Thuốc Tenofovir Disoproxil fumarate/ Efavirenz/Emtricitabine 300mg/600mg/200mg: thành phần, liều dùng

BỘYTẾ , |
CUC QUAN LY BUGC
*ˆ

ĐÃ PHÊ DUYỆT
Nhãn phụ 12/¢ 3 Rs
Viên nén bao phim TENOFOVIR DISOPROXIU FUMARATE/ EFAVIRENZ/ EMTRICITABINE

V “Six /¿9£t00S/
elNOZ
IISIIIS]// =>
ON

YY,IKOXIXOXIXOXIXOXIXOXIXOX “ONNILD oe IXOXIXOXIXOXIXOX|XOXIKOX ?ON|EI8S „
03009
38OL
h

-SDK:-Thành phấn: Mỗi viên chứa: Tenofovir Disoproxil Fumarate 300mg; Efavirenz 600mg: Emtricltabine 200mg -Chỉ định, chống chỉđịnh, liều dùng vàcác thông tinkhác: xinđọc trong tờhướng dẫn sửdụng. -Quy cách đóng gói :Hộp 1lọ30viên -Số16SX, NSX, HD, xem “batch No“, “Mfg. date” and “Exp Date” trén bao bi. -Bảo quản dưới 30°C,đóng chặt nắp lọthuốc
qtầm tay trẻem A” dẫn sửdụng trước khi dùng.
Sảnxuất bởi: Mylan Laboratories Limited -ẤnĐộ.
=

tIÌMylan ‘www.mylan.com
Tenofovir Disoproxil
Fumarate/Efavirenz/
Emtricitabine
Tablets
00 mg/600 mg/200 mg
|PoM| [Schedule 2] PP
30 Tablets
EfavirenzEmtricitabine
EfavirenzEmtricitabine
N

Each film coated tablet contains: Tenofovir disoproxil fumarate 300 mq Efavirenz 600 mq Emtricitabine 200 mg Donot store above 30°C. Store intheoriginal container. Keep thecontainer tightly closed. Dasage: Asdirected bythephysician. NOT TOEXCEEO PRESCRIBED DOSAGE. KEEP OUT OFTHE REACH AND SIGHT OFCHILDREN.Indications, Warnings &Precautions: Read thepackage leaflet before use. Chaque comprimé peiliculé contient: Fumarate deténofovir disoproxil 300 mg Efavirenz 600 mg Emtricitabine 200 mg Aconserver aune température ne dépassant pas 30°C. Aconserver dans l’‘emballage d’origine. Àconserver soìgneusement fermé. Posologie: Comme dirlgé parvotre médecin. NEPAS DEPASSER LADOSE PRESCRITE. TENIR HORS DELAPORTEE ETDELAVUE DES ENFANTS. Indications, Mises engarde etPrécautions: Lire lanotice avant utilisation.

www.mylan.com
Fumarate de Ténofovir
Disoproxil/Efavirenz/
Emtricitabine
Comprimés
300 mg/600 mg/200 mg
[POM] [Schedule 2] PP
30 Comprimés

Each filmcoated tablet contains: Tendfovir disoproxll fumarate
Donotstore above 30°C. Store intheoriginal container Keep thecontainer tightly dosed. Dosage: Asdirected bythephysician NOT TOEXCEED PRESCRISED DOSAGE. KEEP QUT OFTHEREACH ANDSIGHT OFCHILDREN. Indications, Warnings &Precautions: Read thepackage leaflet before use. Chaque comprimé pelliculé contient Fumarate deténofovir disoproxil
Aconserver aunetempérature nedépassant pas30°C Aconserver dans l’embatlage d’origine Acanserver saigneusement fermé. Pasolagie: Comme dirigé parvotre médecin. NEPASDEPASSER LADOSE PRESCRITE. TENIR HORS DELAPORTEE ETDELAVUEDESENFANTS. Indicatlans, Mises engarde etPrécautlons: Lirelanotice avant utillsation
Sd aaa
oNsyed Respe

8JJIllllll
NAFDAC Regn. No. A4-2806 Zambia Regn. No.: 014/024 TAN 09,287 JOSA MAT Botswana Regn. No.: BOT 0801408 Zimbabwe Regn. No.: 2010/7.13/4649
Mfg. Lic.No./Lic. Fab. No.: NKD/89
Mfc.by:/Fab.par: (Ii) Mylan Laboratorles Limited F~4&F-12, MIDC, Malegaon, Sinnar, Mylan Nashik -422113,Maharashtra, INDIA

75004367
NAFDAC Regn. No: A4-2806 »~ 300mg W98su00BAG/GÖT) 7… ch No-0†4jp2+ 2 200 mg TAN 09,287 J05A MAT Teno SOI drate/ Botswana Regn. No.:BOT0801 Cc Zimbabwe Regn. No.:2010/7.13/4649 Efavirenz/ e chả :
Fumarate de Wao iy) BNosLot:| | lở Mfd./Fab.:
300mg Exp. 600mg200

[Pom] [Scheduiez] Pe
Mfg, Lic.No/Lic. Fab. No.:NKD/89 Mid.by:/Fab,par: (II Mylan Laboratories Limited 4F-4&F-12, MIDC, Malegaon, Sinnar, Mylan Nashic-422 113,Mohorastira, INDIA

30Tablets/Comprimés
NLS
75004366
AMT

Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khí dùng. Nêu cân thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ.Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.
VIÊN NÉN TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE/EFAVIRENZ/EMTRICITABINE
300mg/600mg/200mg
Thành phần: Mỗi viên nén bao phim chứa: Tenofovir disoproxi] fumarate 300mg Efavirenz 600mg Emtricitabine 200mg Ta dugc: Microcrystalline Cellulose, Natri Croscarmellose, Hydroxypropyl cellulose (Klucel-LF), Natri lauryl sulfate, Magnesi stearat, Lactose monohydrat, Opadry II85F94172.
Chỉ định điều trị
Thuốc kết hợp liêu côđịnh Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine được chỉ định điều trịcho người lớn bịnhiễm virus gây suy giảm miễn dich ngudi (HIV-1), cókhả năng ứcchế virus tới các nồng độ HIV-I RNA <50 bàn sao/ml khi điều trịbang trịliệu phôi hợp kháng Retrovirus trong thời gian hơn 3tháng. Bệnh nhân phải chưa bị that bai khi điều trịbằng thuốc kháng Retrovirus trước đó, vàbệnh nhân cũng được xác định làkhông bịnhiễm chùng virus đột biến cókhá năng gây kháng với bắt cứthành phân nảo cótrong thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine) trong giai đoạn đâu của phác đồđiều trịkháng Retrovirus đâu tiên trước đó. Liều lượng và cách dùng Bắt đầu dùng thuốc theo chỉ định của bác sỹcókinh nghiệm trong điêu trịnhiễm HIV theo hướng dẫn của chương trinh phỏng chống HIV/AIDS quốc gia. Liêu lượng Người lớn: Liều khuyên cáo của thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) là1viên x!lần mỗi ngày. Cách dùng: Theo khuyến cáo thuốc kết hợp liễu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) nên được uống nguyên cả viên cùng với nước. Nên uống thuốc kết hợpliều cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) khi đói vìthức ăncóthể lâm tăng mức độphơi nhiễm của Efavirenz vàđiều này dẫn đến tăng tân suất bịtác dụng phụ. Đề tăng khá năng thích ứng với Efavirenz, hạn chế các tác dụng không mong muốn lên hệ thông thân kính, nên uống thuốc ngay trước khi đingủ. Như đãbiết, mức độ phơi nhiễm của Tenofovir Sẽ giảm khoảng 35% khi uống thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine) vào lúc đói được sosánh với khi uông Tenofovir disoproxil fumarate đơn thuan vào lúc no. Ởnhững bệnh nhân đã có ứcchê virus, việc giảm phơi nhiềm Tenofovir ítảnh hưởng tới tác dụng lâm sàng. Đang nghiên cứu tiêp những dữliệu lâm sàng dogiảm phơi nhiễm dược động học của Tenofovir. Trẻ em vàtrẻ vịthành niên: không khuyên cáo sửdụng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cho trẻ em dưới 18tuổi vìcòn thiểu thông tinvềtính antoàn vàhiệu quả của thuôc. Người cao tuổi: Vìsốlượng bệnh nhân cao tuôi được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng không đủlớn nên chưa xác định được đáp ứng của bệnh nhân cao tuổi cósự khác biệt sovới bệnh nhân trẻ tuổi hơn hay không. Nên hết sức thận trọng khi kêđơn thuốc kết hợp liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cho người cao tuôi, luôn ghì nhớ răng tần suất bịsuy gan hay suy thận ởnhững bệnh nhân này sẽcao hơn. Điêu chỉnh liều: Theo khuyên cáo, nên bổ sung thêm 200 mg Efavirenz (tông cộng 800mg) khi sửdụng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cùng với Rifampicin. Sim thận: Theo khuyên cáo, không sửdụng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cho bệnh nhân bịsuy thận mức độtrung binh hoặc nặng (độ thanh thai Creatinin (CrCl) <50 ml/phút). Những bệnh nhân bịsuy thận mức độtrung bình hoặc nặng phải điều chỉnh dùng ngắt quãng Emtricitabine vàTenofovir disoproxil fumarate thìkhông thé strdụng viên thuốc kết hợp được. Suy gan: Dược động học của thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fuimarate /Efavirenz /Emtricitabine) chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân bị suy gan. Bệnh nhân bịbệnh gan mức độnhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh-Turcotte (CPT), mức Ahoặc B), cóthê được điều trịbằng thuốc kết hợp liều cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) với liều khuyến cáo thông thường. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chẽ vềcác tác dụng phụ, đặc biệt làcác triệu chứng của hệthống than kinh liên quan tới Efavirenz. Nếu phải ngừng điều trịbảng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) ởnhững bệnh nhân đồng thời nhiễm cá HIV vàHBV, thi cân theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu, triệu chứng vềviêm gan bộc phát. Điệu quan trọng làthuộc kết hợp liều cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) phái được uống đều đặn, đúng giờ theo lịch cô định để tránh bịquên. Bệnh nhân phái biết rằng nếu họ trót quên uống 1viên thuộc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine) thihophải uông lạingay khi phát hiện ranếu thời gian quên chưa quá 12giờ. Nêu đãquá 12giờ thìbỏqua không uông nữa vàngày hôm sau lạitiệp tục uông như thường lệ. Khi cóchỉđịnh không tiếp tục. điều trịmột trong 3 thành phần của thuốc kết hợp liều cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) hoặc khí cần phải điều chỉnh liều, nên dùng cácchế phâm chứa Efavirenz, Emtricitabine vaTenofovir disoproxil fumarate riéng biét. Nén tham khảo thông tin trong bang Tom tatđặc tỉnh sản phẩm của các thuốc này. Nêu thuốc kết hợp liều cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) không được tiếp tục sửdung, phái lưu ýđến thời gian bán huỷ dài của Efavirenz vàthời gian bán huỷ nội bào dài của Tenofovir vàEmtricitabine. Vìcó sự khác nhau giữa các bệnh nhân vênhững chỉ sốnày và có liên quan đến quá trình kháng thuốc, nên tham khảo hướng dẫn điều trịHIV, xem xét đến lýdophải ngừng thuốc. Chống chỉ định yy Qua mẫn cảm với các hoạt chất cũng như bắt kỳthành phân nào của thuốc. Thuốc kết hợp liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) không được chỉ định cho bệnh nhân bịsuy gan nặng (CPT độC). Thuốc kết hợp liễu cỗ định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) không được sử dụng đồng thời với Terfenadine, Astemizole, Cisapride, Midazolam, Triazolam, Pimozide, Bepridil hodc Alkaloid nam cya ga (ví dụ, Ergotamine, Dihydroergotamine, Ergonovine, và methylergonovine), viEfavirenz canh tranh taienzyme Cytochrome P450 (CYP) 3A4, điêu này dẫn đến ứcchế quá trình chuyên hoá vảgây racác tác dụng phụ không mong muốn nặng và/hoặc đedoạ đến tính mạng (ví dụnhư loạn nhịp tim, gây ngủ kéo đài hoặc suy hôhắp). ` tN —øSorme las. Không được sứ dụng các chế phẩm thào mắc có chửa St. John°s wort (Hyperieum perforatum) khi đang uống thuốc kết hợp liêu cố định (Tenofevir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtticitabine) viconguy cơ bịgiám nông độ. Efavirenz trong huyết tương dođó làm giảm tác dụng lâm sảng. Efavirenz làm giảm đáng kể nông độVoriconazole huyết tương trong khi đó Voriconazole làm tăng nông độ Efavirenz trong huyết tương, Vì thuốc kết hợp tiêu cổ định (Tenofovir disoproxil Rumarate /Efavirenz /Emtmicitabine) läthuốc có các thành phẩn với liều lương được kết hợp cổ định, do đó liều Efavirenz không thê thay đối, bởi vậy không sửdụng đẳng thời Voriconazole với thuốc kết hợp liều cả định (Tenofovir đisoproxil fumarate /Efavirenz / Emtrieitabine) Những khuyến cáo đặc ệtvàthận trọng khi sử dụng Khuyến cáo chung: thuốc kết hợp liều cỗdinh (Tenofovic disoproxil fumarate /Efavirenz ýEmtricitabine) không được sửdụng đẳng thời với bắt kỳthuốc nảo khác cỏ chứa bắt kỳmột trong các hoạt chất Efavirenz, Emtricitabine, hoäc Tenofovir disoproxil fumarate. Vìcóđặc tỉnh tương tựEmirieitabine, nên thuốc kết hợp liêu cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavtrenz /Emtriertabine) cũng không được sửdụng đồng thải với các chất tương tựCytđịne khác như Lattvudine Nhiễm acid lactic: Đã gặp các trường hợp nhiễm acid lactic, thường kẻm theo gan nhiểm mỡ, khi sửdụng các chất tương tựnueleoside Các dấu hiệu sớm. (tăng lactat máu triệu chứng) bao gồm các triệu chứng tiêu hóa nhẹ (buôn nôn, nón và đau bung), mệt môi không đặc hiệu, ănkém ngọn, giảm cần, các triệu chứng hôhấp (thở châm và/hoặc sâu) hoặc. các triệu chứng thắn kinh (kể cảyêu vận đông). Nhiễm aeid lacdc cótỷlệtửvong cao và thưởng kèm theo viêm, tụy, suy gan hoäc suy thản. Nhiễm acid lactic thường xuất hiện sau một vài hoặc nhiễu thàng điều trị Nền ngừng điều tabằng các chất tương tựnucleoside khi cócác dấu hiệu tăng lactat máu vảnhiễm acid lactic/chuyên hóa, phì đại gan tiến triển, hoặc enzym gan tăng nhanh. Cần thân trọng khi dúng các chất tuong tirnucleoside cho bắtkỳbệnh nhân nảo (đặc biệt láphụ nữ béo phì) bịphi đại gan, viêm gan hoặc có các yếu tố nguy cơ bịbệnh gan đãbiết và gan nhiễm mỡ (kể câmột séthuốc nhất định vácồn) Các bệnh nhân đông thời nhiễm viêm gan Cvàđược điều trịbằng alpha imerferon varibavirin cóthể cónguy cơ đặc biệt Cân theo dõi chất chẽ các bệnh nhẫn cónguy cơ cao. Nhiễm trùng cơ hội: Những bệnh nhân đang được điều trí dinh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricttabine) hay bat kỳthuốc kháng Retrovirus nào khác vẫn cóthê mắc nhiễm trùng cơhội vàcac bién chimg khac cua nhiém HIV. Vi vay nhitng bénh nhan nay phát được theo đõi sắt bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trịbệnh nhân bịbệnh cóliên quan tới HIV, dy truyén HIV: Nén orvan cho bệnh nhân rằng, các phác đồ điều trịkháng Retrovrrus hiện tại, bao gằm cảthuốc kết hợp liếu cố định (Tenofowir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine), chưa chứng mình được làcókhả năng phỏng ngừa nguy cơ lây truyền HIV qua quan hệtỉnh dục hoäc máu. Nên tiếp tục duy trìcác biện pháp phóng ngửa thích hợp. Bệnh gan: Chưa xác định được đặc điểm được động học, tinh antoản vàhiệu quả của thuốc kệt bợp liễu cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) ởnhững bệnh nhân bịcác rỗi loạn nặng vềgan. Thuốc kết hợp liễu cỏđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) không được chì định cho bệnh nhân bịsuy gan nặng. VìEfavienz được chuyên hoá chủ yêu bởi hệ théng enzyme Cytochrome P450 (CYP450), nên cần thận trọng khi điều trịthuốc kết hợp liễu cổđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine)_cho bệnh nhân bịbệnh gan mức độ từnhe đến. vữa Những bệnh nhân nay nén được giảm sắt chặt chế vềtác dụng phụ của Efavirenz, đặc biệt làcác triệu chứng của hệ thống thần kinh. Nên làm các xét nghiệm định kỳ để đánh giá chíe năng gan. Những bệnh nhân córồi loan chức năng gan tửtrước bao gắm cáviêm gan mãn tỉnh thể hoạt động cótần suất cao hơn bịcác bắt thường chức năng gan khi điều trịbăng thuôc kháng Retravirus kết hợp và nên được giám sắt theo thực bánh tiêu chuẩn Nếu cócác bằng chứng labệnh gan năng lên hoặc nông độ. enzym gan trong huyết thanh luôn tớn hơn 5lan gidi hạn cao nhất của giả trịbình thường, nên cân nhắc giữa lợi ich của việc tiếp tục điều trịbăng thuốc kết hợp liễu có định (Tenofovtr disoproxil fumarate /Efavicenz /Emtricitabine) với nguy cơtiêm ânngộ độc gan. Ởnhững bệnh nhãn nay, nên cân nhắc điêu trịngắt quãng hoặc ngừng điều trị Những bệnh nhân đang phải điều trịbằng các thuốc khác gây độc cho gan, cũng nên được giám sat enzym gan đẳng thôi HỊV và văws viêm gan ñhoặc viêm gam C: Bệnh nhân bịviêm gan hoäc Cman tỉnh, khi điều trịbảng phác đỏ kháng, Retrovirus phổi hợp sẽcỏnguy cơ cao bịbiển chứng nặng ởgan vacóthể tửvong. Các bác sỹlâm sảng nên tham khảo tài liệu hướng dẫn điểu trịHIV hiện ratđể có biện pháp điều trịtốt nhật cho bệnh nhân động thời nhiệm cdHIV và HBV. Trong trường hợp phât điều trịđộng thời với thuốc kháng virus vim gan Bhoac C,nên tham khảo Tóm tắtđác tỉnh sản phẩm của những thuốc này Độ an toản vá hiệu quá của thuốc kết hợp liêu cổđịnh (Tenefovtr disoprexil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) chưa duoc nghiên cửu trông điểu trị nhiễm ]†RV mạn tỉnh Trong nghiên củu được lực học cho thấy Emtrieitabine váTenofovir khi sửdụng riêng rẽhay kết hợp đều có khả năng kháng virus HBV. Với kinh nghiệm lâm sảng còn hạn chế cho thấy Emtricitabine vaTenofovtr disoproxil fumarate cóhoạt động kháng HBV khi được sử dung trong phác đỗ kết hợp kháng Retrovirus đểkiểm soát nhiễm HÌV. Ởbệnh nhân đông thời nhiềm HIV vàHBV, tỉnh trang viêm gan cóthẻ nâng lên sau khi dừng. phác đô điều trịcỏTenofovir disoptoxil fumarate. Tính trạng viêm gan năng lên như thể này cũng đã xây rasau khi ngừng điều trịEnntricitabine ở bệnh nhân nhiễm HBV nhưng không nhiễm HTV, nóđược phát hiện sớm bằng định lương alanine aminotransferase (ALT) huyết thanh, bỏsung thêm vào tính trang bùng phát lạiHBV DNA. Ởmột sẻbệnh nhân, hoạt đông trở lạicủa H3V lảm cho bệnh gan nặng hơn kếcảviêm gan mắt bò va suy gan. Bệnh nhân nhiễm đẳng thời HIV vảHRV phải được giảm sát chật chẽ cả về lâm sảng và xét nghiệm trong thời gian itnhất lá4tuần sau khi ngime dieu trithuốc kết hợp liệu cô định (Tenofovtr disoproxil fumarate ýEfavirenz /Emtricitabine). Chưa có bằng chứng đặc hiệu để xác định có nên sứ dụng lại Tenofovir disoproxil fumarate hog Emtnicitabine thay thể trong đợt điều trịsau viêm gan bùng phát Triệu chứng tâm than: Tac dụng phụ vềtâm thẫn đãđược ghi nhận ởnhững bệnh nhân điều trịbằng Efavirenz. Những bệnh nhân cỏtiền sửbịrồi loạn tắm thắn đường như cónhiều nguy cơhơn bịnhững biến chitng tm than tram trong. Đặc biệt, trằm cảm năng xáy raphổ biển hơn ởnhững bệnh nhân đãcótiên sửbịtrầm cám. Sau khi thuốc được sửdụng trên thị trường, đã có những báo cáo về trầm cảm nặng, từvong do tựtừ, ảogiác, rồi loạn hảnh vi. Bệnh nhân nên được tưvẫn trước rằng nêu họcócác triều chứng như am cảm nặng, rồi loạn hành vihoặc cóÿđịnh tự tử thì nên thông bảo ngay cho bác sỹđểđược đành giả xem tỉnh trạng này cỏ phải liên quan đến việc sửdụng Efavirenz hay không, néu ding lado thuốc thì phải xem xét cân nhắc giữa nguy cơvới lợi ích của việc tiếp tục điêu trịbằng thuốc nây. Triệu chứng hệthân kính: Trong các nghiên cứu lâm sàng, các triệu chứng bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn trong đỏ, chóng mặt, mắt ngũ, ngủ gả, khôn| tập trung vảgiấc mơ lạthường, được bảo cáo như lànhững tác dung khẳng mong muốn ởnhững bệnh nhân điêu trịbằng Efavirenz 600mg mỗi ngất ĐÁ Chóng mát cũng ghỉ nhận được trong các nghiên cửu lâm sang sitdung Emtricitabine vaTenofovir disoproxil fumarate. Đau đảu cũng được ghỉ nhân Irong nghiên cứu lắm sảng sử dụng Eimtricitabine Những triệu chứng của hệ than kinh gây rado Efavirenz thường xuất biện váo ngày thứ nhất hoặc thử hai khi bất đầu điều tr]vanoi chung sẽbiển mắt sau 2đến 4 tuân điều trịđầu tiên. Bệnh nhân nên được thông bảo trước răng nếu các triệu chứng náy xuất hiện, thì chủng sẽthường giảm dẫn sau một thời gian diéu trivảcác triệu chứng nảy không cóýnghĩa dự bảo trước sựkhởi phát tiếp theo của các triểu chứng tâm than itgap hon Cơn động kinh: Co giật đã xây raởnhững bệnh nhãn điều trịbằng Efavirenz, nhìn chung thường xây raởnhững người có tiền sửbịđông kinh Nhitng bénh nhân đang đẳng thời sử dụng thuốc chẳng cogiật cóchuyên hoá chủ yên tạigan, như Phenyltoin, Carbamazepine vaPhenobarbital cóthể cần phải kiếm tra định kỳnông độ thuốc trong huyết thanh. Trong các nghiên cứu vềtương tác thuốc, nông đỗ Carbamazepine trong huyết thanh tăng lên khi sử dụng đồng, thai Carbamazepine với Efavtrenz. Phải thân trong ởbệnh nhân có tiền sửđộng kinh Suy thận: Theo khuyên cáo, không sửdụng thuốc kết hợp liều cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cho bệnh nhân bịsuy thân mức độ trung bình hoặc năng. Những bệnh nhân bịsuy thận mức độ trung bình hoặc nặng cần phải ‹diéu chỉnh liêu Emtricitabine vaTenofovir disoproxil fumarate thì không thể sử dụng viên thuốc kết hợp được. Tránh sử dụng thuốc kết hợp liêu cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine) khi đang dùng hoặc mới ngừng dùng các thuốc gây độc cho thận. Nếu bắt buộc phải đồng thời điều trị thuốc kết hợp liêu cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) với các thuốc gây độc cho thận (như các Aminoglycoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidine, Vancomycine, Cidofovir, Interleukin-2), cần phái kiêm trachức năng thận hàng tuần. Suy thận, giảm chức năng thận, tăng Creatinin, giảm phosphat máu, bệnh lýống lượn gần (kê càhội chứng Fanconi) đãđược ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng Tenofovir disoproxil fumarate. Theo khuyến cáo, nên đo độ thanh thải Creatinin cho tất cảbệnh nhân trước khi bắt đầu điều trịbằng thuốc kết hợp liêu cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) vàchức năng thân (đô thanh thài Creatinin vàphosphat huyết thanh) cũng phải được đánh giả 4tuân một lần trong suốt năm điều trịđâu tiên sau đólà3tháng một lan. Ởnhững bệnh nhân cótiền sứhoặc nguy cơbịchức năng thận kém, cần cân nhắc đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn. Nếu nồng độphosphat huyết thanh <1,5Smg/dl (0,48 mmol/l) hoặc độthanh thài creatinine giám xuông <50ml/phút ởbât kỳ bệnh nhân nào đang diéu trbang thuộc kết hợp liễu cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine), nên đánh giá lạichức năng thận trong vòng một tuân, bao gồm kiểm tranéng d6glucose mau, kali mau vaglucose nudc tiểu. Vìlàsản phẩm kết hợp nên không thê thay đôi khoảng cách giữa các liều của từng thành phân thuốc, dođóphải dừng điêu trị thuốc kết hợp liều cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cho nhitng bệnh nhân cóđộthanh thai creatinine giảm xuống <50ml/phút hoặc nông độphosphat huyét thanh gidm xudng <1,Ome/dl (0,32 mmol/l). Khi có chỉ định không tiếp tục điều trị một trong 3thành phan của viên thuốc kết hợp liễu cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine) hoặc khi cân phải điêu chỉnh liêu, nên sửdụng các chê phâm chứa riêng Efavirenz, Emtricitabine vàTenofovir disoproxil Rimarate. Phản ứng ngoài da: đãphì nhận được hiện tượng phát ban mức độtừnhẹ đến trung bình khi sửdụng từng thành phan riêng biệt của thuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine). Phat ban dotác dụng của thành phan Efavirenz sẽtựhết khi vẫn tiếp tục phác đồđiều trị. Sữ dụng kháng histamin và/hoặc Corticosteroid phù hợp cóthể cài thiện khả năng dung nạp thuốc vàlàm giảm nhanh hiện tượng phát ban. Dưới 1% bệnh nhân điêu trịbằng Efavirenz bịphát ban nặng vớibiệu hiện phòng nước, bong vảy ridịch hoặc loét. Tỷ lệbịban đỏhoặc hội chứng Stevens —Johnson vào khoảng 0,1%. Phải ngừng ngay thuốc kết hợpliêu cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) ởnhữmg bệnh nhân cóbiểu hiện tiến triển phát ban nặng như phóng nước, bong vây, tổn thương loét niêm mạc hoặc sốt. Những bệnh nhân phải ngừng điêu trịvới các thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleoside dobịphát ban cũng sẽcónguy cơ cao bịphát ban khi điều trịbảng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate / Efavirenz /Emtricitabine) . Loan dưỡng mỡ vàcác rồi loạn chuyên hoá: Phác đôđiều trịphối hợp thuốc chong Retrovirus cho bệnh nhân nhiễm HIV thường gây ratái phân bốmỡ trong cơthê (loạn dưỡng mỡ). Hậu quả lâu dài của những biến chứng này hiện vẫn chưa rõ. Hiểu biết vềcơchế chuyên hoá hiện vẫn chưa đầy đủ Có gia thuyết cho rằng cómôi liên quan giữa umỡ nội tạng với chất ứcchế Protease (PIs) va teo mé mé voi chất ứcchế enzym sao chép ngược nucleoside (NRTIs). Nguy cơcao của loạn dưỡng mỡ cóliên quan tới những yêu tôcótính chất cánhân như tuôi cao, vànhững yêu tôliên quan tới thuốc như thời gian điều trịthuốc kháng Retrovirus kéo dải vàliên quan tới những rôi loạn chuyên hoá Khám lâm sảng nên bao gồm cáviệc đánh giá các triệu chứng thực thê của táiphân bốmờ. Nên cân nhắc làm xét nghiệm Lipid huyết thanh vaGlucose máu. Rồi loạn Lipid cũng nên được điều trịmột cách phủ hợp theo lâm sảng. AẢnh hưởng của thức ăn: Uống thuốc kết hợp liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) lúc nocóthể làm tăng sựphơi nhiễm của Efavirenz vàcóthê làm tăng tần suất bịcác tác dụng không mong muôn. Theo khuyến cáo, thuốc kết hợp liễu côđịnh (Tenofovir disoproxil fimarate / Efavirenz /Emtricitabine) nên được uống lúc đói, tốtnhất làvào buổi tốitrước lúc đingủ. Rồi loạn chức năng ty thể. Các chất tuong tunucleoside vanucleotide daduoc chtmg minh invitro vainvivo lagay huy hoai tythé ởnhiều mức độkhác nhau. Đã cónhững báo cáo vê rồi loạn chức năng tythê ởtrẻnhỏ HIV âm tính nhưng đãbịphơi nhiễm với các chất tuong tunucleoside tirtrong tircung va sau khi sinh .Các tác dung bat loi chính được báo cáo làcác rối loạn huyết học (thiêu máu, giảm bạch cầu trung tính), các rối loạn chuyên hoá (tăng lactat máu, tang lipid mau). Nhimg tac dung cóhại này thường lànhật thời. Đã cóbáo cáo một sốrồi loạn thân kính khởi phát muộn (tăng trương lực, cogiật, rỗi loạn hành vi). Hiện vẫn chưa xác định được liệu các rôi loạn thần kinh làtạm thời hay vĩnh viễn. Bắt cứtrẻ nào đã có phơi nhiễm với các chat tương tự nucleoside và nucleotide từtrong tửcung, ngay cảvới trẻ HIV âm tính, đều phải được theo đối vềmặt lâm sảng và xét nghiệm vànên thăm dò day duvé khả năng rỗi loạn chức năng tythể trong trường hợp cócác triệu chứng liên quan. Những phát hiện này không ảnh hưởng đến các khuyến cáo hiện nay về sử dụng điểu trịkháng Retrovirus 6phụ nữmang thai đểphòng ngừa lây truyền HIV theo chiêu đọc. Hội chứng phục hỏi miễn dịch: Bệnh nhân nhiễm HIV bịsuy giảm miễn dịch nặng tạithời điểm sửdụng phác đồphối hợp thuốc chỗng Retrovirus (CART), phản ứng viêm không triệu chứng hoặc các bệnh lýcơhội sẽcóthéxuất hiện vàgây nên tình trạng lâm sảng trâm trọng hoặc làm các triệu chứng bịnặng lên. Điển hình làcác phản ímg như trên thường xuất hiện trong vải tuân hoặc vai tháng đâu tiên từkhí bắt đầu liệu pháp chống Retrovirus phối hợp. Các biéu hiện liên quan làviêm võng mạc Cytomegalovirus, nhiễm nắm khu trú hoặc toàn thé vaviêm phôi doPneumocystis jiroveci (được biết đến như là Pneumocystis carinii). Bắt kỳtriệu chứng viêm nào cũng nên được đánh giá vàđiều trịngay khi cân thiết. Tiêu huy xương: mặc dù cơ chế bệnh nguyên được cho làdonhiễu yêu tô(gồm sửdụng corticosteroide, nghiện rượu, suy giam miễn dịch nặng, chỉ sốkhối cơthê cao), đãghi nhận được một sốtrường hợp bịtiêu huỷ xương đặc biệt ờnhững bệnh nhân bịHIV tiên triển và/ hoặc thời gian điều trịbảng phác đỗ kháng Retrovirus phối hợp kéo dài. Bệnh nhân nên đikhám ngay nêu thấy cóbiểu hiện nhức vàđau khớp, cứng khớp hoặc khó cửđộng. Tác dụng lên xương: Trong một nghiên cứu lâm sàng cóđổi chứng trong thời gian 144 tuần, sosánh Tenofovir disoproxil fumarate vai Stavudine trong công thức kết hợp với Lamivudine vàEfavirenz trên các bệnh nhân chưa bao giờ dùng thuốc kháng Retrovirus, người tathay cosựgiảm nhẹ mật độ chât khoáng ở xương chậu vàcột sống trong cả hai nhóm điều trị Ởtuân 144, trong nhóm điều trịbằng Tenofovir disoproxil fumarate, sugiảm mật độchat khoáng ởcột sông vàbiến đổi các dầu ânsinh học của xương, lớn hơn đáng kể so với thời điểm bắt đầu điều trị. Ởnhóm này, sựgiâm mật độchất khoáng 6 xương chậu cũng lớn hơn đáng kế khi tới tuần thứ 96. Tuy nhiên, sau 144 tuần điều trị, không còn tăng nguy cơ gãy xương hoặc các dấu hiệu lâm sàng về bat thường xương nữa. Nên tham vấn bác sĩnêu nghị ngờ cóbat thường xương. Các thuốc kháng Retrovirus khác: Chưa có số liệu vềđộ antoàn và hiệu quả khi sử dụng phối hợp thuốc kết hợp liêu có định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) với các thuôc kháng Retrovirus khác. Didanosine: Không khuyên cáo sử dụng đồng thời thuốc kết hợp liễu cốdinh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) với Didanosine vi sựphơi nhiêm với Didanosine tang lên đáng kêsau khi được sửdụng đông thời Tenofovir disoproxil fumarate. Bệnh nhân cóđột biến NHI tiềm tàng: Nên tránh sửdụng thuộc kết hop liéu cé dinh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) chobệnh nhân cóHIV-I đột biến tiêm tàng ởK65R, MI84V/I hoặc K103N. qN Tương tác thuốc vàcác dang tuong tac khac: Chưa cónghiên cứu nao vềtương tác thuốc của thuốc kết hợp liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine). Vithuốc kết hợp liễu cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) bao gôm Efavirenz, Emtricitabine vàTenofovir disoproxil fumarate, nén bắt kỳtương tác nao đãđược xác định với từng thành phần riêng biệt trong đóđều cóthê xây ravới thuốc kết hợp liêu cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine). Mới chỉ thực hiện nghiên cứu vétương tác thuốc của từng hoạt chất này trên người lớn. Không nên sử dụng đỏng thời thuốc kết hơp liễu có định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz ¿Emtricitabine) với các thuốc khác cỏ chữa bất kỳ thành phần Efavirenz, Emirieitabine hoäc Tenofovir disoproxil fumarate_ Vì đặc tỉnh tương tựnhu Emtricitabine, thuốc kết hợp liễu cổđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emiricitabine) không nên sứ dụng đẳng thời với các chất tương tựCytudine khác, như Lamivudine Efivirenz latác nhân gây cảm ứng của CYP3A4 vàláchất ứcchế của mớt sổisoenzyme CYP bao gốm CYP3A4_ Những hợp chất khác làcơ chất của CYP3A4 cóthể bigiảm nông độ trong huyết tương khi được sửdụng đồng thời với Efavirenz. Sự phơi nhiễm của Efavrenz cóthể sẽ bịthay đâu khì nó được sửdụng cùng với các thuộc khác hoặc với thức än (ví dụnhư nước bười ép), điều nay ảnh hướng đền hoat đông của CYP3A4, Các nghiên cửu fnvitro và các nghiên cửu tường tác dược động học lâm sảng cho thay nguy cơ tương tác qua trung gian CYP450 giữa Emmmettabine và Tenofovir disoproxil fumarate với các thuốc khác làrấtthập. Chống chỉ định sửdụng đẳng thài Không sửdụng đồng thời thuốc kết hợp liễu cố định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) voi Terfenadin, Astemizole, Cisapride, Midazolam, Trtazolarn, Pamoztde, Bepridil hoặc AIkaloid nắm cựa gã(vi dụ, Eigolamine, Dihydroergotamine, Exgonovine, vamethylergonovine), vinéite chế quả trình chuyên hoá những chất này và gây racác tác dụng phụ không mong muốn rấtnăng vá/hoặc dedoa den tinh mang Foriconazole: Ching chi định sửdụng đồng thời Efavirenz liều tiêu chuẩn với Voriconazole_ Vì thuốc kết hợp liều cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate +Efavirenz /Emtricitabine) làthuốc còcác thành phần với bên lượng được kết hợp cổđịnh, dodoliên Efavirenz không thể thay đổi, bởi vậy không sửdụng đồng thời Voriconazole với thuốc kết hợp liều cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz./ Emtricitabine) St. John's wort (Hypericum perforatum): chống chỉ đình sử dụng đồng thời thuốc kết hợp liễu cổ định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Fimineitabine) vai St John’s wort hoặc các chế phẩm thảo môc cóchứa St.John’s wort (Hypericum perforatum). Những thuốc không nên sửdụng đồng thời Atazanavir/Ritonavir. V61 36ligu bién cbchưa đủ đềkhuyến cáo liễu lượng của Atazanavir/Ritonavir khi sửdung kết hợp với thuốc kết hợp liễu cỏđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtncitabine) Bởi vậy, không nên sử dụng đồng thời Atazanavir/Rulonavsr với thuốc kết họp liễu cố định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine), Những thuốc đảo thải qua thận: VìEmtrictabsne vàTenofvit disoproxil fumarate được thải trừ chủ yêu qua thận. Kh› sử dung đồng thời thuốc kết hơp ligu cddinh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabsne) voi những thuốc gây giảm chức năng thận hoặc canh tranh thải trừ tai ống thân (vi du nhu Cidifovir) côthể dẫn đến tăng nông độhuyết thanh của Emtrieitabine vàTenefovar đisoproxil [umarate và/hoặc các thuốc được sửdụng đồng thời đó Trảnh sửdụng thuốc kết hợp liêu cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) kn dang ding hoặc mới ngừng dùng các thuốc gây độc cho thận, viđụmột sốthude nhut céc aminoglycoside, amphotericin B,foscamel, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir hoặc interleukin-2 Các tương tác thuốc khác. Tương tác giữa các thành phân của thuốc kết hợp liêu cổđịnh (Tenofovrr disoproxil fumarate ¿Efavienz /Emtricilabine) với chảt ức chế Protease (PIs), các thuốc kháng Retrovirus không phải Pls, các thuộc không kháng Retrovirus khác được liệt kềtrong bảng đưới đây {tăng được thé hiện bằng kýhiệu "1°và giảm được thể hiện băng kỷhiệu "1°, không thay đổi “©+*, hai lẫn mỗi ngày 14“ bid“, mot lin mỗi ngày là ^qđ”và8giờ mỗi lẫn là"qRh*. Độ tin cây 90%, néu co Tương tác giữa các thành phẩn cũa thuốc kết hợp liều cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Kfavirenz /Em(ricitabine) véi cdc thude khde Thuộc theo nhôm tác đụng điều tị Ảnh hường đến các nông đô của thuốc: tỷlệtrung bình các biếp | Khuyên cáo liên quan tỏi việc sửdụng viên (liền tính bằng mg) đôi vềAUC, Cras, Coun Với khoảng tin cây 909. kết hợp liên cô định (Tenofovir disoproxil fumarat/ Efavirenz/ Emtricitabin) (Tenofovir disoproxil fumarat 300mp/ Efavirenz 600mg/ Emiricitabin 200} CAC THUOC CHONG NHIEM KHUẨN Các thuốc kháng retrovirus Các chất treché protease “Amprenavir/Ffavirenz Amprenavir Khong nén KEL hop amprenavir/ntonavir va (1200 x2 lắn/ngày, 600/ngày) AUC: ~|40% viên kết hợp liêu cố định (Tenofovi " ~+40% disoproxil fumarat/ Efavirenz/ Emuricitabin) Coin’ ~ + 40% (kích thích CYP3A4, tác dụng của efavirenz được bùđập nhờ tac dung hd trơ được động học của rtonavir) Để kết hợp efavirenz với rItonavir liễu thắp cũng với một chất ức chế protease, xem phân vềritonavir đưới đây Amprenavir/Emtriciabin Tương tác chưa được nghiên cửu. Amprenavir/Tenofbvir điseproxil Tương tác chưa được nghiên cửu fumaratAtazanavirZR iionavir/TenofOvir ‘Alazanavir Khong nén ket hop alazanaviritnonavic va disoproxi) fumarat AUC: 125% (142 dén 13) viên kết hợp liéu cd định (Tenofovir (300/ngày; 100/ngày, 300/ngày) Coos: 128% (Ì50 đến T5) disoproxil fumaraU Efavirenz/ Emtricitabin) Czu, 126% (146 đến T10) Việc sử dụng đồng thời atazanavirfrilonavir với tenofovir lam tăng mức độphơi nhiễm tenofevir. Nông độtenofovir tang cao co thể kèmtheo tăng tác dụng phụ, bao gồm các rồi loạn vềthận AlaZanavirfRlonavir! Efavirenz Việc sửdụng đồng thời efavirenz voi atazanavir trong dạng phố hợp với rilonavir liễu thấp làm giảm đăng kểmức độ phơi nhiễm atazanavir do kích thịch CYP3A4, đòi hỏi phải điều chỉnh liêu ` alazanavrr (tham khảo thêm ở'Tòm tấtđặc tỉnh sản phẩm của các bY ché phim thuée co chiza atazanavir). Viée sit dung ding thời efavirenz va atazanavir trong dang phôi hợp với mlonavir có thé lam ting pho: nhiém efavirenz. dẫn tới giàm dung nạp với efavirenz Atazanavir/Ritonavir/ Emticitabin Tương tác chựa được nghiện cửu Indinavir/Efavirenz Efavirenz’ Chưa cóđủ đữ liệu đẻđưa rakhuyến cáo về {800/8h; 200/ngay) AUC: © Tiều đúng đổi với indinavir khi đũng cùng với Cant > viên kết hợp liều cô định (Tenofovir Coie: disoproxil fumarat/ Efavirenz /Emtricitabin)
Indinavin/Efayirenz Indinavir Mac dùÿnghĩa lâm sảng của việc các nông

(1000/8h, 600ngây) AUC sáng: J33%* (126 đến J39) AUC chiêu: £37%* (126 dén 146) AUC tấi: J46%* (L37 đến 154) Con sing: oF Cray chiêu, c>* Cras ti: Ý299* (Ì11 đến }43) Cin Sing :139%” (124 din 151) Coin chidu:452%° (147 dén 157) Can ti; 157%” (150 dén 463) *khi sosảnh với indinavir diing riéng 800/8h (kích thích CYP3A4) Để sứdụng kết hợp efavirenz với ritonavir liên thắp trong dạng, phổi hợp với một chất ức ché protease, xem phan véritonavir đười đây

Indinavir/Emtrieitabin(800/8h; 200/ngay) IndimavirAUC: c> CraEmtricitabin:AUC œ Cree Indinavis/Tenofovir disoproxil fumarat (800/8h, 300/ngay} IndinavirAUCCoax:Tenofovir:AUC œ Corre. >
đồ mdinavir giảm côn chưa được xắc lập, nhưng nên xem xét sựtường lác lớn vềđược đông học đãquan sát được khi chọn phác đề. điều trịcóchứa cảefAvirenz, một hoạt chất cótrong viên kết hợp liểu cổđịnh (Tenofovir disoproxil [umaraU Efavirenz /Emtricitabm), vaindinavir
Topinavir/Ritonavir/ Tenofovir disoproxil fumarat (400 x2lẳn/ngày, 100 x 2Hin”ngay, 300/ngay)
Lopinavir/RitonavirAUCCoatCin:’TenofovirAUC T32% (†25 đến 738)
Coron!Coun’ 151% (137 dén 166) Cac néng détenofovir cao hơn thìkhả năng gập các tác dụng phụ. liên quan tới tenofovir, bao gém các rồi loan vé thần, cũng cao hơn
Lepinavir/Rilonavuf Efavirenz Việc sử dụng kết hợp lopinavirfrionavir với efavirenz lam tăng, đảng kế mức độ phơi nhiễm lopnavir, cản phôi điêu chỉnh liễu của lopinaviơritonavir. Khi sử dụng kết hop efavirenz. vor NRTI 533/133 mạ lopiaaviơrlonavrr (viên nâng mềm) bai lần một ngày thì nồng đô lopinavir trong huyết tương tương tựnhư dùng lopinavir /ritonavir (viên nang mẻm) 400/100 mạ hai lần mét ngay không cỏ efavirenz (sổ liệu cósẵn). Tham khảo thêm. phan dữ liệu vềdược động học của Tỏm tắt đặc tính thuắc viên nén lopinavir ¿ritonavir khi trong công thức có thêm efavirenz. Sử dụng đồng thời efavirenz với rilonavir liều thấp trong sựkết hơn với chất ứcchế prolease, xem ờphần rtonavir

Lopinavir /monavir /emincitabin “Tương làc chưa được nghiên cửu
Không có đù dữ liệu đềđua rakhuyên cáo về liêu đảng của lopinavirritonavir khi được dùng kết hợp với viên kết hợp liều cổ định (Tenofovir disoproxil fumarat/ Efavirenz / Emtricitabin).Khéng nén dung két hop lopinavwrritonavir và viên kết hợp liễu cổ dinh (Tenofovir disoproxil fumarat/ Efavirenz /Emiricitabin)
Ritonavir/ Efavirenz Ritonavir (500 mạ x2 lắn/ngày, 600 mgingiy) | AUC sảng: {18% ({6 đến †33) AUC chidu Crrox Sng: 124% (112 dan 38) Coos chiều: c> Cu, sảng :†42% (19 dén 186) Con chiéu :424%” (13 dén 150) Bfavirenz 7 AUC: 121% (110 din 134) Cows: 114% (14 dén 126) Cron 125% (17 đến 146) tức chế chuyên hóa oxi hỏa qua trung gian CYP) Khi dùng efavirenz với ritonavir S00 mg hoặc 600 mg bai lần một ngày, kết hop nay không dung nạp tốt(ví dụ:chóng mại, nôn, dị cảm, vátăng enzym gan). Chưa cósốliệu đẩy đồ về độdung nap cia efavirenz voi ritonavir liều thấp (100 mg, một hoặc hai lấn mat ngay) Ritonavis/emiricitabin(600 mg x2lan/ngay ;600 mg/ngay) “Tương tác chưa được nghiền cửu
Ritonavirlenofevir disoproxi! fumarat (600 mg x2lắn/ngáy |600 me/ngay) “Tương tác chưa được nghiên cửu.
Š

Saquinavir /efavirenz (vién nang mém 1200mg /8giờ ;600 mg/ngay)

SaquinavirAUC :|62% (145 đến 174) Coox | |50% (J28 đến |66) nụ -156% (116 đến |77) (giảm nồng dé saquinavir :kich thich CYP3A4) Efaviren2 : AUC :|12% (J4đến |9) Cras 113% (13dén 120) Can -|1486 (J2đến J24)
Không khuyên cáo sửdụng viên liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumara Efavirenz / Emircitabm) kết hợp với saquinavir cũng như chất ức chế pzotease.

Saquinavir /tenofovir disoproxil fumarat (1000/ngày :300/ngay) SaquinavirAUC :+ Cmax:

AUCCmax 2
Tenofovir disoproxil fumarat
Dùng đông thai tenofovir disoproxil fumarat vén ntonavir tang, curdng thém saquinavir không cỏtương tác vềđược đông học Saquinavir /Emitricitabin Tương tác chua được nghiên cửa Saquinavir /Ruonavir/Efavirenz
ritonavir 6trén
Chưa códữliệu vềnguy cơtương tác giữa efavirenz. kết hợp với saquinavir varitonavir Khi diing déng thdi efavirenz voi ritonavir lidu thap két hop vor chat ireché protease, xem phan
Chưa côdữ liệu đây đủvẻliêu đểnghị saquinavir /ritonavir khi kết hợp với viên kết hợp liễu cỏđịnh (Tenofovir disoproxil fnmaraU Efavirenz /Emtricitabin). Khuyên cáo không dung déng thai saquinavir / ritonavir với vien két hap héu ed din (Tenofovir disoproxil fumarat/ Efavirenz / Emtticitabin) Các NRTI và NNRTI Các NRTI efavirenz.
đường thải trữ
“Các nghiên cửu tương tác riêng biệt chưa được thực biện giữa efavirenz vàcác NRT] khác như:lamivudin, zidovudin vá tenofovir disoproxil fumarat. Các tương tắc còÿnghĩa kim sang chắc lảkhông còvìNRTỊ chuyển hỏa qua đường khác với efầvirenz vácũng không cạnh tranh cùng enzym chuyển hóa và
Các NNRTI /efavirenz Tương tắc chưa được nghiền cứu Nguy cơtương tác vềđược động bọc vàdược lực học chưa được biết đến Vĩdùng cùng bại NNRTI không cho thay co lợivềhiệu quả vảđộantoàn, không khuyên cáo dùng đồng thời viên kết hợp liêu cốđịnh (Tenofovir dìsoproxil fumaraU Efavirenz / Emiricnabin) va mot NNRT! khác. Didanosin/tenofovir disoproxil fumarat Ding ding thai tenofovir disoproxil fumarat vadidanosin lâm tăng 40-60% độphơi nhiễm didanosin, nên có thế gãy tăng mức. đổ nguy hiểm vềtác dhịng phụ liên quan didanosrn. Các trường. hợp hiểm gặp viêm tuy vànhiễm acid lactic, di khi từ vong, đã được báo cáo. Dùng đông thời tenofovnr disoproxil fumarat và didanosin với tiều 400 mụ /ngày đãđìkèm với sựgiảm cỏÿ’ nghĩa sốtếbào CD4, cỏthể dotương tác nội bảo làm tăng. phosphoryl héa didanosin, [1éu giảm didanosin 250 mg dùng đồng thời với tenofovir disoproxil fumarat liên quan với tỷlễ thất bại cao vé vinus hoc trong mét sốthử nghiệm. Didanosin/Efavirenz. Tương tác chưa được nghiên cứu Didanosin/Emtricilabin Tương tác chưa được nghiên cửu. Kháng sinh Clarithromycin/Efavirenz(300mgx2 lắn/ngày, 60Ômg/ngày) Clarithromyein
Efavirenz,AUC: =
Xuất hiện nị

AUC: 139% (130 đến 146) €u2 126% (115 đến 135) Chất chuyển hỏa 14-hydroxy-clarithrormycin AUC: 134% (118 đến 153) Coos! 149% (132 dén 169)
Cree 111% (13 đến †19) (cảm ứng CYP3A4) it ban ờ463 sốngười tình nguyện không bị nhiễm khuẩn được dùng clanthromycin vaefavirenz. Clarithromyein/Emtricitabin Tương tắc chưa được nghiên cửu. Clamthromycin/Tenofovir disoproxil fumarat
Tương tác chưa được nghiên cửu
Ýnghĩa lâm sảng của những thay đổi nông độ clarithromycin tong huyết tương còn chưa được biết đến, Có thể xem xét thay thể clarithromycin (vi dubing azithromycin) Cac khang sinh nhòm macrolid khae, nhu erythromycin, ean chưa đượi phiên cửu ởdạng phôi hợp với viên kết hợp liêu côđịnh (Tenofovrr disoproxil fumarat/Efavirenz/Emtricitabin)
Kháng sình chẳng nắm. Rifabutin/Efavirenz.(300mgx1 lan/ngay, 600mg lanngay) Rifabutin:AUC: 138% (128 đến 147) Cows: 126% (115 dén 146) Của 145% (131 đến 156) Efavirenz + AUC: = CựCa: 112% (324 đến 1]) (cảm ứng CYP3A4) Rifabutin/Emtricitabin Tương tác chưa được nghiền cửu. Rifabutin/Tenofowir disoproxil fumarat Tương tác chưa được nghiên cửu.
Liêu hàng ngày của rifabutn nên được tăng lên 508 khi dùng với. viên kết hợp liễu cdđịnh (Tenofovir disoproxil fumaravEfavirenz/Emtricitabin)

Rifampicm/Efavirenz (600mg»1 lan/ngay, 600mgx! !an/ngay| Efavirenz:AUC: 138% (128 đến 147) Cows’ 126% (115 dén 146) Chain: 445% (131 đến JS6) (cm ung CYP3A4 vaCYP2B6)
Khuyến cdo dung thém efavirenz 200 mg/ngay (800 mp tổng công) khi rifampicin duoc dime, củng viên kết hợp hiểu cỗđịnh (Tenofovic disoproxil fumarat/Efavirenz/Emitricitabin), Không cần điều chỉnh liêu rifampicin khi ding cùng viên kết hợp liễucổđịnh (Tenofovir disoproxil fuumarat/Efavirenz/ Emtricitabin).

Rifamprcin/Tenofovir disoproxil fumarat (600mgx1 lắn/ngày, 300mgx1 lần/ngáy)

RifampicntAUC 4 Coax’ + Tenofovir:AUC +

Coa Rifầmpicin/Emireabin Tương tác chưa được nghiên cửn Thuốc chống nấm Itraconazol/Efavirenz (200mgx2 lin/ngay, 600mgx |lan/ngay| TtraconazolAUC: 139% (121 dén 153) Coos! 437% (120 dén 151) Coin: 144% (127 dén 158) Hydroxy itraconazol AUC: 437% (414 dén 155) Coos’ 135% (112 đến 152) Cau: 143% (L18 đến 160) EfavirenzAUC © Cows:Con Irraconazol/Emitricitabin. Tương tác chưa được nghiên cửu Itraconazol/ Tenofovir disoproxil funarat Tương tác chưa được nghiên cửu

Không cókhuyên cáo về liêu khiđùng viên kết hơp liều cổđịnh (Tenofovir disoproxil fumaratz Efavirenz/ Emtricitabm) củng với itraconazol Nén diéu trithay thé bing mat thude chéng nắm khác,
‘Voriconazol/Efavirenz (200mgx2 lân/ngày, 400mgx1 lẳn/ngây) VoriconaznlAUC: 177% Cro 161% EfavirenzAUC: 144% Cros: 138% (ức chế cạnh tranh chuyển hóa dang oxy hoa)Chống chỉ định dùng đồng thời voriconazol với liêu chuẩn của efavirenz, Voriconazol/Emtricitabin Tương tác chưa được nghiền cửu. VericonazolzTenefovir đisoproxi] [umaraL Tương tác chưa được nghiên cửa
Do viên kết hợp liêu côđịnh (Tenofovir diseproxil furarat/ Efaviren2/ Emtricitabin) là sản phẩm phối hợp liễu cổđịnh, liễn của. efavirenz không thể thay đổi được, dovậy, oriconazol váviên kết hợp liễu cỗ định (Tenofovir đisoproxil ÑimaraU Efavirenz! Emtricitabin) khang duoc ding dang thai
CAC THUOC CHONG CO GIAT. Carbamazepin/Efavirenz.(400mgx1 lắn/ngày, 60Ômgx] lẫn/ngây) Carbamazepin.AUC 127%(120 đến 133) Cros: 120% (415 dén 124) Cu„¿ 135% (124 đến 144) EfevirenzAUC. 136% (132 dén 140) Cron: 421% (115 đến 126) Coin: 447% (141 dn 153) (giảm nông đồcarbamazepin. cảm ímg CYP3A4, giảm nông độefavirenz: cảm ng, CYP3A4 vàCYP2R6), Dùng đồng thời liễu. cao của efavirenz hoặc carbamazepin đều chưa được nghiên cửu. Carbamazepin/Emtricitabin. Tương tác chưa được nghiền cửu Carhamazepin/Tenofovir disoproxil fumarat Tương tắc chưa được nghin cứu
Không cókhuyến cảo vẽ liều che trường hợp. đúng đồng thời viên kết hợp liễu cổđịnh (Tenofavir disoproxil firmarat/ Bfavirenz! Fmiricitabin) voi carbamazepin_ Nên xem xét việc dùng thay thể một thuốc chẳng cogiật khác. Nên kiếm soát định kỳnông độcarbamazepin trong huyết tương,
Phenytoin, Phenobarbital, vacác thuộc chông eo giật khác là cơchất của các isocnzym CYP450

Chữa nghiên cứutương tác với efavirenz, emtneitabin, hoặc Ienofovir đỉsoproxil fumarat. Cỏ nguy cơgiảm hoặc tăng nồng dy trong huyết tương cia phenytoin, phenobarbilal vácác thuốc chồng cogiật khác làcơchất củacác isoenzym CYP450. khi dimg cong efavirenz
Khi diing ding thời viên kết hap fu chđịnh. (Tenofovir disoproxit fumaray Efavirenz/ Emtricitabin) với các thuốc chéng cograt laco chất của các isoenzym CYP4S0, nén kiém soat định kỷnỗng đô các chất chống cogiật
Vigabatrin/EfavirenzGabapentin/Efavirenz. Tương tắc chưa được nghiên cima, Khong du| liệu cólường tac quan trọng trên lâm sảng vị vigabatrin vàgabapentin được thãi trừ chủ yêu ởthận ranước tiêu ởđang không biến đồi vàkhông cạnh tranh với cùng enzym chuyển hỏa vãđường thải trữ với efavirenz. Vigabatrin/EmirieitabinGabapenlin/Emtneilabin Tường tác chưa được nghiên cửu
Vigabatrin/Tenofovir disoproxl [umarat Gabapentin/Tenofovir disoproxil fumarat Tường tác chưa được nghiên cửu
Co thé ding ding thoi viên kết hợp liệu côđịnh (Tenofovir đisoproxil fumarat/ Efavirenz/ Emitricitabin) với vigabatrin hoặc gabapentin ma không phải điều chỉnh liễu
THUOC CHONG TRAM CAM Các chất teché chon loc tai hap thu serotonin Sertralin/Efavirenz(500mgx1 lan/ngay, 600mgx |ldn/ngay) Sertralin , AUC. 139% (127 đến 150) Crux. 129% (115 dén 140) Coin’ 146% (131 đến 158) EfavirenzAUC = Cron: 111% (16đến T16) Coin!(cam img CYP3A4) Sertralin/Emtrieitahin Tương tác chưa được nghiên cửu
Sertralin/Tenofovir disoproxil fumarat “Tương tác chưa được nghiên cứu
Khi dùng đông thời với viên kết họp liễu cô định (Tenofovir đisoproxil fumaraU Efavirenz/ Emiricitabin), việc tăng liều sertsalin nên được. điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng,
q

Paroxetin/Efavirenz(20mgx1 lắn/ngày, 600mgx1 lẫn/ngây)

ParoxetinAUC: + Coax 7 Cra!
Efavirenz.
Cá thể dùng đồng thời viên kết hợp hêu côđnh (Tenofovir đisoproxil fuunaraU Efavirenz/ ` Emtricitabin) với paroxetin mà không phải điều chỉnh liễu

AUC + Coon:Cụ t9 Paroxetin/Emtricitabin Tương tắc chưa được nghiên cửu Paroxetin/Tenofovir disoproxil fumarar Tương tác chưa được nghiên củu Tluoxetin/Efavirenz. Tương tác chưa được nghiên cứu. Do Iluoxelin cócủng mô hình chuyển hỏa với paroxetin, nghĩa làcổtác dụng ức chẻ mạnh: CYP2N6, dựđoàn cũng không cótương lác với fuoxetin
Co thd dang ding thời viên kết hợp hiếu cỗđịnh (Tenfbvir đisoprexil fumara Efavirenz/ Emtrieitabin) với fluoxetin ma không phái điều chính liễu
Fluoxetin/Emtricitabia “Tương tác chưa được nghiên cửu Eluoxet/Tenofovir đ;soprol fumarat “Tương tác chưa được nghiên cứu, CAC THUGC TIM MACH Các chất chẹn kênh canxi Diltiazem/Efavirenz DiltiazemAUC. 169% (155 dén 179) Crue 160% (150 dén 168) Cons? 163% (144 đến 175) Deacetyl diltiazem AUC. 175% (159 đến 184) Cox’ 164% (157 dén 169) Coun: 162% (144 dén 175) N-monodesmethy! diltrazem AUC: 137% (117 dén152) Crox’ 128% (17 dén 144) Cone 137% (117 dén 152) Efavirenz:AUC. 111% (15 dén 118) Cows! 116% (16 dén 126) Cow 113% (11 dén 126} (cảm img CYP3A4) Mức đỗtăng các thông sởdược động học. goa efavirenz khong 06 ÿ nghĩa lâm sàng
Liêu dittazem kh dùng đồng thời với viên kết hop liễu cỗđịnh (Tenofovir disoproxil fumaral/ Efavirenz/ Emricitabin) nên được điều chịnh tùyi theo đáp ứng lâm sàng (xem Tôm Litde Linh thuốc phan diltiazem)
Dittiazem/Emtricitabin Tương tác chưa được nghiên cửu Diltiazem/Tenofovir disoproxnl fumarat Tương tác chưa được nghiên cửu. Verapamil, Felodipin, Nifedipin vàNicardipin Chưa nghiên cửu tương tác với cfavirenz, emtricitabin hogc tenofovir disoproxil fomaral. Khi dùng đông thời efavirenz voi mỗi chất chen kênh canxi làcơchất của CYP3A4, cônguy cơ bịgiảm nông độtrong| huyết tương của chất chẹn kènh canxì
Liễu cac chat chen kénh canxi kin ding dong tho] với viên kết hợp liều cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarat/ Efavirena/ Emtricitabin) nén được điều chỉnh tủy theo dip img lam sing (xem ‘Tom tatdic tinh thudc phn chat chen kénh canxi) Alorvastalin/Efavirenz.(10mg>) lắn/ngày, 600mgx1 lần/ngày) ‘AtorvastatinAUC. 143% (134 đến 150) Coy 112% (11 dén 126) 2-hydroxy atorvastatin AUC: 135% (113 dén 140) Caos 113% (10 dan 123) 4-hydroxy atorvastatin: AUC. 14% (10 đến 131) Cwa.. 147% (19 đến 151) Tổng cac chat ireché HMG Co-A reductase: AUC. 134% (121 dén 141) Coss. 120% (12 dén 126)
Mức cholesterol nên được kiềm soát định kỳkhi diing atorvastatin, pravastatin hoặc simvastatin, đồng thời với viên kết hợp liễu cÃđình (Tenofovir disoproxi] fuunaraU Efavirenzf Eimtricitabin). Có thể yêu cầu phải điều chỉnh liều của cac statin (xem Tỏm tắtđặc tính thuốc của các statin)
Atorvastatin/Emiricitabn Tương tác chưa được nghiền cứu. Atorvastatin/Tenofavir đisoproxil fumarat Tương tác chưa được nghiên cứu

Provastatin/Efavirenz(40mgxl lin/ngay, 600mg/ngay) Pravastatin ; AUC: 140% (126 din 157) Caos: 418% (159 dén 112) Pravastatin/Emtricitabin Tương tae chua duoc nghién cửu. Pravastatin/Tenofovir disoproxal fumarat Tương tác chưa đườc nghiên cửu Simvastatin/Efavircnz. Simvastalin:AUC: 169% (162 đến 173) Cơ… 17696 (163 đến 179) Simvastatin acid AUC: 169% (162 din 173} Crys: 176% (163 đến 179) Tông các chit ue ché HMG Co-A reductase hoạt động. AUC: 160% (152 đến 168) Cros: 16295 (155 đến 178) Tông các chất ức chế HMG Co-A reduetase: AUC: 160% (154 đến 174) Coss’ 1709 (158 đến 185) (cảm ứng CYP3A4) Dùng đông thời efavirenz với alorvaslatn, pravastann hoặc simvastatin không ảnh hung dén AUC hose Cox cha efavirenz,

SimvastativEmtricitabin Tương tắc chưa được nghiên cứu Simvastati/Tenofovir disoproxil fumarat Tương tác chưa được nghiên cứu CÁC THUỐC TRĂNH THAI DẠNG HORMONỀ Ethinyloestradiol/Efavirenz Ethinyjestrachol [Bo nguy cơ tương tác của efavirenz, một thánh.

AUC: 137% (125 dén 151) phan trong vién két hop liéu cédinh, voi cac Cinax! thuốc tránh thai đường uống còn chưa được xác Efavirenz: định rõràng, phải dùng một biện pháp ngừa thai AUC: + khác phụ trợ cho các thuốc tránh thai đường C92 uống. (còn chưa rõcơchế) Ynghĩa lâm sảng của tác dụng của ethinyloestradiol lên AUC còn chưa biết. Ethinyloestradiol/Tenofovir disoproxil fumarat Ethinyloestradiol: (-/300mgx1 lan/ngay) AUC:Chạy: C* Tenofovir:AUC: œ Cray. * Norgestimat/ Ethinyloestradiol/Emtricitabin Tương tác chưa được nghiên cứu. CÁC OPIOID Methadon/Efavirenz Methadon: Những bệnh nhân dùng methadon đông thời với AUC: 152% (133 đến 166) viên kết hợp liêu cốđịnh (Tenofovir disoproxil Czay: 145% (125 đến 159) fimaraU Efavirenz/ Emtricitabin) nên được kiêm (cảm ứng CYP3A4) soát triệu chứng khi ngừng thuốc và nên tăng liễu Trong một nghiên cứu trên những người methadon dégiảm triệu chứng cai thuốc. dùng thuộc đường tĩnh mạch bịnhiễm HIV, việc dùng đồng thời efavirenz vàmethadon làm giảm lượng methadon trong huyết tương vàdẫn đến các triệu chứng cai thuốc. Liều methadon được tăng 22% đểlàm giảm các triệu chứng cai thuốc.

Methadon/Tenofovir disoproxil fumarat Methadon:AUC: + Cros! Methadon/Emtricitabin Tương tác chưa được nghiên cứu CAC SAN PHAM TU’CAY CO St.John’s wort (Hypericum perforatumyE favirenz Nông độcủa Efavirenz trong huyết tương cớ: Chông chi dinh ding St.John’s wort dong thoi thể bịgiảm khi dùng cùng St.John’s wort dd với viên kết hợp liều côđịnh (Tenofovir St.John’s wort gay cam ting cdc enzym disoproxil fumarat/ Efavirenz/ Emtricitabin), Nếu chuyên hóa và/hoặc vân chuyển protein. một bệnh nhân daduoc ding St.John’s wort, St. John’s wort (Hypericum perforatum)/Emtricitabin Tương tác chưa được nghiên cứu. ngừng dùng St.John’s wort, kiểm tramức nhiễm St.John’s wort (Hypericum perforatum)/Tenofovir disoproxil| Tương tác chưa được nghiên cứu. virus của bệnh nhân, vảnêu cóthể, kiểm tranôn fumarat độEfavirenz. Nông độEfavirenz cothé tăng khi ngừng dùng St.John”s wort. Tac dung gây cám ứng của St.John’s wort cóthể kéo dải trong ít nhất 2tuần sau khi ngừng điều trị.
Các nghiên cứu tương tác với các thuốc khác: Không cótương tác dược động học cóýnghĩa lâm sàng khi sửdụng đồng thời Efavirenz với Azithromycin, Cetirizine, Lorazepam, Nelfinavir, Zidovudine, thuéc khang acid chứa nhôm/magnei hydroxid, Famotidine và Fluconazole. Nguy cơ tương tác giữa Efavirenz với các thuốc chống nám Imidazole khác như Ketoconazole vẫn chưa được nghiên cứu. Không cótương tác dược động học cóýnghĩa lâm sàng khi sửdụng đồng thời Emtricitabine với Stavudine, Zidovudine hay Fameiclovir. Không cótương tác dược động học cóýnghĩa lâm sàng khi sửdụng đồng thoi Tenofovir disoproxil fumarate vi Adenovir dipivoxil, Emtricitabine, Nelfinavir hay Ribavirin
Phụ nữ cóthai vàcho con bú
Không nên sửdụng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) trong thoi kymang thai trừ khi thật sự cân thiết (khi không cósựlựa chọn nào phù hợp hơn).
Phụ nữ ởđộtuối sinh để:Phụ nữđang sửdụng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) không nên có thai. Khi đang uống thuốc kết hợp liễu cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) nên luôn sửdụng kết hợp hai biện pháp tránh thai (tránh thai theo phương pháp cơhọc vàthuôc tránh thai đường uông hoặc hormon tránh thai) Bởi vìthời gian bán huỷ của Efavirenz kéo dài, nên vẫn tiếp tục sửdụng các biện pháp tránh thai trong 12tuần tiếp theo sau khi đãngừng sửdụng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine). Phụ nữ ở độ tuôi sinh đẻ nên được làm xét nghiệm xem cóthai hay không trước khi bắt đầu điều trịbằng thuốc kết hợp liều cổđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine).
Phụ nữ cóthai:
Chưa cónghiên cửu đây đùvàcókiểm soát vềsửdụng thuốc kết hợp liễu cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) hodc timg thành phân của thuốc này cho phụ nữ cóthai. Từ kinh nghiệm sau khi thuôc được sửdụng rộng rãi trên thị trường trên những phụ nữ cóthai đăng ký sử dụng thuốc kháng virus, hơn 200 bệnh nhân cóthai trong 3tháng đâu sửdụng Efavirenz trong phác đôphôi hợp, đãđược báo cáo không cóhiện tượng di dang thai cụthê nào. Trong nghiên cứu hồi cứu trên nhóm bệnh nhân đăng kýnày, cómột vài trường hợp đãghi nhận được bịdịtậtông thân kinh bao gồm cảthoát vịtuý sông nhưng nguyên nhân chưa được xác định. Những nghiên cứu Efavirenz ởđộng vật đãcho thây khá năng gây độc cho hệsinh sản bao gồm tác dụng gây quái thai.
Phụ nữ cho con bú: Những nghiên cứu trên chuột công chỉ rarằng Efavirenz vàTenofovir được bài tiết qua sữa; nồng độ Efavirenz trong sữa cao hơn ở trong huyệt tương của mẹ. Cơ chê tạisao Efavirenz, Emtricitabine vàTenofovir được bải tiết qua sữa mẹ thichưa được biết rõ.
VÌtrẻbú sữa mẹ cónguy cơbịlây truyén HIV vàbịcác tác dụng phụ của thuốc, dođócác bàmẹ không nên cho con bútrong khi đang sửdụng thuốc kết hợp liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine). &
Chưa cónghiên cứu vềảnh hưởng của thuốc đối với khả năng láixehay vận hành máy móc. Tuy nhiên, hiện tượng chóng mặt đãđược ghi nhận khi điều trị bang Efavirenz, Emtricitabine và Tenofovir đisoproxil fumarate. Efavirenz cóthê gây mắt tập trung và/hoặc ngủ gà. Bệnh nhân nên được chỉ dẫn nêu họcó các triệu chứng trên thìnên tránh làm các công việc có khả năng gây nguy hiém nhu láixe và vận hành máy móc.
Ảnh hưởng khi láixevàvận hành máy móc

Những tác dụng không mong muốn
Dữ liệu vềcác tác dụng phụ của thuốc kết hợp liêu cốdinh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) hién còn hạn chế. Vì thuốc kết hợp liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cóchứa Efavirenz, Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate nên các tác dụng phụ của từng thành phân thuốc này đều cóthể xảy rakhi sửdụng viên thuốc kết hợp.
Những sốliệu dưới đây làkết quả tửmột nghiên cứu lâm sàng trong đóEfavirenz, Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate duoc strdung đông thời dưới dạng bào chế riêng biệt hoặc dạng kết hợp kép giữa Emtricitabine vàTenofovir disoproxil fumarate với Efavirenz. Sau thời gian điều trị144 tuân, các tác dụng phụ xây ranhiều nhật do thuốc hoặc có thê đo thuộc (Efavirenz, Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate) được báo cáo làchóng mặt (25%), buồn nôn (18%), giác mơ bắt thường (17%), phat ban (14%), mắt ngủ (8%), mệt mỏi (8%), tiêu chảy (7%), dau đầu (7%) vàngủ ga(6%) (xem bang 1dưới đây).
Các tác dụng phụ đáng chú ýnhất ghi nhận được trong các nghiên cứu lâm sàng của Efavirenz làphát ban vàtriệu chứng hệthân kinh. Uống Efavirenz cùng thức ăncóthê làm tăng sựphơi nhiễm của Efavirenz dẫn đến làm tăng tần xuất bịtác dụng không mong muốn. Sau khi thuốc được sửdụng rộng rãi trên thị trường, đã có các báo cao vétac dung phu do Tenofovir disoproxil fumarate gay rỗi loạn chức năng thận và hệ tiết niệu như suy thận ,bệnh lýống lượn gân (gôm hội chứng Fanconi), hoại tửông thận cấp, đái nhạt dotôn thương nhu mô thận. Trong nghiên cứu lâm sàng (GS-01-934) trên các bệnh nhân sử dụng Efavirenz, Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate, các tácdụng phụ nguyên nhân dothuốc hoặc cóthể dothuốc mà không liên quan đến thức ănphải cân nhắc điều trịkhẩn cấp được liệt kê trong bang ITtheo tan suat xuat hién vatheo vitricoquan trong cothé. Trong mỗi nhóm theo tân suất xuất hiện, các tác dụng phụ được sắp xếp theo mức từnặng đến nhẹ. Tân suất xuất hiện được xác định theo qui ước sau: rât thường gặp (>1/10); thường gặp (21/100,<1/10); itgap (21/1,000.<1/100); trong bang I. Bang I.Các tác dụng phụ rõrệt trong quá trình điều trịđược theo dõi cóthể hoặc liên quan đến thử nghiệm các thuốc (efavirenz, emtricitabine vA tenofovir ilfumarat) t thử nghiêm lâm GS-01-934 144 tuần Tenofovir disoproxil fumarat +Emtricitabin +Efavirenz n= hệmẫu và Giảm tính h kinh tru mat: tai vàtai mat hoh Khó thở Buôn nôn Th đau bun Giảm dich vi davatéchirc didi da:th Nôi ban Ũ viêm đa th khô da, eczema ch hóa vàdinh thèm ăn chung vàcác tình Th tâm Rât th mi Thường gặp mộng, câm, ngủ, rôiloạn ngủ, tâm trạng khoan khoái Không thường gap Hoang tưởng, loâuthê tâm vận động, àogiác, lu lo kích bon mat dinh h Các kết quả xét nghiệm bất thường: Enzym gan:trong nghiên cứu lâm sàng 144 tuần, aspartate aminotransferase (AST) và alanine aminotransferase (ALT) tang cao hon 5lan gia tricao nhât của giới hạn bình thường (ULN) đãxảy ratrên 3% va2% cua những bệnh nhân điều trịbằng Efavirenz và Emtricitabine với Tenofovir disoproxil fumarate (n=257) và trên 3% và 3% trong những bệnh nhân điều tribằng Efavirenz cùng với thuốc kết hợp Zidovudine/Lamivudine (n=254), một cách tương ứng. Những bệnh nhân đãkết thúc đợt điều trị144 tuân cóthể đãtham gia hoặc chưa tham gia trong nghiên cứu sốGS-01-934 đều cócơhội được tham gia vào giai đoạn kéo dai 2năm của một nghiên cứu, trong giai đoạn này bệnh nhân được khuyến cáo uống thuốc kết hợp liễu cỗ định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) vào lúc đói vàtốtnhất làbuổi tôi trước khi đingủ. Các tác dụng phụ nguyên nhân do thuốc hoặc cóthể dothuốc trên các bệnh nhân sửdụng thuốc kêt hợp liêu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) trong 24 tuần được lựa chọn phải cân nhắc điều trịkhân cấp được liệt kêtheo tần suất xuất hiện vàtheo vịtrícơ quan trong cơthé &bang II. Bảng IICác tác dụng phụ rõ rệt trong quá trình điều trị được theo dõi có thể hoặc lién quan dén thir nghiém dang thudc két hop (tenofovir disoproxil fumarat/efavirenz/ emtricitabine) trong nha mé réng thử nghiêm lâm sàng GS-01-934 tronø 24tuần Viên kết hợp liêu cỗđịnh Tenofovir disoproxil fumarat / Emtricitabin/ Efavirenz (n=286) Rỗi loạn hệthân kinh trung trơng : R davatéchitc didi da:thườn R hóa vàdinh th Giảm R tâm th T cảm lo Trong nghiên cứu lâm sàng vàsau khi thuốc được sửdụng rộng rãi trên thị trường, các tác dụng phụ dotừng thành phần của thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) trong phác đôđiều trịphối hợp kháng Retrovirus được liệt kêtrong bang IIItheo vitrícơquan trong cơthé vatheo tan xuất suất hiện. Bang III: Các tác dụng phụ kết họp từtừng thành phần trong viên kết họp liều cốđịnh Tenofovir disoproxil fumarat /Emtricitabin/ Efavirenz dựa trên thử nghiệm lâm sàng vàthông tin hậu mãi |Efavirenz |_Emtricitabin |Tenofovir disoproxil fumarat Cúc rôi loạn vêmắu vàhệbạch huyết Thường gap Giảm bach câu trung tính Không thuong gap Thiéu mau Các rồi loạn hệthân kinh Rât thường gặp Đau đâu Chong mat Thường gặp Buôn ngủ, đau đâu, mật tập trung, chóng mặt Không thường gặp Co giật, hay quên, rôi loạn ý nghĩ, mat điều hòa, rồi loạn điêu hòa vận động, lolắng Các rỗi loạn VỀmắt Không thường pặp [Nhìn mờ | | Các rồi loạn vềtai vàtai trong Không thường gặp |Chong mat || Các rỗi loạn vềhôhấp, ngực vàtrung thất Chưa được biết đến i | |Khó thờ Các rồi loạn vềdạdày, ruột Rat thuong gap lachày, buôn nôn iachay, nén, buén nén Thường gặp lachảy, nôn, buôn nôn, đau Tăng amylase bao gồm tăng Đây hơi bụng amylase tụy, tăng lipase huyết thanh, nôn, đau bụng, giảm tiết dịch vị. Không thường gặp Viêm tụy cấp Chưa được biết đến Viêm tuy Các rỗi loạn vềthận vàiờng niệu Chưa được biết đên Suy thận (câp vàmãn), viêm ống lượn gan than cap, bénh vềong than gan bao gồm triệu chứng Fancon!, viêm thận, viêm kẽthận cập, tăng creatinin, protein niệu ,đái thảo nhạt có nguyên nhân từ thân Các rồi loạn về davàmô dưới da Rất thường gặp Nôi ban (tât cảcác mức độ, 18%) Thường gặp Ngứa Các phản ứng dịứng, nôi ban mụn nước, nồi ban mụn mủ, ban sản, nỗi ban, ngứa, mày đay, biến màu da(tăng sắc tố da) Không thường gặp Hội chứng Steven-Johnso, ban đỏđadạng, nồi ban năng Chưa được biêt đên Viêm dadiứng ánh sáng Các rỗi loạn hệcơxương vàmô liên kết Rât thường gặp Tăng creatin kinase Chưa được biệt dén Bệnh cơ, nhuyễn xương (cả kết hợp với bệnh ông thận pan) Các rồi loạn vềchuyển hóa vàdinh dưỡng Rât thường gặp Giam phospho huyét Thường gặp Tăng glycerid huyết, tăng triglycerid huyết ` Chưa được biệt đên Nhiễm acid lactic Các rỗi loạn chung vàcác tình trạng tại vịtrídùng thuốc Thuong gap Moi mét đau, suy nhược Chưa được biệt đên Suy nhược Các rãi loạn hệmiễn dịch Không thường gặp |Qua man | | Các rỗi loạn vềgan, mật Thường gặp Tăng AST vàhoặc tăng ALT, tăng bilirubin huyết Không thường gap Viêm gan cấp Chưa được biết đến Suy gan Viêm gan, tang transaminase Các rỗi loạn tuyển vúvàhệsinh sân Chưa được biết đện Bệnh vềphân phụ I Các rit togn vétam than Thường gập Trâm câm (1,6% lànăng), lo |Mang mi, mất ngủ âu, mông trị, mắt ngủ, Không thường gặp Cổ gắng tụtừ, cóýđịnh tựtừ, hưng cảm, hoang tưởng, ảo giác, tâm trạng khoan khoải, hành vìbắt thường, lủlẫn, kích đông, Chưa được biết đên Ty tử, áogiác, loạn tâm thân, loạn thắn kinh Phát bam tién quan dén Efavirent: Phat ban lànhững tốn thương dadạng dắt sẵn mức độtừnhẹ đến trung bình xây ratrong 2tuần đầu tiên điều trịbằng. Efavirenz. Ởhâu hết bệnh nhân, phát ban sẽ tự hất trong vòng một tháng khi vẫn tiếp tục phác đã điềutrịvới Efavirenz. Trong các nghiễn cửu lâm sang, 1,2% bệnh nhân phải ngừng điều trịvới Efavirenz vi bị phát bán Efavirenz cỏthể được bắtđầu sửđụng lạicho những bệnh nhân đãphải ngừng điều trịdo. biphat ban Nên sitdung khang histamin và/hoặc Corticosteroid một cách phù hợp khi bắt đầu lạivới Efavirenz. Kinh nghiêm sửdụng Efavieenz ởnhững bênh nhân đã phái ngừng đhều trịthuốc kháng Retrovirus nhóm úe chế enzym sao chép ngược non-nueleoside (NNRTIs) còn hạn chế. 19bệnh nhân phải ngừng điều trịbằng Nevrraptne vlbiphat bạn được điểu trịbằng Efavirenz. Trong khi sửdụng Efavirenz, 9trong, sốnhững bênh nhân nay đãbạphát ban laimức độtừnhẹ đến trung binh, và2bệnh nhân phảt ngững điều trịviphát ban, Triệu chứng tâm thần do Eƒuvirena ›Những bệnh nhân cótiền sửbịrỗi loan tâm thần sẽcònhiễu nguy cơhơn bịnhững biến chứng tâm than trim trong, được liệt kêtrong cột Efavirenz của bằng IIvới tẳn suất xuất hiện từ0,3% với các biểu hiện vui budn thắt thường tới 2% với các biểu hiện trằm cảm nang vàcóýđịnh tưsat Triện chứng lệ thầu kinh do EfuvireMz :trong các nghiên cừu lâm sảng đối chứng, các triệu chứng thần kinh mức độ trung binh tới nặng đãxây raở 19.49 bệnh nhẫn, sosảnh với 9%5 œnhòm chứng. Những triệu chứng nặng xây ra62% bệnh nhân sửdung Efavirenz 60Ômg hàng ngáy vá 1,394 bênh nhân trong nhóm chứng, Trong các nghiên cứu lâm sảng, 2,1% bệnh nhân phái ngừng điều trịbằng Efavirenz 600mg hàng ngây do bàcác triệu chứng thắn kinh, Những triệu chúng của bêthân kinh thường xuất hiện váo ngày thử nhất hoäc thứ hai kh bát đầu điểu trịvànói chung sẽbiển mắt san 2đến 4tuẫn điều trị đầu tiên Tân suất bịcác triệu chứng của hệthắn kmh sẽcao hơn kh: nống Efavirenz lúc no, cóthể làdo tăng nông độ Efavirenz trong huyết tương, Lông thuốc vào lúe trước khi dingũ cóthế hạn chế bởi được các triệu chứng nảy. Phân tích các dữ liêu dải kìcủa các nghiễn cứu lâm sàng (thời gian theo dỗ: trung binh 14180 tuần, 102 tuần và 76 tuần tường ừng trên những hiềnh nhân didu tribling Efavirenz +Zidovudine +Lamivudine; Efavirenz +Indmavir và Indinavir +Zidovudine +Lamivudine cho thay ring sau 24tuần điều trị, triệu chimg thân kinh mới xuất hiện ởnhỏm bệnh nhận diễu trịbằng Efavirenz cũng tương tựnhư ờnhỏm chứng, Nhin acid laetic: Đã gặp các trường bợp nhiễm acid lactie, thường kèm theo gan nhiễm mỡ, khi sửdụng các chất twong tynucleoside Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV với HBV hoặc HCV: Các t nhiễm cảIIIV vàHBV cũng tương tựnhư trên bệnh nhân chỉ nỈ enzym gan tang (AST vaATL) gap nhiễu hơn ởnhóm bệnh nhân nh dụng phụ do Emtricitabin vaTenofovir disoproxil fumarate trên bệnh nhân đồng thời HIV mà không nhiém HRV, Tuy nbién, đùng như dự đoán, ởnhóm bệnh nhan nay, HIV néi chung Trong nghiên ccm Kim sing 48tuần, 10bệnh nhân được diéu trbing Efayirenz, Emtricitabin vaTenofovir disoproxil fumarate vá 16bệnh nhân được điều tribling Efavirenz voi thudc két hop Zidovudine/Lamivudine cokhang thể kháng viêm gan C(Anh HCV) dương tỉnh Trong sốnhững bệnh nhãn đồng thời nhiễm cảHIV vảIICV này, 1bệnh nhân (1/10) trang nhóm điều trịbằng Efavirenz, Fmtricitabin vàTenofovir disoproxil fumarate coham hong enzym gan (AST va ALT) tang cao hon 5lẫn giá trịcao nhất của giới hạn bình thường trong suối 48 tuẫn. Một bênh nhân (1/16) trong nhỏm điêu trịbăng, Efavirenz với thuốc kết hợp Zidovudine/Lamivudine cóenzym gan (ALT) tăng cao hơn 5lẫn giả trịcao nhát của giới hạn bình thường trong suỗi 48 tuần. Chia bệnh nhân trong nhóm điều tịbằng Efavirenz, Emtricitabin vàTenofovir disoproxil fumarate vàbốn bệnh nhân trong nhỏm điều trịbằng Efavirenz với thuốc kết hợp Zidovudine/amivudine côkháng nguyên bệmặt viêm gan B(HbsAg) duong tỉnh. Không cỏbệnh nhân nao trong những bệnh nhân này cómức enzym gan (AST vaALT) tang cao hon 5 lan gia trịcao nhất của giới hạn binh thường trong suốt 48tuần. Không cóbệnh nhân nào nhiễm đồng thời HIV von HRV vashoac HCV phai ngimg diéu triđobị rối loạn chức năng gan. -Amplase: Trong các nghiên cứu lâm sàng, đãquan sat duge 10% s6bénh nhân trong nhỏm được điều trịEfavirenz va6% sốbệnh nhân trong nhỏm chứng, cỏnông độamylase huyết thanh cao hơn 1,5 lan giới han cao của giả trịbình thường mà không cótriệu chứng .Ýnghĩa lâm sảng của hiện lượng lãng Amylase huyết tương không triệu chứng hiện vẫn chưa biết rỡ. +ipid, loạn dưỡng mỡ vàrồi loạn chuyẩn hoá: liêu pháp kết hợp thuốc kháng virus gây rarỗi loạn chuyển hoả như tầng Triglyeerdd máu, tầng Cholesterol máu, khẳng Insulin, tăng đường máu vàtầng acid lactic trong mau Liệu pháp kết hợp thuốc kháng virus gây ratàiphân bỗmỡ trên cơthể (loạn dưỡng mỡ) ở những bệnh nhân HÌV bao gồm mắt lớp mỡ dưới daởngoại vìvà ởmật, tăng lương mỡởbụng vàphủ tang, phi das vilvatích tụ mỡ sau gay (bướu trâu) Hội chứng phục hỗi miễn dịch: Rệnh nhân nhiễm HIV bịsuy giảm miễn dịch nặng tại thời điểm sửdụng phác để phổi hơp thuốc chống Rerovirus (CART) cóthể xuất hiện phán ứng viêm không triệu chứng hoặc các nhiễm trùng cơhội Tương tắc với xét nghiệm citn sa (Cannabinoid): Efavirenz không sản với Reeeptor của cần sa. Kết quả đương tình của xét nghiệm cần satrong nước tiêu đãđược ghi nhận ởnhững người tỉnh nguyên sửdụng Efavirenz không nhiễm HTV. Các kết quả đương tính giả chỉ xây raởkỹ thuật xét nghigm THC da tang CEDIA DAU duce ding désảng lọc vàđãkhông xay raỡcác xét nghiệm cẩn sakhác bao gồm những xét nghiêm được sửdụng đễkhẳng định các kết quả đương tính Tiêu huỳ xương: đãghỉ nhận được một sốtrường hơp bịtiêu huỳ xương đặc biệt ởnhững bênh nhân cónguy cơ cao, bịbệnh HIV tiến triển hoặc thời gian điều trịbằng phác đỗ khang Retrovirus phổi hợp (CA RT) kéo đái. Hiện vẫn chưa biết tần suất xuất hiện của tác dụng phụ này. Quá liều Đà ghỉ nhân được mốt sổbệnh nhân chẳng may tổng nhằm viễn Efavirenz 600mg hai lẫn một ngày đều bịnhiễu triệu chứng của hệ than kin! bệnh nhân bịco cơ Nếu xây raquá liễu, bệnh nhân phải được giám sát chặt chẽ về các dấu hiểu ngõ độc và được ápdung các biến pháp hỗtrơ tiêu chuẩn khi cần thiết, Cho. bệnh nhân trồng than hoạt đề đào thai bớt lương Efavirenz chưa được hắp thu, Không cỏthuốc già độc đặc hiệu khi dùng quả liễu Efavirenz, Do efavirenz. Bắn với protein ritcao, nên lọc màu cũng không loại bỏđược nhiễu lượng thuốc ởtrong mán Thâm phân máu cỏthể loại bó được 30% liễu Emtreitabine vàkhoảng 10% liêu Tenofovir Hiện vẫn chưa biết hệu thâm phân mang bụng cóthể loại bò được Emtrieitabine hoặc Tenofovi hay không, Đặc tính đuợc lực học Nhám được hục điều trị: Kháng virus dùng trong điều trịnhiễm HIV, nhiễm vinus kết hợp. ACT code: JOSA G03 Cơ chế hoạt động: Efavirenz làmột NNRTI của HIVI. Efavirenz ức chế không cạnh tranh enzym sao chép ngược (RT) của HIV-I vàkhông ức chế nhiều enzym sao chép ngược của HIV-2_RT hoặc DNA polymerase của tếbảo (œ, 8,yhoặc 8). Emtricitabine làmột đông đăng nucleoside của Cytidin. Trong cơ thể, Tenofovir disoproxil fumarate được chuyên thành Tenofovir làmột đồng đăng Nucleoside monophosphate (nucleotide) ctta Adenosine monophosphat. Emtricitabine vảTenofovir được phosphoryl hóa bởi enzyme tếbảo đểtạo thành Emtricitabine triphosphate vàTenofovir diphosphat tương ứng. Nghiên cửu invivo cho thấy rằng cả Emtricitabine vàTenofovir đều cóthê duoc phosphoryl hoa hoàn toán khi kết hợp củng nhau trong tếbao. Emtricitabine triphosphate vaTenofovir diphosphat ứcchế cạnh tranh enzym sao chép ngược HIV-1, dan đến kết thúc chuỗi DNA. Cà Emtricitabine triphosphate vaTenofovir diphosphat đều làchất ức ché yéu men Polymerase DNA ctia động vật cóvúvàchưa cóbằng chứng vềđộc tính của nó đối với tylap thé trén invitro vain vivo, Hoạt động khang virus in vitro: Efavirenz cd hoat tinh khang virus đối với hầu hết các chủng không phải nhóm B(non-clade B) (kiểu hình A,AE,AG,C,D,F,G,J vàN), nhưng lạigiảm hoạt tính kháng virus nhóm OÓ.Emtricitabine thê hiện hoạt tính kháng virus HIV-I nhóm A,B,C,D,E,F vàG. Tenofovir thê hiện khả năng kháng virus HIV-I nhóm A,B,C,D,E,F,G vàO.Cả Emtricitabine vàTenofovir đều cóhoạt tính đặc hiệu chông lạiHIV-2 và hoạt tính kháng virus HBV. Trong nghiên cửu đánh giả hoạt tinh khang virus invitro ctia kết hợp hai thuốc Efavirenz với Emtricitabine, Efavirenz với Tenofovir vàEmtricitabine với Tenofovir cho thây cótác dụng kháng virus hiệp đông. Khang thudc: Invitro, Efavirenz bịkháng thuốc làdocósựthay thế amino acid đơn hoặc đavịtrítrên HIV-I RT, gồm L1001, V108I, VI79D vàY18IC. Trong nghiên cửu lâm sàng của Efavirenz, thay thế RT tạiKI03N xảy ranhiễu nhất trong các chủng virus ởbệnh nhân cóhồi phục lạisốlượng virus. Hiện tượng thay thế trên RT taivitri98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 hay 225 cũng đãxảy ranhưng với tan suất thap hơn, vàthường kết hợp với K103N. Các báo cáo vêhiện tượng kháng chéo đôi với Efavirenz, Nevirapine vaDelavirdine invitro đãcho thấy sựthay thé K103N lam mat tính nhậy cảm đôi với cảba NNRTIs. Nguy cơtiềm tảng kháng chéo giữa Efavirenz vàNRTIs thấp làdosựkhác nhau ởvịtríđích gắn vàcơchế hoạt động. Nguy cơtiềm tàng kháng chéo giữa Efavirenz vaPIs thâp vìliên quan tớicác enzyme đích khác nhau. Kháng thuốc đối với Emtricitabine vàTenofovir đãxây ratrong ống nghiệm vàtrên một sốbệnh nhân nhiễm HTV-1 làdoxuất hiện sựthay the M184V va MI84I trên RT đối với Emtricitabine vàthay thể K6SR trên RT đối với Tenofovir. Không cócơchế nào mà gây kháng thuốc Emtricitabine trong khi vẫn nhậy câm với Didanosine, Stavudine, Tenofovir vaZidovudine. Đột biến K65R cóthé xây rađối với Abacavir hay Didanovir và làm giảm nhậy cảm đôi với Lamivudine, Emtricitabine vàTenofovir. Nên tránh sửdụng Tenofovir disoproxil fimarate cho bệnh nhân nhiễm HIV-I cóđột biến K65R. Cà hai đột biến K65R vàMI84V/I vẫn giữ nguyên tỉnh nhay cam voi Efavirenz. Ởbệnh nhân nhiễm HIV-I cólớn hơn hoặc bằng bađột biến đồng đăng của Thymidine (TAMs) gồm sựthay thế M41L hay L210W trên RT cho thấy có sự giảm độnhậy cam voi Tenofovir disoproxil fumarate. Khang thuốc invivo: hiện chưa cósốliệu kháng thuốc trên bệnh nhân điều trịbằng thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine). Tuy nhién phan tich khang thuốc được thực hiện trên huyết tương tách ratừtấtcảbệnh nhân nhiễm HIV-1 coHIV RNA >400 ban sao/ml ởtuân 144 hoặc nghiên cứu dừng thuốc sớm trong nghiên cửu sốGS-01-934, „trong nghiên cứu này Efavirenz ,Emtricitabine và Tenofovir disoproxil fumarate được sử dụng đưới dạng bào chế riêng biệt cho những bệnh nhân nhiễm HIV nhưng chưa được điều tribang thuốc kháng Retrovirus (xem mục kinh nghiệm lâm sảng). Kháng thuốc ditruyền đôi với Efavirenz, chủ yêu đột biến KI03N làgặp nhiều nhất (bang IV). Dot bién MI84V/I xáy raở2/19 (10,5%) mẫu huyết tương bệnh nhân trong nhóm điều trị Efavirenz ,Emtricitabine va Tenofovir disoproxil fumarate va 10/29 (34%) mẫu huyết tương bệnh nhân trong nhóm điều trị Efavirenz với thuốc kết hợp Lamivudine ~Zidovudine (Combivir) (pvalue =0.021). Không cóbệnh nhân nào trong cảhai nhóm cóđột bien K65R vàkhông cóbệnh nhân trong nhóm điều tri Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil fumarate cóđột biên mới gây kháng thuốc vềmặt kiêu hình đôi vai caEmtricitabine hoặc Tenofovir. Bang IV: Tién trién kha năng kháng thuốc trong nghiên cứu GS-01-934 qua tuần 144

Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz Efavirenz+Combivir /Emtricitabine (N=244) (N=243) Phan tich sykhang thudc dén tudn 144 19 31 Theo cac dang diéu trigen {9(100%) 29 (100%) Kháng Efavirenz ‘ 13(68%) 21 (72%) K103N 8(42%) 18* (62%) KIOIE 3(16%) 3 (10%) G190A/S 2(105%) 4(14%) Y188C/H 1(5%) 2(7%) V1081 1(5%) 1)3%) P225H 0 2 (7%) M184V/I 2(10 5%) 10 (34.5%) K65R 0 0 TAMs? 0 2 (7%)
P<0,05; Test chính xác của Fisher sosảnh giữa nhánh điều trịbằng Emtricitabine +Tenofovir disoproxil fumarate voi nhanh điều tribang Combivir trén tat càbệnh nhân. 'Các đột biến gây kháng Efavirenz khác gồm A98G (n=I), K103E (n=1), V179D (n=1) vaM230L (n=1). ?Các dét bién gay khang déng dang Thymidine gm D67N (n=1) vaK70R (n=1). Ñ Xem tham khảo Tóm tắtcác đặc điểm sản phẩm về thông tìn liên quan tới kháng thuốc của từng thành phân thuốc trong những loại thuốc nay. Kinh nghiệm lâm sàng Trong nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên nhãn mở 144 tuần (GS-01-934), bệnh nhân nhiễm HIV-I chưa từng điều trịbăng thuốc kháng Retrovirus được điều trịhoặc bằng phác đồ Efavirenz ,Emtricitabine vàTenofovir disoproxil fimarate một lần mỗi ngày hoặc bằng thuốc kết hợp Lamivudine và Zidovudine (Combivir) hai lần mỗi ngày với Efavirenz một lần mỗi ngày (Tham khảo Tóm tắtđặc tính sản phẩm của thuốc Truvada). Bệnh nhân đãkết thúc 144 tuần điều trịcủa một trong 2 nhánh nghiên cứu GS-01-934 trên cócơhội được tiếp. tục điêu trịtrong nghiên cứu pha kéo dài nhãn mở với thuốc kết hợp liều cô định (Tenofovir disoproxil fumarate/Efavirenz/Emtricitabine), uống lúc đói. Sốliệu 24tuân dau tiên trên tổng sô286 bệnh nhân đãchuyên tiép sang thuéc kết hợp liều có định (Tenofovir disoproxil fumarate/Efavirenz/Emtricitabine): 160 bệnh nhân đã diéu trịtrước đó bằng Efavirenz ,Emtricitabine va Tenofovir disoproxi) fumarate và 126 bệnh nhân đãđiều trịtrước đóbang Combivir vaEfavirenz. Phan lớn những bệnh nhân trong cahai nhóm điêu trịban đầu vẫn duy trìđược khả năng ứcchế virus sau khi chuyển sang thuốc két hợp liễu cóđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate/Efavirenz/Emtricitabine) 91% bệnh nhân cónông d6 HIV-] RNA huyết tương <50 ban sao/ml va97% cónỗng độ HIV-I RNA huyết tương <400 bản sao/ml sau 24tuân điều trịbằng thuốc kêt hợp liều cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate/Efavirenz/Emtricitabine) (phan tích dựđịnh điều trị(ITT), bỏthuốc =that bai). Nghiên cứu lâm sảng ngẫu nhiên nhãn mờ 48tuân (nghiên cứu sốA1266073) được tiền hành trên bệnh nhân nhiễm HIV đểsosánh hiệu quá của phác đổ thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate/Efavirenz/Emtricitabine) với phác d6 khang Retrovirus g6m hai nucleoside hoặc thuốc ứcchế enzym sao chép ngược nucleotide NRTI với thuốc ức chế Protease hoặc thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleoside. Thuốc kết hợp liều cốđịnh (Tenofevir disoproxil fumarate/Efavirenz/Emtricitabine) được uông lúc đói. Những bệnh nhân chưa từng thất bại trong các phác đồkháng Retrovirus trước đó, không được biết làcóđột biến HIV-I lànguyên nhân kháng với bắt kỳmột trong bathành phần của thuốc kết hợp liều côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate/Efavirenz/Emtricitabine), va đã ứcchế virus trong itnhat batháng ờmức cơbản. Bệnh nhân được chuyền sang hoặc phác đỗthuốc kết hợp liều cố định (Tenofovir disoproxi! fumarate/Efavirenz/Emtricitabine) (n=203), hoặc vẫn tiếp tục phác đổ kháng Retrovirus gốc (n=97). Số liệu 24 tuân cho thay rằng những bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên chuyên sang phác đỗthuốc kết hợpliêu cô định (Tenofovir disoproxil fumarate/ Efavirenz/ Emtricitabine) duy trìđược khả năng ứcchế virus ởmức độcao, cóthể sosánh với phác đồ điều trịgốc (xem bảng V). Bảng V:Dữ liệu hiệu quả sau 24tuần từnghiên cứu Al266073, trong đóviên kết hợpliêu cóđịnh Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine duroc sửdụng ỡbệnh nhân đãđược ứcchê virut trong liệu pháp điêu trịkêt hợp kháng retrovirut Nhóm điêu trị Điểm kết thúc Phác đôthuộc kết hợp liêu cô định (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz / Emtricitabine) (N=203) Phác đồ điều trịgốc (N=97)n/N (%) Khác biệt giữa Phác đôthuôc kết hợp liều cô định (Tenofovir disoproxil fumarate / Efavirenz /Emtricitabine) va n/N(%) phác đôđiều trìgốc (95%Cl) Bệnh nhân cóHIV-1 RNA<50 bản sao/ml PVR (KM) 196/203 (96.5%) 94/97 (96.8%) -0.4%(-4.7% đến 4.0%) M=Loại trừ 189/190 (99.5%) 88/92 (95.7%) 3.8% (0.2% dén 9.9%) M=That bai 189/203 (93.1%) 88/97 (90.7%) 2.4%(-4.0% đên 10.3%) Bệnh nhân cóHIV-1 RNA<200 bản sao/ml PVR (KM) 200/203 (98 4%) 96/97 (98.9%) -05% (-3.2% đến 2.2%) M=Loai trir 189/190 (99.5%) 91/92 (98 9%) 0.6% (-2.3% đến 5.2%) M=That bai 189/203 (93 1%) 91/97 (93.8%) -0.7% (-6.4% dén 6.4%) PVK (KM): đánh giả đáp ứng virus thuan ching, strdung phuong phap Kaplan Meier ,M= bocuéc. Hiện chưa cósốliệu tỉcác nghiên cứu lâm sảng thuốc kết hợp liêu cốđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate/ Efavirenz/ Emtricitabine) trên bệnh nhân chưa điêu trịhoặc bệnh nhân đã điều trịrất nhiều thuốc trước đó Chưa cókinh nghiệm sửdụng thuốc kết hợp liều có định (Tenofovir disoproxil fimarate/ Efavirenz/ Emtricitabine) trên những bệnh nhân đãthất bại khi điều trịbằng phác đồkháng Retrovirus trong lân đầu tiên hoặc khi kết hợp với thuốc kháng Retrovirus khác. Bệnh nhân đằng thời nhiễm HIV vàHCV: kinh nghiệm lâm sảng, trên những bệnh nhân nhiễm đồng thoi HIV vaHBV con han ché nhimg van gợi ýrằng sửdụng Emtricitabine hoặc Tenofovir disoproxil fumarate trong phác dékét hợp đềkiểm soát nhiễm trùng HIV cũng đồng thời làm giảm được HBV DNA ( giảm 3logio hoặc 4đến 5logio, tương ứng). Đặc tính được động học Các dạng thuốc riêng biệt của Efavirenz, Emtricitabine vàTenofovir disoproxil fumarate duoc sửdụng riêng rẽtrên bệnh nhân nhiễm HIV để xác định đặc điêm dược động học của từng thuốc nảy. Hoạt tính sinh học của một viên bao phim liều céđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate/ Efavirenz/ Emtricitabine) tương đương với một viên bao phim Efavirenz 600mg cộng một viên nang cứng Emtricitabine 200mg céng mét vién nén bao phim Tenofovir disoproxil 245mg (tuong duong 300mg Tenofovir disoproxil fumarate) khi strdung d6ng thời, hoạt tính sinh học được đánh giá trên người khoẻ mạnh sau khi uống một liêu đơn của thuốc vào lúc đói trong nghién ciru GS-US-177-0105 (xem bang VD. Bảng VI: Tổng kết dữ liệu dược động học từnghiên cứu GS-U-177-0105S Thông sô Efavirenz Emtricitabine Tenofovir disoproxil fumarate (n=45) (n=45) (n=45) Thir nghiém Tham chiéu GMR% Thử nghiệm | Tham chiêu GMR% Thử Tham GMR% (90%CI) (90%C]) nghiêm chiêu (90%C]) Chay 2.264,3 2.308,6 98,79 2.130,6 2.384,4 88,84 325,1 352,9 91,46 (ng/ml) (26,8) (30,3) (92,28. (25,3) (20,4)) (84,02. (34,2) (29,6) (84,64. 105,76) 93,94) 98,83) AU€os. 125 623,6 132.795,7 95,84 10.682,6 10.8746 97,98 1.948,8 1.969,0 09,29 (ng,h/ml) (25,7) (27,0) (90,73. (18,1) (14,9) (94,90. (32,9) (32,8) (91,02. 101,23)101,16) 108,32) AUC 08 146.074,9 155.518,6 95,87 10.854,9 11.0543 97,96 2.314,0 2.319,4 100,45 (ng,h/ml) (33,1) (34,6) (89,63. (17,9) (14,9) (94,86. (29,2) (30,3) (93,22. 102,55) 101,16) 108,23) Tưa 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 (h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6) Thử nghiệm: Liễu đơn thuốc kết hợp được uống vào lúc đói. Tham chiếu: Liêu đơn của một viên nén Efavirenz 600mg, một viên nang Emtricitabine 200mg vàmột viên nén Tenofovir disoproxil fumarate 300mg được uống vào lúc đói Giá trịcủa thử nghiệm vàtham chiêu làgiá trịtrung bình (% hệsốcủa biến số), GMR: týsôtrung bình phương pháp least-quare Ci: khoang tin cay Hắp thu: Ởbệnh nhân nhiễm HIV, nồng độ đỉnh của Efavirenz trong huyết tương đạt được sau 5giờ vànông độônđịnh trong huyết tương đạt được sau 6- 7ngày. Trên 35 bệnh nhân sửdụng Efavirenz 600mg một lân mỗi ngày, nông độđỉnh ổnđịnh (Cm„ )là12,9 +3,7uM (29%) [trung bình +đô lệch chuẩn (hệ sốdao động %CV)], nồng độtốithiểu ổnđịnh (C„„ )là5,6 +3„24M (57%) vàAUC là184 +73uM-giờ (40%). Eintricitabine được hâp thu nhanh, nồng đô đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1—2giờ kểtừkhi uống thuốc. Trên 20 bệnh nhân nhiễm HIV, sau khi uông nhiêu lân Emtricitabine trong ngày, trạng thái ônđịnh của C„„„ lá1,8 +0,7 ng/ml (trung bình +độlệch chuẩn) (39% CV), trạng thái 6nđịnh của C„„„ 1a0,09 +0,07 jig/ml (80%) vàAUC là10,0 +3,1ng-giờ (31%) đạt được sau khi đãuống thuốc được 24giờ. Sau khi cho bệnh nhân nhiễm HIV uống 300mg Tenofovir disoproxil fumarate vào lúc đói, nồng độTenofovir tốt đatrong huyết thanh đạt được trong vòng 1giờ, C„„vàAUC (trung bình +độlệch chuẩn) (% CV) tuong tmg 14296 +90ng/ml (30%) va2,287 +685 ng-gid/m! (30%). Sinh kha dung đường uông của Tenofovir từTenofovir đisoproxil fumarate ởbệnh nhân uông lúc đói làkhoảng 25% Ảnh hưởng tủa thức ân: Chưa cỏđảnh giá vềthuốc kết hợp liễu cổđịnh (Tenofovir diseproxil fumarale/ Eiavirenz/ Emtricitabine) được uỗng váo lúc no Khi nồng viên năng Efavirenz với thức ăn có hảm lượng chất bẻo cao, AUC vàC„„„ của Efavirenz tăng thêm 28% vá79% sovới khi uống thuốc vào lúc đói. Lông thị ithop Tenofovir disoproxil Ñimarate vàEmmtricitabine với thức ấn cỏhàm lượng chất béo cao hoặc bữa annhẹ đều lắm tăng giả trịtran, bình của AUC vàCmy: của Tenofovir lên 35 va 15% sovới uỗng thuốc lúc đói mã không bịảnh hưởng bởi sự có mặt của Emtricitabine. Khuyến cao uéng thude két hợp liễu cổ định (Tenofovir disoproxil fumarate/ Efavirenz/ Emiricitabine) váo lúc đói vithức an cóthể làm tăng phơi nhiễm của Efavirenz và dẫn đến tăng tấn suất bịcác tác dung phụ Cò thể biết trước rằng sau khi uống thuốc kết hợp hễu cổ định (Tenofovir disoproxil fumarate/ Efavirenz/ Emtricitabine) vào lúc đói thi sựphơi nhiễm của. Tenofovir sẽthấp hơn 35% sovới khi uông riêng thảnh phần Tenofovir disoproxil famarate vào lúc no. Số liệu 24 mẫn của nghiên cửu lâm sàng (A1266073) cho thay bệnh nhân vẫn duy trìđược tình trạng ứcché virus ônđịnh từtrong thỏi gian điều trịbảng phác đỏkháng, virus kết hợp sau đôchuyển. sang phác đỗ sửdung thuốc kết hợp liễu cổđịnh (Tenofovir đisoproxil fumarate/ Efavarenz/ Emtrieitabine) váo lúc đói. Hiện chưa cô số liệu nghiên cửu Jam sáng của thuốc kết hợp liễu cổđịnh (Tenofbvir disoprexil fumarate/ Efavirenz/ Emtricilabine} trong thời gian nhiều hơn 24tuần. Phân bố: Efavirenz gắn rất mạnh với protein huyết tương người (>99%),
Trong ông nghiềm, sự sẵn kết của Emineitabine với Protern huyết tương người là<4% vàkhông phụ thuộc vào nông độthuốc từ0,02 đến 200 Jug/ml Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bổcủa Emtricitabine vào khoảng 1,4 kg. Emtricitabine được phân bổ đến toàn bộcác mô trong cơthể sau khi sửdụng đường uống, Tỷ sốnông đô trung bình ởhuyết tương trên mu toàn phần là1.0 vátỷsốnông độ trung bình ởtỉnh dịch trên huyết tương váo khoáng 4,0 Trong cơthé, mức đồ gắn kết của Tenofovr vời Protein huyết tương hoặc huyết thanh người làđưới 0,79% vá7,2% với nẵng độ Tenofovir nằm trong, khoảng tử 0,01 đến 25 pg/ml, Sau khi truyền tinh mach, thể tịch phân bổ của Tenofavir được ước tỉnh làkhoảng 8ÖÔml/kg. Sau khi wing, Tenofovir được phân bổđến toàn bộcác mô trong cơthể Chuyển dang sinh hoe: Nghiên cửu trên người vatrên øvo sử dung microsome của gan người cho thấy Efavirenz được chuyển hoá chủ yếu qua hé théng cytochrome P430 thành dạng chuyén hod hydroxyl với sựglucuronid hoá tiếp theo cá chất chuyên hoá hydroxy! Những chất chuyển hoà này không cóhiệu quả kháng lai HIV-1. Những nghiên cửu ø:wờo cho thấy rằng CYP3A4 vàCYP2B6 lànhững isozym có trách nhim chính trong quá trình chuyển hoá Elavirenz và Efavirenz ức chế isozym 2C9, 2C19 và3À4 của P450, Trong các nghién cin invitro, Elavarenz không ứcchế CVP2EI vàchỉ ứcchế CYP2D6 vàCYP1D2 khi mà nêng độ của chủng vượt quả nông đồcótác đụng lâm sáng, Sự phơi nhiễm Efavirenz sétang lên ởnhững bệnh nhân cỏbiển thể gen GŠ16T đồng hợp tửeda isoenzyme CYP2B6. Tée dung Jam sảng của mỗi liên quan này chưa rô.Tuy nhiên, không thể loại trừ những nguy cơtiểm táng tăng tỷ lệ bị biắn chứng vàbiến chúng năng doEfavirenz gây ra Efavirenz đãđược chứng minh gây cảm ứng các enzyme P450, dẫn đến kích thích quả trình chuyển hoá của nó. Ởnhững người tình nguyện không bịnhiễm HIV, liên 200-400mg chía nhiều lần mỗi ngày vàkéo dài trong 10ngày cô độ tích luỹ thấp hơn dự đoán (thắp hơn 22-4294) vàthời gian bản huỷ ngắn hơn 40-55 gỡ (thời gian bản huỷ của liêu duy nhất là52-76 gi) Hiểu biết vềquá trình chuyén hoa cia Emtricitabin còn han chế Chuyển dạng sinh học của Emtricitabin bao gồm quá trình oxy hoa gée Thiol tao thánh đông phân lập thể 3'-sulphexide (khoảng 99⁄4 hêu) và tiên hợp với Glueuronic acid đềtạo thành 2'-O-glucuronide (khoảng 4% liều) Các nghiên cửu vitro dixac định răng cảTenofovir disoproxil Ramarate lẫn Tenofevir đều không phải lachất nền của hệ enzym CYPASO Trong quả trình chuyển dang sinh học, caEmtricitabine vaTenofovir déu khong acché quả trình chuyén hod các thuốc trung gian qua bất kỹ đồng dang náo của CYP450 người Đồng thời Emtricitabine cũng không ức chế LIridine 5'-diphosphoglucurony! transferase, laenzyme của quả trình Glucuronid hoá. ‘Thai trừ: Efavirenz cỏthời gian bán huỷ kéo đái íLnhất ]àS2giờ sau liều duy nhất (xem dữ liệu trong nghiên cửu tương đương sinh hoc được miều tảở trên) và40-55 giờ sau liễu chúa nhiêu lẫn trong ngày. Khoảng 14-34% bều Efavirenz gắn đồng vịphòng xađược phát hiện trong nước tiêu vàdưới 1% liêu tông được đảo thái qua nước tiểu đười đạng chưa chuyên hoá Sau khi uỗng, thin gian bản thai của Emtricitabine khoảng l0giờ. Emtrieitabine được thái trừ chủ yếu qua thận, 86% trong nước tiểu, qua phân (khoảng 14%), 13% liêu Emtrleitabine trong nước tiểu lába chất chuyển boá. Độ thanh thai của Emtricitabine trung bình là307 ml/phút Then gian bản thái của Tenofovir sau kh uống lảkhoảng 12— 18giờ. Tenofovir được thải trừ chủ yếuqua thân bảng cảcon đường lọc ởcầu thận và qua hệ thông vận chuyển chú động ởông thân, khoảng 20-80% liễu truyền tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiêu dưới đang không đổi. Độ thanh thải của Tenofovir trung bình là307mnl/phủt- Đồ thanh thải của thận ước tính làkhoảng 210 mi/phút, tốc độ thanh thải của Tenofovar cao hơn nhiễu sovới tốc độ lọc ờcâu thận. Điều này chỉ rarăng bar tiét cha động qua ông thận đông vai trò quan trong trong quả trinh thai trir Tenofovir Giới, chủng tộc, tuổi: Dược động học của Emtricitabine vàTenofovr lànhư nhau ởnam, nữ Mắc dủ những dữ liệu côn hạn chế nhưng vẫn gợi ýrằng, những bệnh nhân nữ cũng như bệnh nhân ởchâu Avacae đào vùng Thái Bình Dương có phơi nhiễm với Efavirenz cao hơn, nhưng không cỏbiểu hiện kém dùng nap với Efavirenz. Nghiên cửu dược động học cúa Efavirenz, Emirieriabine hay Tenofovir chưa được thực hiện ởngười giả (trên 65tuổi) Nghiên cửu dược động hoc của thuốc kết hợp liễu cổđịnh (Tenofovir đisoproxil fimarale/ Efavirenz/ Emtricitabine} chưa được thực hiện trên trẻ sơsinh Vàtrẻ em. Suy thậm: Dược động hoc của Efavrrenz, Emitricitabime vảTenofovir disoproxil ñuUmarate ờdạng bảo chế riêng rềhay dạng viên kết hợp liễu cổđịnh chưa đưc nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HIV côsuy thân Các cho sốdược động học của Emtricitabine hoặc Tenofovir được xác định sau khi che bênh nhân không nhiễm HIV cócác mức độ suy thân khác nhau uống môi liễu đơn Emtrteitabine 200mg hoặc Tenofovir đisoproxil 245mg. Mức độ suy thận đước xác định dựa vào độthanh thai ereatinine ban dau (CrC†} (chức nâng thận làbình thường nếu chỉ số CrC] >80mljphút, suy thận nhẹ nêu CrCI =50-79 mljphủr; trung bình nêu CrCI =30-49 ml/phat vànặng nếu CrC] =10-29 ml/phủt,
Mức độphơi nhiễm Emrtricitabine trung binh (%CV) đãtăng từ12ug-giờ/ml (25%) những người cômức lọc cầu thân binh thường lên Jan lượt la20: gid/ml (6%), 25ug-giovml (23%) và34np-giờm] (6%) ởnhững bệnh nhân cósuy thân mức dénhẹ, trung bình vànặng. T/
Mire d6 phen nhiém Tenofovie trung binh (%CV) aving từ2.185 ng-giavml (12%) ởnhững người cómức lọc cầu thân binh thường lên lẫn lượt lá3hi ng-giờiml (3096), 6.009 ng-giờ/ml (4234), và 15.985 ng-giờ/ml (4594) ởnhững bênh nhân cósuy thân mức độnhẹ, trung bình vànăng,
Ởnhững bệnh nhân bịbệnh thân giai đoạn cuỗi (ESRD) cần phải chạy thân nhân tao, nông độ thuốc giữa các lần thẩm tách tăng đẳng kể, sau 72giờ tăng, lên 53ug-gio/ml (19%) đối với Emtricitabine, sau 48giờ tăng tên 42857 nggi/ml đổ: với Tenofovrr.
Dược động học của Efavirenz chưa được nghiên cửu trên những bệnh nhân bịsuy thận Tuy nhiên dưới 1% liễu Efavirenz được đảothải qua nước tiểu dưới dang chưa chuyển hoá, nên ãnh hưởng của suy thận lên sựphơi nhiễm của Efavirenz cỏthê lảkhông đảng kể.

Theo khuyến cáo, không sửdụng thuốc kết hợp liễu cédinh (Tenofovir disoproxil funarate/ Efavirenz/ Emmtueitabine) cho bệnh nhân bịsuy thân mức độ trung binh hoặc năng (độ thanh thải Creatinin< SÔm)/phủt), Những bệnh nhân bịsuy thân mức đôtrung bình hoặc nặng cẩn phải diéu chỉnh khoảng cách liễu Emtricntabine vaTenofovir disoproxst fumarate thi không thể sửdụng thuốc kết hợp này được. uy gan: Dược động học của thuốc kết hợp liều cỗđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) chưa được nghiên cứu trên bện nhân nhiễm HIV kèm suy gan. Nên thận trọng khi sửdụng thuốc kết hợp liễu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cho bệnh nhân bịbệnh gan mức độnhẹ vàvừa. Không được sửdụng thuốc kết hợp liễu côđịnh (Tenofovir disoproxil fumarate /Efavirenz /Emtricitabine) cho bệnh nhân bịsuy gan nặng. Trên một bệnh nhân bịsuy gan nặng (CPT, mức độC), thời gian bán thải của Efavirenz kéo dài gấp đôi, nói lên nguy cơ tích luỹ lớn hơn rấtnhiều. Dược động học của Emtricitabine chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân không nhiễm HBV nhưng cótồn thương gan ởnhững mức độkhác nhau. Nhìn chung, dược động học của Emtricitabine ởbệnh nhân nhiễm HBV cũng tương tựnhư ởngười khoẻ mạnh vàbệnh nhân nhiễm HIV. Liều Tenofovir disoproxil ñimarate 300mg được dùng cho các bệnh nhân không nhiễm HIV cócác mức độsuy gan khác nhau được xác định theo cách phân loại Child-Pugh-Turcotte (CPT). Dược động học của Tenofovir thực chất không bịthay đôi trên bệnh nhân suy gan, điều này gợi ýrằng không cần điều chỉnh liêu ởcác bệnh nhân này. Những dữ liệu antoàn tiền lâm sàng Nghiên cứu trên khi Cynomolgus khi được sửdụng Efavirenz với liều lượng đểđạt được nông độ Efavirenz trong huyết tương tương đương với nông độ trên người, đãphát hiện 3trong 20trường hợp bảo thai/mới sinh bidịtật Thai vôsọhoặc thiểu một mặt kèm theo phi đại lưỡi đãđược ghi nhận thây ởmột bao thai, viêm mắt víthể được phát hiện thây ởmột bào thai khác, hở hàm thay ởbào thai thứ ba. Efavirenz gây tiêu thai trên chuột công. Không códi dạng thai nào được phát hiện ởchuột công và th khi điều trịbằng Efavirenz Các nghiên cứu độc tính sinh sản/phát triên của Emtricitabine vàTenofovir cho thấy rằng không cómỗi nguy hiểm đặc biệt nào đối với con người. Những nghiên cứu vềkhả năng gây ung thư của Efavirenz chỉ rarằng tilệmắc những khối ugan vàphổi ởchuột nhất cái gia tăng, nhưng không xảy raở chuột nhất đực. Cơ chê hình thành khôi uvàmỗi liên quan tiêm tàng ởngười hiện vẫn chưa biết. Nghiên cứu khả năng gây ung thư của Efavirenz trên chuột nhật đực vàchuột công (cả đực vàcái) đều cho kết quá âm tỉnh. Trong khi nguy cơtiêm tàng gây ung thư trên người hiện vẫn chưa biết, những đữ liệu nay gợi ýcần phải cân nhắc giữa lợi ích với nguy cơ gây ung thư tiém tàng trên người của Efavirenz. Trong nghiên cứu khả năng gây ung thư khi dùng uống thời gian dài trên chuột công, cho thay Tenofovir disoproxil fumarate ding đường uống không gây ung thư tiêm tàng. Trong nghiên cứu khả năng gây ung thư khi dùng uống thời gian dài trên chuột nhắt thây cótỷlệthấp bịutátràng, cóthê làdonông độ thuốc cao tạiđường ruột khi uông Tenofovir disoproxil fumarate với liều 600mg/kg/ngày. Trong khi cơchế hình thành khối uchưa được biết rõ,những phát hiện này cólẽkhông liên quan đền người. Không phát hiện thấy Emtricitabine cókhả năng tiém tang gây ung thư trong nghiên cứu dài kỳtrên chuột nhất vàchuột cống. Efavirenz vàEmtricitabine cho kết quả âm tính trong các xét nghiệm độc tính gen. Tenofovir disoproxil fumarate cho kết quả đương tính trong 2trên 3 trường hợp trong nghiên cứu déc tinh gen invitro nhung am tinh trong xét nghiém vinhan in vivo. Thuốc kết hợp Emtricitabine vàTenofovir disoproxil fumarate cho kết quả đương tính trong thử nghiệm ulympho ởchuột nhat invitro, tong tykét qua thu được khi ding Tenofovir disoproxil fumarate don thuần. Thuốc kết hop cua Emtricitabine vaTenofovir disoproxil fumarate cho kết qua âm tinh trong thử nghiệm đột biên dao víkhuẩn (thử nghiệm Ames). Da quan sat thay tăng sản đường mật ởkhi cynomolgus khi strdung Efavirenz trên |nam voi liều lượng décogid triAUC tring bình lớn khoảng gấp 2lần giá trịAUC trung bình ởngười khi sửdụng theo liều khuyên cáo. Sự tăng san đường mật giảm sau khi chấm dứt liêu điều trị. Xơ hoá đường mật đãđược phát hiện thay ởchuột công. Theo quan sát, không cótrường hợp cogiật dai dang nào ởkhi khi sửdụng Efavirenz >!năm, với liều lượng để có giá trị AUC trong huyết tương gấp 4đến 13lần giá trịờngười khi sửdụng theo khuyến cáo
Các nghiên cứu tiên lâm sảng của Tenofovir đisoproxil fimarate trên chuột cống, chó vàkhi cho thấy cóảnh hường lên xương vàgiảm nông độphospho huyệt thanh. Độc tính xương được chan đoán như làloãng xương (ởkhi) vàgiảm độmật độchất khoáng trong xương (chuột công vàchó). Các phát hiện trong các nghiên cứu trên chuột công vàkhi chỉ rarằng giảm hấp thu phospho ởruột gây giàm thứ phát mật độchất khoáng trong xương. Cơ chế của độc tính này chưa được hiểu biết đây đủ
Một nghiên cứu trên chó trong thời gian một tháng sửdụng thuốc kết hợp Emtricitabine vàTenofovir disoproxil fumarate cho thây không có sự gia tăng độc tính sovới khi sửdụng từng thành phân thuốc riêng biệt.
Thôi hạn sửđụng: 5ötháng kẻtừngay sản xuât.

Bảo quản:
Nhiệt độkhông quá 30°C. Đóng chặt nắp lọthuốc.
Đóng gói: Chai HDPE 30viên kèm gói chống âam. DE NGOAI TAM TAY TRE EM. KHONG DUNG THUOC QUA HAN SU DUNG THONG BAO CHO BAC SINHUNG TAC DUNG BAT LOI GAP P TI&U CHUAN: Nha san xuất
Sản xuất bởi: Mylan Laboratories Limited F-4 &F-12, Malegaon MIDC, Sinnar, Nashik Dist- 422 113, An Dé
PHO CUC TRUONG
J[yuyên Vin Chanhy