Thuốc Tenofovir Disoproxil Fumarate and Emtricitabine Tablets 300mg/200mg: thành phần, liều dùng

® LF CEC QUAN LY DUOC

4 DA PHE DUYET
Lan gau:.09.) Obl… AK.
BO Y TE

‡U0ÖUAĐđ 8D40 Ra la sưliêu ÔN WON eg
W//S6fdV/QH/6T :”:N “84 820227] XXXKOTd fON “TH /
: Each film coated tablet contains: POM Emtridtabine 200 mg NDC 65862-354-30 Tenofovir disoproxil fumarate 300 mgequivalent totenofovir disoproxl 245 mg. R Colour: Titanlum Dioxide, q ” Donotstore above 30°C, Tenofovir Store Intheoriginal package. « = Keep thecontalner tightly closed. Disoproxil Keep out ofthereach and sight ofchitdren, I Indications, Warnings &Precautions: Read the Fu marate et d package leaflet before use, 2@ 2 NOT TOEXCEED PRESCRIBED DOSAGE. Emtricitabine Chaque comprimé pelliculé contient: s Emtricttabine 200 mg Com primes Lefumarate de ténofovir disoproxd 300 mg équivalent auténofovir dlsoproxil 245 mq. 300mg/200mg | E2 52 mac Aconserver 4une temperature nedepassant pas30°C,Aconserver dans I’embalage d’origine, Malntenir leflacon fermé. 30 Comprimés Tene hors de laportée etdelavue des enfants, Indications, mises en garde etprecautions: Urela notice avant utilisation. NEPAS DEPASSER LADOSE PRESCRITE.

POM NDC 65862-354-30
R
Tenofovir
Disoproxil
Fumarate and
Emtricitabine
Tablets
300mg/200mg
30 Tablets

Manufactured by/Fabriqué par:
AUROBINDOAUROBINDO PHARMA LIMITED Unit-III, Survey No.313 &314, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (A.P), INDIA. Corporate Office/ Siége social: #2, Maitrivihar, Ameerpet, Hyderabad-500 038 (A,P) INDIA,

r

R Tenofovir Disoproxil Fumarate and ` Emtricitabine Tablets
300mg/200mg/ ff . Ténofovir Disoproxil j 5 Fumarate phi Pal pDIỆN =
300mg/200mg =4 TẠ THANH PHÓ |ở
30Tablets /Comprimés 0
` = ii
Als :52 x64 x88 mm aay HTT
Pantone 350 CM Pantone 3275 CiPantone Blue 072C IJPantone 172 C Black
Product Name _ Component Item Code Date &Time
Emtricitabine &Tenofovir Carton (30’s) P101 02.11.2015 &10:50 AM
AUROBINDO Customer /Country Version No. Reason OfIssue Reviewed /Approved by
Packaging Development ARV’s. Vietnam 04 New
Team Leader Pratap Sahu Dimensions Colours :
Initiator Subramanyam 52x 64 x88 mm No ofColours :05
Artist: 5 1S1on Pharmacode
W Graphic Designers —
Additional information :$01385 Sign /Date

Each film coated tablet contains: NDC 65862-354-30 Emtricitabine 200 mg
Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg equivalent to tenofovir disoproxil 245 mg. Colour: Titanium Dioxide. Do not store above 30°C. Store inthe original package. Keep the container tightly closed. Keep out ofthe reach and sight of children.
Indications, Warnings &Precautions: Read the package leaflet before use. NOT TO EXCEED PRESCRIBED DOSAGE.
Chaque comprimé pelliculé contient:
Emtricitabine 200 mg
Le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg équivalent au ténofovir disoproxil 245 ma. Colorants: Dioxyde de Titane.
POM
Tenofovir Disoproxil
Fumarate and Emtricitabine
Tablets 300mg/200mg/
Ténofovir Disoproxil
Fumarate et d’ Emtricitabine
Comprimés 300mg/200mg
Aconserver 4une temperature ne dépassant pas 30°C, 30 Tablets /Comprimés Aconserver dans I’emballage d’origine. Maintenir leflacon fermé. Tenir hors de laportée etde lavue des enfants. = Indications, mises en garde et precautions: lire lanotice avant 4® utilisation.NE PAS DEPASSER LA DOSE PRESCRITE. AUROBINDO
A/s: 115 x40 mm
WM Pantone 350 CiPantone 172 Ci Pantone 3275 C If Pantone Blue 072C
Batch No,/Lot:
Mfg,Dat Da ae:
Ex Date) Date deperemption:
MLL. No./ Licence Fab, N®°,: 19/HD/AP/95/F/R
Manufactured by /Fabriqué par:
AUROBINDO PHARMA LIMITED
Unit-III, Survey No.313 &314, Bachupally Village,
Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, {A.P),
INDIA,
Corporate Office /Siege social:
#2, Maitrivihar, Ameerpet, Hyderabad-500 038, (A.P.) INDIA
yx

M@ Black

Product Name Component item Code Date &Time
& Emtricitabine &Tenofovir Label (30’s) P101 28.10.2015 &5:50 PM
AUROBINDO Customer /Country Version No. ~ | Reason Of ies) Reviewed |Approved by
Packaging Development ARV’s. Vietnam 01 New
Team Leader Pratap Sahu i Bimenalons == – Colours
Initiator Subramanyam 115 x40 mm No of Colours :06
Artist: 5 i S ion Pharmacode _ ne
Graphic Designers ¬
Additional Information :S01384 Sign /Date

NHAN PHU TIENG VIET

BàThuốc bán theo đơn
“Tên thuốc :TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE AND EMTRICITABINE
TABLETS 300/200 MG
Hoạt chất, hàm lượng :Mỗi viên nén bao phim chứa:
-Tenofovir disoproxil fumarate… seo 300mg
tương đương với 245mg tenofovir disoproxil

-Emtricitabine ….

Quy cách đóng gói :Hộp x 1lo x30 viên nén
Chỉ định, cách dùng, chống chi định: Xin đọc trong tờ hướng dẫn sử dụng.
Dang bao ché :Vién nén bao phim
SpK i Số lô sản xuất:
Ngày sẵn xuất fs Han ding:
Didu kign bdo quan —:Bao quan ởnhiệt độ không qua 30°C.
Công ty sản xuất :Aurobindo Pharma Limited
Địa chỉ :Unit-HI, Survey. No.313 & 314, Bachupally Village, QuthubuHapur
Mandal, Ranga Reddy District, (A. P.), India
Céng ty nhap khau
Dia chi l pe
Xuất xứ :Án Độ ú
Các thông tìn khác đề nghị xem trong tờ hướng din sit dung kém theo.
Dé xa tim tay tré em.
Đạc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.

TỜ HƯỚNG DẪN SỬ DUNG
VIÊN NEN TENOFOVIR DISOPROXEL FUMARATE AND EMTRICITABINE 300/200 MG
Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sỹ. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cần thêm thông tìn xin hỏi ýkiến bác sỹ. Đề thuốc trắnh xa tam tay tré em.
Tên thuốc:
Viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg
Thanh phan, công thức cho một đơn vị đóng gói nhỏ nhất:
Môi viên nén bao phim chứa
– Entricitabine

~_ Tenofovir disoproxil fumarate………………… 300mg
tương đương với tenofovir disoproxil…….. 245 mg
Tả dược:
Cellulose vi tinh thé, Croscarmellose natri, lactoza monohydrat, tinh bột (hồ tỉnh bột), magié stearat, titan dioxid,
triacetin va hypromellose.
Dạng bào chế của thuốc:
Viên nén bao film. t
Quy cách đóng gói:
ium
™
A
eros
H6p x|lo x30 vién nén.
Chi dinh:
Viên nén-Tenofovir disoproxil fumarate và emtrieitabine 300/200 mg là viên nén kết hợp liều cố định của
emtricitabine và tenofovir đisoproxil fumarate. Thuốc được chỉ định trong phác đồ điều trị phối hợp kháng
retrovirus để điều trị cho người trưởng thành bị nhiễm HIV-I từ 18 tuổi trở lên, chưa hề dùng các thuốc kháng
HIV.
Liều lượng, cách dùng, đường dùng:
Nên khởi đầu điều trị với bác sỹ có kinh nghiệm điều trị HIV.
Liều dùng:
Người lớn:
Liều khuyến cáo của viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg là uống một viên xmột
lần một ngày. Để tối ưu hóa mức hấp thu của tenofovir, nên uống viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và
1

emtrieitabine 300/200 mg cùng với thức ăn. Thậm chí một bữa ăn nhẹ cũng cải thiện được sự hấp thụ của
tenofovir trong viên nén kết hợp.
Trong trường hợp có chỉ định ngưng điều trị bằng phác đề với một trong các thành phan của viên nén Tenofovir
disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg hoặc khi cần thiết thay đối liều, luôn sẵn có các chế phẩm chỉ
chứa emtrieitabine hoặc tenofovir disoproxil fumarate riêng rẽ.
Trẻ em và trẻ vị thành niên:
Không nên dùng viên nén Tenofovir đisoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg cho trẻ dưới 18 tudi do
chưa có dữ liệu đầy đủ về tính an toàn cũng như hiệu quả của thuốc.
Người già:
Hiện không có dữ liệu để đưa ra liều khuyến cáo đối với bệnh nhân trên 65 tuổi. Tuy nhiên, không cần thiết điều
chỉnh liễu khuyến cáo dàng hàng ngày cho người trưởng thành trừ khi eó đấu hiện suy thận.
Suy thận:
Emtricitabine va tenofovir được thải trừ chủ yếu là bài tiết qua thận và nồng độ của emtrieitabine và tenofovir có
thé ting lên đáng kế khi sử dụng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg trên các
bệnh nhân suy thận mức độ vừa đến nặng. ⁄
Chỉ có những dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu trên lâm sàng chứng minh cho mức liều dùng một lần hàng ngày
của (enofovir disoproxil’fumarate với emtricitabine trên các bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thai creatinin 14 50-
80 ml/phút). Tuy nhiên, cần điều chỉnh khoảng cách giữa các lần dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và *
emtricitabine 300/200 mg trên tất cả bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải ereatinin trong khoảng 30-49
ml/phút), Nguyên tắc điều chỉnh khoảng cách giữa các lần dùng trên các bệnh nhân này dựa trên dữ liệu về dược A
động học dùng một liều duy nhất trên những bệnh nhân không nhiễm HIV có mức độ suy thận khác nhau. Không 2
có dữ liệu về tính hiệu quả cũng như tính an toàn trên các bệnh nhân có độ thanh thai creatinin trong khoảng 390- Y,
49 ml/phút điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate kết hợp với emtricitabine có điều chỉnh khoảng cách giữa
các lần dùng, Do đó, nền theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sảng và chức năng thận trên các bệnh nhân này.

4
X
Độ thanh thải creatinin (ml/phú)*.. Ñ
50-80 30-49
Khoảng cách giữa các lần 24 giờ |lan 48 giờ |lan
dùng theo khuyến cáo a :
(không yêu câu điều chỉnh)
*Tính toán liêu dùng dựa trên cân nặng

Viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg không khuyến cáo sử dụng cho các bệnh
nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30ml/phút) và trên các bệnh nhân cần chạy thận nhân tạo bởi vì không thể giảm liều cho thích hợp với viên nén kết hợp. i Suy gan: Dược động học của viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg và emtricitabine chưa được nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan. Dược động học của tenofovir đã được nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan và không cần điều chính khoảng cách giữa các lần dùng thuốc tenofovir disoproxil fumarate trén 2, những bệnh nhân này. Do emtricitabine chuyên hoá rất ítqua gan và đường thải trừ là qua thận, không cần thiết phải điều chỉnh liều viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Nếu ngưng dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg trên bệnh nhân bị nhiễm đồng thời cả HIV và HBV, theo dõi chặt chẽ dấu hiệu bệnh gan nặng thêm trên các bệnh nhân này. Cách dùng: Nếu bệnh nhân gặp khó khăn khi nuốt, thì có thê nghiên nát thuốc pha vào xấp xỉ 100 ml nước. nước ép trái cam hoặc nho rồi uống ngay. Chống chỉ định: Bệnh nhân quá mẫn với emtrieitabine, tenofovir, tenofovir disoproxIl fumarate hoặc với bất kỳ thành phân nào của thuôc. Thận trọng khi dùng thuốc: Không nên dùng đồng thời viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg với các thuốc khác có chứa emtricitabine, tenofovir disoproxil (dang fumarate) hodc các thuốc đồng đăng cytidin khác, chắng han lamivudin va zalcitabin. Phác đô ba thuốc với nucleosid/nucleotid: - Đã có báo cáo tý lệ thât bại cao, về virus và xuât hiện kháng thuôc sớm khi kêt hợp tenofovir disoproxIl fumarate với lamivudin và abacavir cũng như với lamivudin và didanosin khi dùng một liễu mỗi ngày. Có một sự tương tự ˆ về câu trúc giữa lamivudin và emtricitabine và sự tương tự về dược động học và dược lực học của hai thuộc này. Bởi vậy, cùng gặp các van đề tương tự nêu dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg với một đồng đăng nucleosid thứ ba. Bệnh nhân được điều trị bằng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg hay bất kỳ phác đồ kháng retrovirus nào khác có thê vẫn tiếp tục bị nhiễm khuẩn cơ hội và bị các biến ohứng khác của nhiễm HIV, và do vậy bệnh nhân nên được bác sĩ có kinh nghiệm điều trị cho bệnh nhân mắc các bean liên quan đến HIV giám sát chặt chẽ trên lâm sảng. Bệnh nhân cần phải được tư vấn về các thuốc kháng retrovirus, bao gồm cả viên nén Tenofovir -disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg, là các thuốc này chưa được chứng minh giúp ngăn ngừa nguy co truyén nhiễm HIV cho người khác qua đường tình dục hoặc truyền máu. Phải tiếp tục sử dụng các biện pháp phòng ngừa thích hợp. Swy thận: Emtricitabine và tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận qua sự kết hợp lọc cầu thận và bài tiết tích cực qua ống thận. Đã ghi nhận trường hợp suy thận, tổn thương thận, tăng creatinin, giảm phosphat huyết và bệnh lý ống lượn gần (bao gồm hội chứng Fanconi) khi ding tenofovir disoproxil fumarate trong thực tiễn lâm sàng. Khuyến cáo nên tính độ thanh thải creatinin cho tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg và theo dõi chức năng thận (độ thanh thải creatinin và phosphat huyết thanh) 4tuần một lần trong năm điều trị đầu tiên và sau đó là 3tháng một lần. Ở những bệnh nhân có nguy cơ bị suy thận, nên cân nhắc tần suất theo dõi chức năng thận một cách thường xuyên hơn. 3 --. Néng 46 emtricitabine va tenofovir co thể tăng đáng kế ở những bệnh nhân suy thận thể vừa hoặc nặng và cần thiết phải điều chỉnh khoảng cách giữa các lần dùng thuốc trên những bệnh nhân có độ thanh thai creatinin nam trong khoảng 30 -49 ml/phút. Tính an toàn và hiệu quả của viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg trên các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trong khoảng 30 -49 mI/phút chưa được lập và do vậy lợi ích tiém tảng của thuốc cần được đánh giá cùng với rủi ro tiềm tàng độc tính với thận. Theo đối cẩntrọng các đầu hiệu nhiễm độc, ví dụ suy giảm chức năng thận và thay đổi nồng độ virus trên những bệnh nhân có tổn thương thận trước đó, khi bắt đầu dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg với khoảng cách giữa các lần dùng thuốc kéo dài. Không khuyến cáo sử dụng viên nén Tenofovir đisoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg trên các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <30ml/phút hoặc trên các bệnh nhân cần chạy thận, việc điều chỉnh liều emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate là không, thể thực hiện nếu bệnh nhân dùng viên nén kết hợp Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg. Nếu phosphat huyết thanh giam <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) hoặc độ thanh thải creatinin giảm <50 ml/phút trên các bệnh nhân đang dùng viên nén Tenofovir đisoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg, cần phải đánh giá lại chức năng thận trong vòng Ituần, bao gồm nồng độ glucoza huyết, kali huyết và nồng độ glucoza trong nude tiểu. Nên điều chính khoảng cách giữa các lần dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg nếu độ thanh thải creatinin giảm < 50 ml/phút. Cũng nên cân nhắc ngưng điều trị bằng viên nén Tenofovir đisoproxil fumarate và emtricitabiae 300/200 mg trên các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin giảm <50 ml/phút hoặc nồng độ phosphat huyết thanh giảm < I,0mg/di (0,32 mmol/)). Nên tránh dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg cho các bệnh nhân dùng đồng thời hoặc mới dùng gân đây một thuốc gây độc thận. Nên tránh dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtrieitabine 300/200 mg trên các bệnh nhân đã cỏ tiền sử dùng thuốc kháng retrovirus nhiễm HIV-] với thê đột biến K65R. Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm chứng kéo đài 144 tuần so sánh tenofovir disoproxil fumarate voi stavudin kết hợp với lamivudin và efavirenz trên các bệnh nhân dùng thuốc kháng retrovirus lan dau, thay có sự giảm nhẹ tỷ trọng xương ởxương hông và cột sống trong cả hai nhóm điều trị. Ở tuần 144, sự giảm tỷ trọng xương ởcột sống và biến đổi các chỉ số sinh học của xương so với mức cơ sở ở nhóm điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate lén hơn đáng kể so với nhóm kia. Ở nhóm nảy, sự giảm tỷ trọng xương ởhông cũng.lớn hơn đáng kể so với nhóm kia cho tới tuần thứ 96. Tuy nhiên, sau 144 tuần điều trị, không có gia tăng nguy cơ gãy xương hoặc dấu hiệu bất thường về xương trên lâm sàng, Nên hỏi ýkiến bác sỹ néu nghỉ ngờ có bất thường về xương. Đồng nhiễm HH và viêm gun B hoặc C- Bệnh nhân bị viêm gan B hoặc C man tính được điều trị thuốc khang retrovirus có nguy cơ tăng các phản ứng bất lợi gây trên gan nghiêm trọng và có nguy cơ gây tử vong. Bác sỹ điều trị nên tham khảo các nguyên tắc điều trị HIV hiện nay để đưa ra phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và virus viêm gan B (HBV). “Trong trường hợp dùng đồng thời thuốc kháng retrovirus đổi với viêm gan B hoặc C, đề nghị xem thong tin tom tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc điều trị có liên quan. Tinh an toàn và hiệu quả của viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg van chua duoc thiết lập trong điều trị nhiễm HBV mạn tinh. Emtricitabine va tenofovir disoproxil dùng riêng rẽ và kết hợp đều cho thay hoạt tính kháng HBV trong các nghiên cứu dược lực học. Kinh nghiệm lâm sàng hạn chế gợi ý là , — me emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate có hoạt tính kháng HBV khi sử dụng trong phác đồ kết hợp kháng retrovirus để kiểm soát nhiễm HIV. Có thể bệnh viêm gan sẽ bị nặng lên ởnhững bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV sau khi ngưng điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate. Đã thấy có các trường hợp bệnh nặng thêm này sau khi ngưng điều trị bằng emtricitabine ởbệnh nhân nhiễm HBV nhưng không đồng nhiễm HIV và được phát hiện chủ yếu do ting alanine aminotransferaza huyết thanh (ALT) cộng với việc tái xuất hiện ADN của HBV. Trên một vài trường hợp, sự tái kích hoạt HBV có kèm theo bệnh gan nặng hơn, kể cả suy gan và suy gan mắt bù. Bệnh nhân H†V đồng nhiễm HBV cần được theo đối chặt chế trên lâm sàng cũng như cận lâm sang trong ítnhất vài tháng sau khi ngưng điều trị bằng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg. Không có đủ bằng chứng dé xác định là việc bắt đầu lại tenofovir disoproxil fumarate hay emtricitabine có thay đổi xu hướng nặng lên của bệnh viêm gan sau điểu trị hay không. Bệnh gan: Tính an toàn và hiệu quả của viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtrieitabine 300/200 mg chưa được thiết lập trên các bệnh nhân có rối loạn chức năng gan đáng kể. Dược động học của viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg va emtricitabine chưa được nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan. Dược động học của tenofovir đã được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan và không cần điều chỉnh liều trên các bệnh nhân nảy. Vì emtricitabine chuyển-hóa tôi thiếu qua gan và đường thải trừ qua thận, không cẩn điều chỉnh liều viên nén Tenofovir đisoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mẹ trên các bệnh nhân suy gan Bệnh nhân có tiền sử rối loạn chức năng gan bao gồm viêm gan mạn tính hoạt động, thì gia tăng tần suất bất thường xét nghiệm chức năng gan trong quá trình điều trị bằng phác kháng retrovirus kết hợp và cần theo dõi bệnh nhân chặt chế theo quy trình chuẩn. Nếu có bằng chứng cho thấy diễn biến xấu hơn của bệnh gan trên những bệnh nhân này, cần cân nhắc tạm thời ngưng hoặc ngưng điều trị. wv Nhiém toan lactic: Nhiễm toan lactic, thường có kèm theo gan nhiễm mỡ, đã được báo cáo khi sử dụng các chất đi nueleosid. Các dấu hiệu sớm (tăng lactat máu) bao gồm các triệu chứng tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, nôn Ye, lau bụng), mệt mỏi không đặc hiệu, ăn kém ngon, giảm cân, các triệu chứng hô hấp (thở nhanh và/hoặc "vn triệu chứng thần kinh (kể cả yếu vận động). Nhiễm toan lactic có tỷ lệ tử vong cao và có kèm theo viê suy gan hoặc suy thận. Nhiễm toan lactic thường xuất hiện sau một vài hoặc nhiều tháng điều trị. Nên ngưng điều trị bằng các chất đồng đẳng nucleosid khi có các dấu hiệu tăng lactat máu và nhiễm toan lactie/chuyên hóa, phì đại gan tiến triển, hoặc tăng nhanh aminotransferaza. Cần thận trọng khi dùng các chất đồng đắng nueleosid cho bất kỳ bệnh nhân nào (đặc biệt là phụ nữ béo phi) bi phì đại gan, viêm gan hoặc các .yếu tố nguy cơ đã biết đối với bệnh gan và gan nhiễm mỡ (kế cả một số thuốc nhất định và rượu). Các bệnh nhân đồng thời nhiễm viêm gan C và được điều trị bang alpha interferon và ribavirin có thể có nguy cơ đặc biệt. Cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có nguy cơ cao. Loan đưỡng mỡ: Liệu pháp khang retrovirus kết hợp thường kèm theo tình trạng phân bố lại mỡ trong cơ thể (hội chứng loạn dưỡng mỡ) ởbệnh nhân HIV. Hiện còn chưa biết rõ hậu quả lâu dài của những tình trạng này. Chưa có thông tin đầy đủ về cơ chế. Có giả thuyết rằng eó mối liên hệ giữa tình trạng tích mỡ nội tạng với các thuốc ức chế proteaza 5 | và tình trạng teo mô mỡ với các thuốc ức chế men sao chép ngược. Nguy cơ gặp hội chứng loạn dưỡng mỡ thường cao hơn khi kèm theo những yếu tổ cá nhân như tuổi cao, và các yếu tổ liên quan đến thuốc như thời gian điều trị kháng retrovirus kéo đài và các rối loạn chuyển hóa kèm theo. Thăm khám lâm sàng nên bao gồm cả đánh giá các dâu hiệu thực thể của tình trạng tái phân bố mỡ. Cần xem xét đến việc xác định nồng độ lipid huyết tương và glucoza máu lúc đói. Cần có kiểm soát thích hợp trên lâm sàng đối với các rối loạn lipid.. Tenofovir có câu trúc giông các chât đông đăng nucleosid do đó không thê bỏ qua nguy cơ gặp hội chứng loạn dưỡng mỡ. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng 144 tuân thứ từ các bệnh nhân dùng thuôc khang retrovirus lan dau chỉ ra răng nguy cơ loạn dưỡng mỡ của tenofovir disoproxil Ñimarate thấp hơn so với stavudin khi dùng kết hợp với lamivudin va efavirenz. Rồi loạn chức năng ty thé: Đã chứng minh ở vitro va in vivo rang cac chat déng dang nucleosid và nucleotid có gây hủy hoại ty thể ởmức độ khác nhau. Đã có các báo cáo về rỗi loạn chức năng ty thể ởtrẻ sơ sinh HIV âm tính bị phơi nhiễm các chất đồng đăng nucleosid từ trong tử cung và/hoặc sau khi sinh. Các phản ứng ngoại ýchính được báo cáo là rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch câu trung tính), rối loạn chuyển hóa (tăng lactat máu, tăng lipaza máu). Những phản ứng này thường chỉ là tạm thời. Đã có báo cáo về một số rỗi loạn về thần kinh khởi phát muộn (tăng trương lực cơ, động kinh, hành vi bất thường). Hiện còn chưa rõ là các rối loạn thần kinh là tạm thời hay lâu dài. Bất kỳ trẻ em nào phơi nhiễm từ trong bảo thai với các nucleosid và các đồng đẳng nucleosid, kê cả những tré em HIV âm tính, đêu phải được theo đõi về lâm sàng và cận lâm sàng, và nên kiểm tra đầy đủ về khả năng rối loạn chức năng ty thê trong trường hợp có các dấu hiệu hoặc triệu chứng liên quan. Những phát hiện này không ảnh hưởng tới khuyến cáo quốc gia hiện nay về việc sử dụng các thuốc kháng retrovirus cho phụ nữ có thai đê ngăn ngừa lây truyền HIV từ mẹ sang con. Hội chứng tái hoạt miễn dịch: Ở những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, vào lúc khởi đầu điều trị băng phác đồ thuốc kháng retrovirus kết hợp (CART), phản ứng viêm có thể xuất hiện đối với các mầm bệnh cơ hội tổn lưu hoặc không có triệu chứng, và gây ra các tình trạng bệnh lý lâm sàng nghiêm trọng, hoặc làm tram trọng thêm các triệu chứng đã có. Đặc biệt, những phản ứng như vậy đã được quan sát thấy trong vài tuần hoặc tháng đầu tiên điều trị bằng phác đỗ thuốc kết hợp. Những ví dụ của các phản ứng này là viêm võng mạc do cytomegalovirus, nhiém mycobacterium rong va/hoac khu tru, và viêm phổi do Pneumocystis carinii. Bat ky triệu chứng viêm nao cting phải được đánh giá và điêu trị nếu cần. Z Hoại tứ xương: A Mặc dù nguyên nhân gây bệnh được coi là do nhiều yếu tố (bao gồm ca viéc sur dung corticosteroid, nghién ruou,! 4 suy giảm miễn dịch nặng, chỉ số trọng lượng cơ thể cao), các trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo, đặc biệ ` ở bệnh nhân nhiễm HIV tién triển và/hoặc phơi nhiễm lâu dài với phác đồ kháng retrovirus kết hợp (CART): Bệnh nhân cần được khuyên hỏi bác sĩ nếu thấy đau khớp và chứng đau, tê cứng khớp hay khó vận động. Ket hop tenofovir disoproxil fumarate va didanosin: Khéng khuyén cao. Dùng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và didanosin làm gia tăng 40-60% nồng độ didanosin toàn thân ma có thể làm tăng nguy cơ các tác dụng bất lợi của didanosin. Hiếm gặp trường hợp viêm tụy và nhiễm toan lactic, đôi khi gây tử vong. Dùng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và đidanosin với liều 400 mg /ngày làm giảm đáng kế số tế bào CD4, có thể do một tương tác nội bào tăng phosphoryl hóa didanosin (dạng hoạt động). Một liều giảm điđanosin 250 mg-cùng với tenofovir disoproxil fumarate ghi nhận tỷ lệ thất bại cao về virus trong số các phác đồ thuốc kết hợp đã thử nghiệm. Viên nén Tenofovir disoproxIl fumarate và emtricitabine 300/200 mg có chứa lactoza monohydrat. Do vậy, bệnh nhân có những vấn đề hiểm gặp về di truyền như không dung nạp được galactoza, thiéu hut enzym Lapp lactaza, hoặc kém hấp thu glucoza-galactoza thì không nên sử dụng thuốc này. Sử dụng trên phụ nữ có thai và cho con bú: Phụ nữ có thai: Không có dữ liệu về sử dụng emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate khi đang mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp của emtricitabine hay tenofovir disoproxIl fumarate đôi với quá trình mang thai, sự phát triển bào thai, sự sinh nở hoặc sự phát triên sau khi sinh. Tuy vậy, không nên sử dụng viên nén Tenofovir disoproxIl fumarate va emtricitabine 300/200 mg trong thời gian mang thai trừ khi không còn thuốc thay thế nào khác. Sử dụng viên nén Tenofovir đisoproxIl fumarate và emtricitabine 300/200 mg phải luôn kèm theo các biện pháp tránh thai hiệu quả. Phụ nữ cho con bú: Hiện chưa rõ emtricitabine hoặc tenofovir có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó, khuyến cáo người mẹ nhiễm HIV không nên cho con bú trong bất kỳ hoàn cảnh nào để tránh lây truyền HIV tir me sang con. } Ảnh hưởng của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: : he Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân phải được thông báo là có khả năng bị chóng mặt khi diéu tri bang emtricitabine va tenofovir disoproxil fumarate. Tương tác của thuốc với các thuồc khác và các loại tương tác khác: Các nghiên cứu tương tác thuốc mới chỉ được thực hiện ởngười trưởng thành. Dược động học của emtricitabine và tenofovir ởtrạng thái én dinh không bị ảnh hưởng khi sử dung emtricitabine =>
kết hợp với tenofivir disoproxil fumarate so với sử dụng riêng từng thuốc. oul
` A 2 tA z ˆ e ` z ˆ a ` A 2 – # |Ph Dua vao két qua nghién citu in vitro va tuong tac dugc déng hoc lâm sàng cho thây khả năng tương tác qua trung ¡ 0
gian CYP450 giữa emtricitabine và tenofivir disoproxil fumarate với các thuốc khác là thấp. – 1AN
Tuong tac lién quan toi emtricitabine:
”n viro, emtricitabine không ức chế chuyển hoá qua trung gian bất kỳ dạng CYP450 nào của người sau đây: 1A2,
2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 và 3A4. Emtricitabine không ức chế enzym chuyển hoá glucuronid hóa.
Không có tương tác đáng kế có ýnghĩa trên lâm sàng khi dùng đồng thời emtricitabine với indinavir, zidovudin,
stavudin hoac famciclovir.
Emtricitabine thải trừ chủ yếu qua sự lọc câu thận và bài tiết tích cực qua ống thận. Ngoại trir famciclovir va
Tenofovir disoproxil fumarate, tac dung khi dùng đồng thời emtricitabine với các thuốc khác thải trừ qua thận
hoặc các thuốc khác đã biết là có ảnh hưởng tới chức năng thận, vẫn chưa được đánh giá. Sử dụng đồng thời viên
7

nén Tenofovir disoproxii fumarate và emtricitabine 300/200 mg. với các thuốc thải trừ “qua bài tiết tích cực qua
ống thận có thế làm tăng nông độ trong huyết thanh của emtrieitabine hoặc thuốc dùng đồng thời đo sự cạnh tranh
đường thải trừ.
Không có kinh nghiệm lâm sàng dùng đồng thời emtricitabine và các đồng đẳng cytidin. Do vậy, không nên phối
hợp sử dụng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg với lamivudin hoặc zalcitabin
để điều trị nhiễm HIV
Tương tác liên quan t6i tenofovir:
Không có tương tác trên lâm sảng khi dùng đồng thời lamivudin, ininavir, efavirenz, nelfinavir hoặc saquinavir
(có kèm ritonavir) với tenofovir disoproxil fumarate.
Khi dùng déng thai tenofovir disoproxil fumarate voi lopinavir/ritonavir, nhan thấy không có thay đổi về được
động học của lopinavir/ritonavir. AUC của tenofovir tăng xấp xỉ 30% khi đùng tenofovir disoproxil fumarate
cùng với lopinavirritonavir. Nồng dé tenofovir cao hơn có thể làm tăng các tác dụng bất lợi của tenofovir, kế cả
tối loạn về thận.
Khi sử dụng viên nang kháng dich dạ dày didanosin trước 2giờ hoặc sử dụng đồng thời với tenofovir disoproxil
fumarate, AUC cia didanosin tang tuong img trung binh 48% và 60%, Mức tăng AÚC trung bình của didanosin
là 44% khi sir dung vién nén dém !gid trước khi dùng tenofovir. Trong cả hai trường hợp, các thông số dược
động
học của tenofovir uống kèm một bữa ăn nhẹ là không thay đổi. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời
tenofovir va didanosin.
Khi dùng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate với atanazavir, nhận thấy nồng độ atanazavir giam (AUC
atanazavir giảm 25% và Cụị giảm 40% so với khi dùng atanazavir ở liều 409 mạ). Khi phối hợp thêm ritonavir
với anazatavir, tác động bất lợi của tenofovir đối với Chin cha atazanavir giam di dang kẻ, trong khi đó nức. giảm
AUC Ia tuong tu (AUC giam 25% va Cu giảm 26% tương ứng so với atazanavir/ritonavir 300/100 mg). Dùng
đồng thời atazanavir/ritonavir với tenofovir làm tăng nồng độ cia tenofovir. Néng độ tenofovir cao hơn có thể
làm tăng các tác dụng bất loi cla tenofovir bao gồm rỗi loạn về thận. i
Tenofovir thai trir qua than, eä lọc và bài tiét tich Cực qua chất vận chuyển anion hữu eơ |của người (hOAT]).
Dùng đồng thời tenofovir đisoproxil fumarate với các thuốc khác cũng bài tiết tích cực qua chất vận chuyển anion
(ví dụ cidofovir) có thể làm tăng nồng độ tenofovir hoặc làm tăng nồng độ của thuốc dùng phối hợp.
Tenofovir disoproxil fumarate chưa được đánh giá trên các bệnh nhân đang sử dụng các thuốc gây độc trên thận
(vi du aminoglycosid, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir hoặc
interleukin-2). Nên tránh sử dụng tenofovir đisoproxil fumarate đồng thời hoặc gần thời điểm khi dùng các thuốc
gây độc thận. Nếu trường hop bat kha khang phải sử dụng đồng thời viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và
emtricitabine 300/200 mg. và các thuốc gây độc thận, cần theo dõi chức năng thận hàng tuần.
Không có tương tác dược động học đáng kể khi sử dụng đồng thời tenofovir đisoproxil fumarate với methadon,
ribavirin, rifampicin, adefovir dipivoxil ho&c các thuốc tránh thai hormone như norgestrel/ ethinyl oestradiol.
Tương lác liên quan tới viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg :
Không có tương tác đáng kế có ý nghĩa trên lâm sàng khi đùng đồng thời tacrolimus véi viên nén kết hợp
Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg .
Tac dụng không mong muốn:

Trong một nghiên cứu lâm sàng tiễn hành ngẫu nhiên nhãn-mở (open-label) trên các bệnh nhân chưa từng điều tri
khang retrovirus (GS-01-934), bénh nhân được diéu tri bang emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate va
efavirenz trong 144 tuần (sử dụng viên nén phối hợp Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg
cùng với efavirenz từ tuần thứ 96). Thông tin về tính an toàn của emtrieitabine và tenofovir disoproxil fumarate là
thống nhất với kinh nghiệm sử dụng các thuốc này trước đó khi sử dụng riêng từng thuốc với các thuốc kháng
retrovirus khác. Các tác dụng bat lợi hay gặp nhất đã ghi nhận được xem là có thể hoặc chắc chắn liên quan tới
emtricitabine và/hoặc tenofovir disoproxil fumarate la budn nôn (12%) và tiêu chảy (7%).
Các phản ứng bất lợi được coi là ítnhất có thể liên quan tới phác đồ điều trị với các thành phần của viên nén
Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg từ kinh nghiệm trong thử nghiệm lâm sàng và sau khi
đưa ra thị trường được liệt kê dưới đây theo hệ thống Các cơ quan trong cơ thé va tan suất tuyét đối, trong mỗi
nhóm tần suất các tác dụng không mong muốn này được liệt kê theo thứ tự giảm dan về mức độ nghiêm trọng.
Các tần suất được xác định là rất hay gặp (>1/10)., hay gặp (>1/100, <1/19), ítgặp (>1/1000, <1/100), hiểm gặp Œ 1/10.000), <1/1000), hoặc rất hiếm gặp (<1/10.000) bao gồm cả các trường hợp cá biệt, hoặc chưa biết rõ (xác định được thông qua khảo sát về tính an toàn sau khi đưa thuốc ra thị trường và tần suất không thể được ước tính từ các dữ liệu có sẵn). Rối loạn hệ máu và bạch huyết: Hay gặp: giảm bạch cầu trung tính. Ítgặp: thiếu máu. Rồi loạn hệ miễn dịch: Hay gặp: phản ứng dị ứng Rối loạn chuyên hoá và dinh dưỡng: Rất hay gặp: giảm phosphate huyết Hay gặp: tăng đường huyết, tăng triglycerid huyết. Hiếm gặp: nhiễm toan lactic Nhiễm toan lactic thông thường có liên quan tới gan nhiễm mỡ, đã được báo cáo khi sử dụng kết hợit với các đông đăng nucleosid. .” < : ` = Roi loan tam than: |= 2 _ I Hay gap: mat ngu, giac mo bat thuong. . fp Réi loan hé than kinh: Rất hay gặp: đau đầu, chóng mặt. Các rồi loạn hô hấp, ngực, và trung thất: Rất hiếm: khó thở Các rồi loạn đường tiêu hóa: Rất hay gặp: tiêu chảy, buôn nôn, nôn Hay gặp: tăng lipaza huyết thanh, tăng amylaza bao gồm tăng amylaza tuyến tuy, đau bụng, khó tiêu, đầy hơi. Hiểm gặp: viêm tuy Các rồi loạn gan mật: Hay gặp: tăng transaminaza, tăng bilirubin huyết Rất hiểm: viêm gan Rồi loạn da và mô dưới da: Hay gặp: mày đay, nổi ban dạng mụn nước, ban đạng mủ, ban dát sằn, ngứa, phát ban và biến màu da (tăng sắc tổ da) Các rồi loạn cơ xương và mô liên kết: Rất hay gặp: tăng creatin kinaza Không rõ: bệnh cơ vân, nhuyễn xương (cả hai có liên quan tới bệnh lý ống lượn gần). Các rồi loạn thận-tiễt niệu: Hiém: suy than (cap và mạn tính), bệnh thận ởông lượn gân bao gồm hội chứng Fanconl, tăng creatinin, protein niệu. Rất hiểm: hoại tử ống thận cấp : Vv Chưa rõ: viêm thận (bao gồm viên thận kẽ cấp) và đái tháo nhạt có nguyên nhân từ thận Những rồi loạn chung và tình trạng lại vị trí dùng thuốc: Hay gặp: đau nhức, xây nhược Ngoài ra hay gặp thiếu máu và biến màu da (tăng sắc tố da) là rất hay gặp khi dùng emtricitabine cho bệnh nhân nhị. Bệnh nhân động nhiễm HIV/HBV hoặc HCV: Chỉ một số lượng hạn chế bệnh nhân đồng nhiễm HBV (n =13) hoặc HCV (n =26) trong nghiên cứu GS-01-934. Thông tin về tác dụng bắt lợi của emtricitabine và tenofovir đisoproxil fumarate trên các bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV hoặc HIV/HCYV là tương tự như trên các bệnh nhân nhiễm HIV mà không có đồng nhiễm. Dù sao, như đã dự kiến trên các bệnh nhân này, có tăng AST và ALT hay gặp hơn trên các bệnh nhân nhiễm HIV nói chung. Các phác đồ kết hợp kháng retrovirus thường kèm theo các rối loạn chuyển hóa như tăng triglycerid máu, tăng cholesterol mau, khang insulin, tang glycerid mau va tang lactat mau. Cac phác đồ kết hợp kháng retrovirus thường kèm theo tình trạng tái phân bố mỡ trong cơ thê (hội chứng loạn dưỡng mỡ) ởbệnh nhân HIV bao gồm mắt mỡ ngoại vi và dưới da mặt, tăng mỡ nội tạng và bụng, phì đại ngực và tích mỡ vùng cô gáy (bướu trâu). 10 Ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng tại thời điểm bat dau dùng phác đồ phối hợp thuốc chống, Retrovirus (CART), phản ứng viêm đối với bệnh nhiễm khuẩn không có triệu chứng hoặc bệnh nhiễm khuẩn cơ hội có thể xuất hiện. Các trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo, đặc biệt ởcác bệnh nhân được công nhận là có nguy cơ cao, bệnh HIV tiến triển hoặc phơi nhiễm thời gian dài với phác đồ phối hợp các thuốc kháng retrovirus (CART). Tần suất của các trường hợp này hiện chưa rõ. Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muôn gặp phải khi sử dụng thuốc. Đặc tính được lực học: Nhóm tác dụng dược lý: Ue ché enzym sao chép ngược nhóm nucleosid và nucleotid. Mã ATC: J05AR03 Cơ chế tác đụng và được lực học: Emtricitabine là một đồng dang nueleosid của cytidin. Tenofevir disoproxil fumarate được biến đổi in vivo thành tenofovir ld déng dang nucleosid monophosphat (nucleotid) của adenosin monophosphat. Cả emtricitabine và tenofovir déu có hoạt tính đặc hiệu đối với virus gây suy giảm miễn dich cho nguoi (HIV-1 va HIV-2) và virus viêm gan B. Emtricitabine va tenofovir duoc phosphoryl hoá bởi các enzym trong tế bào tạo thành emtricitabine triphosphat va tenofovir diphosphat tuong tng. Cac nghién ctru in vitro cho thay ca emtricitabine va tenofovir déu duoc phosphoryl hoá một cách hoàn toàn khi kết hợp với nhau trong té bao. Emtricitabine triphosphat va tenofovir diphosphat tre ché cạnh tranh với enzym sao chép ngược HIV-I, dẫn đến kết thúc chuỗi ADN. lu Cả emtricitabine triphosphat và tenofovir diphosphat đều là chất ức chế yếu enzym ADN-polymeraza của động vật có vú, và không có bằng chứng về gây déc ty thé ca in vivo va in vitro. Hoat tinh khang virus in vitro: Nhận thấy có hoạt tính kháng virus hiệp đồng khi phối hop emtricitabine va tenofovir in vitro. Cong thém véi tac dụng hiệp đồng nhận thấy trong các nghiên cứu phối hợp thuốc với thuốc ức chếproteaza, và với các chất ức chế đồng đẳng nueleosid và phi nueleosid của enzym sao chép ngược HIV. * Kháng thuốc: Nhận thấy có sự kháng thuốc in vitro va ở vài bệnh nhân nhiễm HIV-1 do xuất hiện đột biến MI84V/I với emtricitabine hoặc đột biến K56R với tenofovir. Không xác định được đường kháng thuốc nào khác đối với emtrieitabine hoặc tenofovir. Virus kháng emtricitabine mang đột biến MI84V/I có tính kháng chéo với lamivudin, nhưng vẫn nhạy cảm với đidanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin và zidovudin. Virus mang đột biến K65R được chọn lọc bởi abacavir, didanosin hoặc zalcitabin va do đó làm giảm tính nhạy cảm đối với các thuốc này phối hợp với lamivudin, emtricitabin va tenofovir. Tránh sử dụng tenofovir disoproxil fumarate trên các bệnh nhân nhiễm HIV-I mang đột biến Kó5R. Bệnh nhân HIV-I có biểu hiện ba hoặc nhiều thể đột biến liên quan đến đồng đẳng thymidine (TAMs) mà bao gồm cả đột biến phiên mã ngược M41L hoặc L210W cho thấy giảm tính nhạy cảm đối với tenofovir đisoproxil fumarate. 11 Ime 4 Kháng thuốc in vivo (bệnh nhân chua tùng sử đụng thuốc khang retrovirus): Trong một nghiên cứu lâm sang tiễn hành ngẫu nhiên nhãn-mở (GS-01-934) trên các bệnh nhân chưa từng điều trị thuốc khang retrovirus, tiến hành xác định kiểu gen trên các HIV-] phân lập từ huyết tương trên tắt cả bệnh nhân được xác định ARN của HIV > 400 bản sao/ml ởtuần thứ 48, 96 hoặc 144 hoặc ởthời điểm mới ngưng dùng
thuốc. Ở tuần thứ 144:
-___ Đột biến MI84V/I xuất hiện ở2/19 (10.5%) thể phân lập được phân tích thuộc nhóm bệnh nhân sử dụng viên
nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtrieitabine 300/200 mg và xuất hiện ở 10/29 (34,5%) thể phân lập
được phân tích thuộc nhóm sử dụng lamivudin/zidovudin/efavirenz (giá trị p<0,05; test độ chính xác Fisher so sánh tật cả đối tượng giữa nhóm sử dụng emtricitabine +tenofovir disoproxil fumarate và nhóm sử dụng lamivudin/zidovudin). - Qua phan tich không có virus nào mang đột biển K65R. Kháng thuốc kiêu gen đối với efavirenz„ chủ yếu là đột biến K103N, xuất hiện ởvirus trên 13/19 (68%) các bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng emtrieitabine/tenofovir disoproxil fumarate/efavirenz và ởvirus trên 21/29 {72%) bệnh nhân thuộc nhóm so sánh. Kinh nghiệm lâm sàng: Trong nghiên cứu lâm sảng ngẫu nhiên mở-nhân (GS-01-934) tiến hành trên các bệnh nhân nhiễm HIV-I chưa từng điều trị kháng retrovirus được dùng emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate va efavirenz (n=255) x 1 lần/ngày hoặc thuốc phối hợp lamivudin và zidovudin liều cố định (combivir) x 2 lan/ngay va efavirenz x | lần/ngày (n=254). Bệnh nhân thuộc nhóm emtricitabine va tenofovir disoproxil fumarate duoc ding vién nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg va efavirenz từ tuần 96 đến tuần 144. Ở đường cơ sở các nhóm chọn ngẫu nhiên tương tự nhau về nồng độ trung bình ARN của HIV-I trong huyết tương (5,02 và 5.00 logio ban sao/ml) và số lượng tế bào CD4 (233 và 241 tế bào/mm” Điểm kết thúc hiệu lực đầu tiên của nghiên cứu này là sự đạt được và duy trì nồng độ ARN của HIV-I được xác định <400 ban sao/ml trong hơn 48 tuần, Hiệu lực thứ cấp đánh giá trong 144 tuần bao gồm một số bệnh nhân có nằng độ ARN của HIV-I /<400 hoặc <50 bản sao/ml, và thay đổi số lượng tế bào CD4 so với mức cơ sở. w 1 Dũ liệu điểm kết thúc đầu tiên ởtuần 48 cho thấy sựphối hop emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate va efavirenz cho hiệu lực kháng virus mạnh hơn so với viên phối hợp lamivudin và zidovudin (Combivir) với efavirenz nhu được trình bày trong bảng 1. Dữ liệu điểm kết thúc thứ cấp cũng được trình bảy trong bang 1. GS-01-934 GS-01-934 Điều trị trong 48 tuần Điều trị trong 144 tuần Emtricitabine + Lamivudint Emtricitabine + Lamivudin + Tenofovir disoproxil Zidovudin+ Tenofovir disoproxil Zidovudin + fumarate + Efavirenz fumarate +Efavirenz* Efavirenz Efavirenz ARN ctia HIV-1< 400 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) ban sao/m] (TLOVR) Gia tri p 0,002** 0,004** GS-01-934 GS-01-934 Điều trị trong 48 tuần Điều trị trong 144 tuần % khác biệt (95%CI) 11% (4% đến 19%) 13% (4% đến 22%) ARN ctia HIV-1<50 ban] 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/23!) sao/ml (TLOVR) Gia tri p 0,021** 0,082** % khác biệt (95%C]) 9% (2% đến 17%) 8% (-1% đến 17%) Thay đổi trung bình từ +190 +158 h +312 +271 mức cơ sở số lượng CD4 (tế bào/mmẺ ) Giá trịp 0,002"0,089" % khác biệt (95%CI) 32 (9 đến 55) 41 (4 đến 79) Bảng I: Dữ liệu hiệu lực tuần 48- và 144 trong nghiên cứu GS-01-934 trong đó emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate va efavirenz được sử dụng trên các bệnh nhân nhiễm HIV-1 chưa từng điều trị thuốc kháng retrovirus. disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg va efavirenz tir tuan thi 96 dén 144. tà *Bénh nhân dùng emtrieitabine, tenofovir disoproxil fumarate va efavirenz duge cho ding vién a < sat ** Giá trị pdựa trên thí nghiệm Cochran-Mantel-Haenszel trên giá trị mức cơ sởsố lượng tế bào CD4. tế J ' TIOVR= thời gian hết phản ứng virus. ⁄ NS a: test Van Elteren Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên tiến hành riêng biệt (M02-418), 190 bệnh nhân trưởng thành chưa từng sử dụng thuốc kháng virus được điều trị bằng emtricitabine và tenofovir đisoproxil fumarate x 1lần/ngày phối hợp với lopinavir/ritonavir x 1hoặc 2 lần/ngày. Ở tuần thứ 48, 70% và 64% bệnh nhân cho thay ARN của HIV-1 <50 bản sao/ml tương ứng khi dùng chế độ liều dùng x |va 2lần/ngày DOD NAY Di O0 AE Mức thay để trung bình sế lượng tế bào CD4 so với cơ sở là +185 tế bàomm” và +]96 tế bào/mmẺ tương ứng với chế độ liều dùng lopinavir/ritonavir x|va 2lan/ngay. Kinh nghiệm điều trị lâm sàng còn hạn chế trên các bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV gợi ýviệc điều trị với emtricitabine hoặc tenofovir đisoproxil fumarate trong phác để phối hợp kháng virus nhằm kiểm soát nhiễm HJV cũng làm giảm ADN của HBV (giảm 3logie hoặc giảm 4đến 5logay tương ứng). Đặc tính dược động học: Hap thu: 13 Sinh khả dụng của viên nén bao phim Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg với Ìviên nang cứng emtricitabine 200 mg và |vién nén bao phim tenofovir disoproxil fumarate 245 mg được thiết lập sau khi dùng liều duy nhất trên các đối tượng khoẻ mạnh lúc đói. Sau khi cho uống viên nén Tenofovir đisoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg trên các đối tượng khoẻ mạnh, emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh chong va tenofovir disoproxil fumarate duoc chuyén thanh Tenofovir. Emtricitabine và tenofovir đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh trong vòng 0,5 đến 3,0 giờ sau khi uống lúc đói. Uống kèm viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg với thức ăn sẽ làm chậm 3⁄4 giờ đề đạt tới nồng độ tối đa của tenofovir và làm tang AUC va Cy cha tenofovir tương ứng lên 35% khi dùng kèm với bữa ăn nhiều chất béo và 15% khi dùng kèm bữa ăn nhẹ so với khi dùng thuốc lúc đói. Đề tăng khả năng hấp thu của tenofovir, nên sử dụng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg kèm với thức ăn. Phân bố: Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố của emtricitabine và tenofovir disoproxil fumarate tương ứng xấp xỉ 1,4 l/kg và 800 ml/kg. Sau khi uống emtrieitabine hoặc tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine va tenofovir disoproxil fumarate được phân bố rộng khắp cơ thê. In vitro emtricitabine gắn kết với protein huyết tương <4%% và nồng độ tự do của thuốc nằm trong khoảng 0,02 dén 200 pg/ml. Jn viro, tenofovir gắn kết với protein huyết tương hoặc protein huyết thanh tương ứng nhỏ hơn 0,7 và 7,2%, trong khoảng nồng độ của tenofovir là 0,01 đến 25 pg/ml. Chuyén dang sinh hoc: Emtricitabine chuyên hoá rất hạn chế. Sự chuyển dạng sinh học của emtricitabine bao gồm oxy hoa thiol để tạo thành chất đồng phân phi đối ảnh 3°- sulphoxid (xấp xỉ 9% liều) và kết hợp với acid glucuronic tạo thành 2'-O- glucuronid (xấp xỉ 4% liều). Các nghiên cứu in vitro di xac dinh rang ca tenofovir disoproxil fumarate lan tenofovir déu khéng chuyén héa qua hé enzym CYP450. Jn vitro ca emtricitabine va tenofovir déu khéng tre ché sự chuyên hoá của thuốc qua trung gian các đồng dạng CYP450 chính của người tham gia vào quá trình chuyển dạng sinh học của thuốc. Cũng vậy, emtrieitabine không ức chế uridine-5'-diphosphoglueuronyl transferaza, enzyme dong vai tro trong quá trình glucuronid hoá. Thai trừ: v Emtricitabine thải trừ chủ yếu qua thận và thu hồi hoàn toàn liều uống trong nước tiểu (xấp xỉ 86%) và trong phân (xấp xỉ 143%). 13% liều emtricitabine thu hồi trong nước tiểu là ba chất chuyển hoá. Độ thanh thải toàn thân của emtricitabine trung bình đạt 307ml/phút. Sau khi uống, thời gian bán thải của emtricitabine xấp xỉ 10 giờ. ` Tenofovir thải trừ chủ yếu qua thận theo bằng cách quá trình lọc thận và qua hệ thong van chuyển tích cực ởống thận với khoảng 70 -80% liều truyền tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiểu đưới dạng không đổi. Độ thanh thải biểu kiến của tenofovir ước tính khoảng 307 ml/phút. Độ thanh thải qua thận ước tính là khoảng 210 ml/phút, lộ vượt quá tốc độ lọc ởcầu thận. Điều này chỉ ra rằng bài tiết tích cực qua ống thận đóng vai trò quan trọng trong SN quá trình thải trừ tenofovir. Thời gian bán thải của tenofovir sau khi uông là khoảng 12 —18 giờ. >
££
_
Tuôi tác, giới tính và sắc tộc:
Dược động học của emtricitabine và tenofovir là như nhau ởbệnh nhân nam và nữ. Nhìn chung, dược động học
của emtricitabine ởtrẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ vị thành niên (từ 4tháng tuổi đến !§ tuổi) là tương tự với người
trưởng thành. Không tiến hành nghiên cứu dược động học của tenofovir trên trẻ nhỏ và trẻ vị thành niên (dưới 18
tuổi). Không tiến hành nghiên cứu dược động học của emtricitabine hoặc tenofovir trên người cao tuổi (> 65
tudi).
14

Suy than:
Dược động học của emtricitabine và tenofovir sau khi dùng đồng thời hai chế phẩm riêng biệt hay dạng viên nén
phối hợp Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy
thận. Các thông số dược động học được xác định sau khi cho uống liều duy nhất emtricitabine 200 mg hoặc
tenofovir disoproxil 245 mg đối với 40 bệnh nhân không nhiễm HIV suy thận ởmức độ khác nhau. Mức độ suy
thận được xác định dựa vào độ thanh thải creatinin cơ sở (CrCÏl) (chức năng thận là bình thường nếu chỉ số CrCl >
80ml/phút; suy thận nhẹ nếu CrCI = 50 -79 mI/phút; trung bình nếu CrCl =30 -49 ml/phút và nặng néu CrCl =
L0 -29 ml/phút).
Nông độ trung bình của emtricitabine tăng từ 12 (25%) wg.giờ/ml ởbệnh nhân có chức năng thận bình thường,
đến 20 (6%) ug.giờ/ml ởbệnh nhân suy thận nhẹ, 25 (23%) ug.giờ/ml ở bệnh nhân suy thận trung bình và 34
(6%) pg.gio/ml ởcác bệnh nhân suy thận nặng.
Nông độ tenofovir trung bình (%CV) đã tăng từ 2185 (12%) pg.giờ/ml ở bệnh nhân có chức năng thận bình
thường, lên 3064 (30%) ng.giờ/ml ởbệnh nhân suy thận nhẹ, 6009 (42%) ng.giờ/m] ởbệnh nhân suy thận’trung
binh va 15985 (45%) ng.gid/ml ởcác bệnh nhân suy thận nặng.
Khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc kéo dài hơn đối với viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine
300/200 mg được cho là sẽ tạo ra nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn và nồng dd Crin thap hơn ởbệnh nhân
suy thận mức trung bình so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ÿ nghĩa lâm sàng của phát hiện này
hiện chưa rõ.
Ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CrCl < 10 ml/phút) cân phải thấm tách máu, nồng độ thuốc giữa các lần thâm tách tăng đáng kế trong 72 giờ lên tới 53 (19%) ug.giờ/ml đối với emtricitabine và trong hơn 48 giờ lên tới 42857 (29%) ng.giờ/ml đối với tenofovir. Nên điều chỉnh khoảng cách giữa hai lần dùng viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nằm trong khoảng 30 -49 ml/phút. Viên nén Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg không thích hợp sử dụng trên các bệnh nhân có CrC] <30 ml/phút và các bệnh nhân thâm phân lọc máu. Suy gan: >. 3 ;Vv
Dược động học viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine 300/200 mg không được nghiên cứu trên
bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên, không cần phải điều chỉnh liều viên nén Tenofovir disoproxil fumarate và
emtricitabine 300/200 mg trên các bệnh nhân suy gan.
Không nghiên cứu dược động học của emtricitabine trên các bệnh nhân không nhiễm HBV suy gan`mức độ khác
nhau. Nhìn chung dược động học của emtricitabine tương tự nhau trên các bệnh nhân nhiễm HBV, các đối tượng
khoẻ mạnh và bệnh nhân nhiễm HIV.
Một liễu duy nhất tenofovir disoproxil 245 mg được dùng cho các bệnh nhân không nhiễm HIV suy gan mức độ
khác nhau được xác định theo cách phân loại Ch¡ld-Pugh-Turcotte (CPT). Dược động học của tenofovir thực chất
không bị thay đổi đáng kế ởcác đối tượng bị suy gan, điều này gợi ýrằng không cần điều chỉnh liều ởcác bệnh
nhân này. Các giá trị trung bình nồng độ tenofovir (%CV) C„a„ và AUC¿.„ tương ứng là 223 (34,8%) ng/ml và
2050 (50,8%) ng.giờ/m] ở những bệnh nhân chức năng gan bình thường, so với 289 (46,0%) ng/m] và 2310
(43,5%) ng.giờ/ml ở những bệnh nhân suy gan mức độ trung bình và 305 (24,8%) ng/ml và 2740 (44,0%)
ng.giờ/ml ởnhững bệnh nhân suy gan nặng.
15
bè,
2
&
lea

Các số liệu an toàn tiên lâm sàng:
Không có dữ liệu lâm sàng của emtricitabine cho thấy có rủi ro đặc biệt cho con người dựa trên các nghiên cứu
thông thường về độ an toàn, dược lý, độc tính khi dùng liều nhắc lại và độc tính trên gen. Emtricitabine không cho
thấy khả năng gây ung thư trên các nghiên cứu về khả năng gây ung thư khi dùng thuốc theo đường uống tiến
hành trong thời gian dải trên chuột nhắt và chuột công.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng của tenofovir disoproxil trên chuột cống, chó và khỉ cho thấy tác dụng lên các cơ
quan đích là đường tiêu hoá, thận, xương và giảm nông độ phosphat huyết thanh. Độc tính với xương được chân
đoán là nhuyễn xương (khi) và giảm tỷ trọng xương (chuột cống và chó). Những phát hiện ởchuột cống và khi
chỉ ra rằng có sự giảm hấp thu phosphat liên quan đến tenofovir trong hấp thu phosphat ởruột, dẫn đến giảm tỷ
trọng xương thứ phát. Tuy nhiên, hiện chưa hiểu rõ hoàn toàn về cơ chế của các độc tính này.
Các nghiên cứu về độc tính trên sinh sản đã được tiên hành với emtricitabine va tenofovir disoproxil fumarate cho
thây không có rủi ro đặc biệt cho người.
Các nghiên cứu độc tính trên gen chỉ ra răng tenofovir đisoproxil fumarate dương tính trong hai trong sô ba thử
nghiệm iv vitro, nhung am tinh với thử nghiệm vị nhân ín vivo.
Tenofovir disoproxil fumarate không cho thấy bất kỳ khả năng gây ung thư nào trong nghiên cứu gây ung thư
dùng đường uống kéo dài ởchuột cống. Một nghiên cứu gây ung thư dùng đường uống kéo dài ởchuột nhắt cho
thấy một tỷ lệ thấp utá tràng, được coi là có khả năng liên quan đến néng độ cao cia tenofovir disoproxil
fumarate trong đường tiêu hóa với liều 600 mg/kg/ngày. Trong khi cơ chế hình thành khối ulà không chắc chắn,
những phát hiện này ítcó khả năng liên quan đên con người.
Trong thử nghiệm về ung thư hạch bạch huyết tiến hành trên chuột nhat in vitro voi emtricitabine và tenofovir
disoproxil fumarate, kết quả thu được tương đương với kết quả thu được khi tiến ‘hành với riêng tenofovir
disoproxil fumarate. Vién phéi hop Tenofovir disoproxil fumarate va emtricitabine 300/200 mg cho kết quả âm
tính trong thử nghiệm tính đột biến ngược ởvi khuân (thử nghiệm Ames).
Một nghiên cứu trên chó tiến hành trong 1tháng cho thấy viên nén phối hợp emtricitabirie và tenofovir seamen
fumarate không làm tăng độc tính so với khi dùng riêng biệt từng thành phần.
Quá lều và cách xử trí:
Trong trường hợp quá liêu, cân theo dõi các dâu hiệu ngộ độc và áp dụng điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn nêu cần.
Khoảng 30% emtricitabine và xấp xỉ 10% tenofovir có thể được loại bỏ bởi thẩm phân lọc máu. Chưa rõ là liệu .
emtricitabine hay tenofovir có thê được loại bỏ bởi thâm tách màng bụng hay không.
Điều kiện bảo quản:
Bảo quản ởnhiệt độ không quá 30C.
Hạn dùng của thuốc:
24 tháng kể từ ngày sản xuất.
Tên, địa chí của tô chức, cá nhân chịu trách nhiệm về thuôc:
Thông tin nhà sản xuất
l6
sé
/
~-›O-

AUROBINDO PHARMA LIMITED
Địa chỉ:
Văn phòng: Plot No. 2, Maitrivihar, Ameerpet, Hyderabad -500 038, Andhra Pradesh, India
Nha may: Unit —III, Survey. No.313 & 314, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District,
(A. P.), India

Công ty nhập khẩu va phân phối: a
Ngay 9.4.2013
Thay mat Aurobindo Pharma Limited
>
*⁄ VĂN PHÒNG ĐAI DIỆN 7
TẠI THÀNH phổ | ` 40 Gul > bane Ct! MINH 7
ấp đaNdiện + A,
cy.£

TUQ. CỤC TRƯỜNG
P.TRƯỞNG PHÒNG
Nguyen Huy Hing
17