Thuốc Zytiga: thành phần, liều dùng

/465
LABEL
packaging:
BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUOC
DA PHE DUYET
Lan ain . 0, LAD oofosecveoses/ cesvsvenerhes

Prescription Only Medicine/ oot Zy tiga’ Zytiga Zytiga’
“na abiraterone acetate acetato deabiraterona abiraterone acetate
nữ i2 nöoprưuùc: nu tàTư 250 mg 250 mg 250 mg
stave enter cots ep Hết AE de tablets comprimidos tablets SốÚSX,NSX.HDxemBatchnn,Migdate,Expy irinnaobi (payhithenltngdydaytidncinhànghắthạn)

Each tablet contains Cada comprimido contiene Each tablet contains Manufactured by/Fabricado por: 250 mg abiraterone acetate 250 mg de acetato de abiraterona 250 mg abiraterone acetate
Patheon Inc.. 2100 Syntex Cour, Oral administration only Administrar únicamente por vía oral Oral administration only MisSisSauga Ontario, LSN 7K9, CanadaRead thepackage leaflet before use. Lea elprospecto antes deutilizar este medicamento. Read thepackage leaflet before use. Keep oulofreach ofchildren. Mantener fuera delalcance delasnifias. Keep outofreach ofchildren. Packaged and released by/ Women who arearmay be pregnant should Lasmujeres que estén opudieran estar Women who areormay bepregnant should Empacado yliberado por: nothandle ZYTIGA without gloves. embarazadas nodeberan manipular nothandle ZYTIGA without gloves. Janssen-Cilag S.p.A., ViaC.Janssen 04010, | ZYTIGA sinquantes. . . Bongo San Michele, Latina Italy Use asdirected by your physician. Use asdirected by your physician.
Utilicelo segun lasinstrucciones Store below 30°C. desumédico. Store below 30°C.

Almacenar auna temperatura inferior alos30°C.

120 tablets 120 comprimidos 120 tablets
Z10z Geli9-usssuer @
| _Á uassuef
ị ¬

LABEL
packaging:

Zytiga’
abiraterone acetate/ acetato deabiraterona
250 mg tablets/comprimidos
120tablets/camprimidos
Janssen Ƒ
lead ThePackage Leallet belore use. Reapoulofreach a} childran. Women whoareormaybepregnant should natnancle ZYTIGA without gloves Useasdirected by your Each tablat contains 250mgabiraterona acetate. Stora below 30°C. Oraladministration only. Presenption Only Medicine. Leaelprospecto antes deutilizar estamedicamanio. Mantener fuera dalalcance delos nifios. Lasmujeres queestén o pudiaran estar embatazadas nodebesan manipular ZYTIGA sinquantes. Utilicelo segun lasinstrucciones desumédica. Cada comprimido conkane 250mgdeacelato deabiraterona. Aimacenar aunatemperatura inferior a[os 30°C Administrar inicamente porviaoralVenta bajorecata
Manufactured by/Fabricado por.Patheon Inc.,2100 Syntex Court. Mississauga Ontana. LSN7K9, Canada Packaged andleased byfEmpacada yliberada por Janssen-Cilag S.p.A.. ViaC.Janssen 04010. Borgo SanMichele. Latina, ltaly |PJanseon-Clag
2012
Batchno,Mig.dateExpy

TEN THUOC 8 S
ZYTIGA Aabizalgrone acetate) vién nén 250 mg
THÀNHƒ PHAN số ƯỢNG VÀ CHÁT LƯỢNG
Viên nén ZYTIGA chứa 250 mg acetate abiraterone.
Về thành phần, tá dược xxem phần Danh sách các tá dược.
AX HÀ NỘI ;
DẠNG BẢO CHẾ THUÓC
Viên nén 5
Viên nén hình bầu dục, màu trắng hoặc trắng mờ, khắc chữ AA250 trên một mặt.
ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG
Chỉ định điều trị
ZYTIGA dung két hợp voi prednisone hay prednisolone duge chi dinh diéu tri bénh nhân ung
thư tiền liệt tuyến kháng cắt tỉnh hoàn di căn ởbệnh nhân nam người lớn mà bệnh đang tiến triển
trong khi hoặc sau một đợt hóa trị có chứa docetaxel.
Liều lượng và cách dùng
Liều khuyên cáo của Z4YTIGA là lg(4 viên nén 250 mg) liều duy nhất mỗi ngày cách xa bữa
ăn. Z“YTIGA nên được uống ítnhất hai giờ sau khi ăn và không nên ăn ít nhất trong vòng một
giờ sau khi uống ZYTIGA. Khi uống thuốc nên nuốt nguyên viên với nước (xem mục Hấp thu).
ZYTIGA được dùng với prednisone hay prednisolone liều thấp. Liều khuyến cáo của prednisone
hoặc prednisolone là 10 mg mỗi ngày.
Nên định lượng các men transaminase và bilirubin trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị
với ZYTIGA, mỗi hai tuần cho 3tháng đầu tiên điều trị và sau đó là mỗi tháng. Cần kiểm tra
huyết áp, kali trong huyết thanh và tình trạng giữ nước trong cơ thể định kỳ mỗi tháng (xem phần
Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng).
Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ. Không nên dùng ZYTIGA cho bệnh nhân
có suy gan mức độ vừa và nặng trước đó. (xem mục Trường hợp bệnh nhân đặc biệt).
Đối với các bệnh nhân có xuất hiện tình trạng độc tế bảo gan trong khi dung ZYTIGA (alanine
aminotransferase (ALT) hodc aspartate aminotransferase (AST) tang hon 5 lần của mức bình
thường trên hoặc bilirubin tăng hơn 3lần của mức bình thường trên) nên ngừng điều trị ngay
cho đến khi các xét nghiệm chức năng gan trở vẻ bình thường (xem phân Độc tính gan). Liễu
điều trị lại sau khi chức năng gan hổi phục có thể giảm xuống mức 500 mg (hai viên) ngày một
lần. Đối với các bệnh nhân nay nén theo d6i transaminases va bilirubin huyét thanh it nhat hai
tuần một lần trong 3tháng và mỗi tháng tiếp theo sau đó. Nếu tình trạng độc tê bào gan lại xảy ra
với liều đã giảm 500 mg mỗi ngày, ngưng điều trị ZYTIGA. Không nên dùng thuốc ởliều giảm
chung
với thức ăn (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Trong trường hợp bệnh nhân xuất hiện tình trạng độc tế bào gan nặng (ALT hoặc AST tăng 20
lần mức bình thường trên) vào bất kỳ lúc nào trong thời gian điều trị, nên ngưng điều tri va
không nên dùng lại ZYTIGA nữa.
Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận (xem phần Trường hợp bệnh nhân đặc
biệt).
PI_ Zytiga CCDS 25May2012_vI 1/16
Ws

Chống chỉ định
Thai kỳ
ZYTIGA không dùng cho phụ nữ có thai hoặc có khả năng đang mang thai (xem phan Ding
thuốc cho phụ nữ có thai).
Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng
Cao huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do thừa corticoid khoảng
ZYTIGA có thể gây ra cao huyết ap, ha kali máu và giữ nước cơ thế (xem phần Tác dụng ngoại
ý) do hậu quả của sự ức chế CYP17 làm tăng nỗng độ các corticoid chuyền hóa mu (xem phan
Cơ chế tác động). Việc sử dụng đồng thời một corticosteroid có tác dụng ức chế tiết hormone
adrenocorticotropic (ACTH), dẫn đến làm giảm xuất độ và độ nặng của các tác dụng phụ nảy.
Cần chú ýkhi điều trị các bệnh nhân có các bệnh nền kết hợp dễ bị ảnh hưởng xấu bởi cao huyết
áp, hạ kali máu hay giữ nước cơ thể như suy tim, nhồi máu cơ tim gần đây hay loạn nhịp thất.
Nên cần thận khi dùng ZYTIGA cho bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch. Hiện chưa xác lập
được tính an toàn của ZYTIGA trên bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) < 50% hay suy tim độ III hoặc IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 301) hoặc suy tim độ IT đến độ IV theo phân loại của NYHA (trong nghiên cứu 302) (xem phần Tác dụng ngoại ývà Hiện quả lâm sàng). Phải kiểm soát huyết áp và điều chỉnh tình trạng hạ kali máu trước khi dùng ZYTIGA. Nên theo dõi tỉnh trạng huyết áp, kali máu và giữ nước cơ thể ítnhất mỗi tháng một lần. Độc tính gan Các nghiên cứu lâm sàng đối chứng ghỉ nhận có tình trạng tăng men gan nhiều dẫn đến thay đổi liều hoặc ngưng điều trị (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nên định lượng transaminase và bilirubin huyết thanh trước khi khởi sự điều trị với ZYTIGA, mỗi hai tuần trong ba tháng đầu và mỗi tháng tiếp theo sau đó. Nên định lượng ngay các transaminase huyết thanh nếu có dấu hiệu độc tế bào gan xảy ra. Bắt cứ khi nao ALT tăng cao hơn 5lần hay bilirubin tăng trên 3 lần giới hạn bình thường trên phải ngưng ngay ZYTIGA và theo dõi sát chức năng gan. Điều trị lại với ZYTIGA chỉ khi xét nghiệm chức năng gan trở về mức ban đầu của bệnh nhân và dùng ởmức liều giảm. (xem phần Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan). Bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân bị độc tính gan nặng (ALT hoặc AST trên 20 lần giới hạn bình thường trên) phải ngưng ngay ZYTIGA và không nên điều trị lại. Ngung corticosteroid và khắc phục các tình huống stress Can để ý và theo đối tình trạng suy vỏ thượng thận khi bệnh nhân ngưng prednisone hay prednisolone. Nên theo dõi các triệu chứng tăng corticoid chuyển hóa muối nếu còn điều trị tiếp tục ZYTIGA sau khi đã ngưng corticosteroid (xem phần Cao huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do thừa corticoid khoảng). Có thể tăng liều corticosteroid trước, trong và sau khi bị các tình huống stress cho các bệnh nhân dang ding prednisone hay prednisolone phải đối phó với với tình trạng stress hiếm nay. Sử dụng với hóa trị Hiện chưa xác lập được tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng đồng thời ZYTIGA với hóa trị liệu độc tế bào (xem Hiệu quả lâm sàng). Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác “Thức ăn làm gia tăng một cách có ýnghĩa sự hấp thu abiraterone acetate khi dùng chung thức ăn với ZYTIGA. Chưa xác lập được tính hiệu quả và an toàn của ZYTIGA khi dùng chung với thức ăn. Không được nống ZYTIGA cùng thức ăn (xem phần Liền lượng và cách dùng và Hap thu). PI_ Zytiga CCDS 25May2012_v1 2/16 Me, ee Về mặt thực nghiệm, abitaterone có tác dụng ức chế các men chuyển hóa thuốc ởgan CYPLA2, CYP2D6 và CYP2C8. Trong một nghiên cứu lâm sàng được thiết kế để xác định tác động của abiraterone acetate (phối hợp với prednisone) trên một liều đơn theophylline vốn là cơ chất của CYP1A2, người ta không ghỉ nhận sự gia tăng nồng độ của theophylline trong co thé. . Một nghiên cứu tương tự khác nhằm xác định tác động của abiraterone acetate (phdi hợp với prednisone) trên liều đơn đextromethorphan cũng là một cơ chất chịu ảnh hưởng bởi CYP2D6, ghi nhận nồng độ thuốc trong cơ thể (AUC) của dextromethorphan gia tăng tới gần 200%. Trị số AUC¿¿ của dextrorphan, một chất chuyển hóa có hoạt tính của dextromethorphan, cũng tăng khoảng 33%. Cần chú ý khí sử dụng ZYTIGA với các thuốc được chuyển hóa hay được hoạt hóa bởi CYP2D6, nhất là các thuốc có chỉ số điều trị hẹp. Nên cân nhắc giảm liều các thuốc này. Không có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng ZYTIGA với các thuốc là chất nền của CYP2C8. Phụ nữ có thai và cho con bi Đùng thuốc cho phụ nữ có thai Chống chỉ định dùng ZYTIGA cho phụ nữ có thai hoặc có khả năng đang mang thai (xem phan Chỗng chỉ định). Hiện không có đữ liệu liên quan đến việc dùng ZYTIGA trên phụ nữ có thai, do vậy không sử dụng ZYTIGA cho phụ nữ có khả năng đang mang thai. Việc dùng thuốc ức chế CYP17 của người mẹ có thể làm thay đối nồng độ các nội tiết tố gây ảnh hưởng đến phát triển thai nhỉ. (xem phần Cơ chế tác động và Độc tính trên sinh sản). Người ta chưa biết rõ abiraterone hay chất chuyển hóa của thuốc có hiện diện trong tinh dich hay không. Bệnh nhân được khuyến cáo nên mang bao cao su khi quan hệ tình dục với phụ nữ mang thai, Nếu bệnh nhân quan hệ tình dục với phụ nữ có khả năng mang thai, thì bên cạnh sử dụng bao cao su yêu cầu nên áp dụng thêm biện pháp tránh thai hiệu quả khác. Để tránh tác hại do tiếp xúc với ZYTIGA, phụ nữ mang thai hoặc có khả năng có thai nên mang phương tiện bảo hộ khi tiếp xúc thuốc, thí dụ như găng tay, Dùng thuốc trong thời kỳ cho con bú ZYTIGA không được dùng cho phụ nữ. Không xác định được abiraterone acetate hay chất chuyển hóa của thuốc có được bài tiết qua sữa người hay không. Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc Hiện chưa có các nghiên cứu về ảnh hưởng của ZYTIGA trên khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Nhiều khả năng ZYTIGA ítảnh hưởng đến các khả năng này. Tac dụng ngoại ý Các tác dụng phụ thường gap nhất thấy với ZYTIGA là phù ngoại biên, hạ kali máu, tăng huyết áp, nhiễm trùng đường tiết niệu, tiểu máu, tầng aspartate aminotransferase, tầng alanine aminotransferase, khó tiêu, và gay xương ZYTIGA có thể gây cao huyết áp, hạ kali máu và giữ nước cơ thể do hậu quả về dược lực học của cơ chế tác động của thuốc. Trong các nghiên cứu lâm sảng ghi nhận bệnh nhân dùng ZYTIGA có tác dụng corticoid chuyển hóa muỗi cao hơn nhóm gia duge: ha kali mau 21% so với 11%, cao huyết 4p 16% so với 11% và giữ nước cơ thể (phù ngoại biên) 26% so với 20%. Tác dụng phụ ha kali máu độ 3và 4 chiếm ti 1é 4% và tác dụng phụ cao huyết áp độ 3và 4 chiếm 2% trong nhóm bệnh nhân dùng ZYTIGA. Những ảnh hưởng đo cortieoid chuyên hóa muối nhìn chung có thể được giải quyết tốt. Có thể làm giảm xuất độ và mức độ nặng của các tác dụng phụ nay bằng cách dùng đồng thời với một corticosteroid (xem phần Cao huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do thừa cortieoid khoáng). PI Zytiga CCDS 25May2012_v1 3/16 Trong các nghiên cứu điều trị bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển đi căn đã dùng thuốc đồng vận luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) hayđã được cắt tỉnh hoàn trước đó, ZYTIGA được dùng với liều Ig/ngày kết hợp prednisone hay prednisolone liều thấp (10 mg/ngày). Các tác dụng ngoại ýcủa ZYTIGA xảy ra với tần suất >1% (tất cả các độ) được trình bày trong,
Bang |:
fee Bang 11a: Tác dụng ngoại ý của ZYTIGA với tần suất >1% trong các nghiên cứu lâm
sàng” ZYTIGA !g/ngay với prednisone hay prednisolone

n=I680°
Hệ cơ quan Tât cả các độ % Độ 3 Độ 4
– Tác dụng phụ. _ % %
Rồi loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ do dùng thuốc
Phù ngoại biên 26 1 <1 Rỗi loạn chuyển hóa và định đưỡng Hạ kali máu 21 3 <1 Tăng triglyceride mau 2 1 va thời gian đến khi có tiến triển vẻ PSA được dựa trên tiêu chuẩn Nhóm làm việc
Ung thư Tuyển tiền liệt-2 (PCWG2).
Trong nghiên cứu 302, các phương pháp điều trị được ngưng tại thời điểm có tiến triển lâm sàng
TỐ rằng. Điều trị cũng có thê được ngưng tại thời điểm có tiễn triển trên X quang được xác nhận
theo quyết định của nghiên cứu viên.
Sống không bệnh tiến triển trên X quang được đánh giá dựa trên việc sử dụng các nghiên cứu
hình ảnh tuần tự theo quy định của tiêu chuẩn PCWG2 (đôi với các tốn thương xương) và tiêu
chuẩn đánh giá đáp ứng trên khối u (RECIST) được sửa đổi (đối với tôn thương mô mêm). Việc
phân tích của rPFS đã sử dụng đánh giá tiến triển trên X quang được xem xét toàn bộ.
Tại thời điểm đánh giá rPFS theo kế hoạch đã có 401 biến cố tiến triển trên X quang, trong đó
150 (28%) bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA và 251 (46%) bệnh nhân được điều trị với giả
được có bằng chứng của sự tiến triển trên X quang. Có sự khác biệt đáng kể về rPFS giữa các
nhóm điều trị (xem Bảng 3và Hình 1).
Bảng 3: Nghiên cứu 302: Sống không bệnh tiến triển trên X quang của các bệnh nhân được
điều trị hoặc với ZXTIGA hoặc với giả dược kết hợp với Prednisone hoặc Prednisolone
cộng với các thuốc đồng vận LHRH hay cắt tỉnh hoàn trước đó

ZYTIGA Giả dược
(N=546) (N=542)
Séng khéng bénh tién
trién trén X quang
(rPES)
Tiên triên hoặc tứ vong 150 (28%) 251 (46%)
Trung vi rPFS theo Không đạt được 83
thang
(95% CI) (11.66, NE) (8.12, 8.54)
Gia tri p* <0.0001 Tỉ số nguy hại** 0.425 (0.347, 0.522) (95% CD NE= Not Estimated: không ước tính được . *Gia trị P được lấy từ một phân tích log-rank duge phan tang theo thang diém ECOG ban đầu (0 hoặc L) ** T¡ số nguy hại <1 ưu thế cho ZYTIGA Hình 1- Đường cong Kaplan Meier Curves biểu diễn Sống không bệnh tiến triển trên X quang của các bệnh nhân được điều trị hoặc với ZYTIGA hoặc với giả dược kết hợp với Prednisone hoặc Prednisolone cộng với các thuôc đông vận LHRH hay cất tỉnh hoàn trước đó PI_Zytiga CCDS 25May2012_vi 7⁄6 NM. ae Sau khi 333 trường hợp tử vong đã được quan sát, một phân tích như theo kế hoạch đã định về sống còn toàn bộ đã được tiến hành. Nghiên cứu được phá mù do dựa trên tầm quan trọng của lợi ích lâm sàng quan sát được. Hai mươi bảy phần trăm (147 của 546) bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA, so với 34% bệnh nhân được điều trị với giả được (186 của 542), đã qua đời. Sống còn toàn bộ lâu hơn ởnhóm ZYTIGA so với giả dược với nguy cơ tử vong giảm 25% (Tỉ số nguy hại = 0,752; 95% CI: 0,606 -0,934). Gia trị plà 0,0097 mà không đáp ứng các giá trị định sẵn cho ý nghĩa thống kê (xem Bảng 4 và Hình 2). Bảng 4: Nghiên cứu 302: Sống còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị hoặc với ZYTIGA hoặc với giả được kêt hợp với Prednisone hoặc Prednisolone cộng với các chât đồng vận LHRH hay cắt tỉnh hoàn trước đó 100- 80- oneS>3 60-
b0S‹S3& 40- Ss te Sy
= 5nene eeeee 2Ne 20-
00 3 6
9 12 15 18
Thang
AA 546 489 340 164 46 12 0
Giả dược 542 400 204 90 30 3 0
~~~“ Giả dược——AA

toàn bộ theo tháng
ZVTIGA GIA DƯỢC
(N=546) (N=542)
Sống còn toàn bộ
Tử vong 147 (27%) 186 34%)
Trung vị thời gian sông còn Không đạt được 27.2

(95% CD (không ước tính được, không (25.95, không ước tính
ước tính được) được)
Giá trị p* 0.0097
Tỉ số nguy hại ** 0.752 (0.606, 0.934)
(95% C]) *Giá trị Pđược lây từ một phân tích log-rank được phân tâng theo thang điêm ECOG ban đâu (0 hoặc 1)
** T¡ số nguy hại <1 ưu thế cho ZYTIGA Hình 2- Đường cong Kaplan Meier Curves biểu diễn Sống còn trên bệnh nhân được điều trị hoặc với ZYTIGA hoặc với giả dược kêt hợp với Prednisone hoặc Prednisolone cộng với các chất đồng vận LHRH hay cắt tỉnh hoàn trước đó PI_Zytiga CCDS 25May2012_ v1 100 ia. b0ske)>22 80- °a
=#
œ 60- .‹4) 1 = Wy. = 1 ` b6SGaii==e
2 404 <63E‹œ@<=[== 20 BSA„5x 0 0 36 9 12 15 18 21 24 2730 33 Thang AA 546 538 524 503 482 452 412 258 120 27 0 0 Giả dược 542 534 509 493 465 437 387 237 106 25 2 0 ~“~ Giả dược ——AA Bên cạnh sự cải thiện về sống còn toàn bộ và rPFS quan sát được, lợi ích của việc điều trị với ZYTIGA so với giả dược đã được chứng minh trên tất cả các đánh giá về tiêu chí phụ như sau: Thời gian cho đến khi có PSA tiến triển dựa trên tiêu chuẩn PCWG2: Trung vị thời gian cho đến khi có PSA tiến triển là 11,1 tháng đối với bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA và 5.6 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (HR = 0,488, 95% CI: [0.420, 0.568], p<0,0001). Thời gian để có PSA tiến triển lâu hơn gần gấp đôi với bệnh nhân điều trị ZYTIGA (HR = 0.488). Ty lệ các bệnh nhân được xác định có đáp ứng về PSA là cao hơn ởnhóm điều trị ZYTIGA so với nhóm giả dược (62% so vdi 24%, p<0,0001). Thời gian đến khi sử dụng thuốc opioid để giảm đau ung thư: Trung vị thời gian đến khi sử dụng thuốc opioid để giảm đau ung thư tuyến tiền liệt đã không đạt được cho bệnh nhân điều trị ZYTIGA và với bệnh nhân dùng giả dược là 23,7 thang (HR = 0,686; 95% CI: [0,566, 0,833, p =0,0001). Thời gian cho đến khi bắt đầu hóa trị liệu độc tế bào: Trung vị thời gian cho đến khi bắt đầu hóa trị liệu độc tế bao là 25,2 tháng đối với bệnh nhân điều trị ZYTIGA va 16,8 tháng cho các bệnh nhân dùng giả dược (HR = 0,580, 95% CI: [0.487, 0.691], p<0,000 1). Thời gian cho đến khi suy giảm hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG với điểm >l:
Trung vị thời gian cho đến khi suy giảm hoạt động cơ thé theo thang điểm ECOG véi diém >1 1a
12,3 thang đối với bệnh nhân điều trị ZYTIGA và 10,9 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược
(HR = 0,821, KTC 95%: [0,714, 0,943, p=0.0053).
Các tiêu chí nghiên cứu sau đây đã chứng minh lợi thể có ýnghĩa thống kê ủng hộ cho việc điều
tri voi ZYTIGA:
Đáp ứng mục tiêu: đáp ứng mục tiêu được định nghĩa là tỷ lệ các bệnh nhân với bệnh có thể đo
lường được đạt được đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần theo tiêu chuẩn RECIST (kích thước nốt
bạch huyết ban đầu phải > 2cm được xem là tồn thương đích). Tỷ lệ các bệnh nhân với bệnh có
thể đo lường được vào thời điểm ban đầu đã có đáp ứng mục tiêu là 36% trong nhóm điều trị
ZYTIGA và 16% ởnhóm giả dược (p <0,0001). PI_ Zytiga CCDS 25May2012_v1 9/16 Đau: Điều trị bằng ZYTIGA làm giảm đáng kể nguy e0tiến triển mức đệ đau trung bình 18% so vớigiả dược (p= 0.0490). Trung vị thời gian cho đến khi có tiến triển là 26,7 tháng ởnhóm điều tri ZYTIGA va 18,4 tháng ở nhóm giả dược. Thời gian dẫn đến chức năng suy giảm theo thang điểm đánh giá chức năng của điều trị ung thư —tuyến tiền liệt FACT-P (Tổng điểm); Điều trị bằng ZYTIGA giảm nguy cơ dẫn đến chức năng suy giảm theo thang điểm đánh giá chức năng của điều trị ung thư - tuyến tiền liệt FACT-P (Tổng điểm) 22% so với giả được (p = 0,0028). Trung vị thời gian dẫn đến chức năng suy giảm theo thang điểm đánh giá chức năng của điều trị ung thư — tuyến tiền liệt PFACT-P (Tổng điểm) là !2,7 tháng ởnhóm điều trị ZYTIGA và8,3 tháng ởnhóm giả dược. oe cứu 301 (bệnh nhân đã nhận được hóa trị trước đó): 1% bệnh nhân tham gia trong nghiên cứu 301 có diêm 2theo thang «diém ECOG ;70% có bằng a X quang của bệnh tiến triển với có hoặc không có sự tiến triển PSA, 70% đã nhận được một hóa trị liệu độc tế bào trước đó và 30% nhận được hai hóa trị liệu độc tế bào trước đó. 11% bệnh nhân được điều trị với ZYTIGA có hiện diện của di căn gan. Bệnh nhân được khuyến cáo duy trì các thuốc nghiên cứu củahọcho đến khi có tiến triển về PSA (được xác định là tăng 25% trên mức ban đầu của bệnh nhân hoặc mức gần triệt tiêu) kết hợp với tiến triển về hình ảnh X-quang theo chuẩn đã được xác lập của đề cương nghiên cứu và tiến triển về triệu chứng hay lâm sàng. Tiêu chí hiệu quả chính của nghiên cứu là thời gian sống còn toản bộ. Trong một phân tích theo dự định đã được tiến hành sau quan sát thấy 552 trường hợp tử vong, 42% (333 trong 797) bệnh nhân được điều trị ZVTIGA sovới 55% (219 trong 398) bệnh nhân nhóm chứng đã qua đời. Trong đó, nhóm bệnh nhân điều trị ZYTIGA có sự cải thiện trung vi thời gian sông còn toàn bộ một cách có ýnghĩa thống kê. (xem Bảng 5và hình 3). M pnhật vé phan tích sống còn được tiến hành khi có 775 trường hợp tử vong (chiếm 97% số tử vong được dự tính cho việc phân tích cuối cùng) đã được quan sát. Kếtquả từ phân tích sống còn được cập nhật này phù hợp với phân tích sông còn ban dau (xem bang 5). Bảng 5: Nghiên cứu 301: Thời gian sống còn toàn bộ của các bệnh nhân được điều trị ZYTIGA hay giả được kết hợp với Prednisone/Prednisolone cộng với thuốc đồng vận LHRH hoặc cắt tỉnh hoàn trước đó ZYTIGA (N=797) GIA DUGC (N=398) Phân tích sông còn ban đầu Từ vong 333 (42%) 219 (55%) Trung vị thời gian sông còn 14.8 (14.1, 15.4) 10.9 (10.2, 12.0) toàn bộ theo tháng. (95% CD Giá trị p <0.0001 Ti sd nguy hai* 0.646 (0.543, 0.768) (95% CD Cập nhật phân tích sống còn Ti vong S01 (63%) 274 (69%) Trung vị thời gian sống còn 15.8 (14.8, 17.0) 112 (19.4, 13.1) toàn bộ theo tháng. (95% Cl) Ti số nguy hạiY 0.740 (0.638, 0.859) (95% CD) *Ti số nguy hai (Hazard ratio) <1 uu thé vé ZYTIGA PI_Zytiga CCDS 25May2012_v1 10/16 Vào tất cả các thời điểm đánh giá bất kỳ sau khởi sự điều trị vài tháng, bệnh nhân điều trị với ZYTIGA luôn có tỉ lệ sông còn cao hơn nhóm đôi chứng (xem Hình 3). Hình3— Đường biểu dién séng con theo Kaplan Meier của các bệnh nhân điều trị với ZVTIGA hay giả dược kết hợp với Prednisone/Prednisolone cộng với thuốc đồng vận LHRH hoặc cắt tỉnh hoàn trước đó 100- 80- % sông còn 40- 20- Giao ke OF0 AA 797 Giả dược 398 AA=ZYTIGA 736 355 6 657 306 Thời gian đến tửvong (tháng) 520 210 ~-- Gia dược AA T 282 105 Phân tích sống còn dưới nhóm đã cho thấy nhóm điều trị với ZYTIGA được hưởng ích lợi sống còn kéo dài (xem Hình 4). PI Zytiga CCDS 25May2012_v1 11/16 Hình4: Sống còn toàn bộ theo các phân nhóm: tỉ số nguy hại (Hazard Ratia) và khoảng tin cậy 95% Trung binb (tháng) Biến số Phân nhóm. RA Giả dược HR_ 85% Cl TẢI rả bệnh nhân Tất cả 448 108 He | 068 (158, 078) Chỉ sốECOG ban đầu va 1630017 rey | 08s (0.53, 078) 2 73 7 ——— ost (053, 124) Banh gia BPI han din sẻ 182 13 He |; 064 (050, 082) ¬ 126 86 re ¡ 068 (053,085) Sốlầnhóa nịliệu trước đố 1 184115 ret 063 (051,078) 2 14 103 eH 075 (0.58, 099) Kiểu tiến triển Chỉ cóPSA NE 122. 039 (042,083) Hinh ảnh 142 104 het 089 (088,084) Tai <85 144112 re 6s (148, 081) >eB§ 148 107 he 067 (055,082)
2-78 1490 930 052 (038,071)
Bệnh lýnội tang lúcvào nghiền cứu — Cả 126 84 ot 070 (052099)
1 Khong sa 142 mê” 082 (050,078)
Mức PSA ban đầu tên trung bình cá 128 88 -— } 065 (052,081)
l Không 462 132 re | 088 (053, 030)
Mite LDH bun du wan trưng bình — Cổ 104 8 re | art (058,088)
Khéng nE 164 re! 084 (047.097)
Mức ALK-P ban đầu trên trung bình — CỔ 116 84 bet 080 (048,074)
Không NE 184 L—+——I 073 (054,097)
Vũng địa lý Bicmy 154 107 hen 064 (061,080)
Khác 148 115 eS oss (054 090)
tứu hế 08 075 1 15 — tu thể
`” P Giadượ
AA=ZYTIGA;
ALK-P=alkaline phosphatase;
BPI=Brief Pain Inventory-Chỉ số đánh giá đau;
C.L=khodng tin cay;
ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group performance score-Chi sé hoat động cơ thể theo Hiệp hội Ung thư
phương Đông,
HR=hazard ratio — tỉsố nguy hại;
LDH=laetic dehydrogenase;
NE=không đánh giá được

Bên cạnh sự cải thiện thời gian sống còn toàn bộ, ZYTJGA còn chứng tỏ sự ưu thế có ý nghĩa
thống kê trên các tiêu chí nghiên cứu phụ sau khi hiệu chỉnh cho đa phương pháp phân tích như
sau:
Bệnh nhân dùng ZYTIGA có tỉ lệ đáp ứng PSA toàn bộ (được định nghĩa là giảm hon > 50% so
với trị số ban đầu) cao hon dang ké so với nhóm đối chứng: 38% so với 10%, p<0.0001. Trung vịthời gian tới khi có tiễn triển PSA là 10,2 tháng ghi nhận ở bệnh nhân dùng ZYTIGA so với 6,6 tháng ởnhóm đối chứng (HR= 0.580; 95% CI: [0.462, 0.728], p< 0.0001). Trung vị thời gian sống còn không có bệnh tiễn triển trên X-quang là 5,6 tháng ở bệnh nhân dùng ZYTIGA so với 3,6 tháng ở bệnh nhân dùng giả dược (HR= 0.673; 95% CI: [0.585, 0.776], p<0.0001). PI Zytiga CCDS 25May2012_v1 12/16 Đau T¡ lệ bệnh nhân được giảm đau thuộc nhóm ZYTIGA cao hơn nhóm chứng có ýnghĩa thống kê (44% so với 27%, p=0.0002). Bệnh nhân được xem có đáp ứng giảm đau khi chỉ số đánh giá ruức độ đau tồi tệ nhất BPI-SE giảm ít nhất 30% so với ban đầu trong 24 giờ qua mà không có tăng chỉ số dùng thuốc giảm đau được ghí nhận qua hai lần đánh giá liên tiếp cách nhau 4tuần. Phân tích đánh giá đáp ứng giảm đau chỉ bao gồm các bệnh nhân có chỉ số đau ban đầu >4 và ít
nhất có được một chỉ số đau sau đánh giá lúc ban đầu (n=512).
Bệnh nhân điều trị ZYTIGA có tỉ lệ tiến triển đau thấp hơn nhóm chứng vào các thời điểm 6
tháng (22% so với 28%), 12 tháng (30% so voi 38%) va 18 thang 5% so với 46%). Tiến triển
đau được định nghĩa là tình trạng tăng chỉ số đánh giá mức độ đau tôi tệ nhất theo BPI-SF >30%
so với ban đầu trong 24 giờ qua mà không có giảm chỉ số dùng thuốc giảm đau được ghi nhận
qua hai lần đánh giá liên tiếp, hay sự gia tăng chỉ số dùng thuốc giảm đau > 30% được ghi nhận
qua hai lần đánh giá liên tiếp. Thời gian cho tới khi xuất hiện tiến triển đau tại mốc thứ 25% as”
percentile) la 7,4 tháng của nhóm ZYTIGA so với 4,7 tháng của nhóm chứng.
Biển cố liên quan xương
T¡ lệ biến cố liên quan xương được ghí nhận thấp hơn ởnhóm ZYTIGA so với nhóm chứng tại
các thời điểm 6thang (18% so với 28%), 12 thang (30% so với 40%), va 18 thang (35% so với
40%). Thời gian cho tới khí xuất hiện biến cố liên quan xương tại mốc 25% (as* percentile) của
nhóm ZYTIGA dài gấp đôi nhóm chứng: 9,9 tháng so với 4.3 tháng. Biến cô liên quan xương
được định nghĩa bao gôm: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, xạ trị giảm đau triệu chứng ở
xương, hoặc phẫu thuật xương.
Đặc tính được động học
Giới thiệu chưng
Dược động học của abiraterone và abiraterone acetate sau khi uống abiraterone acetate được
nghiên cứu trên những người khỏe mạnh, các bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển di căn
và những người không bị ung thư có suy chức nãng gan hoặc thận. Abiraterone acetate được
chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể thành abiraterone, một chất có tác dụng ức chế sinh tổng
hợp androgen (xem phần Cơ chế tác động).
Hap thu
Sau khi uống abiraterone acetate lúc bụng đói, abiraterone đạt nồng độ tối da trong huyết thanh
sau gần 2giờ.
Uống abiraterone acetate cùng với thức ăn làm gia tăng nồng độ trung bình abiraterone trong cơ
thể đến 17 lần so với lúc bụng đói, tùy thuộc vào lượng mỡ có trong thức an. Do sự thay đổi tính
chất và thành phần thức ăn nên uống ZYTIGA trong bữa ăn có khả năng dẫn đến nhiều nằng độ
thuốc cao khác nhau. Vì vậy không được dùng ZVTIGA với thức ăn. Nên uống ZYTIGA it
nhất hai giờ sau khi ăn và không được ăn ít nhất một giờ sau uống thuốc. Nên nuốt nguyên viên
thuốc với nước (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Phân bố và gin |két protein
Kha nang gan kết với protein trong huyết thanh người của ‘“C-abiraterone lên tới 99.8%. Thé
tích phân bố biểu kiến gần 5630 L„ cho thấy abiraterone phân bố rộng rãi đến các tổ chức mô
ngoại biên.
Chuyển hóa
Sau khi uống ”C-abiraterone acetate dạng viên nang, abiraterone acetate được thủy phân thành
abiraterone. Chất này được tiếp tục chuyên hóa qua các phản ứng sulfat hóa, hydroxyl hóa và
oxit hóa chủ yếu tại gan. Đa số hoạt độ phóng xạ lưu hành trong máu (gần 92%) được thay dudi
PI Zytiga CCDS 25May2012_v1 13/16
/Z

dạng các chất chuyển hóa của abiraterone. Trong 15 chất chuyển hóa phát hiện được có 2chất
chính là abiraterone sulphate và N-oxide abiraterone sulphate, mỗi chất chiêm khoảng 43% tông
hoạt độ phóng xạ.
Thải trừ
Ở người bình thường, thời gian bán thải trung bình của abiraterone trong huyết thanh là 15 giờ.
Sau khi uống ”C- abiraterone acetate, gần 88% hoạt độ phóng xạ được thấy trong phân và gần
5% trong nước tiểu. Chất thải chính hiện diện trong phân là abiraterone acetate dạng chưa
chuyển hóa (55% của liều uống) và abiraterone (22 % của liều uống).
Trường hợp bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy gan
Dược động học của abiraterone được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình
tổn tại trước đó (xếp loại Child-Pugh A và B) và trên nhóm người chứng khỏe mạnh bình
thường. Sau khi uống liều đơn 1g, các bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình đã gia tăng nồng độ
abiraterone trong cơ thể khoảng từ 11% (các bệnh nhân suy gan nhẹ) và 260% (các bệnh nhân
suy gan trung bình). Thời gian bán thải trung bình của abiraterone kéo dài gần 18 giờ ởcác bệnh
nhân suy gan nhẹ và gần 19 giờ trên các bệnh nhân suy gan trung bình. Không cần thiết phải
chỉnh liều cho các bệnh nhân suy gan nhẹ trước đó. Không nên dùng ZYTIGA cho bệnh nhân đã
có
suy gan trung bình hoặc nặng trước đó.
Đối với các bệnh nhân xuất hiện độc tính tế bào gan trong khi dùng ZYTIGA có thể phải tạm
ngưng và chỉnh liều (xem phần Liễn lượng và cách đùng và Độc tính gan).
Bệnh nhân suy thận
Dược động học của abiraterone được so sánh giữa nhóm bệnh nhân bệnh thận giai doạn cuối
phải lọc thận định kỳ với nhóm người đối chứng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường phù
hợp . Nhóm bệnh nhân bệnh thận giai doạn cuôỗi phải lọc thận định kỳ không ghỉ nhận có sự tăng
nông độ abiraterone sau uống liều đơn 1g.
Dùng ZYTIGA trên các bệnh nhân suy thận kể cả suy thận nặng không cần giảm liều (xem phần
Điền
chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận).
Ảnh hướng trên khoảng QT
Abiraterone không ảnh hưởng đáng kể trên khoảng QT/QTc của điện tâm dd theo kết qua nghién
cứu về tính an toàn trên tìm mạch ởbệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tiến triển đi căn,

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Độc tính trên sinh sản
Trong các nghiên cứu khả năng sinh sản trên chuột cái và chuột đực, abiraterone acetate làm
giảm khả năng sinh sản, tuy nhiên khả năng sinh sản phục hồi hoàn toàn trong vòng 4 đến ló
tuần sau khi ngưng abiraterone acetate.
Trong một nghiên cứu độc tính phát triển trên chuột, abiraterone acetate ảnh hướng lên quá trình
mang thai bao gồm cả giảm trọng lượng của thai nhỉ và giảm sự sống còn. Ảnh hưởng trên cơ
quan sinh dục ngoài đã được quan sát thấy mặc đủ abiraterone acetate khéng gay quai thai.
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản và độc tinh phát triển trên chuột này, tất cả các ảnh
hưởng đều liên quan đến hoạt động dược lý của abiraterone.
Chống chỉ định dùng ZYTIGA cho phụ nữ mang thai (xem phần Chống chỉ định và Dùng
thuốc cho phụ nữ có thai).
Tính sinh ung thư và độc tính trên gien
Không có nghiên cứu về khả năng sinh ung thư của abiraterone acetate.
Các xét nghiệm căn bản xác định độc tính trên gien bao gồm đột b én vị khuẩn in vitro (the
Ames test), sai lệch nhiễm sắc thé tế bào tuyến vú in vivo (dùng tế bào Iymphô người), định
PI_Zytiga_CCDS 25May2012_yl 14/16

lượng mieronucleus chuột in vivo, …không xác lập được khả năng gây ảnh hưởng cho gien của
abiraterone acetate và abiraterone.
Độc tính trên động vật
Các nghiên cứu độc tính trên động vật phi nh4n long testosterone lưu hành trong máu bị suy
giảm nặng dẫn đến sự teo nhỏ và thay đổi hình đạng và mô học của các cơ quan sinh sản, tuyến
thượng thận, tuyến yên và tuyến vú. Các thay đổi này có thể phục hdi hoàn toàn hay một phan.
Các thay đổi ởcơ quan sinh sản và các cơ quan nhạy androgen là nhất quán với tác dụng dược lý
của abiraterone. Các thay đổi nội tiết liên quan đến điều trị có thể hồi phục sau khoảng thời gian
4tuần.
Tình trạng tăng sản tế bào đường mật kẻm theo tăng alkaline phosphatase và/hoặc bilirubin toàn
phần ở gan chuột và khi được ghi nhận sau hơn 13 tuần điều trị thuốc. Sau ngưng thuốc 4tuần,
các chỉ số huyết thanh hỗi phục nhưng tình trạng, tăng sản tế bào đường mật vẫn con tồn tại.
Duc thủy tính thể được ghi nhận trên chuột sau 26 tuần điều tri. Ton thương này vẫn duy trì sau
ngưng thuốc 4tuần. Không ghi nhận đục thủy tỉnh thể ởkhi sau 39 tuần điều trị.
CÁC ĐẶC TÍNH RIÊNG CỦA THUỐC
Danh mục tá dược
Viên nén ZYTIGA có chứa các tá dược dưới đây:
lactose monohydrate
colloidal silicon dioxide
croscarmellose sodium
microcrystalline cellulose
magnesium stearate
povidone
sodium lauryl sulfate
Tương ky
Không áp dụng
Hạn ding ,
24 tháng kê từ ngày sản xuất,
Không sử dụng thuốc hết hạn sử dụng được in trên bao bì.
Những lưu ýđặc biệt khi bảo quản
Bao quản dưới 30°C.
Tính chất và thành phần của bao bì „ ,
ZYTIGA duge cung cap trong lo dyng mau trang tron bang polyethylene titrong cao với nap day
băng polypropylene. Dạng đóng gói là hộp Ilọ 120 viên nén.
Hướng dẫn sử dụng và xử lý loại bỏ
Theo cơ chế tác động, ZYTIGA có thể gây ảnh hướng xấu trên thai nh; đo vậy phụ nữ mang thai
hay có thể có thai cần được bảo hộ thích đáng khí xử lý thuốc, Thí dụ: mang găng tay (xem phần
Dùng thuốc cho phụ nữ có thai).
Thuốc không được sử dụng hay chất thải cần được xử lý theo quy định của cơ quan quản lý địa
phương.
PI_Zytiga_CCDS 25May2012_vI 15/16

Thuốc bán theo đơn.
Không dùng thuốc đã quá hạn sử dụng ghỉ trên bao bì.
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ.
Dé xa tam tay tré em.
Sản xuất và đóng gói so cấp tai:
Patheon Inc.,
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, LSN 7K9, Canada
DT: 1-905-821-4001; Fax: 1-905-816-3953
Đóng gói thứ cấp và xuất xưởng thành phẩm bởi:
Janssen- Cilag S.p.A
Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Y
DT: +3907736161; Fax: + 390773241312

PHO CUC TRUONG
Nouyin Van Chany
PI_ Zytiga CCDS 25May2012 v1

16/16