Thuốc Zolotem 20: thành phần, liều dùng

4/48 1Ÿ6/ /Xè—
BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUOC
DA PHE DUYET
T°

< ⁄ | = “nh, - ie “7 Each hard gelatin capsule contains: Caution: It isdangerous totake this Temozolomide....................... 20mg 1Boffle x5Capsules ¬ exceptunderimedical 1Bottle x 5 Store atbelow 30°C RPrescription Medicine pe BPrescription Medics ñva Specifition: In-hause Warming: Cytotoxic egent : Indication, Administration, Tobesupplied against demand Contraindication, direction foruse: TEMOZOLOMIDE from Cancas Hospitals, Institutions TEMOZOLOMIDE Seeintheleaflet andagainst prescription ofa Dose: Asdirected bythaPhysician CAPSULES 20 mg Cancer Specialist only. CAPSULES 20 mg Vissa No: KEEP OUT OFREACH OFCHILDREN ZOLOTEM-20 READ INSERT LEAFLET CAREFULLY ZOLOTEM-20 BEFORE USE. Manufactured by: INTAS PHARMACEUTICALS LTD Matoda 382 210 Dist.Anmedabad INDIA I Ne RxThuốc bántheođơn Tân. ZOLOTEM 20 lànhphần: MỖIviênnang chừa Temozoiornlde 20mg Chỉđịnh,cáchdùng,chốngchỉđịnhvàcácthôngtin khéc:Xam krêntờhướngdẫnsửdụngđínhkèm GPSX, SĐK,SálêSX,NSX,HD:XemphầnMuLicNo.. VisaNo.,Bactch No,.MFD,EXPtrênvỏhộpKhuốc. Nhàsx:IntasPharmaceuticals Lid.AnĐỘ. fachi:Matoda 382 210 Dist.Ahmedabad, An0 NnaNe: Địachỉ: Bảoquản: Bảoquảndưới30°C Đọckỹhướng dẫnsửdụngtrướckhiđúng. Đáthuắcxatâm em. Cácthôngtnkhácxemtrongtửhướng dẫnsử dyngkémtheo, Dose: Asdireted bythe Physician HUONG DAN SỬ DỤNG Thuốc này chỉ bản theo đơn của bác sỹ Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khi dùng Muốn biết thêm thông tinchỉ tiết xinhỏi bác sỹhoặc dược sỹ ZOLOTEM-20 (Viên nang TEMOZOLOMIDE 20mg) THÀNH PHÀN: Mỗi viên nang gelatin cứng cóchữa: Hoạt chất: Temozolomide 20mg Tádược: Anhydrous Lactose, Colloidal Anhydrous Silica, Natri starch Giycolate (Type A), Bột Tartaric Acid, Stearic Acid Veg Grade, viên nang EHG mâu hồng/vàng nhạt cờ °5"được intrên thân vàvỏ. viên nang EHG màu vàng/trẳng cở"5`được inchữ “TMZ trên nắp và"20 trên vỏthân DƯỢC LỰC HỌC: Nhóm thuốc điều trị agents)Temozolomide làmột triazene, được chuyển đổi hỏa học. nhanh chóng ởpH sinh lýthành chắt cóhoạt tính làMTIC. Độc. tinh tếbảo của MTIC được cho làtrước tiên doalkyl hóa ởvị tríO° của guanine vàthêm sự alky| hóa xuất hiện ởvịtríN} Các tổn thương độc tếbào phát triển sau đóđược cho làliên quan sửa chữa sai lạc của methyl adduct Únguyên bào xốp đadạng mới được chẩn đoán Tổng cộng 573 bệnh nhân được ngẫu nhiên cho sửdụng hoặc làTemozolomide +Xa trị(n=287) hoặc xạ trịđơn tịliệu (n=286). Bệnh nhãn trong nhóm Temozolomide +Xa trịdùng Temozolomide (75 mg/m’) ngay 1lần bắt đầu từngày đầu tiên của xạtrịcho đến ngày cuối xạtrịlà42 ngày (tối đa là49 ngày). Sau đó bệnh nhản được cho dùng đơn trị liệu Temozolomide (150-200 mg/m’) vao ngay 1-5 của mỗi chu ky 7ngảy trong suốt 6 chu kỳ, bắt đầu 4tuân sau khi kết thúc xạ thuốc chống ung thư (Antineoplastic Bénn nhân ởnhóm chứng chỉ được xạtrị. Phỏng ngửa viêm phổi do Pneumocystis carini (PCP) được yêu cầu trong qua trinh xatrịvaliệu pháp kết hợp với Temozolomide. Temozolomide được đưa vào bằng liệu pháp khẩn cấp ởpha theo dõi ở161 bệnh nhân trong số282 (57%) trong nhom xatri đơn thuần, vàở62bệnh nhân trong số277 (22%) trong nhóm. kết hợp Temozolomide +xạtrị. Tỉsố nguy hai (hazard ratio HR) đối với sống còn toàn bộlà159 (95% ClcoHR=1.33- 1.91) với log-rank p<0.0001 cho ưu thế có lợi ởnhóm Temozolomide. Khả năng dự kiến sống sót 2 năm hoặc hơn. (26% so với 10%) làcao hơn ởnhóm kết hợp xạ trị+ Temozolomide.Việc kết hợp thuốc Temozolomide đồng thời với xạtrị,tiếp theo. làTemozolomide đơn trịtrong điều trịbệnh nhân bịunguyên bảo xốp đa dạng mới được chẩn đoán đãchứng minh việc cải thiện sống cỏn toàn bộcóýnghĩa sovới liêu pháp xatrịđơn thuầnKết quả từnghiên cứu làkhông nhất quán trong nhóm phụ bệnh nhân cótình trạng kêm (PS=2, n=70), ởnhóm này tỉlệ sống cỏn toàn bộvảthời gian đến khi bệnh tiến triển làtương đương giữa 2nhóm. Tuy nhiên, không cónguy cơđáng kẻnào xuất hiện ởnhóm bệnh nhân này. Uthắn kinh áctính táiphát hoặc tiền triển Các dữ liệu vẻhiệu quả lâm sàng ởbệnh nhân bịunguyên bảo xốp đa dạng (chỉ sốKarnofsky [KPS] >70), tiền triển hoặc tảiphát sau phẫu thuật và xa trị,được dựa trên 2nghiên cứu lâm sảng. Một lànghiên cửu không sosảnh ở138 bệnh nhân (29% đã dùng hỏa chất trước đó), và nghiên cứu thứ 2 là nghiên cửu ngẫu nhiên cỏđối chứng của Temozolomide và procarbazine trên 225 bệnh nhân (67% đãdùng hóa chất chửa nitrosourea trước đó), Trong cả2nghiên cửu, tiêu chí chính làsống còn không tiến triển (progression-free survival (PSF)) được xác định bởi chụp. cộng hưởng từMRI scans hoặc tình trạng thần kinh nặng lên. Trong nghiên cửu không sosảnh, PSF ở6tháng là19%, thời gian sống còn không tiến triển trung vị là2,1 tháng vảsống còn toàn bộtrung vịlà5,4 tháng. Tỉlệđáp ứng mục tiêu dựa trên MRI scans la8% Trong nghiên cửu ngẫu nhiên, PSF ở6tháng làcao hơn cóý nghĩa ởnhỏm điều trịTemozolomide sovới procarbazine (21% sovới 8%, tương ửng-chi-square p=0.008) tương ứng với PSF trung vịlà2.89 và 1.88 tháng (log rank p=0.0063). Sống còn trung vị tương ứng là 734 và 566 tháng ở nhóm Temozolomide va procarbazine (log rank p=0.33). Vao thoi điểm 6tháng. sốbệnh nhân sống còn lảcao hơn cỏýnghia & nhóm Temozolomide (60%) sovới nhóm procarbazine (44%) (chi-square p=0.019). Ởnhững bệnh nhân trước đóđược hóa

pul
trịthi lợi ích được thấy ởnhững người cỏKPS là80hoặc tốt hơn,Cac dữ liệu vềthời gian tình trạng thần kinh nặng lên thicólợi ởnhóm dùng Temozolomide sovới procarbazine cũng như các. dữ liệu vềthởi gian tình trạng bệnh nhân nặng lên (KPS giảm xuống dưới 70 hoặc giảm tối thiểu 30điểm). Thời gian trung vị tiến triển ởnhững tiêu chí nảy nằm trong khoảng dài hơn từ
0.7 đến 2.1 thắng ởnhóm dùng Temozolomide so với procarbazine (log rank p=<0.01 to0.03). Utếbào hình sao thoái biến táiphát Trong một nghiên cứu toàn cầu. pha Il,tiền cứu đatrung tâm đảnh giá độ an toàn vàhiệu quả của Temozolomide uống đẻ điều trịbệnh nhân utếbảo hình sao bịtaiphát lần đầu, tỉlệ sống không tiến triển trong 6thang là46%. Thời gian sống không tiền triển trung vịlà5.4 tháng. Thời gian sống toản bộtrung vị là 14.6 tháng. Tỉ lệ đáp ứng. dựa trên đánh giá trung tâm là35% (13 CR vả43PR) ởdân số có ýđịnh điều trị. Có 43 bệnh nhân được bao cáo én định bệnh. Tỉ lệ sống cỏn không biến cổtrong 6tháng ởdân số có ý định điều trịlà44% với thời gian sống không biến cổtrung vịlà 4.6 tháng, tương tựvới kết quả sống còn không tiền triển. Đối với dân số có kết quả mô học hiệu quả làtương đương. Việc đạt được đáp ứng mục tiêu Xquang hoặc duy trìđược tình trạng không tiến triển thì cóliên quan chat chẽ với chất lượng cuộc sống được duy trìhoặc cảithiện. Trẻ em: Temozolomide uống đãđược nghiên cứu trên bệnh nhân từ3đến 18tuổi bịutếbảo hình sao tảiphát hoặc uthần kinh đệm cắp độcao táiphát, ởchế độđiều trịuống hàng ngày. trong 5ngày trong mỗi 28 ngảy. Độ dung nạp thuốc tương tự như ởngười lớn. DƯỢC ĐỘNG HỌC: Temolozomide được phân giải hydro tuphat &pHsinh lýtrước tiên thành các chất có hoạt tính, 3-methyl-(riazen-1- yljimidazole-4-carboxamide (MTIC). MTIC duoc phan giải hydro thanh 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), mot trung gian được biết của sinh tổng hợp purine va nucleic acid, va thành methylhydrazine, được cho làchất alkylating có hoạt tínhĐặc tính độc tếbào củaMTIC chủ yêu được cho ládoankyl hóa DNA chủ yếuởvịtríO*và N” của guanine_ Tương ứng với nông độAUC của Temozolomide, sựphơi nhiễm với MTIC và AIC tương ứng vào khoảng 2.4% và 23%. Ởtrên sinh vật sông (In vivo), thei gian bán hủy tạ của MTIC tương tự với Temozolomide là1.8 giờ. Hắp thu: Ởngười lớn sau khi uống, Temozolomide được hắp thu nhanh với nồng độđỉnh đạt được trong vòng 20 phút sau khi uống (thời gian trung bình là0.5 tới 1.5 giờ). Sau khi uống Temozolomide cóđánh dấu '“C, độ thải trừ qua phân trung bình của '*C trong 7ngày sau liều là0.8% cho thấy sựhắp thu hoàn to: Phân phối: Temozolomide gắn kếtthấp với protein (10% đến 20%), vàdođó nó không tương tác với các chat cógắn kết cao. với protein Nghiên cứu PET trên người vàcác dữ liệu tiền lâm sảng gợi ÿ rằng Temozolomide điqua hàng rào máu não nhanh va co mat /Afong dịch não tủy CSF. Xâm nhập vào CSF đãđược khẳng định ở1bệnh nhân; phơi nhiễm CSF dựa trên nòng độAUC của Temozolomide làvào khoảng 30% mức đô phơi nhiễm trong huyết tương, điều này nhất quán với các dữ liệu trên động vật. Thải trừ: Thời gian bán hủy trong huyết tương làvảo khoảng 1.8 giờ. Đường thải trừ chủ yếu của '*C làqua thận. Sau khi uống. khoảng 5% đến 10% liều được phục hồi dưới dang không đổi trong nước tiểu trong 24giờ, vàphần còn lạiđược thải trừ dưới dạng Temozolomide acid, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) hoặc chất chuyển hóa không xác định. Nông độ trong huyết tương gia tăng phụ thuộc vào liều. Độ thanh thải huyết tương, thể tịch phân bó, vảthời gian bản hủy. thìđộc lậpvới liều. Dân sốđặc biệt: Phân tích dược động học của Temozolomide dựa trên dân số cho thấy độ thanh thải huyết tương của Temozolomide làđộc lập với tuổi, chức năng thận hay việc hút thuốc lá.Trong một nghiên cứu dược động học khác, đặc tính dược động học ởnhững bệnh nhân bịsuy gan nhẹ đến trung. bình làtương tựvới những người có chức năng gan bình thưởng. Bệnh nhân trẻem cónông độAUC cao hơn ở người lớn, tuy nhiên liều dung nạp tốiđalà(MTD) là1000 mg/m* méi chu kỷởcảtrẻem vàngười lớn CHỈ ĐỊNH: Temozolomide được chỉ định điều trịbệnh nhân khimắc: ~ÖU nguyên bảo thần kinh đệm mới chản đoán, phối hợp với xạtrị(RT) vàtiếp theo làđơn trịliệu. GSAS ED - Trẻ em trên 3tuổi, thanh thiếu niên vàngười lớn với uthần kinh đệm áctính như unguyên bào thàn kinh đệm hoặc utếbảo hình sao không biệt hóa bịtái phát hoặc tuần tiền sau khitrịliệu chuẩn. LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG: Temozolomide chỉ được dùng bởi các thầy thuốc giàu kinh nghiệm vềđiều trịung thư não Liệu pháp chống nôn cóthê được dùng. Liều dùng: Viên nang Temozolomide được dùng phối hợp với xạtrịcục bộ(pha đikèm đồng thời), tiếp theo làđơn trịliệu Temozolomide cho tới6chu kỷ Pha phối hợp: Temozolomide dùng đường uống với liều mỗi ngày 75 mg/m”, dùng trong 42ngày cùng xạ trịcục bộ(60 Gy chiếu trong 30 phân đoạn). Không có giảm liều nhưng cần quyết định trìhoãn hoặc ngưng dùng Temozolomide theo từng tuần tùy thuộc vào tiêu chuẩn độc tính vềhuyết học vàkhông huyết học. Cóthẻ tiếp tục Temozolomide suốt trong thời kỷ42 ngày (cho tới49ngày) nếu mọi điều kiện sau đây đạt được: lượng tuyệt đối bạch câu trung tinh 21.5 x10/I, lượng tiểu cầu >100 x10”/I. tiêu chuẩn chung vềđộc tính (CTC) không huyết học <độ 1(trừ với rụng tóc, buồn nôn vànôn). Trong quá trình điều trị, cần kiềm tra hàng tuần việc đếm máu toàn bộ. Cần gián đoạn hoặc ngưng việc dùng Temozolomide trong phaphối hợp tùy thuộc vào các tiêu chuẩn độc tính về huyết học và không huyết học (bảng 1). Bảng 1:Gián đoạn hoặc ngừng Temozolomide trong giai đoạn phdi hop xatrivoi Temozolomide (TMZ). Độc tỉnh Gián đoan Ngưng TMZ? TMZ Số lượng tuyệt đổi bạch | >0.5và<1.5 | <0.5x 1071 cầu trung tính x10° Sốlượng tiếu câu >10 và<100 | <10 x107 x10° CTC độc tính không huyết CTC độ2 CTC độ3 học (trừ với rụng tóc, nôn, hoặc 4 buồn nôn) *:Dùng TMZ khi phối hợp xạtrịcóthé tiếp tục néu đạt được mọi điêu kiện sau: sốiượng tuyệt đối bạch cầu trung tính >1.5 x10/I; sốlượng tiểu cầu >100 x10/1; CTC độc tính không huyết hoc <đô 1(trừ với rụng tóc, nôn, buồn nôn). Pha đơn triliêu: Bồn tuần sau khi hoàn thành Temozolomide và xạ trị,sẽdùng gon trịliệu Temozolomide tới6chu kỳ. Liều lượng trong chu kỳ 1(đơn trịliệu) là150 mg/m?, ngày 1lần, dùng trong 5ngày, tiếp theo lả23ngày không điều trị.Bắt đầu chu kỳ2(đơn trị liệu), tăng liều lên là200 mg/m? néu CTC độc tỉnh không huyết học cho chu kỳ1làởđộ<2(trừ với rụng tóc, buồn nôn vànôn) vàsốlượng tuyệt đối bạch câu trung tinh (ANC) la21.5 x10/1 vàlượng tiêu cầu là>100 x10Ÿ/I. Nếu không tăng liều ởchu kỳ 2,thìkhông được tăng liều trong các chu kỷsau. Một khi đã tăng liều thiphải ‹giữ liều ớ200 mg/m? méi ngay, ding trong 5 ngày đầu của mỗi chu kỳtiếp theo trừ khi gặp độc tính. Giảm liều vàngưng thuốc trong pha đơn trịliệu sẽ áp dụng theo các bảng 2và3dưới đây Trong quá trình điều trị,cần đếm lượng máu toàn thẻ vào ngày 22 (tức 21 ngày sau liều Temozolomide đầu tiên). Liều Temozolomide cóthê giảm hoặc ngừng tùy theo ghi ởbảng 3 dưới đây. Bảng 2:Mức liều Temozolomide trong đơn trịliệu.

Mức Liêu Chú thích liều (mq/m?/nqày) -1 100 Giảm liều khigặp độc tính trước đó 0 150 Liều dùng trong chu kỳ1
1 200 Liều dùng trong các chu kỳ2- 6khi không cóđộc tính Bảng 3:Giảm liều hoặc ngưng dùng Temozolomide (TMZ) trong đơn trịliệu. Độc tính Giảm TMZ Ngưng dùng bảng 1mức TMZ liễu” Số lượng tuyệt đối|<1.0x10”! | Xemchủ thích b bach cau trung tinh dưới đây Sốlượng tiều cầu <50 x107 Xem chú thích b dưới đây CTC độc tính không | CTC độ3 CTC độ4° huyết học (trừ với rụng tóc, buồn nôn, nôn) 3:Mức liều TMZ 9a4 ghi ởbảng 2. °:Sẽngưng dùng TMZ nếu: ° Liều ởmức -1(100 mg/m?) luôn luôn kéo theo độc tính không cháp nhận được E Cùng độc tính không huyết học ởmức 3(trừ với rụng tóc, buồn nôn, nôn) táiphát sau khiđãgiảm liều. Người lớn vàtrẻ em >3năm tuôi với uđathân kinh đêm tái phát hoặc tuần tiên: Bênh nhân lớn tuôi: Chu kỷđiều trịgồm 28ngày. Với bệnh nhân trước chưa dùng hóa trịliệu, Temozolomide được dùng đường uống với liều mỗi ngày một làn 200 mg/mể trong 5ngày đâu, tiếp theo lànghỉ điều trị23ngày (tổng cộng là28ngảy) Với bệnh nhân trước đây đã cóhóa trịliệu thìliễu khởi đầu là mỗi ngày một làn 150 mg/mỶ, sẽtăng trong chu kỷ2là200 mg/m” mỗi ngày một làn, dùng trong 5ngày néu không cóđộc tính huyết học. Đôi tương đăc biệt: Với bênh nhân trẻ em: Với bệnh nhân nhi >3 năm tuổi, Temozolomide chỉ nên được sử dụng ởbệnh uđathần kinh đệm tuần tiến. Chưa cókinh nghiệm lâm sảng về sử dụng Temozolomide cho trẻem dưới 3năm tuỏi. Kinh nghiệm vềtrẻ em lon hon con rathan ché Bénh nhan suv chirc nana aan hoac than: Duoc động học của Temozolomide ởbệnh nhân có chức năng gan bình thường sovới ởbệnh nhân cósuy chức năng gan nhẹ vàvừa phải lànhư nhau. Không có dữ liệu có giá trịvề sử dụng Temozolomide ởbệnh nhân suy chức năng gan nghiêm trọng (mức độChild độC)hoặc suy chức năng thận. Dựa vào các tính chát dược động học của Temozolomide, chưa thấy cần giảm liều cho bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận. Tuy nhiên cần thận trọng khi dùng Temozolomide cho những đối tượng này. Bênh nhân cao tuôi: Căn cứ vào phân tích dược động học tại nhóm đối tượng từ19-78 tuổi, độthanh lọc của Temozolomide không bịảnh hưởng bởi tuổi. Tuy nhiên, tạibệnh nhân cao tuổi (trên 70tuôi) làm tăng nguy cơ giảm bạch cau trung tinh va giam tiéu cau. Cách dùng: Uống Temozolomide khiđói. Phải nuốt nang thuốc nguyên vẹn với một cốc nước đây, không được mở nang hoặc nhai, ngậm. Nếu bịnôn sau khi uống thuốc, không được dùng liều thứ hai ngay trong ngày đó. CHÓNG CHỈ ĐỊNH Quá mẫn cảm với hoạt chát, với tádược hoặc với dacarbazine (DTIC). Chống chỉ định dùng Temozolomide cho bệnh nhân suy tủy nghiêm trọng. TÁC DỤNG PHỤ Với bệnh nhân dùng Temozolomide hoặc phối hợp với xạtrị |Jers unguyên bảo thần kinh đệm mới duoc chan đoán hoặc đơn trịliệu sau khixạtrịđểđiều trịunguyên bào thần kinh đệm ˆhoặc dùng riêng trong uthần kinh đệm táiphát hoặc tiền triển thì những phản ứng cóhại rát thường gặp làtương tựnhư buôn nôn, nôn, táo bón, chán ăn, nhức đầu vàmệt mỏi. Cũng rấtthường gặp cogiật ởbệnh nhân mới chẳn đoán unguyên bảo thần kinh đệm mà dùng đơn trịliệu còn phát ban rất thường gặp ởbệnh nhân unguyên bào than kinh đệm mà dùng Temozolomide cùng xạtrịvàcũng cảkhi chỉ dùng đơn trị liệu vàthường gặp trong uthần kinh đệm táiphát. Phần nhiều các thông sốhuyết học được báo cáo làthưởng gặp hoặc rất thường gặp ởcác bảng 4và5với tàn sốđộ3-4 được trình bày bảng dưới đây Unguyên bào thần kinh đệm mới được chản đoán. Bang 4cho thấy các hiện tượng cóhại cần điều trịkhản cấp ở bệnh nhân unguyên bảo thần kinh đệm mới duoc chan đoán trong các pha điều trịhoặc phối hợp hoặc đơn trịliệu Bang 4:Các hiện tượng cần điêu trịkhắn cắp trong khi dùng phôi hợp và đơn trịliệu ởbệnh nhân Unguyên bào thần kinh đệm mới duoc chan doan

Hệcơ TMZ vàxạtrịđông TMZ đơn trịliệu quan thời n=244 n=288° Nhiém khuan vakysinh tring Thuong Nhiễm khuân, herpes |Nhiễm khuan, nhiém gặp simplex, nhiém |candida miéng khudn vét thương, viêm hau, nhiễm candida miêng itgap Herpes simplex, zoma, triệu chứng gidng cum Rồi loan máu vàhệbạch huyết

tính gây sốt, thiếu máu
Thường Giảm bạch cầu trung |Giảm bạch càu trung gặp tính, giảm tiểu cầu, |tính gây sốt, giảm giảm lymphô bào, |tiểu cầu, thiếu máu, qiảm bạch càu giam bach cau itgap Giảm bạch câu trung |Giảm Iymphô bào, đốm xuất huyết
isl
S
irs/
“AV
W
*

Rồi loạn nội tiết tiện, rôi loạn tiêu hóa

Ítgặp [Dạng cushing |Dạng cushing (NOS), viêm dạ dày- Rồi loạn chuyên hóa và dinh dưỡn ruột non, trĩ Rất Chán ăn Chán ăn Rôi loạn da vàmô dưới da thường Rất Phát ban, rụng tóc Phát ban, rụng tóc gặpthườngThuong | Tang vốn se máu, |Giảm thể trọng gap gap giảm thẻ trọng. Thường Viêm da, dakhô, ban |Khô da, ngứa Ítgặp Giảm kali mau, tang |Tang glucose mau, gap đỏ, ngứa phosphatase kiềm, | tăng thể trọng Ítgặp Tróc vay da, phan | Ban đỏ, tạo sắc tổ tăng thẻ trọng ứng nhạy cảm với|bất thường, tăng tiết Rôi loạn tâm thắn Thường Lo âu, dễ xúc động, Lo au, tram cam, dé

ánh sáng, sắc tốbất|mồ hôi thường,

gap. mắt ngủ xúc động, mắt ngủ Rôi loạn cơ xương vàmô liên kết Ítgặp Kích động, lãnh dam, |Áo giác, mắt trínhớ. Thường Yêu cơ, đau khớp. Yêu cơ, đau khớp, rốiloạn hanh vi,tram gap đau cơ xương, đau cảm, ảogiác cơ Rồi loạn hệthân kinh Ttgap Bệnh cơ, đau lưng, |Bệnh cơ, đau cơ Rất Nhức đâu Co giật, nhức đâu đau cơ xương, đau thường cơ gặp Rôi loạn thận vàtiết niệu. Thường Co giật, giảm ýthức, | Liệt nhẹ nữa người, Thường Tiểu tiện luôn, không |Không kiếm chế gặp buồn nị mắt lời|mất lời nói, mất cân gap kiềm chế được tiểu |được tiểu tiện nói, mất cân bằng, |bằng, buồn ngủ, lú tiện choáng váng, lúlẫn, |lẫn, choáng váng, Ítgặp Khó tiêu tiện. giảm trí nhớ, thiếu |giảm trí nhớ, loạn Rôi loạn hệsinh sản và vú tập trung, bệnh thần |ngôn ngữ, rối loạn Ítgặp Liệt dương Xuất huyết âm đạo, kinh, dịcảm, rối loạn thản kinh (NOS),

phát ngôn, run bệnh thân kinh, bệnh. thân kinh ngoại biên, dịcằm, rối loạn phát
ngôn, run Ttgap Trạng thái động kinh, |Liệt nửa người, mắt rối loạn ngoại tháp, liệt nhẹ nửa người, mất điều hòa vận động, giảm nhận thức, loạn ngôn ngữ, đáng đibất thường, tăng cảm giác, giảm cảm giác, rối loạn thần kinh (NOS), bệnh thân kinh ngoại
điều hòa vận động, bất thường về phối hợp động tác, dáng đibất thường, tăng cảm giác, rỗi loạn cảm giác
biên Rồi loạn mặt
Thường Nhin mờ Loạn thịtrường, nhìn
gap. mờ, nhìn đôi Itgap Bán manh, giảm thị|Giảm thịtrường, đau lực, rối loạn thị lực, |mắt, khô mắt giảm thị trường, đau mắt Rôi loạn tai vàmê đạo. Thường __[Suygiàm thính lực gặp. Suy giảm thính lực, ù tai Ítgặp Viêm tai giữa, ùtai, tăng thính lực, đau tai
Điệc, chóng mặt, đau tai
Rôi loạn tim Ítgặp [Đánh trống ngực. I Rồi loạn mạch máu. Thường. Xuât huyết, phù, phù |Xuất huyết, huyết gặp chân khối tĩnh mạch xâu, phù chân Ítgặp Xuất huyết não, tăng |Tắc mạch phỗi, phù, huyết áp phù ngoại biên Rôi loạn hô hâp, lồng ngực vàtrung that

rong kinh, mắt kinh, viêm âm đạo, đau vú Rồi loạn chung và

Rất Mệt mỏi Mệt mỏi thườnggặp.Thường Phản ứng dị ứng, |Phần ứng dị ứng, gặp sốt, phù mặt, đau, rồi|sốt, đau, rối loạn vị loạn vịgiác giác Ítgặp Suy nhược, đỏ mặt, |Suy nhược, phù mặt, rét run, đôi màu lưỡi, |đau, rét run, rối loan ⁄ loạn khứu giác, khát _|răng, loạn vịgiác Các xét nghiệm. Thường Tang ALT Tang ALT gapÍtgặp Tăng enzyme gan, tăng gamma GT, tang AST Bệnh nhân chỉ được chọn ngẫu nhiên ởnhóm RT dùng Temodal vàRT. Các kết quả xét nghiệm: Có gặp suy tủy (giảm bạch cầu trung tính vàgiảm tiêu câu) làđộc tính phụ thuộc liều lượng cho hằu hết các chất độc tếbào, bao gồm Temozolomide. Khi các bắt thường vềxét nghiệm vàcác hiện tượng cóhại được phối hợp qua các pha kết hợp vàđơn trịliệu đã gặp các bất thường độ 3 hoặc độ 4 về bạch cầu trung tính, bao gồm các hiện tượng giảm bạch cầu trung tính ở8% sốbệnh nhân. Cũng đãgặp các batthường vềtiểu cầu mức độ 3hoặc 4,bao gồm các hiện giảm tiéu cầu ở14% sốbệnh nhân dùng Temozolomide. thân kinh đệm tái phát hoặc tiến triển. Trang các thử nghiệm lâm sàng, những tác dụng không mong. muốn liên quan tới điều trịvàhay gặp nhát làcác rồi loạn tiêu hóa, đặc biệt làbuồn nôn (43%) vànôn (36%). Những tác dụng
này thường ởmức độ 1hoặc 2(tức 0-5 đợt nôn trong vòng 24 giờ) và hoặc tự hạn chế hoặc được kiểm soát bằng thuốc chống nôn chuẩn. Tân sốbuồn nôn vànôn nghiêm trọng là4%. Bảng 5trình bày các tác dụng không mong muốn gặp phải trong các thử nghiệm lâm sàng vềkhối u thần kinh đệm áctính táiphát hoặc tiến triển vàsau khi đưa thuốc rathịtrường.

Thường Khó thở, ho. Khó thở, ho. Bàng 5:Các tác dụng không mong muốn liên quan tới gặp. bệnh nhân điều trị uthần kinh đệm tái phát hoặc tiến Ítgặp Viêm phối nhiễm |Viêm phổi, viêm trién. – khuẩn đường hô hấp |xoang, viêm đường Nhiễm khuẩn vàkýsinh trùng. trên, xung huyết mũi |hô hấp trên, viêm Hiêm [Nhiễm khuẩn cơhội bao gồm (PCP) phế quản Rôi loạn máu vàhệbạch huyết Rỗi loạn tiêu hóa. Rất thường |Giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm Rất Táo bón, buỗn nôn, |Táo bón, buỗn nôn, gặp Iymphô bào (độ 3-4), giảm tiêu cầu (độ3-4) thường nôn nôn Ítgặp Giảm toàn thế huyết cẫu, thiêu máu (độ 3- gặp 4),giảm bạch câu Thường. Viêm miệng, tiêu |Viêm miệng, tiêu Rôi loạn chuyền hóa vàdinh dưỡng. gap chảy, đau bụng, khó |chảy, khó tiêu, khó Rất thường | Chán ăn tiêu, khó nuốt nuốt, khô miệng gặp. Ítgặp Căng bụng, không Thường gặp | Giảm thể trọng. kiềm chế được đại

Rồi loạn hệthân kinh

Rất thường |Nhức đâu gặp ; Thường gặp | Buôn ngủ, choáng váng, dịcảm Rồi loạn hô hấp, lồng ngực vàtrung that Thường gặp |Khó thở Rồi loạn tiêu hóa Rất thường |Buôn nôn, nôn, táo bón
gặp
Thường gặp Tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu Rồi loạn da vàmô dưới da Thường gặp Phát ban, ngứa, rụng tóc Rat hiém Ban đỏ đa dạng, chứng đỏ da, mày day, ngoại ban Rôi loạn chung vàtại nơi tiêm Rất thường |Mệt mỏi gặp : Thường gặp Sôt, suy nhược, ớn lạnh, khó ở,đau, rôi loạn vịgiác Rat hiém Phản ứng dịứng bao gồm phản vệ, phù mạch Các kêt quả trong labô: Giảm tiêu câu và giảm bạch câu trung tính độ 3hoặc 4gặp tương ứng là19% và17% sốbệnh nhân điều trịuthân kinh đệm áctính. Điều này dẫn tới nhập viên (8%) và/hoặc ngưng dùng Temodal (4%). Suy tủy cóthể đoán trước được (thường làtrong vài đợt đầu và giảm thấp nhất giữa các ngày 21-28) và phục hồi nhanh thường trong vòng 1-2 tuần. Không cóbằng chứng vềsuy tủy tích lũy. Sự giảm tiểu cầu cóthể lam tang nguy co xuat huyết còn sự có mặt của giảm bạch cầu hoặc giảm bạch cầu trung tính cóthể làm tăng nguy cơnhiễm khuẩn. Giới tính: Phân tích dược động học ởquản thẻ vẻkinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng thấy cé 101 bệnh nhân nữ và 169 nam mà cósố lượng bạch cầu trung tính ởmức thấp nhất, vàcó 110 nữ và 174 nam có. lượng tiêu cầu ởmức thấp nhất. Đã thấy cótỷlệcao hơn vềgiảm bạch cầu trung tính độ 4(ANC <500 tếbào/Hl), 12% (nữ) sovới 5% (nam) vàvềgiảm tiểu cầu (<20,000 tếbào/Hl), 9% (nữ) sovới 3% (nam) trong chu kỳđầu của điều trị. Với dữ liệu 400 bệnh nhân tái phát, thấy cógiảm bạch cầu trung tính độ 4ở8% số nữ so với 4% sô nam và giảm tiêu cầu mức độ4ở8% sốnữ sovới ở3% sốnam bệnh nhãn. Nghiên cứu trên 288 bệnh nhân mới được chẳn đoán u nguyên bào thần kinh đệm, thay có giảm bach cầu trung tính mức độ 4ở3% sốnữ sovới ở0% sốnam bệnh nhân vàcó giảm tiêu cầu mức độ4ở1% sốnữ sovới 0% sốnam bệnh nhân trong chu kỳđầu tiên của điều tị. Báo cáo lưu hành: Các thuốc chống tân sinh vàđặc biệt là các chất ankyl hóa sẽlàm tăng nguy cơhội chứng loạn suy tủy (MDS) vàcác uáctính thứ phát bao gồm bệnh bạch cầu. Có gặp các trường hợp MDS vàuáctính thứ phát, bao gồm bệnh bạch cầu suy tủy mạn (tuy rat hiém) ởbệnh nhân điều trịbằng các chế độ bao gồm Temodal. Rất hiếm gặp giảm huyết cầu toàn thể kéo dài vàgây thiếu máu bắt sản. Cũng rất hiếm gặp hoại tửbiểu bìnhiễm độc vàhội chứng Seven-Johnson. Hãy thông báo tớibác sĩcác tác dụng phụ cóliên quan đến việc dùng thuốc CANH BAO VA THAN TRONG: Bệnh viêm phổi do Pneumocystis carinii: Trong thử nghiệm kéo dài 42 ngày cho bệnh nhân phối hợp Temozolomide và xạ trị thấy có nguy cơ đặc biệt phát triển viêm phối do Pneumocystis carinii (PCP). Vivay, can dy phong chông PCP cho moi bénh nhan dung phối hợp Temozolomide và xạ trị trong chế độđiều trị42ngày (tối đa 49 ngày) không phụ thuộc vào sốlượng tiêu cầu. Khi gặp giảm tiểu câu, vẫn tiếp tục dự phòng PCP cho tới khi hồi phục sự giảm tiểu cầu tới mức độ S1.Có thé dễ bịPCP hơn nếu dùng Temozolomide trong chế độ liều dài ngày hơn. Tuy nhiên, mọi bệnh nhân dùng Temozolomide, đặc biệt người códùng steroid, cần được theo dõi cần thận vềsự phát triển PCP, không tính đến chế độđiều trị.Các khối uác tính: Các khối uác tính giai đoạn IIvà hội chứng loạn sản bao gồm ung thư bạch cầu dạng tủy cũng hiếm khi được báo cáo. nôn: Buôn nôn vànôn rấtthường gặp khi dùng Temozolomide. Liệu pháp chống nôn cóthể dùng trước hoặc sau khi dùng Temozolomide.a Bệnh nhân lớn tuổi mới được chan đoán unguyên bào thân kinh đệm: Khuyến cáo dùng thuốc chống nôn dự phòng trước liều đảu tiên của Temozolomide phỗi hợp với xạtrị, khuyến cáo nhất thiết phải dùng thuốc chống nôn trong pha đơn trịliệu. ». Với bệnh nhân utếbào thần kinh đệm áctính bịtáiphát hoặc tuần tiến: Bệnh nhản nào đã bịnôn nghiệm trọng (mức độ 3hoặc 4)trong các chu kỳđiều trịtrước đây thì cóthé can dùng thuốc chống nôn. Các thông số trong labô: Trước khi cho liều, cần phải đạt được các thông sô sau đây trong labô: ANC >1.5 x1077! vàsố lượng tiểu cầu >100 x10/1. Cần đạt được sốlượng đếm máu toàn thể vào ngày 22 (tức ngày 21 sau ngày điều trịđầu tiên) hoặc trong vòng 48 giờ của ngày hôm đóvàtừng tuần cho tới
khi ANC vượt 1.5 x10° va sé lượng tiểu cầu vượt 100 x10°. Néu ANC. giảm chỉ còn <1.0 x10`/! hoặc lượng tiểu cầu chỉ còn <50 x10°/| trong méi chu kythi toi chu kysau can giam một mức liều. Các mức liều bao gồm. 100 mg/m?, 150 mg/m? va200 mg/m?. Ligu khuyén cao thap nhat là100 mg/m?. Sử dụng cho trẻ em: Chưa cókinh nghiệm điều trịvềsửdụng Temozolomide cho trẻ em dưới 3năm tuôi. Kinh nghiệm với trẻ lớn tuổi hơn vàvới thiếu niên còn rấthạn chế. Dùng cho bệnh nhân cao tuôi (>70 tudi): Bénh nhan tang nguy cơgiảm bạch cầu trung tính vàgiảm tiều câu sovới bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Vì vậy, cần đặc biệt lưu ýkhi dùng Temozolomide cho các đỗi tượng cao tui. Bệnh nhân nam: Nam giới khi dùng thuốc này cần được cảnh báo không được cócon ngay cảtớitrong vòng 6 tháng sau khi đã ngừng điều trivacan bảo quản đồng lạnh tinh trùng trước khi khởi đầu điều trị. Khi mang thai: Chưa có nghiên cứu trên người mang thai. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột cống và thỏ uống 150 mg/m”, cógặp độc tính gây quái thai và/hoặc độc với thai. Vìvậy, bình thường thì không dùng Temozolomide cho phụ nữ mang thai. Nếu bắt buộc phải cân nhắc dùng trong thai kỳthì nữ bệnh nhân cần được báo cho biết vềtiềm năng nguy cơ cho thai. Phụ nữ cótiềm năng cóthai cần được cảnh báo đểtránh mang thai suốt trong thời kỳdùng temozolomie. Thời kỳcho con bú: Chưa rõsự bài tiết của Temozolomide qua sữa người mẹ, vìvậy phải ngưng cho con bútrong suốt thời kỳmẹ dùng Temozolomide. Lactose: Sản phẩm này cóchứa lactose vìvậy bệnh nhân có các vấn đềvềditruyền (tuy hiếm) vềkhông dung nạp lactose, vềthiếu hụt lapp lacatose hoặc kém hấp thu glucose-galactose thìkhông nên dùng thuốc này. Khả năng sinh sản của nam: Temozolomide cóthề cóđộc tính với gene. Do đó, nam giới dùng Temozolomide cần được cảnh báo không cócon cho tới cảtrong vòng sáu tháng sau khi đãngưng thuốc. Cần bảo quản đông lạnh tinh trùng khi bắt đầu điều trịvìcókhả năng mắt khả năng sinh sản vĩnh viễn không hồi phục sau khi dùng thuốc này. TƯƠNG TÁC THUÓC: Nghiên cứu vềtương tác thuốc mới chỉ thực hiện ởngười lớn. Phối hợp Temozolomide với ranitidine không gây hư hại tới độ hấp thu của Temozolomide hoặc tới sự phơi nhiễm monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Uống Temozolomide cùng với thức ăn sẽlàm giảm 33% C„a„ vàgiảm AUC. Chưa cóthê loại trừ làsựthay đôi C„„„ sẽcóý nghĩa lâm sàng cho nên không nên uống Temozolomide cùng với thức ăn. Căn cứ vào phân tích dược động học trong thử nghiệm lâm sàng ởpha IIthấy dùng Temozolomide cùng dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, thuốc đối kháng thụ thể H;hoặc phenobarbital không gây hư hại đến độ thanh lọc của Temozolomide. Phối hợp với acid valproic làm giảm ítnhưng có ýnghĩa về độ thanh lọc của Temozolomide.Chưa tiến hành nghiên cứu để xác định tác dụng của Temozolomide tới sự chuyên hóa hoặc đào thải của các sản phẩm thuốc khác. Tuy nhiên, vìTemozolomide không cần chuyển hóa qua gan và ítgắn vào protein- huyết tương nên không chắc có ảnh hưởng tới dược động học của các thuốc khác.Phối hợp Temozolomide với các thuốc khác gây suy tủy cóthề làm tăng gây suy tủy. QUÁ LIÊU: Trên bệnh nhân đã đánh giá lâm sàng với các liều 500, 750, 1000 và 1250 mg/m (tổng liều trong mỗi chu kỳdùng trong 5 ngày). Độc tính do dùng liều làđộc về huyết học và gặp với mọi liều nhưng nghiêm trọng khi dùng liều cao. Quá liều tức 10000 mg (tức tổng liêu trong một chu kỷdùng trong 5ngày) đã gặp ởmột bệnh nhân vàcác hiện tượng có hại đãgặp phải làgiảm huyết cảu toàn thê, sốt, hư hại nghiêm trọng nhiều cơquan và tử vong. Còn có những báo cáo về bệnh nhân đã dùng các liều theo khuyên cáo nhưng dùng quá 5ngày (cho tới 64 ngày) và gặp những hiện tượng cóhại bao gồm suy tủy, cóhoặc không có
`x.>>—~x`
a
jing