM. ¬ a ‘ ` --. ˆ ^ N3 ` 4 DOC KY HUONG DAN SU DUNG TRUOC KHI DUNG. NEU CAN THEM THONG TAD HOLY San xuat boi: Hanmi Pharm. Co., Ltd. 893-5, Hajeo-ri, Paltan-myeon, Hwaseong-si, Gyeonggi-do, 445-913, Korea (Han Quốc) Đóng gói bởi: Merck Sharp &Dohme (Australia) Pty. Limited 54-68 Ferndell Street, South Granville, N.S.W. 2142, Australia (Uc) PHO CUC TRUONG wan Vin Chant, Neouyin Vein Koteanty 17