Thuốc Velcade : thành phần, liều dùng

LABELING

Artwork of secondary packaging
Buic‘¢ qiwozayi0q
QW Cc – ” Vw
pm -‹œ< Zz < |in — SEE LEAFLET FOR RECONSTITUTION INSTRUCTION AND ENCLOSED STICKERS FOR INTRAVENOUS AN0 SUBCUTANEOUS Ƒ SEE LEAFLET FOR RECONSTITUTION INSTRUCTION AND ENCLOSED STIC J YTRAVEHOUS AN:) 90: l — Th INJECTION /XEM HƯỚNG DẪN HOAN NGUYÊN THUỐC TRONG TOHUONG DAN SUDUNG VACHIDAN DUONG EX eh INJECTION /XE NGDAN HOAN NGUYEN THUOC T SONG D HỈ2 SONG ` DUNG TIÊM TÍNH MACH VÀTIỀM DƯỚI DATRONG MIẾNG DÁNĐINH KÉM. ụ DUNG TIEM TINH MACH VÀTIÊM DƯỚI DA TRC = j à Reconstitution Information Add 1.4m Je c1 ® ab Thông tin hoà ên thuố LẦU su : j renee gtin hoàn nguyên thuốc 1n VELCADE’ 3,5 mc Pen ne SUBCUTANEOUS ` TH INJECTION ONLY air bortezomib 3,5mg Ân 000D Ea) Ì TIÊ Donotatore above 25°C. Fal SHOR 3< Bột pha dung dịch tiêm Mỗi lọthuốc chúa 3.5 mg bortezomib dang Hoàn ngưyên trước khidùng For intravenous orSubcutaneous use only bột pha dung dich tiêm Dung dich được hoàn nguyên có For singÌe use only chođến8 Chỉ đính, cách dùng, chống chỉ ` OT : patel rhmany ee Lend Chỉ dùng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm đưới da bel Toma lath Chỉ sử dụng một lần "_—«Lro+ xã Đóng gói thứ cấp: Zueilig Phi talty Solutions Group P N2. >2 15Chang! North way#01-02,02-02: #02-10 Singapore 498770. Xuất xưởng bởi: Janssen Pharmaceutica N.V,

Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse. 8Ì tư Gái CTĐK: Janssen-Cllag Ltd.. Thái Lan anes Janssen y trước khi dùng. DNNK: XXXXXXX ©Janssen-CilagYYYY Hộp
|
10BOX000013VN ems sowsxiwaenro XXXX
NSX/[Mig. date! XX-XXXX
Ngày hết hạn HO[Expsy date} XX-XXXX
L
SP Velcade 3.5FR v5

LABELING
Artwork of primary packaging

4 | ;
, ® °
„ Sẽ VELCADE’ 35MG :. 3 ỹ
BEES for injection -inyectable Sêsg 8
83 bortezomib ty 2 5
sSsk For single use only esas) = .
os28 £23 & e
Pe es – s 3 § Ñ Sẽ ea ara uso Unico £ 5 kh
` nina ©Janssen-Cilag YYYY A W_7 8203 j

¬
VELCADE®
Thuốc này chi dùng theo đơn của bác sỹ.
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cần thêm thông tin xin hồi ýkiến bác sỹ.

THANH PHAN
VELCADE dùng đường tiêm là thuốc kháng ung thư chỉ sử dụng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới
da. Mỗi lọ thuốc đơn liều chứa 3,5 mg bortezomib ởdạng bột đông khô vô trùng.
Tá dược: 35 mg mannitol.
VELCADE dùng đường tiêm được đóng gói ở dạng lọ 10mL riêng biệt trong từng hộp carton
chứa 3,5 mg bortezomib dưới dạng bột hoặc bánh màu trăng đến trắng ngà.
Lọ thuốc chứa liều đơn 3,5 mg.
CHÍ ĐỊNH
VELCADE dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với doxorubicin dạng liposom được pegylat hóa
hoặc dexamethason được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn bị đa utủy tiến triển mà đã
nhận ítnhất một trị liệu trước đó hoặc những bệnh nhân đã được hoặc không phù hợp với ghép tẾ
bào gốc tạo máu.
VELCADE kết hợp với melphalan và prednison được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn
bị đa utủy chưa được điều trị trước đó, mà không đủ điều kiện cho hóa trị liều cao với ghép tế
bào gốc tạo máu.
VELCADE phối hợp với dexamethason hoặc dexamethason và thalidomid được chỉ định điều trị
dẫn nhập cho bệnh nhân người lớn bị đa utủy chưa được điều trị trước đó mà đủ điều kiện cho
hóa trị liệu liều cao với ghép tế bào gốc tạo máu.
VELCADE dùng đường tiêm được chỉ định điều trị bệnh nhân bị u lympho tế bào mantle đã
nhận được ítnhất 1trị liệu trước đó.
LIEU DUNG VA CACH DUNG
VELCADE có thể được dùng:
e Tiêm tĩnh mạch (với nông độ 1mg/mL): tiêm tĩnh mạch nhanh 1lần 34fgiây hoặc
e Tiêm dưới da (với nồng độ 2,5 mg/mL)
Bởi vì mỗi đường dùng thuốc có nồng độ hoàn nguyên khác nhau. nên thận trọng khi tính toán
thé tích thuốc được sử dụng.
Khoảng cách giữa hai liều VELCADE liên tiếp nên cách nhau ítnhất 72 giờ.
VELCADE CHỈ DÙNG ĐƯỜNG TIÊM TĨNH MẠCH HOẶC TIÊM DƯỚI DA. Tiêm vào
khoang dưới nhện của tủy sống sẽ gây tử vong.
Đơn trị liệu (Điều trị bệnh đa utủy tái phát và ulympho tế bào mantle)
Liều khuyến cáo
Liều khuyến cáo của VELCADE là 1,3 mg/m/mỗi liều, mỗi tuần 2lần trong 2tuần (ngày 1, 4. 8
và 11) tiệp theo một đợt nghỉ 10 ngày (từ ngày 12-21). Với liệu trình điều trị kéo dài hơn 8chu
kỳ, có thể dùng VELCADE như liệu trình chuẩn hoặc, để điều trị đa utủy tái phát, liệu trình duy
trì một lần mỗi tuần trong 4tuần (N gay 1, 8, 15 va 22) tiép theo một đợt nghỉ 13 ngày (từ ngày
23 đến ngày 35). Khoảng cách giữa 2 liễu VELCADE liên tiếp nên cách nhau ít nhất 72 giờ.
Điều chỉnh liều và tái khởi đầu điều tri
Điều trị VELCADE nên được ngừng ngay khi có khởi phát bất kỳ độc tính không thuộc hệ tạo
máu mức độ 3nào hoặc độc tính thuộc hệ tạo máu mức độ 4 ngoại trừ bệnh lý thần kinh như
PI_Velcade_3.5 FR_CCDS 1Apr2015_v1 1/38
“-cN

được thảo luận bền dưới (xem Cánh bảo và thận trọng ). Một khi các triệu chứng về độc tính đã
được giải quyết, điều ai VELCADE tổ thể bắt đầu lại ở liều giảm 25% (1.3 mg/m”/liêu được
giảm xuông 1,0 mg/m? /iểu; 1,0 mg/m? /liễu giảm xuống 0,7 mg/m”/liễu).
Bang sau đây để cập sự điều chỉnh liều được khuyến cáo cho những bệnh nhân dùng VELCADE
bị đau thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên liên quan đến VELCADE (Bảng
1). Bệnh lý thần kinh tự chủ nặng dẫn đến gián đoạn hoặc ngừng điều trị đã được báo cáo.
Những bệnh nhân đã có bệnh lý thân kinh nặng trước đó chỉ nên được điều trị bằng VELCADE
sau khi được cân nhắc cần thận về nguy cơ và lợi ích.
Bảng I: Điều chỉnh liều được khuyến cáo cho trường hợp đau thần kinh và/hoặc bệnh lý
thần kinh cảm giác hoặc vận động ngoại biên liên quan đến VELCADE,
Mức độ nặng của các đấu hiệu và triệu Điễu chỉnh liễu và phác đỗ
chứng hệnh thần kinh ngoại biên*
Mức độ 1(không triệu chứng, mât phản xạ Không cân điêu chỉnh liêu
gân sâu hoặc dị cảm) mà không đau hoặc
không mất chức năng
Mức độ 1 với đau hoặc mức độ 2 (triệu Giảm VELCADE” xuống con 1,0mg/m
chứng trung bình, giới hạn các hoạt động Hoặc
sống hằng ngày (ADL))** Thay đổi lịch điều trị VELCADE® 1,3mg/m?
tuần một lần
Mức độ 2 với đau hoặc mức độ 3 (triệu Ngừng VELCADE* cho đên khi độc tính được
chứng nặng: giới hạn các hoạt động sống tự giải quyết. Khi giải quyết xong độc tính khởi
chăm sóc hăng ngày ADL***) đầu lại điều trị bảng, liều VELCADEP được
giảm
đến 0,7mg/mẺ mỗi tuần 1lần. Mức độ 4 (hậu quả gây đe dọa tính mạng, Ngừng VELCADET
có chỉ định can thiệp khân cập)
*Mức độ dựa vào Tiêu chuẩn độc tính thường gặp theo NCI CTCAE v4.0
**Các hoạt động sống sinh hoạt hàng ngày ADL: liên quan đến việc chuẩn bị bữa ăn, đi chợ
hoặc mua sắm, sử dụng điện thoại, quản lý tiền,v.v.
*** Các hoạt động tự chăm sóc hàng ngày: liên quan đến việc tắm rửa, mặc và cởi quần áo. tự ăn
uống, tự tiểu tiện, tự uống thuốc, và không phải năm liệt giường
Liệu pháp kết hợp với doxorubicin đạng liposom được pegylat hóa
VELCADE dạng bột pha dung địch tiêm được dùng qua đường tĩnh mạch ở liều khuyến cáo
1,3mg/mỶ điện tích bề mặt cơ thể 2lần mỗi tuần trong hai tuần vào ngày 1, 4, 8và 11 của chu kỳ
điều trị 21 ngày. Khoảng thời gian 3tuần này được xem như là một chủ kỳ điều trị. Khoảng cách
giữa 2liều VELCADE liên tiếp nên cách nhau ítnhất 72 giờ.
Doxorubicin dạng liposom được pegylat hóa được sử dụng với liều 30 mg/m? vao ngày 4của chu
kỳ điều trị VELCADE vàtruyền tinh mach trong 1gid sau khi da tiém VELCADE.
Có thể sử dụng phác đề phối hợp này đến 8chu kỳ miễn là bệnh không tiễn triển và dung nạp
với điều trị. Bệnh nhân đạt đáp ứng toàn bộ có thể tiếp tục điều trị ítnhất 2chu kỳ nữa sau khi có
bằng chứng đâu tiên của đáp ứng toàn bộ, du la điều này đòi hỏi điều trị hơn 8 Những
bệnh nhân có mức paraprotein tiép tuc giam sau 8chu kỹ cũng có thể tiếp tục me + họdung
nạp được thuốc và tiếp tục đáp ứng.
Liệu pháp kết hợp (Điều trị bệnh đa u tủy chưa được điều trị trước đó —Những bệnh nhân
không đủ điều kiện cấy ghép tế bào gốc)
PLVelcade_3.5_FR_CCDS LApr2015_v1 2/38

Liễu khuyến cáo khi kết hợp với melphalan và prednison
Bảng 2 trình bày liệu pháp kết hợp VELCADE (bortezomib) dùng đường tiêm với uống
melphalan và prednison trong 9chu ky điều trị. Một chu kỳ điều trị kéo dài 6tuần. Trong các
chu kỳ 1-4, dùng VELCADE 2 lần mỗi tuần (vào ngày 1, 4, §, 11, 22, 25, 29 và 32). Trong các
chu kỳ 5-9, dùng VELCADE 1lần mỗi tuần (vào ngày 1, 8, 22 va 29). Melphalan va prednison
duoc uéng vao các ngày 1, 2, 3và 4của tuần đầu tiên của mỗi chu kỳ. Khoảng cách giữa 2 liễu
VELCADE liên tiếp nên cách nhau ítnhất 72 giờ.
Bảng 2-Liều khuyến cáo đối với VELCADE khi kết hợp với melphalan và prednison ứ
bệnh nhân đa utủy chưa được điều trị trước đó.
VELCADE dùng 2lần mỗi tuần (Chu ky 1-4

Tuần 1 2 3 4 5 6
V Ngày — — Ngày |Ngày Ngày, Thời Ngày Ngày Ngày Ngày |Thời
© 2 1 4 8 1] | gian 22 25 D9 32 |gian
(1,3 mg/m’) nghi nghi
m (9 mg/m’) me ney nee 2gay |– — Thời _ ~ E- — Thời
$ gian gian
P (60 mg/m ) nghỉ nghỉ

VELCADE dùng 1lần mỗi tuần (Chu kỳ5-9)

Tuân 1 2 3 4 Š 6
ˆ 2 Ngày — mo Ngày | Thời gian Ngày | Ngày | Thời gian
Ve (1,3 mg/m’) 8 nghi 22 |29 | nghi
m(9 mg/m”) Ngày Ngày Ngày Ngày | — Thời gian | — — Thời gian 7
p(60 mg/m’) {1 2 3. 4 nghi ¡nghỉ ” Ve =VELCADE; m =melphalan, p=prednison
Hướng dẫn quản lý. liều trong liêu pháp. kết hợp với melphalan và prednison
Điệu chỉnh liêu và bắt đâu lại trị liêu trong liêu pháp kết hơp VELCADE với melphalan và
prednison , 4
Trước khi bất đầu 1chu kỳ điêu trị mới: ~
«Ổ Số lượng tiêu cầu phải > 70 x 10° 1 va bach cau trung tinh (ANC) phai > 1,0 x 10°/L
e_ Các độc tính không thuộc hệ máu cần được giải quyết về độ 1hoặc mức ban đầu
Báng 3: Thay đối liều trong các chu kỳtiếp theo
Độc tính Điều chính liễu hoặc trì hoãn sử dụng.
Độc tính huyết học trong Ichu kỳ điều trị:
° Nếu giảm bạch câu trung tính hoặc giảm Xem xét giảm 25% liều melphalan vào chu
tiểu cầu độ 4kéo dài hoặc giảm tiểu cầu kèm kỷ tiếp theo
theo
xuất huyết xảy ra †rong chu kỳ trước
e Nếu số lượng tiểu cầu < 30 x102L hoặc Hoãn sử dụng VELCADE ANC < 0,75 x 10L vào ngày sử dụng / VELCADE (ngoài ngày l) © Nếu hoãn sử dụng vài liều VELCADE Giảm liễu VELCADE xuống 1 bậc (từ 1,3 trong 1chu ky @ 3 liều khi dùng thuốc 2 lần mg/m? con 1 mg/m’, hode tir 1mg/fỘ) còion moi tuần hoặc > 2 liều khi dùng thuốc Iiần 0,7 mg/m? ) Ẻ
mỗi tuần)
age

—
yr
Hoan str dung VELCADE cho đến khi triệu
Độc tính không thuộc huyết học độ >3 chứng cua |độc tính được giải quyết về độ 1
hoặc trở về ban đầu. Sau đó, có thể dùng lại
P]_Veleade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v1 3/38

VETCSDE với liên giảm l bậc từ 1,3
mg/m? oD 1 mg/m’, hoặc từ I mg/m? con
0,7 mg/m” ). Đối với triệu chứng đau do bệnh
lý thần kinh và/hoặc bệnh lý thân kinh ngoại
biên liên quan đên VELCADE, hoãn sử dụng
và/hoặc điều chỉnh liều VELCADE như đã
néu trong Bang 1
Dé cé thém théng tin vé melphalan va prednison, xem théng tin ké đơn của nhà sản xuât.
Liều dùng đối với bệnh nhân đa u túy đủ điều kiên ghép tế bào gốc tao máu và chưa được
điều tri trước đó(điều tri dẫn nhập)
Liêu pháp kết hop véi dexamethason
VELCADE 3,5 mg dang bột pha dung địch tiêm được đùng qua đường Tĩnh mạch hoặc tiêm dưới
da với liều khuyến cáo 1,3 mg/m? diện tích bề mat co thé 2lần mỗi tuần trong hai tuần vào các
ngày 1, 4, 8và 11 của chu kỳ điều trị 21 ngày. Khoảng thời gian 3tuần này được xem là một chu
ky điều trị. Khoảng cách giữa 2liều VELCADE liên tiếp nên cách nhau ítnhất 72 giờ.
Uống dexamethason với liều 40 mẹ vào các ngày l, 2, 3, 4, 8, 9, 10 và I1 của chu kỳ điều trị
VELCADE.
Sử dụng 4chu ky điều trị liệu pháp kết hợp này.
Liêu pháp kết hợp với dexamethason và thaliđomid
VELCADE 3,5 mg dạng bột pha dung dich tiêm được dùng qua đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới
đa với liều khuyến cáo 1,3 mg/m? diện tích bề mặt cơ thể 2 lần mỗi tuần trong hai tuần vào các
ngày 1, 4, 8và 11 của chu kỳ điều trị 28 ngày. Khoảng thời gian 4tuần nay được xem là một chu
kỳ điều trị. Khoảng cách giữa 2liều VELCADE liên tiếp nên cách nhau ítnhất 72 giờ
Uống 40 mg dexamethason vào các ngày 1,2,3, 4,8,9, 10 và 11 của chu ky điều trị VELCADE.
Uống thalidomidvới liều 50 mẹ mỗi ngày vào các ngày tir 1-14 va néu dung nạp được có thể
tăng liễu đến 100 mg vào các ngày 15-28, và sau đó có thể tăng thêm đến 200mg . ngày từ
chu kỳ 2(xem Bảng 4).
Bệnh nhân được điêu trị với bốn chu kỳ điều trị kết hợp này. Bệnh nhân có ítnhất đáp tù not
phần nên được điều trị thêm 2chu ky bé sung.
PI_Velcade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v1 4/38
MA
aAas:
amy

Bang 4: Liều dùng của liệu pháp kết hợp với VELCADE trên bệnh nhân đa u tủy đũ
điều kiện ghép tế bào gốc tạo máu và chưa được điều trị trước đó

Vet Dx Chu ky 1đến 4
Tuần 1 2 3
Ve (1,3 mg/m) Ngay 1,4 Ngày 8, 11 Thời gian nghỉ
Dx 40 mg Ngày 1,2, 3, 4 Ngày 8, 9, 10, II :
VetDxt+T Chu ky 1
Tuan 1 2 3 4
Ve (1,3 mg/m*) Ngày 1, 4 Ngày 8, 1] Thời gian |Thời gian
nghỉ nghỉ
T50 mg Hang ngay Hang ngay – –
T 100 mg* – – Hàng ngày | Hàng ngày
Dx 40 mg Ngày 1,2, 3,4 |Ngày 8, 9, 10, |- –
11
Chu kỳ 2đến 4`
Ve (1,3 mg/m’) Ngày 1,4 Ngay 8 11 Thời gian | Thời gian
nghỉ nghỉ
T200 mg* Hang ngay Hang ngay Hàng ngày | Hàng ngày
Dx 40 mg Ngày 1,2,3, 4|Ngày 8, 9, 10, | – =
11 ‘Ve=VELCADE; Dx=dexamethason; T=thalidomid
*Liều thalidomid được tăng đến 100 mẹ từ tuần 3của chu kỳ 1chỉ khi liều 50mg được dung nạp và
tăng đến 200mg từ chu kỳ 2trở đi nếu liều 100 mg được dung nap.
°Có thể cho đến 6chu kỳ trên những bệnh nhân đạt ítnhat 1dap img mét phan sau 4chu kỳ
Điều chỉnh liều trên bênh nhân đú điệu kiên đề ghép
Tham khảo Bảng 1đề điều chỉnh liều VELCADE” đối với bệnh lý thần kinh.
Thêm vào đó, khi phối hop VELCADE® vé6i các thuốc hóa trị khác, cần xem xét giảm liều các
thuốc này khi có biến cố độc tính theo khuyến cáo trong Tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc.
Đối tượng đặc biệt
Bénh nhân suy thân
Dược động học của VELCADE không bị ảnh hưởng bởi mức độ suy thận. Vì vậy, không cần
chỉnh liễu VELCADE cho bệnh nhân suy thận, Bởi vì lọc máu có thể làm giảm nông độ –
VELCADE, nên cần dùng thuốc sau khi tiến hành lọc máu (xem Đặc tính dược động học).
Bênh nhân suy gan
Với bệnh nhân suy gan nhẹ không cần điều chính liều khởi đầu và nên được điều trị VELCADE
theo các liều khuyến cáo. Đối với những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng, xem Bảng 5
dưới đây, (Ngoài ra, hãy xem Đặc tính dược động học):
Bảng 5: Điều chỉnh liều khởi đầu được khuyến cáo đối với VELCADE ởcác bệnh Ñhân suy
gan ⁄

Nông độ bilirubin Nông độ Chỉnh liều khởi đầu
SGOF (1,3 mg/m? 2lin mỗi tuần) (AST)
Nhẹ <1,0xULN >ULN Không
> 1,0 x-1,5 xULN Bat ky Khéng
Trung > 1,5 x-3 xULN Batky | Giảm liễu VELCADE xuông 0,7 mg/m”
‘binh trong chu ky dau. Can nhac tăng liều tới 1,0
PI_Velcade_3.5_ FR_CCDS 1Apr2015_v1 5/38
đc

Nang >3xULN Bat ky mg/m? ho&c giam liéu thém ntta xuống còn
0,5 mg/m’ trong các chu kỳ tiếp theo dựa
theo khả năng dung nạp của bệnh nhân. Viết tắt: SGOT =glutamic oxaloacetic transaminase huyết thanh (serum glutamic oxaloacetic
transaminase),
AST =aspartate aminotransferase; ULN =upper limit of the normal range (giới hạn trên của mức bình
thường)
Cách dùng
VELCADE được dùng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Khi tiêm tĩnh mạch, VELCADE được
tiêm nhanh trong 3-5 giây qua ống thông tĩnh mạch ngoại biên hoặc trung ương và sau đó lọ
thuốc được tráng bing dung dich NaCl 0,9% để tiêm hết. Khi tiêm dưới da, dung dịch hoàn
nguyên được tiêm vào đùi (bên phải hoặc trái) hoặc bụng (bên phải hoặc trái). Nên thay đổi vị trí
tiêm để việc tiêm thuốc đạt hiệu quả.
Nếu có phản ứng tại chỗ sau khi tiêm VELCADE dưới da, có thé dimg dung dich VELCADE
néng d6 thap (1 mg/mL thay cho 2,5 mg/mL) để tiêm dưới da, hoặc đổi sang ding đường tiêm
tinh mach.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
VELCADE được chống chí định ở bệnh nhân:
– Man cam voi bortezomib, boron hoặc mannitol.
-_ Đã có những trường hợp tử vong khi vô ý tiêm VELCADE vào khoang dưới nhện của
tủy sống. VELCADE chỉ dùng đường tiêm tĩnh mạch và tiêm dudi da. CHÓNG CHỈ
ĐỊNH TIÊM VELCADE VÀO KHOANG DƯỚI NHẸN CỦA TỦY SÓNG.
CANH BAO VA THẬN TRỌNG
VELCADE nén được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong điền trị thuốc
kháng ung thư.
Nói chung, hồ sơ an toàn của bệnh nhân dùng VELCADE đơn trị liệu tương tự như ở bệnh nhân
dùng VELCADE kết hợp với melphalan và prednison.
Điều trị VELCADE gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên (PN) mà chủ yếu là bệnh lý thần kinh
cảm giác. Tuy nhiên, một vài trường hợp bệnh lý thần kinh vận động trầm trọng có hoặc không
kèm theo bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên đã được báo cáo.
Bệnh nhân đã có trước những triệu chứng (tê, đau hoặc cảm giác nóng bỏng tay hoặc chân)
và/hoặc các dấu hiệu bệnh lý thần kinh ngoại biên trước đó có thể bệnh lý này sẽ bị nặng thêm
(bao gồm cả > mức độ 3) trong khi điều trị bằng VELCADE. Bệnh nhân nên được giám sát các
triệu chứng bệnh lý thần kinh, như là cảm giác nóng bỏng, tăng cảm, giảm cảm giác, dị câm, khó
chịu, đau thần kinh hoặc suy nhược. Trong nghiên cứu pha 3so sánh VELCADE tigni ah mach
với tiêm dưới da, tỉ lệ mắc bệnh lý thần kinh ngoại biên độ > 2là 24% ởnhóm tiêm dưới da và
41% ởnhóm tiêm tĩnh mạch (p=0.0124). T¡ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên độ >3xây ra khoảng
6% ở nhóm tiêm dưới đa và 16% ở nhóm tiêm tĩnh mạch (p=0.0264) (Bảng 9). Do đó, những
bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh trước đó hoặc có nguy cơ cao bị bệnh lý thần kinh ngoại biên
sẽ có lợi khi bắt đầu bằng việc dùng VELCADE tiêm dưới da.
PI_Velcade_3.5_FR_CCDS IApr2015_ v1 6/38

Bệnh nhân với bệnh lý thần kinh ngoại biên mới xuất hiện hoặc nặng lên có thể cần thay đổi liều
dùng, liệu trình dùng thuốc hay đường tiêm thuốc sang tiêm dưới da (xem Liều dùng và cách
dùng). Trong nghiên cứu pha 3 về bệnh đa u tủy đơn trị liệu với VELCADE so với
dexamethason, sau khi điều chỉnh liều, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được cải thiện hoặc giải
quyết ở 51% các bệnh nhân với bệnh lý thần kinh ngoại biên > độ 2. Trong các nghiên cứu pha
2về bệnh đa u tủy, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được cải thiện hoặc giải quyết ở 73% bệnh
nhân đã ngưng điều trị do bệnh lý thầnkinh độ 2hoặc những người có bệnh lý thần kinh ngoại
biên > độ 3.
Kết cục lâu đài của bệnh lý thần kinh ngoại biên đã không được nghiên cứu trong u lympho tế
bảo mantle.
Hạ huyết áp | ¬
Trong các nghiên cứu đơn trị liệu pha 2và 3về đa utủy, tỷ lệ hạ huyết áp (tư thế, thế đứng và
những trường hợp hạ huyết áp khác không được nêu rõ) là 11-123.
Các biến cố này được quan sát thấy trong suốt đợt điều trị. Nên thận trọng khi điều trị những
bệnh nhân có tiên sử ngất, bệnh nhân dùng các thuốc được biết có liên quan với hạ huyết áp, và
những bệnh nhân bị mất nước. Kiểm soát hạ huyết áp thế đứng/tư thé có thé bao gồm điều chỉnh
thuốc điều trị cao huyết áp, bù nước, và/hoặc dùng mineralcorticoids và/hoặc các chất kích thích
thần kinh giao cảm (xem Tác dụng không mong muốn)
Rồi loạn trên tìm
Sự xuất hiện cấp tính hoặc đợt kịch phát suy tìm xung huyết, và/hoặc đợt mới giảm phân suất
tống máu thất trái đã được báo cáo, kế cả các báo cáo ởnhững bệnh nhân có íthoặc không có các
yếu tố nguy cơ làm giảm phân suất tống máu thất trái. Nên theo đối chặt chế bệnh nhân có yếu tố
nguy cơ cao hoặc đang có bệnh tim. Trong nghiên cứu đơn trị liệu pha 3 về đa u tủy sử dụng
VELCADE so với dexamethason, tỷ lệ rôi loạn tim đời hỏi điều trị tương ứng của 2 nhóm là
15% và 13%. Tỷ lệ mắc mới các biến cố suy tìm (phù phối cấp, suy tim, suy tim sung huyết, sốc
tim, phù phổi) đều tương tự ở cá nhóm ding VELCADE va dexamethason, tương ứng là 5% và
4%. Trong các nghiên cứu lâm sàng, có những trường hợp cá biệt kéo dài đoạn QT; chưa xác
định được nguyên nhân.
Biến cố ởgan
Hiểm có báo cáo về các trường hợp suy gan cấp ở bệnh nhân dùng cùng lúc nhiều loại thuốc và
đang có những bệnh lý nghiêm trọng khác. Những biến cỗ khác tại gan được báo cáo là tang cac
men gan, tãng bilirubin máu và viêm gan. Những thay đổi này có thể hỏi phục khi ngừng sử
dụng VELCADE. Thông tin về việc sử dụng lại thuốc cho các bệnh nhân trên vẫn còn hạn chế.
Rối loan ởphối
Hiếm có báo cáo về viêm phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác
định, như là viêm nhu mô phôi, viêm phổi mô kẽ, thâm nhiễm phối và Hội chứng Suy,hô hắp cấp
(Acute
Respiratory Distress Syndrome: ARDS) ở bệnh nhân dùng VELCADE. Một ‡ó biến cố
này gây tử vong. Chụp X-quang phối ban đầu được khuyến cáo. Tỷ lệ cao hơn các biến cố này
được báo cáo ở Nhật. Nên chân đoán xác định nhanh chóng và tiến hành điều trị phù hợp nêu
bệnh nhân có các triệu chứng ởphổi mới xuất hiện hoặc trở nên xấu hơn. Nên cân nhắc tỷ số lợi
ích/nguy cơ trước khi tiếp tục điều trị với VELCADE.
PI_Velcade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v1 7/38

Trong 1thử nghiệm lâm sàng, có hai bệnh nhân đã tử vong vì hội chứng suy hô hấp cấp trong
giai đoạn sớm của quá trình điều trị bệnh ung thu mau dong tuỷ cấp tái phát bằng cytarabin liễu
cao (2 g/m” mỗi ngày) truyền tĩnh mạch liên tục cùng với daunorubicin và VELCADE.
Các xét nghiêm | SỐ „ 4
Nên xét nghiệm thường qui thông số huyết đô (đêm máu toàn phân) trong suôt quá trình điều tri
VELCADE.
Giảm tiêu cầu/Giảm bạch cầu trung tinh
VELCADE có liên quan đến giảm tiểu cầu/giảm bạch cầu trung tính (xem Tác đụng không mong
muốn). Số lượng tiểu cầu giảm thấp nhất ởngày thử 11 ởmỗi chu kỳ ding VELCADE va sẽ trở
về mức ban đầu một cách điển hình ởchu kỳ kế tiếp. Mô hình của giảm số lượng tiểu cầu và hồi
phục có tính chu kỳ và nhất quán trong các nghiên cứu về đa utủy và u lympho tế bảo mantle,
không có bằng chứng cho thấy có giảm tiểu cầu hay giảm bạch cầu trung tính tích lũy trong bất
kỳ phác đồ liều nào được nghiên cứu. Nên theo dõi số lượng tiểu cầu trước khi dùng mỗi liều
VELCADE. Nên tạm ngừng điều trị VELCADE khi số lượng tiểu cầu < 25.000/uL (xem Liểu dùng và cách dùng và Tác dụng không mong muốn). Đã có những báo cáo về xuất huyết đường tiêu hóa và xuất huyết não liên quan đến VELCADE. Có thể xem xét đến các biện pháp truyền máu và chăm sóc hỗ trợ. Trong nghiên cứu về đa utủy ding VELCADE đơn trị liệu so với đexamethason, số lượng tiểu cầu thấp nhất (nadir) trung bình đếm được :khoảng xấp xi 40% so với lúc bắt đầu điều trị. Mức độ nặng của giảm tiêu câu liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điều trị được trình bày ở Bảng 6.Tỷ lệ mắc biến cố chảy máu nặng (@ độ 3) là tương đương nhau ở cả nhóm dùng VELCADE (4%) va dexamethason (5%). Bang 6: Mức độ nặng của giảm tiểu cầu liên quan đến số lượng tiểu cầu trước khi điều trị, theo nghiên cứu đơn trị liệu pha 3 về đa u tủy giữa VELCADE so với dexamethason Số lượng bệnh nhân Số (%) bệnh nhân có Sô (%) bệnh nhân có số Số lượng tiểu cầu (N=331)** số lượng tiểu cầu lượng tiểu cầu 10.000- trước khi điều trị* <10.000/uL, 25.000/uL >75.000/uL 309 8B%) 36 (12%)
250.000/pL- <75.000/uL 14 2(14%) 11 (79%) >10.000/uL-<50.000/uL 7 1(14%) 5(71%) *Số lượng tiểu cấu ban đâu 50.000⁄uL là bất buộc đề được lựa chọn vào nghiên cứu ** Mat dit ligu ban đâu của 1bệnh nhân Biến cô bất lợi đường tiêu hóa Điều trị VELCADE có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón và nôn (xem Tác dụng không mong muôn) đôi khi cần điều trị với cácthuốc chống nôn và chống tiêu chảy. Nên bù nước và điện giải đề phòng ngừa mất nước. Do bệnh nhân điều trị VELCADE có thể bị nôn và/hoặc tiêu chảy nên bệnh nhân cân được hướng dẫn các biện pháp thích hợp để tránh mất nước. Nên khhyên bệnh nhân hỏi ý kiến bác sĩ nếu họ bị các triệu chứng choáng váng, đau đầu nhẹ hoặc cảm giấc ngất. Hội chứng ly giải khối u Do VELCADE là thuốc độc tế bào và có thể tiêu diệt nhanh chóng các tế bảo ác tính, nên có thể xuất hiện biến chứng hội chứng ly giải khối u. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng lygiải khối u là những người có tông khối tế bào ác tỉnh lớn trước điều trị. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ và có biện pháp phòng ngừa thích hợp. Bénh nhân suy gan PI_Velcade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v1 8/38 Bortezomib được chuyếnhóa bởi men gan. Nồng độ bortezomib tăng ởbệnh nhân Suy gan trung bình hoặc nặng. Những bệnh nhân nảy nên được giảm liều VELCADE ở liều khởi đầu và theo đôi sát độc tính. Xem Liều đùng và cách dùng và Đặc tính được động học. Hôi chứng bênh não sau có thể phuc hồi (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome — PRES). Có những báo cáo về PRES ởbệnh nhân sử dụng VELCADE. PRES là rối loạn thần kinh có thể hồi phục, hiếm gặp, có thể biểu hiện bằng co giật, tăng huyết áp, đau đầu, ngủ lịm. lủ lẫn, mù và những rôi loạn than kinh và thị giác khác. Hình ảnh não, tốt nhất là MRI (chụp cộng hưởng từ) được dùng để chân đoán xác định. Ở bệnh nhân có phát triển PRES, nên ngừng VELCADE. Độ an toàn của việc tái điều trị VELCADE ở bệnh nhân đã từng bị PRES chưa được biết. TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUÓC KHÁC VÀ CÁC LOẠI TƯƠNG TÁC KHÁC Nghiên cứu in vitro va nghiên cứu ex vivo trên động vat cho thay bortezomib là một chất ức chễ yêu cytochrome P450 (CYP) các isozym 1A2, 2C9, 2C19, 2Dó6 và 3A4. Dựa trên tỉ lệ thấp (15) CYP2D6 tham gia trong quá trình chuyên hóa bortezomib, kiểu hình chất chuyên hóa yếu CYP2D6 được coi như không ảnh hưởng đến sự chuyên hóa chung của bortezomib. Một nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hướng của ketoconazol, chất ức chế mạnh CYP3A4, trên được động học củaVELCADE dựa theo dữ liệu từ 12 bệnh nhân, đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của bortezomib tăng 35%. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ khi được chỉ định dùng bortezomib phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 manh (nhu ketoconazol, ritonavir). Trong một nghiên cứu tương tác thuốc -thuốc đánh giá ảnh hưởng của omeprazol, một chất ức chế mạnh CYP2C19 trên được động học của VELCADE dựa vào dữ liệu từ 17 bệnh nhân, không thấy ảnh hưởng đáng kể trên được động học của bortezomib. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc -thuốc đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, là một chất cảm ửng mạnh CYP3A4, trên dược động học của VELCADE dựa vào đữ liệu từ 6 bệnh nhân, cho thấy diện tích đưới đường cong (AUC) trung bình cua bortezomib giam 45%,. Do d6, khéng khuyến cáo dùng VELCADE cùng vớicác chất cảm ứng mạnh CYP3A4 bởi vì có thể làm giảm hiệu quả VELCADE. Ví dụ các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital và St. John’s Wort. Đã đánh giá hiệu quả của dexamethason, một chất cảm ứng CYP3A4 yếu hơn trong một nghiên cứu tương tác thuốc - thuốc tương tự. Không thây ảnh hưởng đáng kế trên được động học của bortezomib, dựa vào đữ liệu từ 7 bệnh nhân. Một nghiên cứu về tương tác thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednison lên VELCADE da cho thay AUC trung bình của bortezomib tăng 17%, dựa theo dữ liệu từ 21 bệnh nhân. Sự gia tăng này được xem không liên quan đến lâm sảng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, hạ đường huyết và tăng đường huyết được báo cáo ở những bệnh nhân tiểu đường được điều trị bằng thuốc hạ đường huyết dạng uông. Bệnh nhân được điều trị bằng VELCADE khi đang dùng thuốc điều trị tiểu đường dạng uông cần phải giám sát chặt chẽ nông độ glucose trong mau và điều chỉnh liều thuốc điều trị tiểu đường. Bệnh nhân nên lưu ý thận trọng sử dung các thuốc phối hợp có liên quan đến bệnh tiên kinh ngoại biên (như là amiodaron, kháng vi nit, isoniazid, nitrofurantoin hoặc statin) hoặc với tình trạng hạ huyết áp. Các tương tác về xét nghiêm thuốc Chưa được biết PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ Phu nữ có thai PI_Velcade_3.5 FR_CCDS tApr2015_vt 9/38 Phụ nữ có khả năng mang thai nên tránh có thai trong lúc điều trị bằng VELCADE. Bortezomib không gây quái thai trong các nghiên cứu cận lâm sangvề tiến triển của độc tính trên chuột và thỏ với liêu cao nhất được thử nghiệm {0,075 mg/kg (0,5 mg/m? )ở chuột và 0,05 mg/kg (0.6 mg/m? )ở thỏ} khi được dung trong giai đoạn phát triên cơ quan. Các liều dùng này xấp xỉ khoảng nửa liều lâm sang 1,3 mg/m? dựa trên diện tích bề mặt cơ thẻ. Khi dùng bortezomib với liều 0,05 mg/kg (0,6 mg/m? )cho thé dang mang thai trong giai doan phat trién co quan, cho thấy có mất đáng kế sự làm tô của trửng và giảm số lượng bảo thai sống. Bào thai sống từ những lứa này cũng cho thấy trọng lượng giảm đáng kế .Liều ding nay x4p xi khoảng nửa liều lâm sàng 1,3 mg/m" dựa trên điện tích bề mặt co thé. Chưa có nghiên cứu boriezomib có qua nhau thai hay không. Không có nghiên cứu đầy đủ và kiểm chứng tốt ởphụ nữ có thai. Nếu VELCADE được dùng trong suốt thai kỳ, hoặc nêu bệnh nhân mang thai trong lúc dùng thuốc này, bệnh nhân nên được báo trước những rủi ro/nguy hại có thể có trên bao thai. Nên khuyên bệnh nhân sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả để ngừa thai và tránh cho con bú trong lúc điều trị VELCADE. Không nên sử dụng VELCADE trong thai kỳ trừ khi tình trạng lâm sảng của người mẹ cần thiết phải chỉ định dùng VELCADE. Thalidomid là một thuốc được biết có hoạt tính gây quái thai trên người mả có thé gây ra những khiếm khuyết cho thai nhỉ đe dọa nghiêm trọng cuộc sống. Chống chỉ định dùng thalidomid trong thai kỳ và trên phụ nữ có khả năng mang thai trừ khi thỏa mãn các yêu cầu của của chương trình ngừa thai khi đang dùng thalidomid. Bệnh nhân dùng VELCADE phối hợp với thalidomid cần tuân thủ chương trình ngừa thai khi đang dùng thaliđomid. Tham khảo thông tin kê toa của thalidomid để biết thêm thông tin. Phu nữ cho con bú Chưa biết bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vi nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do nguy cơ tiềm tảng các phan ứng bất lợi nghiêm trọng từ VELCADE cho trẻ bú mẹ ,nên khuyên bà mẹ tránh cho con bú trong lúc điều trị VELCADE. ANH HUONG TREN KHA NANG LAI XE VÀ VAN HANH MAY MOC Do VELCADE® co thé gay ra mét moi, choáng váng, lả, nhìn mờ. Bệnh nhân được khuyên không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nêu họ xuất hiện các triệu chứng này TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN Tóm tắt các thứ nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân đa u tủy tái phát/ kháng trị Tính an toàn và hiệu quả của VELCADE được đánh giá trong 3nghiên cứu với liều khuyến cáo la 1,3 mg/m”. Ba nghiên cứu này bao gồm 1nghiên cứu pha 3, phân nhóm ngẫu nhiên, so sánh với dexamethason trên 669 bệnh nhân bị đa u tủy tái phát hoặc kháng trị đã từng điều Gi 1-3 phác đồ điều trị trước đó (M34101- -039); 1nghiên cứu pha 2đa trung tâm, nhãn mở, đi anh trên 202 bệnh nhân đã từng dùng it nhát 2 phác đồ điều trị trước đó và bệnh vẫn tiến triển khi dùng phác đô gân đây nhất (M34100-025); và 1nghiên cứu lâm sàng pha 2về đáp ứng theo liều trên bệnh nhân đau tủy tái phát mà những bệnh nhân này đã có bệnh tiến triển hoặc tái phát khi đang dùng hoặc sau khi dùng phác đề bước một với VELCADE® 1,0 mg/m? hoae 1,3 mg/m? (M34100-024). Bảng 7: Những phản ứng bất lợi dọ VELCADE. trong các nghiên cứu pha 2 và 3 về đa u tủy tái phát/kháng trị | | Ma sé nghiên cứu ] PỊVeleade 3.5 FR_CCDS LApr2015_v1 10/38 M34100-024/ Phân loại hệ thong co quan theo MedDRA M34101-039 M34100-025 Thuật ngữ thường dùng (N=331) (N=228') Rỗi loạn hệ thông tạo máu và bạch huyết Giảm tiêu cấu 115 @5⁄) 97 (43%) Thiêu máu 87 (26%) 74 (32%) Giảm bạch câu trung tinh 62 (19%) 55 (24%) Giảm bạch cầu 24 (7%) 15 (7%) Giảm lympho bao 15 6%) 116%) Giảm toàn bộ huyệt cầu 2(<1%) 6(3%) Giảm bạch cầu trung tinh có sốt 1(<1%) 1(<1%) Rối loạn tìm Loan nhip tim 4(1%) 2(<1%) Nhip tim nhanh 93%) 17%) Rung nhĩ 6(%) 2(<1) Hồi hộp (đánh trông ngực) 5(2%) 4(2%) Xuất hiện cấp tính hoặc đợi kịch phát suy tim, kế cả suy tìm xung huyết 7(2%) 8(4%) Phù phối 6(2%) 3(1%) Sốc tim * 1(<1%) - Khỏi phát mới giảm phân suất tông mẫu thất trái 1(<1%) - Cung nhĩ 1(K1%) - Nhịp tim chậm 3(<1%) 1(<1%) Réi loan tai va tai trong (mé dao) Giảm thính lực [1 (K1%) L1 <1%) Rỗi loạn mắt Nhìn mờ 96%) 25 (11%) Eiêm và kích thích kết mạc 144%) 70%) Rai loạn tiêu hóa (GÌ) Táo bón 140 (42%) 97 (43%) Tiêu chảy 190 (57%) 116 (51%) Buôn nôn 190 (57%) 145 (64%) Non 117 (35%) $2 (36%) Dau dạ dày-ruột và đau bụng, ngoại trừ đau miệng và dau hong 80 (24%) 48 (21%) Chứng khó tiêu 32 (10%) 30 (13%) Đau họng thanh quản 25 (8%) 19 (8%) Trào ngược dạ đày- thực quản 10 (3%) 1(<1%) O hoi 2(<1%) 42%) Chướng bụng 14 (4%) 13 (6%) Viêm và loét miệng 24 (7%) 10 4%) f / Khó nuột 4(1%) 52%) VV Xuất huyệt tiêu hóa (đường tiêu hóa trén va dudi)* 7(2%) 3%) Xuất huyết trực tràng (bao gom tiêu chảy có máu) 7(2%) 3(1) Toét lưỡi 2(<1%) 1(<1%) Non khan 3(<1%) 2(<1%) Xudt huyét tiêu hóa trên 1(<1%) - N6n ra mau 1(<1%) - âm xuối huyệt ởniêm mạc miệng 3(<1%) = P]_Velcade_3.5_ FR_CCDS 1Apr2015_v1 11/38 Mã số nghiên cứu M34100-024/ Phân loại hệ thông cơ quan theo MedDRA M34101-039 M34100-025 Thuật ngữ thường dùng (N=331) (N=228") Liệt tắc ruột 1(<1%) 2(<1) Rỗi loạn toàn thân va tinh trạng nơi tiêm Tình trạng suy nhược 201 (61%) 149 (65%) Yêu sức 40 (12%) 44 (19%) Mét moi 140 (42%) 118 (52%) Ngủ lịm 12 4%) 9(4%) Khó chịu 13 (4%) 22 (10%) Sốt 116 (5%) 82 (36%) Rét run 37 (11%) 27 (12%) Phù chỉ dưới 35 (11%) 27 (12%) Dau day than kinh 21 (6%) 52%) Đau ngực 26 (8%) 16 (7%) Đau và kích ứng nơi tiêm 1(<1%) 1(K1%) Viém tinh mach noi tiém 1(<1%) 1(<1%) Réi Joan gan mat Tang bilirubin mau 1(<1%) - Kêt quả xét nghiệm chức năng gan bái thường 3(<1%) 2(<1%) 2 (<1%) trong nghién cứu Viêm gan M34101-040t |- Rỗi loạn hệ miễn dịch Phan ứng quá mân đo thuốc h (<1) [1( 10% bệnh nhân của
nghiên cứu pha 3 trên bệnh đa u tủy tái phát so sánh VELCADE tiêm tĩnh mạch và tiêm
dưới da

—- Tiém tinh mach ———– —-—- Tiêm dưới da ——
(N=74) (N=147)
Phân loại hệ thống cơ quan theo MedDRA Tổngsố Độ độc tính n(%)-Tổngsố Độ độc tính, n(%)
n(%) 3 >4 n4) 3 >4
Rối loạn hệ máu và bạch huyết
Thiểu máu 26 (35) 68) 0 536) 140) 4G)
Giảm bạch cầu 16(22) 4(5) 10) 2920) 946 0
Giam bach cdu trung tính 20 (27) 10(14) 34) 4229) 22059) 4@)
Giảm tiểu cầu 27 (36) sa 6đ) 5265) 12(8) 7
Rắi loạn hệ tiêu hóa
Dau bung gal) 0 ọ 3) 1q) 9
Đau bụng trên 8(HI) 0
a 3Ø) 0a
Táo bón 11 (15) 1) 0 214) — 1() 0 Tiêu chây
27 36) 3) 1) 3509 20) 10) Buôn nôn 14(19) 00 2718) 0 0 Nôn 12(16) 0 1) 1742) 30 9
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại vị trí tiêm
Suy nhược 14(19) 4() 0 23(16) 3) ¿ Mật mỏi 15 (20) 34 9 J7(12) — 3) Wy Sét 12(16) 0
0 28(19) 00
Bệnh nhiễm khuẩn và ký sinh trùng
BénhZona (Herpes zoster) 79) 10) 9 161) 20) 9
Rồi loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
PIVelcade 3.5 PR_CCDS lApr2015_v1 14/38

Giảm ngon miệng 7(9) 0 0 14(10) 0 0
Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết
Đau ởchỉ sal) 20) 08 (5) 10) 0
Rối loạn hệ thần kính
Đan đầu 8U) 0 0 5@) g 0
Đâu đây thần kinh 173) 7(9) 9 35(24) 5@) 0
Bệnh lýthần
kinh cảm giác ngoại biên 36 (49) 10(14) 1) 5838) 745) 0
Rối loạn tâm thần
Mắt ngủ sũ1) 0 0 18(12) 0 0
Rồi loạn hỗ hấp, lồng ngực và trung thất
Khó thở 9(12) 2) 0 11) 20) 0
Lưu ý:Tỷ lệphân trăm trong cột ‘Tông sở đôi với từng nhóm được tỉnh toản với số lượng đối tượng trong mỗi nhóm như làmẫu
số.
Ty lệphản tram cua phan nhóm về mức độ độc tính được tính toán với số lượng đổi tượng trong mỗi nhóm như làmẫu số.

Mặc dù, nhìn chung đữ liệu an toàn là tương tự giữa nhóm tiêm tĩnh mạch (TTM]) và tiêm dưới
da (TDD), bảng dưới đây nêu lên sự khác biệt lớn hơn 10 trong ty lệ toàn bộ các tác dụng
ngoại ý của thuộc giữa hai nhánh điều trị.
Bảng 9: Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý với khác biệt > 10% trên (ÿ lệ toàn bộ giữa các nhóm
điều trị ở nghiên cứu pha 3trên bệnh nhân đa u tủy tái phát so sánh VELCADE tiêm tĩnh
mạch và tiêm dưới đa, theo độ độc tinh và sự ngừng điều trị
~Tiêm tĩnh mạch TTM ———— =—-= Tiém dudi da TDD —–
(N=74) (N=147)
Phân loại hệ thống cơ quan theo MedDRA =Phân loại, n(%) —— —— Phân loại, n(%) -—-—-~-
TEAE Độ>3 Ngừng TEAE Độ>3 — Ngừng

Tắt cả đổi tượng có TEAE. 73(99) 52/70) 2027 14095) 847) 3322)
Rối loạn hệ tiêu hóa
Tiêu chây (loại trừ nhiễm trùng) 276) — 4(5) 10) 35(24) 30) 1()
Đau bụng và đường tiêu hóa (loại trừ miệng vả họng) 14(19) 6 0 9) 1d) 0
Rồi loạn toàn than va tinh trạng tại chỗ tiêm
Tỉnh trạng suy nhược 2949) — 7(9) 10) 40(27) 6(4) 20)
Nhiễm khuẩn và ký sinh trùng
Nhiễm trùng đường hô hấp trên 19 (26) 20) 0 20014) 0 0
Rồi loan hé than kinh
Bệnh lýthần kinh ngoại biên * 39G3 1216 1004 5668) oy 9(6)
*Đại diện cho tác đụng bắt lợi mức độ cao
MedDRA(Medical Dictienary for Regulatory Activities)= Từ điển ykhoa cho các hoạt động đăng ký thuốc
TEAE (Treatment emergent adverse event)= Biến cổ bất lợi xuất hiện khi đang điều trị
Độ>3 =Độ độc tính lớn hơn bằng 3 |
‘Ngừng =Ngừng điều trị của bắt kỷ loại thuốc nghiên cứu.

Bệnh nhân được điều trị VELCAĐE tiêm dưới da so với tiêm tĩnh mạch có 13% thấp hơn về ty
lệ toàn bộ của các phan ứng bất lợi của thuốc xuất hiện khi đang điều trị (TEAE) mà có độc tính

PI_Velcade 3.5 FR_CCDS JApr2015 vì 15/38

mức độ 3hoặc lớn hon (57% so với 70 tương ứng), và thấp hơn 5% về ty lệ ngừng VELCADE
22% so với 27%). Tỷ lệ toàn bộ về tiêu chảy (24% đổi với nhóm TDD và 36% đối với nhóm
TTM), đau bụng và đường tiêu hóa (6% ởnhóm TDD so với 19% ớnhóm TTM). tình trạng suy
nhược (27% ở nhóm TDD so với 39% ởnhóm TTM), các nhiễm trùng đường hô hấp trên (14%
ởnhóm TDD so với 26% ởnhóm TTM )và bệnh lý thần kinh ngoại vi NÉC (38% ởnhóm TDD
so với 53% ở nhóm TTM). là thấp hon tir 12% -15% ởnhóm tiêm dưới da so với phóm tiêm tĩnh
mạch. Ngoài ra, ty lệ bệnh lý thân kinh ngoại biên có độc tính mức độ 3 hoặc cao hơn có tỉ lệ
thấp hơn 10% (6% ở nhóm TDD so với 16% nhóm TTM). và tý lệ ngừng điều trị do bệnh lý thần
kinh ngoại biển là 8% thấp hơn cho nhóm tiêm dưới da (5 %) so với nhóm tiêm tĩnh mạch
(12%).
6% bệnh nhân nhóm tiêm dưới da được báo cáo có phản ứng bất lợi tại chỗ tiêm, chủ yếu là đô
da. Chỉ có 2(1%) bệnh nhân đã được báo cáo là có phản ứng nghiêm trọng, Những phản ứng bat
lợi tại chỗ nghiêm trọng này là 1trường hợp ngứa và 1trường hợp đó da. Những phản ứng này
hiếm khi dẫn đến thay đổi liều lượng và tất cả đều được phục hồi trong vòng trung vị 6ngày.
Tóm tắt thứ nghiệm lâm sàng ởbệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây
Bang sau đây mô tả dữ liệu an toàn từ 340 bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây, đã
dùng VELCADE TTM (1,3 mg/m?) kết hợp với melphalan (9 mg/m’) va prednison (60 mg/m’)
trong 1thử nghiệm tiến cứu pha 3
Bảng 10- Báo cáo tác dụng bắt lợi liên quan đến thuốc xảy ra trong lúc điều trị ở > 10% bệnh nhân
dùng VELCADE TTM kết hợp với melphalan và prednison.

Ve-MP MP
– (n=340) (n=337)
Phân loại hệ thông cơ quan theo Tông sô Độ độc tính, n(%) Tông sô Độ độc tỉnh, n(3%)
MedDRA
n(%) 3 >4 n(%) 3 >4
Rồi loạn máu và hệ bạch huyết
Giảm tiêu cầu 164(48 60(18) 57(17 140(42)48(14) 39(12)
Giảm bạch cầu trung tính 160(47) 10130) 33(10) 143(42)77(23) 42(12)
Thiêu máu 10932) 41(12 4Œ) 156(4661(18) 18(5)
Giam bach cau 108 (32) 6419) 8(2) 93 (28) 53(16) I1(3) Giam té bao lymphé 78 (23) 46(14) 17( 5) 51(15) 26(8) 72)
Rối loạn tiêu hóa
Buôn nôn 134(39 10(3) 0 70(21) !(<1) 0 Tiêu chảy 119(35) 19(6 2(1) 20( 6) 1(4 n(%) 3 24
Rối loạn da và mô dưới da
Phát ban 38(11) 2¢ 1) 0 7(2) 0 6
Rối loạn tâm thần
Mắt ngủ 35 (10) 1(<Ù) 0 2I(6) 0 9 Mô tả các phản ứng bắt lợi được lựa chọn từ tích hợp nghiên cứu pha 2và pha 3về đau tủy tái phát và nghiên cứu pha 2vé ulympho té bao mantle Độc tính tiêu hóa l , ; Tổng cộng có 75% bệnh nhân bị ít nhât một rôi loạn tiêu hóa. Các rôi loạn tiêu hóa thường gặp nhất là buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, nôn và kém ngon miệng. Các rối loạn tiêu hóa khác bao gồm khó tiêu và loạn vị giác. 14% bệnh nhân có tác dụng bất lợi độ 3; < 1% bệnh nhân có phán img bat loi > độ 4. 7% số bệnh nhân có phản ứng bát lợi tiêu hóa nghiêm trọng. Bén phan trăm
(49%) bệnhnhân ngừng điều trị do có một phản
ứng bất lợi tiêu hóa. Buồn nôn được báo cáo Xây
ra thường xuyên hơn ởnhững bệnh nhân đa utủy (51%) so với những bệnh nhân bị ulympho tế
bao mantle
(36%).
Giảm tiểu cầu | – .
Trong các nghiên cứu, giảm tiêu cau liên quan đên VELCADE được đặc trưng bởi sự giảm số
lượng tiểu cầu trong thời gian dùng thuốc (ngày 1-11) và trở lại mức ban đầu trong thời gian
nghỉ 10 ngày của mỗi chu kỷ điều trị. Tổng thể, có 32% bệnh nhân bị giảm tiêu cầu đã được báo
cáo. 22% bệnh nhân giảm tiêu cầu độ 3,4% bệnh nhân giảm tiểu cầu > độ 4, 2% số bệnh nhân
giảm tiểu cầu mức độ nghiêm trọng ,và 2% số bệnh nhân phải ngưng sử dụng VELCADE [xem
Cảnh báo và than trọng]. Giảm tiêu cầu được báo cáo xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh
nhân đa u thy (34%) so với những bệnh nhân bị ulympho tế bao mantle (16%). Tỷ lệ giảm tiểu
cầu > độ 3cũng eao hơn ởbệnh nhân đa utủy (28%) so với những bệnhnhân bị ulympho tế bào
mantle (8%),
Bénh ly than kinh ngoai bién
Tổng thể, bệnh lý thần kinh ngoại biên NEC gặp 638% bệnh nhân. Bệnh ly thần kinh ngoại biên
mức độ 3 là 11% và > độ 4 là <1% số bệnh nhân. Tám phần trăm (8%) bệnh nhân phải ngưng dùng VELCADE dobệnh lý thần kinh ngoại biên. Tỷ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên gặp ởbệnh nhân bi ulympho tế bao mantle (54%) cao hơn bệnh nhân đa utủy (36%). Ở nghiên cứu pha 3về đa utủy tái phát sử dụng VELCADE so với dexamethason, trong số 62 bệnh nhân dùng VELCADE có bệnh lý thần kinh ngoại biên > độ 2và phải chỉnh liều, 48% bệnh
nhân đã có cải thiện hoặc được giải quyết sau trung vị 3,8 tháng kẻ từ lúc khởi phát triệu chứng
đầu tiên.
Trong các nghiên cứu pha 2vé dau tuy tai phat, trong số 30
bệnh
nhân có bệnh lý thần kinh
ngoại biên độ 2dẫnđến việc ngừng điều trị hoặc có bệnh lý thần kinh ngoại biên >đệ 3. 73%
được báo cáo có cải thiện hoặc giải quyết được với trung vị thời gian là 47 ngày đểcải Ì en mot
mức độ hoặc hơn kế từ liều cuối của VELCADE.

Ha huyết áp
Tỷ lệ hạ huyết ap (tu thé, thế đứng vàhạ huyết áp NOS) trên các bệnh nhân điều trị VELCADE
là 8%. Đa số bệnh nhân có hạ huyết
áp độ 1vàđộ 2, độ 3 là 2% và > độ 4 là < 1%. Hai phần P1 Velcade_3.%_PR_CCDS IApr2015_v1 17/38 trăm (2%) bệnh nhân bị hạ huyết áp được báo cáo như là phản ứng bất lợi nghiêm trọng, và 1% phải ngừng điều trị dohạ huyết áp. Tỷ lệ hạ huyết áp ở bệnh nhân đa u tủy (8%) tương tự với bệnhnhân bị ulympho té bao mantle (9%). Thêm vào đó, < 1% bệnh nhân bị hạ huyết áp có kèm ngất. Giám bạch cầu trung tính Giảm số lượng bạch cầu trung tính trong thời gian dùng VELCADE (ngày 1-11) và trở lại mức ban đầu trong thời gian nghỉ 10 ngày của mỗi chu kỳ điều trị. Nhìn chung, có 15% bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu trung tính độ 3 là 8%, > độ 4 là 2%. Giảm bạch cầu
trung tính được báo cáo như là một phản ứng bất lợi nghiêm trọng gặp ở< 1% bệnh nhân, và < 1% số bệnh nhân phải ngừng điều trị do giảm bạch cầu trung tính. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính ở những bệnh nhân đa utủy (16%) cao hơn so với những bệnh nhân bị ulympho tế bao mantle (5%). Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính > độ 3cũng cao hơn ở bệnh nhân đa u tủy (12%) so với
những bệnh nhân bị ulympho tế bào mantle (3%).
Tình trang suy nhược (mệt mỏi. khó ở. yếu ớt, suy nhược)
54% số bệnh nhân được báo cáo có tình trạng suy nhược. Mệt mỏi độ 3là 7% và > độ 4là < 1% số bệnh nhân. Suy nhược độ 3là 2% và > độ 4 là < 1% số bệnh nhân. Hai phần trăm (2%) số bệnh nhân phải ngừng điều trị do mệt mới và < 1% số bệnh nhân ngừng điều trị do yếu và suy nhược. Tình trạng suy nhược được báo cáo ở 53% số bệnh nhân đa utủy và 59% bệnh nhân bị u lympho té bao mantle. Sắt Sốt ©38°C) được báo cáo như là một phản ứng bắt lợi ở21% số bệnh nhân. Sốt độ 3là 1% và >
độ 4 là < 1%. Sốt được báo cáo như là một phản ửng bất lợi nghiêm trọng gặp ở 3% số bệnh nhân, và dẫn đến < 1% số bệnh nhân phải ngừng điều trị VELCADE. Tỷ lệ sốt ở những bệnh nhân đa u tủy (23%) cao hơn so với những bệnh nhân bị ulympho té bao mantle (10%). Tỷ lệ sốt £ ©, > độ 3là 1% ởbệnh nhân đa utủy và ởnhững bệnh nhân bi ulympho té bao mantle 14 <1%. $ Nhiém vi nit Herpes Xem xét sử dụng dựphòng thuốc kháng vi rút ởbệnh nhân đang được điều trị bằng VELCADE. Trong các nghiên cứu ngẫu nhiên ởnhững bệnh nhân đa utủy chưa được điều trị trước đó và tái phát, tỉ lệ vi rút herpes zoster tái hoạt động xảy ra phổ biến ở nhóm bệnh nhân ding VELCADE (trong khoang tir 6-11%) so véi nhém chứng (3-4%). Herpes simplex được ghi nhận ở 1-3% bệnh nhân dùng VELCADE và ở nhóm chứng cũng là 1-3%. Trong nghiên cứu ở những bệnh nhân đa utủy chưa được điều trị trước đó, ở nhóm VELCADE, melphalan và prednison tỷ lệ vi rút herpes zoster tái hoạt động trên những bệnh nhân được điều trị du phòng thuốc kháng vi rút (3%) ít phô biến hơn so với những bệnh nhân không được điều trị dự phòng thuốc kháng vi rút (17%). Tom tat thir nghiệm lâm sang trén bénh nhan ulympho té bao mantle tái phat Dữ liệu an toàn của thuốc ởbệnh nhân bị ulympho té bao mantle tai phát đã được đánh giá trong 1nghiên cứu pha 2 [M34103- 053 (PINNACLE)] với 155 bệnh nhân tham gia được điều trị với VELCADE ở liều khuyến cáo là 1,3 mg/m?. Hé so an toàn của VELCADE ởcác bệnh nhân này đều tương tự với hồ sơ an toàn đã ghi nhận ởbệnh nhân bị đa utùy. Khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm đối tượng bệnh nhân này là tỷ lệ giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiểu máu: buồn nôn, nôn và sốt được báo cáo thường xuyên hơn ở bệnh nhân bị đa u tủy so với bệnh nhân bị u PI_Veleade_3.5_FR_CCDS lApr2015_ vi 18/38 ice: lympho tế bào mantle; trong khi đó tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên, phát ban và ngửa ở nhóm bệnh nhân bị ulympho té bao mantle lai cao hon so với nhóm bệnh nhân bị đa utủy. Kinh nghiệm hậu mãi Các phản ứng bắt lợi đáng kể trên lâm sàng của thuốc được liệt kê dưới đây nếu chưa được trình bày ởphần trên. Tần suất đưa ra dưới đây phản ánh tỉ lệ báo cáo phản ứng bất lợi của thuốc từ kinh nghiệm sử dụng VELCADEP hậu mãi trên toàn thế giới. Tuy nhiên, tần suất đưa ra dưới đây chỉ phản ánh tỉ lệ báo cáo vàkhông thể dự đoán chính xác xác suất xảy ra. Các phản ứng bất lợi của ‘Buse được xếp loại theo tần số xuất hiện bằng quy ước như sau: Rất phô biến (> 1/10),
Phé bién (2 1/100 và < 1/10) Ít gặp Œ> 1/1000 và <1/100) Hiểm gặp (>1/10000 và <1/1000) Rất hiểm gap (<1/10000, kế cả các báo cáo riêng lẻ). PI_Velcade_3.5_PR_CCDS 1Apr2015_v1 19/38 Bảng 11: Các báo cáo về phần ứng bất lợi sau khi đưa thuốc ra thị trường Rỗi loạn hệ máu và bạch huyết Đông máu nội mạch rải rác Hiêm gặp Rôi loạn tim Nghẽn nhĩ-thất hoàn toàn, chèn ép tim Hiém gặp Rối loạn tai và mé dao Diéc hai tai Hiém gap Réi loan mat _ Herpes &mat, bệnh lý thân kinh thị giác, mù Hiém gap Rối loạn tiêu hóa Viêm đại tràng do thiểu máu cục bộ, viêm tụy cấp Hiểm gặp Tắc ruột Ít gặp Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng Viêm não-màng não do herpes, sốc nhiễm trùng Hiém gap Bệnh lý não chất trăng đa ôtiễn triển" Rat hiếm Rối loạn hệ miễn dịch Phù mạch Hiêm gặp Phản ứng phản vệ Rối loạn hệ thần kinh Rat hiém Bệnh lý não, bệnh lý thần kinh thực vật, hội chứng bệnh não sau | Hiêm gặp có thể phục hồi Rỗi loạn đường hô hấp, lông ngực và (rung thất Bệnh phối thâm nhiễm lan tỏa cấp tính Hiểm gặp Tăng áp lực động mạch phôi Rai loạn đa và mô dưới da Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc Rất hiểm Hội chứng Swcet (Bệnh da thâm nhiễm bạch câu trung tính có sốt | Hiểm cap) *Rat hiém cde mudng hyp có môi quan hệ nhân quả chưa được biết cia nhiém vi rit John Cunningham (JC), dan đến bệnh lýnão chất mắng đa 6tiên triển và từ vong đã được báo cáo ởcác bệnhnhân được điều trị với VECADE. Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuắc. QUA LIEU Nghiên cứu an toàn được lý trên tìm mạch ở khi và chó cho thấy liều tiêm tĩnh mạch cao khoảng 2-3 lần liều được khuyến cáo trên lâm sảng trên cơ sé tinh bang mg/m? thấy có liên quan đến tăng nhịp tim, giảm eo bóp, hạ huyết áp và tử vong. Giảm co bóp tim và hạ huyết áp đáp ứng với sự can thiệp cấp bằng thuốc làm tăng huyết áp hoặc thuốc 1notropic tích cực. Nghiên cứu ởchó. thấy có sự tăng nhẹ đoạn QT ởởliều gây tử vong. Ở bệnh nhân, quá liều hơn gấp đôi liều được khuyến cáo, thấy có liên quan đến khằÖphát cấp tính hạ ápcó triệu chứng vàgiảm tiểu cầu có kết cục tử vong. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều VELCADE®. Trong trường “hợp quá liều, đấu hiệu sống còn của bệnh nhân nên được giám sát và điều trị hỗ trợ thích hợp để duy trìhuyết ááp (như truyền dịch, thuốc làm tăng huyết áp và/hoặc thuốc nhóm inotropic) và nhiệt độ cơ thể (xem Cảnh báo và thận trọng và Liều dùng và Cách dung). ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC PỊVeleade 3.5 FR_CCDS 1Apr2015_vì 20/38 — Cơ chế tác đông „ Bortezomib là chất ức chếcó hồi phục proteasom 26S có hoạt tính giống chymotrypsin của tế bào động vật có vú. Proteasom 26S là phức hợp protein lớn làm thoái biến protein bị ubiquitin hóa. Con đường ubiquitin-proteasom đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ nội bào của các protein đặc hiệu, nhờ đó duy trì hằng định nội mô bên trong tế bào. Ức chế proteasom 26 ngăn chặn sự phân giải protein đích mà có thể ảnh hưởng đến việc truyền đa tín hiệu bên trong tế bảo. Sự cản trở cơ chế hằng định nội mô bình thường nảy có thể dẫn đến chết tế bào. Thử nghiệm đã chứng minh rằng Bortezomib là thuốc độc tính tế bao déi với nhiều loại tế bào ung thư khác nhau trong phòng thí nghiệm. Bortezomib làm chậm phát triển khối u trên động vật thí nghiệm theo mô hình khối u đạng không lâm sảng, bao gồm cả đã u tủy. Dữ liệu i vifro, ex-vivo, và các mô hình trên động vật với bortezomib cho thay thuốc làm tăng sự biệt hóa và hoạt động của tạo cốt bào và ức chế chức năng hủy cốt bào. Những tác động này đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đa utủy bị ảnh hưởng bởi một bệnh hủy xương tiên triển và được điều tri bang bortezomib. Nghiên cứu lâm sàng Hiệu qua lam sang trên bệnh nhân đa utủy chưa điều trị trước đó Một nghiên cứu lâm sàng tiến cứu pha 3, quốc tế, ngẫu nhiên (1:1), mở nhãn (MMY-3002 VISTA) được thực hiện trên 682 bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đó để xác định VELCADE (1,3 mg/m” tiém tĩnh mạch) phối hợp với melphalan (9 mg/m?) va prednison(60 mg/m?) cai thién théi gian séng không tiến triển bệnh khi so sánh voi melphalan (9 mg/m?) va prednison (60 mg/m’). Điễu trị tối đa là 9chu kỳ (khoảng 54 tuần) và bị đừng sớm vì bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được. Trung vị tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu là 71 tuổi, 50% là nam giới. người đa trắng chiếm 88% và trung vị điểm đánh giá thể trạng Karnofsky đối với bệnh nhân là 80. Tỉ lệ bệnh nhân với các thể đa utủy IøgG/IgA/chuỗi nhẹ là 63%/25% /8%, trung vị hemoglobin là 105g/L, trung vị số lượng tiểu cầu là 221,5x10”/L. T¡ lệ tương tự bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <30 mL/phút (3%⁄ ởmỗi nhóm). Tại thời điểm phân tích giữa kỳ được xác định trước, đã đạt tiêu chí chính về thời gian cho đến khi bệnh tiến triển và bệnh nhân ờ nhóm M+P được cho sử dụng phác đồ Vc+M+P. Trung vị thời gian theo dõi là 16,3 tháng. Cập nhật sau cùng về sống còn đã được thực hiện với trung vị thời gian theo đối 60.1 tháng. Nhóm điều trị Ve+M+P đã đạt được lợi ích sống còn đáng kể có ý nghĩa thống kê (HR = 0,695, p = 0,00043) bất kế các phương pháp điều trị tiếp theo bao gồm phác đồ dựa trên VELCADE. Trung vị sống còn của nhóm điều trị VetM+P được ước tính là 36,4 tháng so với 43,1 tháng của nhóm điều trị với M+P. Kết quả hiệu quả được trình bày trong Bảng 12 Bảng 12: Kết quả về hiệu quả sau phần cập nhật cuối cùng về sống còn của nghiên cứu VARTA Tiêu chí hiệu quả Ve+M+P M+P n=344 n=338 Thời gian đến khi bệnh tiên triển Biển cô (%) 101 (29) 152 (45) Trung vi? (95% CD 20,7 thang 15,0 thang (17,6, 24,7) (14,1, 17,9) PỊ_ Velcadc_3.5 FR_CCDS IApr2015_v[ 2138 Tỉ số rủi ro? Ị 054 (95% CD), (0.42, 0,70) Giá trị p* 0,000002 Sống không tiễn triển bệnh Biến cố n (%) 135 (39) 190 (56) Trung vị" (95% CI) 18,3 tháng 14,0 tháng (16,6, 21,7) (11,1, 15,0) Ti số rủi ro” 0,61 (95% Cl) (0,49, 0,76) Giá trị p” 0,00001 Séng con toan bo* Biến cố (chết) n(%). 176 (51.2) 211 (62.4) Trung vị" (95% CI) 56,4 thang 43,1 thang (52,8, 60,9) (35,3, 48,3) Tỉ số rủi ro" 0,695 (95% CD (0,567, 0,852) Giá trị p` 0.00043 Tỉ lệ đáp ứng n=337 n=331 Dân s6° n= 668 CR n(%) 102 (30) 12 (4) PR'n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5() 0 CR+PR' n(%) 238 (71) 115 G5) Giá trị p <10-10 Giảm M-protein huyết thanh n=336 n=331 Dân số n=667 >=90% n(%) 151 (45) 34 (10)
Thời gian đến đáp ứng đầu tiên của CR +
PR
Trung vị 1,4 tháng [4,2 tháng
Trung vị Ìkhoảng thời gian đáp ứng
CRT 24.0 tháng 12,8 tháng
CR +PR’ 19,9 thang 13,1 tháng
Thời gian đến lẫn điều trị tiếp theo
Biến cố n (%}
224 (65.1) 260 (76,9)
Trung vị (95% Cl) 27,0 thang 19,2 thang
(24,7, 31,1) (17,0, 21,0)
Tỷ lệ rủi ro” 0,557
(95% CD (0,462, 0,671)
Giá trị p” (< 0,000001) “ude tinh Kaplan-Meier °Đánh gid ti sé rủi ro đựa trên mô hình tỷ lệ rủi ro Cox được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng: beta2- microglobulin, albumin, và khu vực. Tỷ số rủi ro íthơn |chi ra mét li thé cho VeMP. °Giá trị pkhông đáng kể dựa trên các phép thử log rank được phân tầng được điều chinh đối với các yếu tổ phân tâng: beta2-microglobulin, albumin, và khu vực #Giá trị pcho tỉlệđáp ứng (CR +PR) từ phép kiểm tra chỉ bình phương Cochran-Maniel-Haenszel anata chinh cho các yêu tố phân tang *Dân số đáp ứng bao gồm những bệnh nhân có bệnh được đánh giá lúc ban đầu TCR= Complete response (Đáp ứng hoàn toàn); P' artial response (Đáp ứng một phan). Tiêu chuẩn EBMT #Tắt cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị bệnh tiết *Cập nhật sông còn dựa trên trung vị thời gian theo dõi là60,1 tháng CI: Confidence Interval (Khoảng tin cậy) PI_Velcade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v1 22/38 3 j Bệnh nhân đủ điều kiện đệ ghép tế bào gốc tạo máu Hai nghiên cứupha 3ngẫu nhiên, nhãn mờ, đa trung tam (IFM-2005-01, MMY-3010) được thực hiện để chứng minh hiệu quả và sự an toàn của VELCADE trong phác để phối hợp 2thuốc và 3 thuốc hóa trị khác, như là phác đồ dẫn nhập trước khi ghép tế bào gốc trên bệnh nhân đa utủy chưa được điều trị trước đó. Trong nghiên cứu IFM-2005-01 VELCADE kết hợp với đDexamethason [VcDx, n=240] được so sánh với vincristin- doxorubicin- dexamethason [VDDx, n=242]. Bệnh nhân trong nhóm VeDx nhận 4 chu kỳ 21 ngày, mỗi chu kỳ gồm VELCADE (1,3 mg/m? tiêm tĩnh mạch mỗi tuần 2lần vào các ngày 1, 4, 8, và 11), va uéng dexamethason (40 mg/ngay vào các ngày 1đến 4và ngày 9đến 12, trong chu ky 1va 2, va vao các ngày 1đến 4của chu kỳ 3và 4). 198 bệnh nhân (82%) và 208 (87%) bệnh nhân của nhóm VDDx và VeDx tương ứng được ghép tế bảo gốc tự thân; Đa số bệnh nhân được ghép một lần duy nhất. Các đặc điểm nhân khẩu học và bệnh ban đầu của bệnh nhân là tương tự như nhau ở cả hai nhóm. Trung vị tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu là 57 tuổi, 55% là nam và 48% số bệnh nhân có nguy CƠ cao về mặt gen tế bảo. Trung vị thời gian điều trị là 13 tuần đối với nhóm VDDx và 11 tuần đối với nhóm VcDx. Trung vị số chu kỳ được điều trị ởcả hai nhóm là 4chu kỳ. Tiêu chí hiệu quả chính của nghiên cứu là tỉ lệ đáp ứng sau điều trị dẫn nhập (CR+nCR). Một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về CR+nCR_ được quan sát thấy ưu thế thuộc nhóm VELCADE kết hợp với dexamethason. Tiêu chí hiệu quả phụ bao gồm |tỉ lệ đáp ứng sau ghép (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), sông còn không tiên triên bệnh và sống còn toàn bộ. Kết quả hiệu quả chính được trình bày trong bảng 13. Bang 13: Các kết quả về hiệu quá từ nghiên cứu IFM-2005-01 Tiêu chí VeDx VDDx OR; 95% Cl; Gia trip" IFM-2005-01 N=240 (dan s6 ITT) N=242 (ITT dan sd) RR (sau dan nhập) *CR+nCR 14,6 (10,4, 19,7) 6,2 (3,5, 10,0) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 CR+nCR+VGPR+PR T1,1 (112, 82.2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46, 3,24); <0,001 % (95% CD RR (sau ghép)” CR+nCR 37,5 (31,4, 44,0) 23,1 (18,0, 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 CR+nCR+VGPR+PR 79,6 (73,9, 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 % (95% Cl) ClE=khoảng tin cậy; CR=đáp ứng toàn bộ: nCR=đáp ứng gẫn toàn bộ; ITT=infent totreat; RR=ti ledép img; Ve=VELCADE: 'VcDx=VELCADE, dexamethason: VDDx=vincristin, đoxorubicin. dexamethason; VGPR=đáp ứng. một phân rất tốt; PR= đáp ứng một phần: OR= tỉsuất chênh. # Tiêu chỉ chính OR đối với tỉlệđáp ứng đựa trên ước tính Mantel-Haenszel của tỉsuất chênh chung đối với bang phan ting: giá trị p-values theo phép thử Cochran Mantel-Haenszel Liên hệ với tìsố đáp ứng sau lần ghép thứ hai cho các đối tượng được ghép lằn hai (42/240 [18% ]ởnhóm VeDx va 52/242 [21%] ởnhóm VDDx). Chủ ý:Một OR >Icho thấy ưu thế của phác đề dẫn nhập có Ve.
Trong nghiên cứu MMY-3010 so sánh điều trị dẫn nhập với VELCADE kết hợp với thalidomid
và dexamethason [VeTDx, n=130] với thalidomid- dexamethason [TDx, n=127]. Cac bénh nhân
ởnhóm VeTDx được điều trị 6chu kỳ 4tuần, mỗi chu kỳ gồm VELCADE (1,3 mg/m? dùng mỗi
tuần 2 lần vào ngày 1, 4, 8, va 11, tiếp theo là thời gian nghỉ 17 ngày từ ngày 12- -28),
dexamethason (40 mg uống vào các ngày l- 4 và ngay 8-11), va thalidomid (uống 50wng mỗi
ngày vào các ngày 1-14, tăng lên 100 mg vào các ngày 15-28 và sau đó lên đến liều 200% hang
ngay).
105 bệnh nhân (81%) và 78 bệnhnhân (61%) tương ứng ở nhóm VcTDx và TDx đã nhận một
lần ghép tế bào gốc tự thân duy nhất. Các đặc điểm nhân khẩu học và bệnh banđầu của bệnh
nhân tương tự như nhau ở cả hai nhóm. Trung vị tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu ở nhóm
VcTDx và TDx tương ứng là 57 tuổi và 56 tuổi, bệnh
nhân da trắng tương ứng là 99% và 989%;
PỊVelcade_3.5_FR_CCDS IApr2015_vì 23/38

nam giới chiếm tương ứng 1a 58% và 54%. Ở nhóm VeTDx 12% số bệnh nhân được xếp loại
nguy cơ caovề mặt gen tế bào so với 16% ởnhóm TDx. Trung vị thời gian điều trị là 24 tuần và
trung vị số chu kỳ được điều trị là 6chu kỳ và nhất quán qua các nhóm điều trị.
Tiêu chí hiệu quả chính của nghiên cứu là tỉ lệ đáp ứng sau điều trị dẫn nhập và đáp
ứng sau
ghép (CR+nCR). Một sự khác biệt có
ý nghĩa thống kêvề CR+nCR. được quan sát thay uu thé
thuge nhém VELCADE két hop với dexamethason va thalidomid. Tiêu chí hiệu quả phụ bao
gầm sống còn không tiễn triển bệnh
và sống còn toàn bộ. Kếtquả hiệu quả chính được trình bay
trong Bảng 14.
Bảng 14: Các kết quả về hiệu quá từ nghiên cứu MMY-3010

Các tiêu chí VeTDx TDx OR; 95% Cl; Gia tri p*
MMY-3010 N=130 (dan s6 ITT) N=127 (dân số ITT)
*RR (sau điều trị dẫn nhập)
CR+nCR 49,2 (40,4, 58,1) 17,3 (112, 25,0) 4,63 (2,61, 8,22); <0,001 CR+nCR+PR % (95% CD) 84,6 (77,2, 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); <0.001" *RR (sau ghép) CR+nCR 55,4 (46,4, 64,1) 34,6 (26,4, 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); 0.0012 CR+nCR+PR % (95% CD 77,7 (69,6, 84,5) 56,7 (47,6, 65,5) 2,66 (1,55, 4,57); <0,001* CiEkhoảng tin cậy; CR=đáp ứng hoàn toàn; nCR=đáp img gan hoàn toàn; [TT=intent totreat; RR=ti 16dap tf ELCADE; 'VeTDx=VELCADE, thalidomid. dexamethason; TDx=thalidomid, dexamethason; PR=đáp ứng một phân: OR=ti suất chênh * tiêu chí chính a OR đối với tỉlệđáp ứng đựa trên ước tính Mantel-Haenszel của tỉsuất chênh chung đổi với bảng phân tầng; giá trị ptheo phép thir Cochran Mantel-Haenszel. ¬ Chú ý:Một OR >1cho thấy ưu thể của phác đồ dẫn nhập có Ve
Các nghiên cứu lâm sàng pha 2trên bênh nhân đa u tủy tái phát
Một nghiên cứu đa trung tâm, một nhánh, nhãn mở để xác định tính an toàn và hiệu quả của
VELCADETTM đã được tiến hành trên 202 bệnh nhân đã nhận ít nhất 2trị liệu trước đó và có
biểu hiện bệnh tiến triển ở lần điều trị gần nhất. Trung vị số trị liệu trước đó là sáu. Đặc điểm
bệnh lý và bệnh nhân tại thời điểm ban đầu được tóm tắt ở Bảng 15.
Tiêm tĩnh mạch nhanh 1liều VELCADE ].3mg/mỶ hai lần mỗi tuần trong 2tuần, sau đó nghỉ 10
ngày còn lại của chu ky (chu ky 21 ngay) cho t6i da 8chu ky diéu tri. Nghiên cứu sử dụng thay
đôi liều lượng do độc tính (xem Liều dùng và Cách dùng). Bệnh nhân có đáp ứng với điều trị
‘VELCADE được phép tiếp tục điều tri VELCADE trong một nghiên cứu mở rộng.
Bảng 15: Tóm tắt các đặc điểm bệnh lý và bệnh nhân*

N=202
Đặc điểm bệnh nhân
Trung vị độ tuổi (tính theo năm) (khoảng) 59 (34, 84)
Giới tính: Nam/nữ 60% /40%
Chúng tộc: da trắng/da đen/khác 81% /10% /8%
Điểm đánh giá thể trạng Kamofsky <70 20% Hemoglobin <100 g/L 44% Số lượng Tiểu cầu <75 x10/L 21% và Đặc điểm bệnh lý OV Thể loại đa utủy (%): IgG/IgA/chuỗi nhẹ 60% /24% /14% Trung vị B2-microglobulin (mg/L) 3,5 Trung vị độ thanh thai creatinin (mL/phut) 73,9 Bat thường gen tế bào 35% PI Velcade 3.5 FR_CCDS 1Apr2013_vl 24/38 2h 2 Mắt nhiễm sắc thế 13 15% Trung vị thời gian bệnh đa utủy từ khi được chan đoán (theo năm) 4.0 Điều trị trước đó Steroid bat ky, vi du, dexamethason, VAD 99% Tác nhân alkyl bat ky, vi dy, MP, VBMCP 92% Nhóm anthracyelin bất kỳ, ví dụ, VAD, mitoxantron 81% Bắt kỳ điều trị thalidomid trước đó 83% Đã được điều trị ítnhất 2trong các nhóm thuốc kể trên 98% Đã được điều trị ítnhất 3trong các nhóm. thuốc kể trên 92% Đã được điều trị 4trong các nhóm thuốc kể trên 66% Bat kỳ ghép tế bào gốc/hóa trị liều cao khác trước đó 64% Điều trị thử nghiệm hoặc các điều trị khác trước đó 44% *Dựa trên số bệnh nhân với các dữ liệu ban đầu có sẵn Đáp ứng với VELCADE đơn trị được trình bày trong Bảng 16. Tỉ lệ đáp ứng với VELCADE đơn trị đã được xác định bởi một ủy ban đánh giá độc lập (TRC) dựa trên các tiêu chí được xuất bản bởi Blade và các tác giả khác. Đáp ứng hoàn toàn (CR) yêu cầu có <5% tương bào trong tủy xương, giảm 100% M protein, và một xét nghiệm cố định miễn dich âm tính (IF-). Sử dụng các tiêu chí SWOG để đánh giá tỷ lệ đáp ứng cũng được trình bày. Đáp ứng theo SWOG yêu cầu giảm > 75% protein utủy huyết thanh và /hoặc > 90% protein nước tiểu. Tổng cộng có 188 bệnh
nhân được đánh giá đáp ứng, 9 bệnh nhân bị bệnh không đánh giá được cũng không được đánh
giá đáp ứng bởi IRC. Năm bệnh nhân bị loại khỏi phân tích hiệu quả bởi vì họ đã có điều trị tối
thiểu trước đó.
98% các bệnh nhân nghiên cứu nhận được một liều, khởi đầu là 1,3 mg/m? tiém tinh mach. 28%
số bệnh nhân này đã nhận được một liều 1,3 mg/m? trong suốt nghiên cứu, trong khi 33% bệnh
nhân bắt đầu với liều 1,3 mg/mˆ phải giâm liều trong thời gian nghiên cứu. 63% bệnh nhân phải
ngừng itnhất một liều trong thời gian nghiên cứu. Nói chung, bệnh nhân có xác nhận là đáp ứng
hoàn toàn (CR) đã nhận thêm 2 chu kỳ điều trị VELCADE nữa sau khi xác nhận. Khuyến cáo
bệnh nhân có đáp ứng điều trị nên được điều trị lên đến 8chu ky VELCADE. Trung vi s6 chu ky
dùng
thuốc là 6.
Trung vị thời gian đến khi đáp ứng là 38 ngày (từ 30- 127} gay).
Trung vị sông còn của tật cả các bệnh nhân tham gia là 16 thang (khoang <1-18 +tháng)? Bảng 16: Tóm tắt các kết quả của bệnh Phân tích đáp ứng (VELCADE” đơn trị N=188 N(%) (95% CŨ) Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (Bladé) (CR + PR) 52(27,7%) (21,35) Đáp ứng hoàn toàn (CR)' 5(2,7%) , 6) Đáp ứng bán phần (PR)* 47 (25%) (19,32) Lui bệnh lâm sàng (SWOG}Ỷ 33(176%) — (12,24) T " a. wn Mei, 9 ar vị thời gian đáp ứng ước tính theo Kaplan-Meier (95% 365 ngày (224, NE) ˆĐáp ứng hoàn toàn (CR) yêu cầu có <Š4 tương bào trong tủy xương, Mprotein giảm 100%, và một xét nghiệm cổ định miễn dịch âm tỉnh (IF-). PỊVelcade 3.5 FR_CCDS 1Apr2015_v1 25/38 as a “2£ ?Đáp ứng một phân yêu câu giảm 250% Mprotein huyết thanh và >90% M protein nước tiêu ítnhất2 lần thử cách
nhau tôi thiếu 6tuần, bệnh xương và nông độ canxi ôn định.
3i bệnh lâm sàng (SWOG) yéu cdu gidm 275% M protein huyét thanh vé/hode 290% M protein nude tiểu ítnhất
2lần thừ cách nhau t6i thiéy 6tudn, bénh xuong va néng độ canci én định.
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ đáp ứng với VELCADEẺ là độc lập với số lượng và loại trị liệu
trước đó. Có khả năng giảm đáp ứng trên những bệnh nhân có > 50% tương bào hoặc gen tê bào
bat thường trong tủy xương. Có đáp ứng trên những bệnh
nhân có bất thường nhiễm sac thé 13.
Một nghiên cứu nbs về đáp ứng theo liêu đã được thực hiện trên 54 bệnh nhân đa utủy đã nhận
được liều 1,0mg/m”/liều hoặc 1,3 me/ mẺ/liều hai lần một tuần cho hai trong số ba tuân. Đã có
một đáp ứng hoany toàn duy nhất ởmỗi liều, và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (CR + PR) là 30% (8/27)
với liều 1,0 mg/ m’ và 38% (10/26) với liều 1,3 mg/ mỶ.
Những bệnh nhân điều trị với VELCADE đơn trị không đạt được đáp ứng tối ưu (bệnh tiến triển
hoặc ôn định sau 2hoặc 4chu kỳ, tương ứng) có thể được dùng thêm dexamethason liều cao kết
hợp với VELCADE (tức là 40 mg đexamethason với mỗi liều VELCADE được uống 20 mg vào
ngày tiêm VELCADE và 20 mg một ngày sau khi tiêm VELCADE, (tức là ngày 1, 2, 4, 5, 8, 9,
11, và 12), do đó tổng liều là 160 mg trong 3 tuần). Tổng cộng có 74 bệnh nhân được dùng
dexamethason kết hợp với VELCADE và được đánh giá đáp ứng. Mười tám phần trăm (13/74)
bệnh nhân đạt được hoặc có đáp ứng cải thiện (CR 11% hoặc PR 7%) với điều trị kết hợp.
Nghiên cứu lâm sàng. nhãn mở. ngẫu nhiên về đa u tủy tái phát so sánh VELCADE với
dexamethason:
Một nghiên cứu lâm sàng tiến cứu, nhãn mở, phân tầng, ngẫu nhiên (1:1), quốc tế, pha 3, tuyển
chọn 669 bệnh nhân được thiết kế để xác định xem liệu VELCADE có đem lại kết quả cải thiện
về thời gian đến khi bệnh tiến triển (TTP) so với dexamethason liều cao trên bệnh nhân có bệnh
đa u tủy tiến triển sau 1-3 trị liệu trước đó. Bệnh nhân được xem là kháng trị với dexamethason
liều cao trước đó đã được loại trừ cũng như là những người có bệnh lý thân kinh ngoại biên ban
đầu
> độ 2hoặc số lượng tiểu cầu <50. 000/¿L. Tổng cộng có 627 bệnh nhân được đánh giá đáp ứng. điều trị), thời gian tiến triển liên quan đến điều trị trước đó (tiến triển trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 6tháng sau khi ngưng điều trị gần đây nhất so với tái phát> 6 tháng eau khi ˆ
nhận được điều trị gần đây nhất), và nông độ fa-microglobulin sảng lọc (< 2,5 mg/L so Wy 2,5 mg/L). Cac yéu té phan tang. dua trén số lượng các lần điều trị trước đó a lần trước đó so với hơn liền © Các đặc điểm bệnh lý và bệnh nhân được tóm tắt ởBảng 17 ! Bang 17: Tóm tắt đặc điểm ban đầu về bệnh lý và bệnh nhân trong nghiên cứu pha 3 m VELCADE Dexamethason : Đặc điểm bệnh nhân N=333 N=336 PI_Veleade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v1 26/38 Trung vị độ tuổi tính theo năm (khoảng) 62,0 (33, 84) 61,0 (27, 86) Giới tính: Nam/nữ 56% /44% 60% /40% Chủng tộc: da tring/da đen/khác 90% /6% /4% 88% /7% /5% Điểm đánh giá thể trạng Kamofsky <70 13% 17% Hemoglobin <100 g/L 32%28% Số lượng tiểu cầu <75 x 10°/L 6% 4% Đặc điểm bệnh lý Thể loại đa utủy (%): IgG/IgA/chuỗi nhẹ 60% /23% /12% 59% |24% /13% Trung vị B2-microglobulin (mg/L) 3,7 3.6 Trung vi albumin (g/L) 39,0 39.0 Trung vị độ thanh thải creatinin <30 ml/phút — 17 (5%) 11%) [n (%)] Trung vị thời gian bệnh đau tủy từ khi được chẵn đoán (năm) 3,5 3,1 Số lần điều trị trước đó Trung vị 2 2 11an 40% 35% > 1iần 60%
65%
Tât cả bệnhnhân
(N=333)(N=336)
Bat ky steroid nao trước đó, ví du, 98%99%
dexamethason, VAD
Bat ky anthracyclin nao trước đó, ví dụ, 77%
76%
VAD, mitoxantron
Bắt kỳ tác nhân alkyl trước đó, ví dụ, MP, 91%92%
VBMCP
Bắt kỳ điều trị thalidomid trước đó 48%
50%
Vinca alkaloid 74% 72%
Liệu phápghép tế bao gốc/hóa trị liều cao 67% 68%
khác trước đó ;
Điêu trị thử nghiệm hoặc các điều trị khác 3% 0, trước đó ze
Bệnh nhân trong nhóm điều trị VELCADE đã nhận được 8chu kỳ điều trị 3tuần tiếp theo bằng
3chu MÔ) điều trị 5tuần của VELCADE. Trong mỗi chu kỳ điều trị trong 3tuần, VELCADE 1,3
mg/m” /liều đơn trị được tiêm tĩnh mạch nhanh 2lần một tuần trong 2tuân vào ngày 1, 4, 8, 11 va
tiếp theo la thời gian nghỉ 10 ngày (ngày 12-21) .Trong mỗi chu kỳ điều trị 5tuân, VELCADE
13mg/m? /liều đơn trị được tiêm tĩnh mạch nhanh một lần mỗi tuần trong 4tuần vào ngày 1, 8,
15, 22 và sau đó là thời gian nghỉ 13 ngày (ngày 23-35) (xem Liễu đùngvà Cách dùng).
Bệnh nhân trong nhóm điều trị dexamethason đã nhận được 4 chu ky điều trị 5 tuần th theo
bang 5 chu ky điều trị 4-tuần, Trong mỗi chu kỳ điều trị 5 tuần, dexamethason 40 ngày
đường uống được dùng mỗi ngày một lần các ngày 1-4, 9-12 và 17-20 sau đó là thời gian nghỉ 15
ngày (ngày 21-35). Trong mỗi chu kỳ diéu trị 4 tuần, dexamethason 40 mg/ngày đường udéng
được dùng mỗi ngày một lần các ngày I-4 sau đó là thời gian nghỉ 24 ngày (ngày 5-28). Bệnh
nhân có bệnh tiến triển được ghỉ nhận khi dùng dexamethason được cho sử dụng VELCADE với
liều và liệu trình chuân trên một nghiên cứu song hành.
Theo một phân tích tạm thời được lập kế hoạch trước dé đánh giá thời gian cho đến khi bệnh tiến
triển, nhánh dùng đexamethason đã được ngưng và tat ca các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên
dùng dexamethason đều được cho đùng VELCADE, bất kế tình trạng bệnh. Tại thời điểm chấm
P]_Velcade 3.5 PR_CCDS lApr2015_ v1 27/38

đứt nghiên cứu, phân tích thống kê cuối cùng đã được thực hiện. Do việc chấm dứt sớm nghiên
cửu này, trung vị thời giantheo đõi bệnh
nhân sống sót (n= 534) bị giới hạn trong 8,3 tháng.
Ở nhánh VELCADE, 34% bệnh nhân nhận được ít nhất một liều VELCADE trong tat cả 8của
các chu kỳ 3tuần điễu trị, và 13% nhận được ít nhất một liều trong tất cả 11 chu kỳ. Trung bình
số liều VELCADE trong nghiên cứu là 22, với khoảng thay đổi 1-44. Ở nhóm đexamethason,
40% bệnh nhân
nhận được ítnhất một liều trong tất cả4 của các chu kỳ 5tuần
điều trị, và 6%
nhận
được ít nhất một liều trong tất cả9 chu kỳ.
Phân tích thời gian đến khi có biến cố xảy ra và tỷ lệ đáp ứng từ thử nghiệm pha 3được trình bay
trong Bảng 18. Đáp ứng và tiến triển bệnh được đánh giá bằng cách sử dụng tiêu chuẩn của
Nhóm ghép tủy và máu Châu Âu (EBMT). Đáp ứng hoàn toàn (CR) yêu cầu có <5% tương bào trong tủy, giảm 100% M-protein, và một xét nghiệm cố định miễn địch âm tính (IF-). Dap img một phần (PR) đòi hỏi giảm > 50% M protein huyết thanh và giám >90% M protein nước tiểu ở
ít nhất 2 lần thử cách nhau tối thiểu 6tuần cùng với bệnh xương và nông độ canci ôn định. Dap
ứng gần hoàn toàn (nCR) được định nghĩa là đáp ứng tất cả các tiêu chi đáp ứng hoàn toàn bao
gồm giảm 100% M-protein bằng điện đi protein, tuy nhiên M-protein vẫn bị phát hiện bởi cố
định miễn địch (IF +).
Bảng 18: Tóm tắt phân tích hiệu quả trong nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3

Tất cả bệnh nhân 1lần điều trị trước đó >1lần điều trị trước đó
VELCADE™ | Dex VELCADE’ _| Dex VELCADE’ [Dex
Các tiêu chí hiệu | n=333 n=336 n=132 n=l19 n=200 n=217
qua
Thời gian đến khi
bệnh tiến triển — 14744) 196(58) 35(42) 64(54) | 9246) 13261
Bién c6 n (%) }
6,2 tháng 3,5tháng | 70 %6 49 29
Trung vị” (95%CI) | (4,9, 6,9) (2,9,4.2) | (6,2, 8,8) G4, 6,3) | (4,2, 6,3) (2.8,
3,5)
Tĩ số rủi ro” 0,55 0,55 0.54
(95% CD (0.44, 0,69) (0,38, 0,81) (0,41, 0,72)
Giá trị p` <0,0001 0,0019 <0,0001 Sống còn toàn bộ Biển cố (chết) n(%) | 51(15) 84(25) 12(9) 2420) __| 3920) 60(28) TTÌ số rủi ro? 0,57 0,39 0,65 (95% CD) (0,40, 0,81) (0,19, 0,81) (9,43, 0.97) Giá trịp”” <0,05 <0,05 <0,05 Tilé dap ứng Dân số n= 627 n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 CRT n (%) 20(6) 2(<1) 8(6) 2(2) 12(6) 0(0) PR’ n(%) 101(32) 3407) 49(38) 2725) | 5228) 2703) nCR”* n(%) 210) 3(<1) 8(6) 2(2) 13(7) RED CR +PR n(%) 121 8) 56 (18) 57(45) 29(26) 64(34) 2793) Gia trị p” <0,0001 0,0035 <0,0001 Trung vi thoi gian dap ing CR’ 9,9 thang NE' 9.9 thang NE 6,3 thang NA! nCRT 11,5 tháng 92 tháng | NE NE 115tháng | 9,2 tháng CR +PRT 8.0 thang 3,6 tháng _| 8.1 tháng 6,2 thang | 7,8 thang 4,1 thang *Ước lượng Kaplan-Meier ©Ti sé nii ro dua trên mô hình tỷ lệrủi ro Cox với việc điểu trị như biến độc lập duy nhất. Tỳ số rủi ro íthơn 1chỉ ra một lợi thế cho VELCADE. PI_Velcade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v1 28/38 *Giá trị pdựa trên các phép thứ phân tằng thứ hạng log bao gồm các yếu tô phân tầng ngẫu nhiên °Giá trị p chính xác không được nêu ra *Dan séđáp ứng bao gồm những bệnh nhân có bệnh được đánh giả lúc ban đâu và nhận được itnhất 1liều thuốc nghiên cứu. . ÝTiêu chuẩn EBMT'; nCR thỏa mãn tắt cả các tiêu chuẩn của EBMT cho CR nhưng có xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang IF (+). Theo tiêu chuẩn EBMT, nCR nằm trong phân loại PR *Có 2bệnh nhân,cố định miễn dịchIF không biết được. °Giá trị pchođáp ứng (CR +PR) từ phép kiểm tra chỉ bình phương Cochran-Mantel-Haensze! được điều chỉnh cho các yếu tố phân tẳng; Không ước lượng được. !Không ápdụng, không có bệnh nhân trong nhóm. Nghiên cựu lâm sàng nhãn mở, ngẫu nhiên. trên bệnh nhân đa u tủy tái phát so sánh VELCADE” TIM va TDD: Một nghiên cứu không kém hơn, pha 3, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh hiệu quả và tinh an toàn của VELCADE tiêm đưới da (TDD) so với VELCADE tiêm tĩnh mạch (TTM). Nghiên cứu nay bao gồm 222 bệnh nhân bị đa utủy tái phát, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 2:1 để sử dung VELCADE 1,3 mg/m? hoặc là tiêm dui da (TDD) hoặc tiêm tĩnh mạch (TTM) trong 8chu kỳ. Những bệnh nhân không đạt được đáp ứng tối ưu (ít hơn đáp ứng hoàn toàn (CR)) với điều trị VELCADE sau 4chu kỷ sẽ được dùng thêm dexamethason 20 mg mỗi ngảy trong ngày tiêm và sau ngày tiêm VELCADE. Bệnh nhân có bệnh lý thần kinh ngoại biên độ > 2tại thời điểm
ban đầu hoặc số lượng tiểu cầu <50.000 /uL đã bị loại trừ. Tổng cộng có 218 bệnh nhân được đánh giá đáp ứng. Yếu tố phân tầng dựa trên số phác đồ mà bệnh nhân đã được điều trị trước đó (1 phác đồ trước đó so với hơn 1phác đồ trong một liệu pháp điều trị), và hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS) (kết hợp beta2- mieroglobulin và nông độ albumin; giai đoạn I,II, hoặc II) Các đặc điểm ban đầu về bệnh lý và bệnh nhân được tóm tắt ởbảng 19. Bảng 19: Tóm tắt đặc điểm bệnh lý và bệnh nhân tại thời điểm ban đầu trong nghiên cửu pha 3so sánh VELCADE® TTM và TDD Đặc điểm bệnh nhân IV SC N=74 N=148 Trung vi độ tuổi tính bằng năm (khoảng) 64,5 (38,86) 64,5 (42,88) Giới tính: Nam/nữ 64% /36% 50% /50% Ching téc: da trang/da vàng, 96% /4% 97% /3% Diém danh gia thé trang Kamofsky <70 16% 22% Thé loai dautay (%): IgG/IgA/chuéi nhẹ 72% / 19% /8% 65% /26% R% Phân loai ISS* L/I/IH (%) 27/41/32 27/41/32 Trung vị beta2-microglobulin (mg/L) 4,25 420 Trung vị albumin (g/L) 3,60 3,55 Trung vị độ thanh thai creatinin <30 mL/phút [n 23%) 5(3%) @] Trung vị thời gian bệnh đa u tủy từ khi được chan đoán theo năm 2.93 2,68 Số phác đỗ trong điều trị trước đó PI_Veleade_3.5_FR_CCDS IApr2015_v] 29/38 1phác đồ trước đó 65% 62% 38% > 1phác đồ trước đó 35%
*Phân loại ISS có nguồn gốc từ dữ liệu cơ sở của phòng thí nghiệm trung tâm
Nghiên cứu này đạt mục tiêu chính cho tỷ lệ đáp ửng không kém hơn (CR + PR) là 42% ởcả hai
nhóm sau 4chu ky VELCADE don tri cho cả hai đường dùng tiêm dưới da (TDD) và tiêm nh
mạch (TTM). Ngoài ra, đánh giá tiêu chí hiệu quả liên quan với đáp ứng thứ phát và thời gian
đến khi có biến có cho thấy kết quả nhất quán đối với cả tiêm dưới đa (TDD) và tiêm tĩnh mạch
(TTM) (Bảng 20).
Bảng 20: Tóm tắt phân tích hiệu quả so sánh VELCADE” tiêm dưới da (TDD) và tiêm tinh mach
(TTM)
VELCADE TTM VELCADE TDD
Dân số đánh giá đáp ứng (a) n=73 n=145
Tỉ lệđáp ứng sau 4 chu kỳ
ORR (CR+PR) 31(42) 61 (42)
Giá trị p(a) 0.00201
CR n(%) 6(8) 9(6)
PRn(%) 25(34) 52(36)
nCR n (%) 4) 96)
Tỉ lệđáp ứng sau 8chu ky
ORR (CR+PR) 38(52) 76(52)
Giá trị p(a) 0,0001
CR n(%) 9(12) 15 (10)
PRn (%) 29(40) 61(42)
nCR n(%) 740) 14(10)
Dân số ITT (Intent to Treat) (c) n=74 n=148
Trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển, 9,4 10.4
tháng
(95% CD (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)
Tỉ lệrúi ro (95% Cl) (a) 0,839 (0,564, 1,249)
Giá trị p(d) 0,38657
Sống còn không tiễn triển bệnh, thang 8,0 10,2
(95% CD (6,7, 9,8) (8,1, 10,8)
Tỉ lệrủi ro (95% Cl) (a) 0,824 (0,574, 1,183)
Giá trị p(4) 0,295
Sống còn toàn bộ 1năm (%)(f) 76,7 72,6
(95% CD (64 1,85,4) (63,1, 80,0)
(a) Tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên nhận được ítnhất Iliều thuốc nghiên cứu và đã có bệnh đánh giá
được tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu
(b) Giá trị pcho giả thuyết không kém hơn rằng nhánh dùng TDD van dat ítnhất 60% của tý lệ đáp ong nhánh
Ỳ TTM.
(c)_ 222 đối tượng được tuyển chọn vào nghiên cứu, 221 bệnh nhân được điều trị bằng VELCADE
(d) Banh gia tỉsố rủi ro dựa trên mô hình tỷ lệrủi ro Cox được điều chỉnh cho các yếu tổ phân tầng: phân loại ISS
và số loại thuốc trong liệu pháp điểu trị trước đó.
(e) Phép thử log-rank được điểu chỉnh cho các yếu tố phân tầng: phân loại 1SS và số loại thuốc trong liệu pháp điều trị trước đó.
( Trung vị thời gian theo dõi là ]1,8 tháng
P1Veleade 3.5 PR_CCDS lApr2015_v1 30/38

Bảng 21 trình bày tóm tắt bằng bảng của đáp ứng tốt nhất theo phác đồ điều trị sau 4 chu kỳ so
với sau 8 chu kỳ trên những bệnhnhân uống dexamethason. Tám mươi hai bệnh nhân trong
nhóm điều trị TDD và 39 bệnh nhân trong nhóm điều trị TTM được dùng dexamethason sau chu
kỳ 4.
Dexamethason có tác dụng tương tự về cải thiện đáp ứng trên cả hai nhóm điều trị:
* 30% bệnh nhân (TDD) và 30% bệnh nhân (TTM) không có đáp ứng vào cuối chu kỳ 4 đạt
được đáp ứng sau đó.
+_ 13% bệnh nhân (TDD) và 13% bệnh nhân (TTM) có đáp ứng một phần PR vào cuối chu kỳ 4
đạt được đáp ứng hoàn toàn CR sau đó.
Bảng 21: Tóm tắt bằng bảng về đáp ứng tất nhất sau 4chu kỳ so với sau 8chu kỳ
trên những bệnh nhân uống dexamethason.

(N=121)
Nhóm điều trị Tổng cộng————- Phân loại, n(%4) —–~-——
Đáp ứng tốt nhất sau 4chu kỳ * n(%) CR PR Không đáp ứng
TTM 39(32) 38) 20(51) 16 (41)
CR I(1) 100} 0 0
PR I5S(12) 2(13) 13(87) 0
Không đáp ứng 23(19) 0 730) 16(70)
TDD 82( 68) 8(10) 41( 50) 33 (40)
CR 4(3) — 4(100) 0 0
PR 31(26 4(13) 27(87) 0
Không đáp ứng 47(39) 0 14(30) 33 (70) *Đánh giá đáp ứng băng thuật toán máy tính được kiêm định. Thuật toán này kết hợp với một đánh giá thông nhất
của tất cả các dữ liệu cần thiết cho đáp ứng theo các tiêu chuẩn EBMT đã sửa đổi.
So với kết quả báo cáo trước đây, tỷ lệ ORR sau 8chu kỳ điều trị (52% ở cả hai nhóm điều trị)
và thời gian đến khi bệnh tiến triển (trung vị 10,4 tháng và 9,4 tháng tương ứng ởnhóm TDD và
TTM), bao gồm ánh hưởng của việc bổ sung dexamethason từ chu kỳ thứ 5trở đi, quan sát thấy
cao hơn ởtrong nghiên cứu đăng ký trước đó với VELCADE TTM đơn trị (38% ORR và trung
vị TTP là 6,2 tháng đổi với nhánh VELCADE). Thời gian đến khi bệnh tiến triển và ORR cũng
cao hơn so với phân nhóm bệnh nhân đã nhận được 1trị liệu trước đó (43% ORR vàđằng vi
TTP la 7,0 tháng) (Bảng 18).
Nghiên cứu lâm sàng nhánh đơn pha 2trén bénh nhan u lympho té bao mantle tai phat da
điều trị trước đó
Tỉnh an toàn và hiệu quả của VELCADE trong điều trị u lympho té bao mantle tai phát hoặc
kháng trị đã được đánh giá trong một nghiên cứu đa trung tâm, nhánh đơn, nhãn mở, trên 155
bệnh nhân bị bệnh tiên triên đã nhận được ít nhất 1phác đô điều trị trước đó. VELCADE được
P]_Veleade 3.5 ƑR_CCDS 1Apr2015_v1 31/38

dùng với liều khuyến cáo 1,3 mg/m’, Trung vi số chu kỳ điều trị trên tất cả các bệnh nhân là 4
(trong khoảng 1-17) và 8chu kỳ trên bệnh nhân có đáp ứng. Tỉ lệ đáp ứng với VELCADE được
mô tả trong Bảng 22.
Bảng 22: Tóm tắt kết quả điều trị của nghiên cứu pha 2về ulympho tế bào mantle

*Phân tích đáp ứng (N =141) N(%) 95% Cl
Ti lédap ung toan b6 (TWRC) (CR +CRu +PR)
47 (33) (26, 42)
Dap ứng hoàn toàn (CR + CRu) 11(8) (4, 14)
CR 9(6) (3, 12)
CRu 2@) (0, 5)
Đáp ứng bán phần (PR)36 (26) (19,34)
Phân tích thời gian đến khi xảy ra biến cô Trung vị 95% CI
Ước tỉnh thời gian c6 dap tg theo Kaplan-Meier
CR +CRu +PR (N= 47) 9,2 thang (4,9, 13,5)
CR+CRu(N=11) 13,5 thang (13,5, NE)
Use
tinh thi gian dén khi bénh tién trién theo Kaplan-Meier (N =155) 6,2 thang (4,0, 6,9)
** Use tinh khoang thoi gian khéng bénh theo Kaplan-Meier, CR +CRu 13,8 tháng (13,.4, NE)
(N=1)
Trung vị thời gian để điều trị tiếp theo
CR +CRu +PR(N=47) 12,7 tháng (9,33, NE)
CR+CRu N=H) 19,4 tháng (17,8, NE) *Dựa trên Tiêu chuan IRWC (Intemational Response Workshop Criteria).
CRu = Đáp ứng chưa được xác định
NE- không ước tính được **Phân tích thêm
Với trung vị thời gian theo dõi hơn 13 tháng trên những bệnh nhân còn sống, trung vị sống còn
chưa đạt được và ước tính sống còn 1năm theo Kaplan Meier là 69%. Ước tính sông còn Ïnăm
theo Kaplan-Meier là 94% trên số bệnh nhân có đáp ứng và 100% trên số bệnh nhân đạt được
CR hoặc CRu.
Có ítthông tin về sử dụng lại VELCADE trên bệnh nhân da utủy tải phát.
Nghiên cứu pha II MMY-2036 (RETRIEVE), nhánh đơn, nhãn mở được tiến hành để xác định
hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng lại VELCADE. 130 bệnh nhân ec1ã tuổi) bị đa utủy
trước đó có đáp ứng một phần với phác đỗ điều trị có VELCADE được điểu trị lại khi bệnh tiến
triển. Ít nhất 6thang ssau trị liệu trước đó, penn nhân được bắt đầu điều trị với liễu được dung nạp
gần
nhất lal .3mg/m” (n=93) hoặc <1 .0mg/m2 (n=37) và được cho vào các ngày l, 4. 8và 11 mỗi 3tuần trong tối đa 8chu kỳ đưới hình thức đơn trị hoặc phôi hợp với đexamethason phù hợp với điều trị chuẩn. Dexamethason được dùng phối hợp với VELCADE cho 83 bệnh nhân trong chu kỳ 1 với thêm II bệnh nhân dùng dexamethason suốt trong các chu kỳ điều trị lại với VELCADE. Tiêu chí chính là đáp ứng tốt nhất được xác định đối với việc điều trị lại được đánh giá th điêu chuẩn EBMT. Tỉ lệ đáp ứng tốt nhất toàn bộ (CR+PR) đối với việc điều trị lại trên 130 bệnh nhân là 38,5% (95%CI: 30,1:47,4) Bênh nhân Amvloidosis chuỗi nhe đã được điều trị trước đó: Một nghiên cứu pha 1/2 đã được tiến hành để xác định tinh an toàn và hiệu quả của VELCADE ở những bệnh nhân Amyloidosis chuỗi nhẹ đã được điều trị trước đó. Không quan sát thấy vấn P]_Velcade_3.5 FR_CCDS 1Apr2015_v1 32/38 ne wv, đề quan ngại về an toàn mới trong quá trình nghiên cứu, và đặc biệt VELCADE đã không làm trằm trọng thêm tốn thương cơ quan đích (tim, than và gan). Trong 49 bệnh nhân đánh giá được điều trị liều 1,6 mg/m? hang tuần hoặc 1,3 mg/m? hai lần một tuần, tỷ lệ đáp ứng là 67,3% (trong đó tỷ lệ CR là 28,6%) được đánh giá bằng đáp ứng huyết học (protein M) đã được bảo cáo. Đối với những nghiên cứu đoàn hệvề liều này, tỷ lệ sống còn 1năm kết hợp là 88,1%. Sử dung cho bệnh nhân nhị - Tính an toàn và hiệu quả của VELCADE ởbệnh nhân nhi bị đa utủy và ulympho tê bào mantle chưa được xác lập. Tính an toàn và hiệu quả của VELCADE đã được nghiên cứu ở bệnh nhân nhi bị bệnh bạch cầu cấp dòng nguyên bảo lympho (ALL) tiền té bao B. Một thử nghiệm pha 2, đơn nhánh về hiệu quả, an toàn và dược động học tiến hành bởi Nhóm ung thư trẻ em trên bệnh nhân nhỉ bị ALL để đánh giá hoạt tính của việc bổ sung bortezomid vào liệu pháp hóa tritái dẫn nhập đa tác nhân. Đối tượng bao gồm những bệnh nhân ALL tiền tế bào B tái phát lần đầu trong độ tuổi từ 1đến 21 da tai phat trong vòng 36 tháng kê từ chân đoán ban đầu. Phan tang 1bao gồm các bệnh nhân tái phát trong vòng 18 tháng từ lúc chân đoán và phân tang 2bao gồm các bệnh nhân tái phát từ 18-36 tháng sau khi chan đoán. 104 bệnh nhân bị ALL được đánh giá về tính an toàn: 7trẻ nhũ nhỉ đưới 2 tuổi, 61 trẻ em từ 2-12 tuôi, 19 trẻ vị thành niên từ 12 đến nhỏ hơn 17 tuôi, và 17 người trưởng thành tir 17 — 21 tuôi. Chưa có đữ liệu ởbệnh nhân nhi bị ALL dưới ltuôi. Không quan sát thấy có quan ngại về an toàn mới nào khi bổ sung VELCADE vào phác đồ hóa trị chính cho bệnh nhân nhi bị ALL tiên TẾ bào B điên hình khi so với một nghiên cứu có đôi chứng đã thực hiện trước đây dùng phác đô chính đơn tri. VELCADE (1.3 mg/m”/liều) được dùng 2lần mỗi tuần (Ngày 1, 4, 8và 11) cùng với hóa trị tái dẫn nhập trong 35ngày |điều trị đầu tiên (Khối 1). VELCADE sau đó được dùng vào ngày 1, 4 và 8 trong 35 ngày điều trị thứ 2 (Khôi 2) với hóa trị tổng cộng 7 lần tiêm VELCADE. VELCADE không dùng như một phần của phác đồ Khối 3. Tái dấn nhập Khôi I Cytarabin IT (liều phụ thuộc tuổi)?” vào ngày 1È Vincristin 1,5 mg/m?/liéu IV vao ngày 1,8,15, 22 Doxorubicin 60 mg/m7/liéu IV vao ngay 1 Prednison uéng 20 mg/m?/liéu 2lần/ngày vào ngày 1-28 ' Pegaspargase IM hoặc IV 2500 [U/m”/liều vào ngay 2, oo va 22 Methotrexat (liéu phụ thuộc tuổi}? CNS âm tính: IT vào ngày 15 và 29 CNS dương tính: theo MTX/HC/AraCỶ [T vào ngày 8, 15, 22 và 29 VELCADE 1,3 mg/m”/liều IV vào ngày 1, 4, 8, 11 Tái dẫn nhập Khối 2|_ Cyclophosphamid 440 mg/m”/liều IV vào ngay 1-5 Etoposid 100 mg/m”/liều IV vào ngày 1-5 Methotrexat (liều phụ thuộc tuổi}? CNS 4m tinh: IT vào ngày 1va 22 CNS dương tính: theo MTX/HC/AraC° [T vào ngày Ìvita) VELCADE 1,3 mg/m’/liéu IV vào ngày 1,4, 8 Filgrastim (G-CSF) 5g/kg/liéu SC hang ngày bắt đầu từ ngày 6 PI_Veleade_3.5 FR_CCDS 1Apr2015_v1 33/38 Methotrexat liéu cao 5000 mg/m”/liéu IV vào ngày 22 Tái dẫn nhập Khối 3| Cytarabin 3000 mp/m7/iéu trong mỗi 12 giờ IV vào ngày 1, 2và 8, 9 L-asparaginase 6000 TU/m?/liéu IM vào ngày 2, 9 Filgrastim 5ug/kg/liều SC hang ngày bắt đầu từ ngày 10 Ghi chú: IT =tiêm vào khoang dưới nhện của tủy sông; IV= tiêm tĩnh mạch; IM =tiêm bap; CNS =hệ thần kinh trung ương; MTX =methotrexat; HC =hydrocortison; AraC = cytarabin; G-CSF =yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hat; SC =tiêm dưới da. a. liều phụ thuộc tuổi của cytarabin IT như sau: 1-1,99 tuổi, 30 mg; 2-2,99 tuổi, 50 mẹ; >3tuổi, 70 mg
b vao ngày 1hoặc tại thời điểm chọc đò tủy sống chân đoán lên tới 72 giờ trước ngảy 1
c liều phụ thuộc tuổi của MTX như sau: 1-1,99 tuổi, 8mg; 2-2,99 tuếi, 10 mg; 3-8,99 tuổi, 12 mg; >9tuổi, 15 mg
d liễu ba trị liệu (theo mg) dựa theo tuổi như sau: MTX HC AraC 1-1,99 8 8 16
2-2,99 tudi 10 10 20
3-8,99 tuổi 12 12 24
>9 tuổi 15 15 30
Đáp ứng hoàn toàn khi kết thúc của Khối 1được đánh giá ở 60 bệnh nhân đầu tiên có thể đánh
giá để tham gia vào phân tầng 1(n-27) và phân tầng 2(n-33). Trong phân tầng 1, tỳ lệ đáp ứng
hoàn toàn là 67% (khoảng tin cậy 95%: 46, 84); tỷ lệ sống 4 tháng không biến cố là 44%
(khoảng tin cậy 95%: 26, 62). Trong phân tầng 2tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 79% (khoảng tin cậy
95%: 61, 91) và tỷ lệ sống 4 tháng không biến có là 739% (khoảng tin cay 95%: 54, 85).
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Dược đông học
Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ởliễu 1,0mg/m’ và 1,3mg/m? cho 11 bệnh nhân da u tủy, nồng độ
bortezomib trong huyết tương đạt được tối đa ở liều đầu tiên trung bình tương ứng là 57 và
112ng/mL, ở những liều tiếp theo, nồng độ tối đa trung bình trong huyết tương quan sát được
trong phạm vi từ 67-106ng/mL ởliều 1,0mg/mẺ và §9-120ng/mL ởliều 1,3mg/mẺ. Thời gian ban
thải trung bình của bortezomib trên nhiều liễu trong khoảng từ 40-193 giờ.
Bortezomib được thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liều tiếp theo. Độ thanh thải
trong toàn bộ cơ thể trung bình là 102 và 112L⁄h (tương ứng với liều 1,0mg/mỶ và 1,3mg/m?) sau
liều đầu tiên và từ 15 đến 32 L⁄h (tương ứng với liều 1,0mg/m’ va 1,3mg/m’) sau những liễu tiếp
theo.
Trong một nghiên cứu dưới nhóm về dược lực học/ dược động học của một nghiên cứu pha 3,
sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh (TTM) hoặc tiêmdưới đa (TDD} của một liều 1,3mg/m” trên bệnh
nhân đa
u tủy (n = 14 dùng TTM, n = 17 ở nhóm dùng TDD), tổng nồng độ toàn thân sau khi
dùng liều lặp lại (điện tích dưới đường cong cuối cùng AUC@ieang) là tương đương nhau ởnhóm
tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch. Nồng độtối đa Cmạ, sau
khi tiêm đưới da (20,4 ng/ml) thấp hơn
so với tiêm tĩnh mạch (223 ngímL). Tỷ số trung bình nhân của AUCuu¡ cing là 0,99 Và với
khoảng tin cậy 90% thì là 80,18% -22,80%;

Phân bố
PI_Veleade_3.5_FR_CCDS 1Apr2015_v] 34/38

Thể tích phân bố trung bình của bortezomib từ 1659 lít đến 3294 lít (489 đến 1884L/m? ) sau liu
đơn hoặc liều lặp lại của 1.0mg/m” hoặc Ï,3mg/mỶ ở bệnh nhân đa u tủy. Điều nảy gợi ý cho
thấy bortezomib phân bố rộng rãi ởcác mô ngoại biên.
T¡ lệ gắn kết của bortezomib với protein huyết tương ở người trung bình khoảng 83% trên
khoảng nồng độ từ 100-1000ng/mL.
Chuyển hóa
Nghiên cứu trên i vio với tiểu thể gan người và men cytochrom P450 có biểu hiện chuỗi DNA.
của người cho thay bortezomib duoc chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa thông qua men
cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2. Bortezomib được chuyển hóa không đáng kế qua các enzym
CYP 2Dó và 2C9. Đường chuyển hóa chính là khử gốc boronat tạo thành 2 chất chuyên hóa khử
boronat và sau đó chịu sự thủy phân để tạo ra nhiều chất chuyển hóa.
Chất chuyến hóa deboronat-bortezomib là chất không có hoạt tính như chất ức chế proteasom
26S. Những đữ liệu huyết tương trộn vào của 8bệnh nhân ởthời điểm 10 phút và 30 phút sau khi
tiêm cho thấy nồng độ của chất chuyển hóa trong huyết tương thấp hơn so với thuốc ban đầu.
Thải trừ
Thời gian bán thải trung bình (t2) của bortezomib trên nhiều liều dao động từ 40-193 giờ.
Bortezomib được thải trừ nhanh chóng hơn sau liều đâu tiên so với các liều tiếp theo. Be thanh
thải toàn bộ cơ thể là 102 và 112 lít /giờ sau liều đầu tiên tương ứng cho liêu 1,0 mg/m? va 1,3
mg/m’, va dao dong trong khoảng 15-32 L⁄h và 18 đến 32 L⁄h sau các liều tiếp theo tương ứng
cho liều 1,0 mg/m’ va 1,3 mg/m’.

Tuổi: Phân tích dữ Hệu sau liều đầu tiên của chu ky 1(ngay 1) trên 39 bệnh nhân đa u tủy đã
được tiêm tĩnh mạch liều 1mg/mẺ và 1,3 mg/m? cho thay AUC va Cmax binh thường hóa theo
cả hai liều có xu hướng thấp hơn trên các bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Bệnh nhân <65 tuéi (n = 26) AUC và Cmax bình thường hóa theo liễu trung bình thấp hơn khoảng 25% so với những người >
6Š tuổi (n = 13).
Giới tính: Các giá trị trung bình AUC và Cmax bình thường hóa theo liều tương tự nhau giữa
bệnh nhân nam (n = 22) và nữ (n = 17) sau liều đầu tiên của chu ky 1cho liều 1và 1,3 mg/m’.
Ching toc: Ảnh hưởng của chủng tộc trên nồng độ bortezomib không thể đánh giá được vì hầu
hết các bệnh nhân là người da trắng.
Suy gan
Ảnh hưởng của suy gan trên dượcđộng học của bortezomib được đánh giá trên 60 bệnh nhân
ung thư ởcác liều tiêm tĩnh mạch bortezomib khác nhau, từ 0,5 đến 1,3 mg/m’. Khi so sánh với
bệnh nhân có chức năng gan bình thường, suy gannhẹ không làm thay đổi diện tích đưới đường
cong của bortezomib ở liều bình thường. Tuy nhiên, các giá trị AUC trung bình ở liều bình
thường tăng khoảng 60% ởnhững bệnh
nhân suy gan trung bình hoặc nặng. Do đó, liều khởi đầu
thấp hơn được khuyến cáo ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng, và nhữn bệnh
nhân này cần được theo dõi chặt chẽ.
Suy thận
Nghiên cứu được
động học được tiến hành trên những bệnhnhân có mức suy thận khác nhau,
được phân nhóm tùy theo giá trị độ thanh thải creatinin (CrCL) như sau: Bình thường (CrCL >
60 mL/phúU/1,73 m”, n=12), nhẹ (CrCL=40-59 mL/phút/1,73 mỶ, n=10), trung bình (CrCL=20-
39 mL/phút/1,73 nm, n=9), va nang (CrCL < 20 mL/phút/1,73 m, n=3). Một nhóm bệnh nhân PI_Velcade 3.5 FR_CCDS lApr2015 v] 35/38 lọc thận được tiêm thuốc sau khi chạy thận cũng được đưa vào nghiên cứu (n=8). Các bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch liều 0,7 đến 1,3 mg/m? bortezomib 2 1an/tuan. Nông độ của bortezomid (diện tích dưới đường. cong được chuẩn hóa theo liều và nồng độ đỉnh) là gần như nhau giữa tất cả các nhóm. (xem Liễu dùng và cách dùng). THÔNG TIN TIỀN LÂM SÀNG Tính sinh ung thư, gây đột biến. sư suy giảm khả năng sinh sản Những nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với bortezomib. Bortezomib cho thấy hoạt tính clastogenic (bất thường nhiễm sắc thể về cấu trúc) trong thử nghiệm bất thường về nhiễm sắc thể ir vữro sử dụng tế bảo buồng trứng của chuột lang (hamster) Trung Quốc. Bortezomib không gây độc tính trên gen khi được thử nghiệm về tính sinh dét bién in vitro (Ames test) va thir nghiệm vi nhân &chu6t in vitro. Nghiên cứu về sự sinh sản với bortezomib không được thực hiện nhưng đánh giá trên mô sinh sản được thực hiện trong những nghiên cứu độc tính chung. Trong nghiên cứu vẻ độc tính trên chuột công 6 tháng, tác động gây thoái hóa trên buồng trứng được quan sát ở liều > 0,3mg/m?
(1⁄4 liều lâm sàng được khuyến cáo) và những thay đôi thoái hóa trong những thử nghiệm xảy ra
ở1,2 mg/m’,
VELCADE có thể có khả năng ảnh hưởng trên sự sinh sản ởcả nam và nữ.
TÍNH TƯƠNG KY
Sản phẩm này không được trộn với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc được kế ra trong phan
Hướng dẫn sử dụng.
HẠN DÙNG
36 tháng kể từ ngày sản xuất
Khi được bảo quản trong bao bì nguyên vẹn và tránh ánh sáng, lọ thuốc VELCADE chưa mở
vẫn giữ nguyên tính ổn định cho đến ngày hết hạn sử dụng ghi trên bao bì.
Không sử dụng thuốc hết hạn sử dung in trén bao bì.
VELCADE không chứa chất bảo quản kháng khuẩn. Khiđược hoàn nguyên như hướng dẫn.
VELCADE có thể lưu giữ ở25%C (77°F). VELCADE sau khi hoàn
nguyén nên được dùng trong
vòng 8giờ. Dung dịch được hoàn nguyên có thể được bảo quản cho đến 8giờ trong loốc hoặc
trong ống tiêm. Tổng thời gian bảo quản dung dịch được hoàn nguyên không quá 8 giờ khi để
ngoài ánh sáng trong nhà bình thường.
BẢO QUẢN
Không bảo quản thuốc ởnhiệt độ trên 30°C
Giữ thuốc trong hộp để tránh ánh sáng.
Để xa tằm tay trẻ em.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI
Hộp 1lo.
HƯỚNG DÂN SỬ DỤNG VÀ XỬ LÝ VÀ LOẠI BỎ
PI_Velcade 3.5 FR_CCDS lApr2015_v1 36/38
zl
SSS
ww

Thân trọng sử dung:
VELCADE 1a thuốc chống ung thư. Thận trọng trong suốt quá trình bảo quản và pha chế. Nên sử
dụng kỹ thuật tiệt trùng thích hợp. Nên sử dụng găng tay va dé bảo hộ đế ngăn chặn tiếp xúc trực
tiếp với da. Trên lâm sàng, kích ứng da tại chỗ được báo cáo khoảng 5% bệnh nhân, nhưng sự
thoát mạch của VELCADE không liên quan đến tổn thương mao quản.
Khi tiêm dưới da, thay đổi vị trí tiêm cho mỗi lần tiêm (bắp đủi hoặc bụng). Vị trí tiêm mới nên
cách ítnhất một inch (2,54 em) từ vị trí cũ và không bao giờ tiêm vào các khu vực đau, thâm tím,
đỏ, hoặc cứng.
Đã có những trường hợp tử vong khi vô ý tiêm VELCADE vào khoang dưới nhện của tủy sống.
VELCADE chí dùng đường tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới đa. KHÔNG TIÊM VELCADE VÀO
KHOANG DUGI NHEN CUA TỦY SÔNG.
Hoàn nguyên/Pha chế dé tiém tinh mach và tiêm dưới da:
Nên sử dụng kỹ thuật vô trùng thích hợp. Chỉ hoàn nguyên thuốc với với dung dịch natri
clorid 0,9%. Chế phẩm hoàn nguyên phải trong suốt và không màu.
Hoàn nguyên thuốc với các thể tích dung địch natri clorid 0,9% khác nhau tủy theo đường tiêm
thuốc, _Néng độ cuối cùng sau khi hoàn nguyên bortezomib cho tiêm dưới da (2,5 mg/mL) lớn
hơn nông độ cudi cùng sau khi hoàn nguyên của bortezormib để tiêm tĩnh mạch (1 mg/mL). Bởi
vì môi đường dùng thuốc có nồng độ hoàn nguyên khác nhau, cần thận trọng khi tính toán
thể tích thuốc được dùng.
Với mỗi lọ bortezomib 3,5 mg sử dụng một lần hoàn nguyên với thể tích dung dịch natri clorid
0,9% dựa trên đường dùng (Bang 23):
Bảng 23: Thể tích hoàn nguyên và nồng độ cuối cùng sau khi hoàn nguyên cho đường dùng
tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da

Đường dùng thuốc | Bortezomib (mg/lọ) | Thê tích dung dịch | Nồng độ cuối cùng
pha loãng (0,9% sau khi hoàn
Natri clorid) nguyén (mg/mL)
Tiém tinh mach 3,5 mg 3,5 mL 1mg/mL
Tiêm dưới da 3,5 mg 1,4 mL 2,5 mg/mL
Đê ngăn chặn việc sử dụng quá liều, liều lượng phải được tính cho từng cá nhân. Sau khi
định diện tích bề mặt cơ thê bệnh nhân (BSA) theo mét vuông, sử dụng các phương trình sử
đê tính toán tông thê tích (mL) của VELCADE hoàn nguyên được dùng:
Đường dùng tiêm fĩnh mạch (nồng độ 1mg/mL)
Liều VELCADE (mg/m”)x BSA bệnh nhân (m?)

Img/mL
Đường dùng tiêm dưới da (nồng độ 2,5mg/mL)
Liều VELCADE (mg/m?) xBSA bệnh nhân (m7)

2,5 mg/mL
PI_Velcade_3.5_FR_CCDS LApr2015_vl

=Téng thé tich VELCADE can ding (mL)
= Tổng thể tích VELCADE cần dùng (mL)
37/38
Noi
i,

Miếng dán chỉ dẫn đường dùng và nồng độ được dán trên lọ VELCADE. Những miếng đán này
nên
được đặt trực tiếp trên bơm tiêm và lọ VELCADE mỗi khi chuẩn bị lọ VELCADE để sử
dụng nhằm đảm bảo đường dùng chính xác.
Chế phẩm hoàn nguyên phải trong suốt, không màu.
Nên kiểm tra bằng mắt xem chế phẩm đề tiêm có các phần tử bất thường và sự đổi màu trước khi
sử dụng lọ thuốc và dung dịch tiêm. Nếu có bắt kỳ sự đổi màu và phần từ bất thường. chế phẩm
đã hoàn nguyên không nên được sử dụng.
Quá trình hủy thuốc thích hơp
Bắt cứ chế phẩm không sử dụng hoặc vứt bỏ nên được hủy theo qui định của nước sở tại.

San xuat tai: Pierre Fabre Medicament Production (PFMP),
Aquitaine Pharm International, Avenue du Bearn, F-64320 Idron, Phap
Xuất xưởng tại: Janssen Pharmaceutica N.V.
Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Bỉ
Đóng gói thứ cấp tại:
Zuellig Pharma Specialty Solutions Group Pte. Ltd.
15 Changi North way #01-02,#02-02,#02-10 Singapore 498770
Công ty đăng ký: JANSSEN-CILAG Ltd., Thái Lan
Moi câu hồỏi/Báo cáo tác dụng ngoại ý/ Than phiền chất lượng sản phẩm sứ:
VPĐD Janssen-Cilag Ltd., TP Hồ Chí Minh.
DT: +84 838214828
E-mail: jacvndrugsafety@its.ini.com
Phiên bản: CCDS 1Apr2015; số 25
PL Velcade 3.5 FR CCDS 1Apr2015_ v1
Ngày sửa đổi: 20/04/2015

TUQ. CUC TRUONG
P.TRUONG PHONG
Nguyen Huy Ha ung

PI_Velcade_3.5 FR_CCDS 1Apr2015_v1 38/38