Thuốc Zocor : thành phần, liều dùng

fe. a Keep out ofreach ofchildren. SDK/REG.: XX-XXXX-XX
= Each tablet contains 20mgsimvastatin. Đểxatầm taytrổem
= ® For Indications, Dosage and Adninistrafion, _Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khidùng
—_— Contraindications and other information: Mỗi viên nén bao phim chứa 20mgsimvastatin. = see package insert. Chỉ định, Cách dùng, Chống chỉđịnh vàcác thông
=g= © = Store bolow 30°€ (86°F). Avoid transient tinkhác: xinđọc trong tờhướng dẫn sửdụng, mm Œ = temperatures above 50°C (122°F). Bao quan dudi 30°C (86°F). Tranh nhiệt độtrên
= & Sản xuất bởi Manufactured by: 50°€ (122°P), dùlàthoáng qua.
— oO 3 Merck Sharp &Dohme Ltd. DNNK:
©O > Shotton Lane, Cramlington
O = Northumberland, NE23 3JU
N oO United Kingdom (Anh)

asw €
L948 XXXXXXXXXXXXX-XFT
“(UI†E1sEAUUIS)
eäOĐOZ
99/1 |E4O 104
S9|dE |D@E02-UII-J 08

(uIEseAulls)
JW74 sHO2OZ
For
Position
Only

IV,
Nä1d
IV@đ
SốlôSX/LOT:
NSX/MFG: HD/EXP.

(uIe†seAUu!IS)
eäOĐOZ

yr Bor

L ‹L
LOT NO. EXP. DATE LOT NO. EXP. DATE Y NO. @msp & Msp €%MSD € Msp b MSD € Msp
ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR®

EXP. DATE 0 x < «€%MSD €@MsD @M 6 a ` OCOR® ZOCOR® ZOCOR ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR Zacs simvastatin simvastatin —_simvastatin simvastatin simvastatin —_simvastatin simvastatin simvastatin —_simvastalin Ba oe eo 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg ⁄ <4: = ›< _ ” @MsD € Msp & sp & msp usp =€) Msp € Msp © Msp © msp ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® simvastatin simvastatin —_simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin —simvastatin 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg € msp € Msp €> msp € MSD € msp € msp
ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® simvastatin
& msp © msp & msp
OCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® simvastatin simvastat simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg
Msp €msp €nmsp &MsD = MsD = & Ms &msp &msp €msp
ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® simvastatin simvastatin —_simvastatin simvastatin simvastatin simvastain simvastatin simvastatin _simvastatin 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg
€ỳMD €>MsD => MsD

ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® Score ZocoR® ZOCOR simvastatin

@MsD €MsD «msD
ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® | ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR® simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin simvastain simvastatin simvastatin simvastatin 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg
aM SAMI AMI FPO XXXXXX/XXXXXX-X FPO
FPO a) =u wou

0733-VNM-2016-014057
S-IPC-MK0733-T-062016
THÔNG TIN SẢN PHẨM

Viên nén bao phim Nhãn hiệu đã đăng ký
ZOCOR®
(simvastatin)
THANH PHAN
ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg va ZOCOR 40 mg duc bao ché dui dang viên bao
phim, mỗi viên chứa 10 mg, 20 mg hoặc 40 mg simvastatin là hoạt chất chính.
Ngoài ra, ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg và ZOCOR 40 mg còn chứa các tá dược
sau:
Acid ascorbic
Hydroxyanisole butyl hoá (Butylated hydroxyanisole)
Acid citric monohydrate
Lactose
Magnesi stearat
Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)
Pregelatinized starch
Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl methylcellulose
Dioxid titan
Bot talc
Oxid sắt đỏ
ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg còn chứa Oxid sắt vàng.
CHỈ ĐỊNH
NGƯỜI BỆNH CÓ NGUY CƠ CAO BÊNH MACH VÀNH (CHD) HOẶC ĐANG CÓ
BENH MACH VANH
vay

Ở người có nguy cơ cao bệnh mạch vành (có hoặc không có tăng lipid máu), nhữ
người bệnh đái tháo đường, có tiền sử đột quy hoặc bệnh mạch não khác, bệnh
mạch ngoại biên hoặc đang có bệnh mạch vành, thì chỉ định ZOCOR để:
ø. Làm giảm nguy cơ tử vong chung do làm giảm tử vong do bệnh mạch vanh;
« Lam gidm nguy cơ xảy ra các biến cố mạch máu lớn (bao gồm nhồi máu cơ tim
không tử vong, tử vong do bệnh mạch vành, đột quy hoặc phải làm các thủ thuật
tái cấp máu cơ tim);
e_ Làm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố chính ở mạch vành (bao gồm nhồi máu cơ
tim không tử vong hoặc tử vong do bệnh mạch vành);
e Lam giảm nguy cơ đột quy;
«_ Làm giảm nhu cầu phải làm các thủ thuật tái cấp máu mạch vành (bao gồm phẫu
thuật bắc cầu động mạch vành và nong mạch vành qua da);
e-Làm giảm nhu cầu phải làm các thủ thuật tái cấp máu ởmạch ngoại biên và ở các
mạch khác không phải mạch vành;
«- Làm giảm nguy cơ phải nằm viện do cơn đau thắt ngực.
Ở người bệnh đái tháo đường, ZOCOR làm giảm nguy cơ các biến chứng của mạch
máu lớn ngoại biên (bao gồm các thủ thuật tái cấp máu ở mạch ngoại biên, cắt cụt
chỉ dưới hoặc loét chân).
Với người bệnh tăng cholesterol máu mà có bệnh mạch vành tim, ZOCOR làm chậm
lại sự tiến triển của xơ vữa động mạch vành, bao gồm làm giảm sự phát triển của các
tổn thương mới và những tắc nghẽn mới.
NGƯỜI BỆNH TĂNG LIPID MÁU
«_ Chỉ định ZOCOR bổ sung hỗ trợ cho chế độ dinh dưỡng để làm hạ các thông số
sau: cholesterol toan phan, LDL-C, TG va apolipoprotein B (apoB) và làm tăng
HDL-C ở người có tăng cholesterol nguyên phát, bao gồm tăng cholesterol máu
có tính gia đình dị hợp tử (tuýp tla Fredrickson) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp (tuýp
IIb Fredrickson), một khi sự đáp ứng với chế độ dinh dưỡng và với các biện pháp
không dùng thuốc khác chưa thoả mãn đầy đủ.
‹« ZOCOR cén được dùng điều trị người bệnh tăng triglycerid máu (tăng lipid máu
tuyp IV Fredrickson).
We)

«- Chỉ định ZOCOR cho người rối loạn betalipoprotein mau tién phat (tang lipid mau
tuýp III Fredrickson).
s_ Dùng ZOCOR hỗ trợ cho các chế độ dinh dưỡng và cho các biện pháp không
phải là chế độ dinh dưỡng khác để điều trị người bệnh tăng cholesterol máu có
tính gia đình đồng hợp tử (HoFH) nhằm làm giảm sự tăng cholesterol toàn phần,
LDL-C và apo B.
TRE EM TANG CHOLESTEROL MAU CO TINH GIA BINH DI HOP TU
Zocor được chỉ định như thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn để làm giảm nồng độ cholesterol
toan phan (Total-C}, cholesterol lipoprotein ty trong thap (LDL-C) va Apo B @ thiéu
niên nam và nữ ítnhất 1năm sau kỳ kinh đầu tiên, từ 10-17 tuổi, bị tăng cholesterol
máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH), nếu sau một thử nghiệm đầy đủ về điều trị
bằng chế độ ăn có các kết quả sau đây:
1. LDL Cholesterol duy trì ởmức > 190 mg/dl; hoặc
2. _LDL Cholesterol duy trì ởmức > 160 mg/dl và
* C6 tiền sử gia đình bị bệnh tim mạch (CVD) sớm hoặc
+ Có 2 hoặc nhiều yếu tố nguy cơ về bệnh tim mạch khác ở bệnh nhân thiếu niên.
Mục tiêu tối thiểu của việc điều trị ở bệnh nhân trẻ ern và bệnh nhân thiếu niên là để
đạt được LDL-C trung bình < 130 mg/dl. Tuổi tối ưu để bắt đầu điều trị hạ lipid máu nhằm làm giảm nguy cơ bệnh tim mạch có triệu chứng ở tuổi trưởng thành chưa được xác định. LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Liều ZOCOR mở rộng từ 5đến 80 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người, nếu cần thiết. Khi cần điều chỉnh liều lượng, cần tuân thủ khoảng cách ítnhất 4 tuần, tăng tối đa là 80 mg/ngày và uống một lần duy nhất vào buổi tối. ZOCOR liều 80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem THAN TRONG, Bénh cơ/ tiêu cơ vân). Do tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, đặc biệt là trong năm điều trị đầu tiên, chỉ nên dùng ZOCOR liều 80 mg cho bệnh nhân đang dùng thường xuyên simvastatin 80 mg (ví dụ, từ 12 tháng trở lên) mà không có bằng chứng 3 wry về nhiễm độc cơ. Những bệnh nhân đang dung nạp ZOCOR liều 80 mg mà cần bắt đầu dùng thuốc có khả năng tương tác hoặc là chống chỉ định hoặc liên quan đến giới han liéu simvastatin nên chuyển sang dùng mét statin thay thế khác ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc hơn. Do tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, liên quan đến liều ZOCOR 80 mg, không nên tăng liều lên 80 mg cho các bệnh nhân không thể đạt được mức LDIL-C mục tiêu khi dùng liều ZOCOR 40 mg, mà nên thay bằng các liệu pháp điều trị khác giúp giảm LDL-C nhiều hơn. Phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt các phản ứng có hại đối với hệ cơ. NGƯỜI CÓ NGUY GƠ CAO BỆNH MẠCH VÀNH (CHD) HOẶC ĐANG CÓ BỆNH MẠCH VÀNH Liều khởi đầu thông thường là 40 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối ở người có nguy cơ cao bệnh mạch vành (có hoặc không có tăng Iipid máu), như ở người bệnh đái tháo đường, người có tiền sử đột quy hoặc bệnh khác về mạch máu não, bệnh mạch ngoại biên hoặc đang có bệnh mạch vành. Vẫn cần theo chế độ dinh dưỡng và tập luyện thể lực khi dùng thuốc. NGƯỜI CÓ TĂNG LIPID MÁU (NHƯNG KHÔNG THUỘC LOẠI CÓ NGUY CƠ NÊU TRÊN) Nên cho người bệnh dùng chế độ dinh dưỡng chuẩn làm giảm cholesterol trước khi dùng ZOCOR và cần tuân thủ chế độ dinh dưỡng này trong suốt quá trình dùng ZOCOR. Liầu khởi đầu thông thường là 10-20 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Người cần giảm mạnh LDL-C (>45%) có thể khởi đầu bằng 20-40 mg/ngày, uống một lần vào
buổi tối. Người chỉ có tăng cholesterol máu từ mức nhẹ tới trung bình có thể khởi đầu
bằng liều hàng ngày 10 mg ZOCOR. Nếu cần chỉnh liều thì thực hiện như trên đã
nều.
NGƯỜI BỆNH TĂNG CHOLESTEROL MAU CO TINH GIA DINH THE DONG HOP
TỬ
Dựa vào kết quả thu được trong nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, liều lượng
khuyến cáo cho người tăng cholesterol máu có tính gia đình thể đồng hợp tử là 40
mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Liều 80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng khi lợi ích
mong đợi vượt trội nguy cơ (xem CHONG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh cơ tiêu
cơ vân). ZOGOR còn dùng để hỗ trợ các biện pháp khác làm hạ lipid máu (ví dụ như
4
yh

gạn LDL-G) cho những người bệnh này hoặc khi những biện pháp đó không thực
hiện được.
Ở bệnh nhân dùng đồng thời lomitapide với ZOCOR, liều ZOCOR không được vượt
qua 40 mg/ngay (xem THAN TRONG, 8énh co/Tiéu co’ van và TƯƠNG TÁC
THUỐC).
ĐIỀU TRỊ ĐỒNG THỜI
ZOCCR có hiệu lực khi dùng đơn độc hoặc kèm chất hấp thụ acid mật.
Nếu người bệnh dùng các fibrat, ngoại trừ gemfibrozil (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH) và
fenofibrate phối hợp với ZOCOR, thì không được dùng liều ZOCOR quá 10 mg/ngày
(xem THẬN TRỌNG, 8ên/ cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Nếu người bệnh dùng amiodarone hoặc sản phẩm có chứa elbasvir hoặc grazoprevir
cùng ZOCOR thì không được uống quá liều 20 mg/ngảy (xem THẬN TRONG, 8énh
cơ/Tiêu cơ vận và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Nếu người bệnh dùng verapamil, hoặc diltiazem cùng ZOCOR thì không được uống
quá liều 10 mg/ngày (xem THẬN TRỌNG, 8ên/ cơTiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC
THUỐC).
Nếu người bệnh dùng amlodipine củng với ZOCOR, thì không được dùng liều
ZOCOR quá 20 mg/ngày (xem THAN TRONG, Bénh co/Tiéu co van va TUONG TAC
THUỐC),
Dronedaron: Liéu simvastatin không được vượt quá 10 mg/ngày ở những bệnh nhân
đang dùng thuốc đồng thời với dronedaron.
Ranolazin: Liều simvastatin không được vượt quá 20 mg/ngày ở những bệnh nhân
đang dùng thuốc đồng thời với ranolazin.
LIEU DUNG KHI SUY THẬN
Vì ZOCOR không đào thai chủ yếu qua thận, nên không nhất thiết phải thay đổi liều
lượng khi suy thận vừa.
Với người suy thận nặng (độ thanh lọc creatinine <30mL/phút), phải cân nhắc kỹ trước khi cho cao hơn 10 mg/ngày, và nếu thấy thật cần thì phải dùng thận trọng. (xem CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). LIEU DUNG Ở TRẼ EM (10-17 TUỔI) TẮNG CHOLESTEROL MÁU CÓ TÍNH GIA War BINH DI HOP TU Liều khởi đầu khuyến cáo thông thường là 10 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Liều khuyến cáo nằm trong khoảng 10-40 mg/ngày, liều tối đa khuyến cáo là 40 mg/ngày. Liều dùng cần được cá thể hóa theo mục tiêu điều trị. (xem CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). LIỀU DÙNG Ở NGƯỜI GAO TUỔI Vì tuổi cao (265 tuổi) là một yếu tố dẫn đến bệnh cơ cơ, bao gồm tiêu cơ vân, nên thận trọng khi kê đơn ZOCOR cho người cao tuổi. Trong một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị với simvastatin liều 80 mg/ngày, có tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân ở bệnh nhân >65 tuổi so với bệnh nhân <65 tuổi (xem THẬN TRỌNG và CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). LIEU DUNG 6 BENH NHAN BI SUY GAN Chống chỉ định dùng ZOCOR ở bệnh nhân bị bệnh gan thể hoạt động, bao gồm tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và THẬN TRỌNG). CHỐNG CHỈ ĐỊNH «_ Quá mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của sản phẩm. «_ Bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không cat nghĩa được. ø_ Mang thai và thời kỳ cho con bú (xem THẬN TRỌNG, KHI MANG THAI và THỜI KY CHO CON BU). « Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone va các thuốc có chứa cobicistal) (xem THẬN TRỌNG, 86nh co/Tiéu co van va TƯƠNG TÁC THUỐC). »_ Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyelosporine hoặc danazol (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC). THẬN TRỌNG Bénh co/Tiéu co van _VW Simvastatin cũng như các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase khác, đôi khi gây bệnh cơ, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ như phụ nữ, bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân bị bệnh thiểu năng tuyến giáp không kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận, biểu hiện bằng đau cơ, nhạy cảm đau, yếu cơ kèm theo tăng creatine kinase (CK) quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Bệnh cơ có khi biểu hiện ởdạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát sau myoglobin niệu, nhưng hiếm khi tử vong. Nguy cơ bệnh cơ tăng khi hoạt tinh enzym HMG-CoA reductase trong huyết tương tăng lên. Cần theo đõi chặt chẽ các phản ứng có hại trong quá trình dùng thuốc. Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân liên quan đến liều simvastatin. Trong một dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trên 41.413 bệnh nhân đã được điều trị với ZOCOR, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân đã được theo dõi chặt chẽ để loại bỏ một vải tương tác thuốc. Trong 1thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim đã điều trị với ZOCOR 80 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,0% so với 0,02% ở những bệnh nhân dùng liều 20 mg/ngày. Khoảng 1⁄2 trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện ở năm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ở mỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%. Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với các trị liệu cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng ZOCCR liều 80 mg cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng ZOCOR liều 80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thi nên dùng ZOCOR liều thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu statin Ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc hơn (xem LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHONG CHI BINH). Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi điều trị với ZOCOR, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi), và bệnh nhân nữ.
Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân
trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên đáng kể (>
5lần giới hạn trên của mức bình thưởng), không nên bắt đầu điều trị bằng statin.
Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng ZOCOR hoặc bắt đầu tăng liều ZOCOR, nén
thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay
bất kỳ đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các
biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù
hợp. Nên ngừng dùng ZOCOR ngay lập tức nếu chẩn đoán hoặc nghỉ ngờ bệnh lý
cơ. Sự xuất hiện các triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức
bình thường gợi ý bệnh lý cơ. Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng
ngay simvastatin, các triệu chứng cơ và tăng CK trở về bình thường (xem PHAN
UNG CO HAI CUA THUGC). Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ở những bệnh
nhân bắt đầu điều trị với ZOCOR hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiểm tra định
kỳ cho những bệnh nhân dùng liều 80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định
kỹ này sẽ ngăn ngừa bệnh )ý cơ.
Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều trị bằng simvastatin có tiền sử ykhoa
phức tạp, bao gồm suy thận, thường là hậu quả của đái tháo đường kéo dài. Những
bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ khi dùng ZOCOR. Điều trị với ZOCOR
nên được ngừng tạm thời vài ngày trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến
hành phẫu thuật hoặc thăm khám ykhoa lớn.
Trong một thử nghiệm lâm sảng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh tim
mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9
năm), tỷ lệ bệnh cơ khoảng 0,05% đối với những bệnh nhân không phải người Trung
Quốc (n = 7367) so với 0,24% đối với những bệnh nhân người Trung Quốc (n =
5468). Trong khi nhóm bệnh nhân châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm
lâm sàng này là người Trung Quốc, cần thận trọng khi kê đơn simvastatin cho bệnh
nhận châu Á và nên sử dụng liều cần thiết thấp nhất.
Tương tác thuốc
e_ Nguy cơ bệnh cơitiêu cơ vân tăng lên khi phối hợp simvastatin với các thuốc sau
day:

›
js
ở

Các thuốcchống chỉ định:
Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc
được cho là có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4 tại liều điều trị (như itraconazole,
ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, thuốc ức chế HIV-protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone hoặc
các thuốc có chứa cobicistat). Nếu bắt buộc phải điều trị bởi các thuốc ức chế
CYP3A4 mạnh, thì nên tạm dirng si? dung ZOCOR (xem CHONG CHi BINH,
TƯƠNG TÁC THUỐC, 7ướng tác với CYP3A4, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG
HỌC).
Gemfibrozil, cyclosporine hoac danazol: Chống chỉ định dùng những thuốc này
cùng với ZOCOR (Xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, CÁC ĐẶC
TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Các thuốc khác:
e Acid fusidic: Nguy co bénh co/tiéu co van cé thé tăng lên ở các bệnh nhân
được điều trị đồng thời bởi fusidic acid và simvastatin (xem TƯƠNG TÁC
THUỐC, Các tương tác thuốc khác, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Không được điều trị đồng thời simvastatin với acid fusidic. Đối với các bệnh
nhân bắt buộc phải điều trị bởi acid fusidic, thì nên tạm dừng sử dụng
simvastatin. Trong trường hợp đặc biệt, nếu phải điều trị kéo dài bởi acid
fusidic, ví dụ để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng, việc sử dụng đồng thời
simvastatin với acid fusidic cần được xem xét trên cơ sở từng trường hợp cụ
thể dưới sự giám sát ytế chặt chẽ.
«_ Các fibrate: Liều ZOCOR không nên vượt quá 10 mg mỗi ngày ở những bệnh
nhân nhận được điều trị đồng thời với các fibrate ngoài gemfibrozil (xem
CHỐNG CHỈ ĐỊNH) hoặc fenofibrate. Khi sử dụng đồng thời simvastatin với
fenoïibrate, không có bằng chứng cho thấy nguy cơ bệnh cơ vượt quá tổng
các nguy cơ của từng thuốc riêng lẻ. Cần thận trọng khi sử dụng fenofibrate
với simvastatin, vì một trong hai thuốc có thể gây ra bệnh cơ khi dùng một
mình. Các fibrate có thể làm giảm thêm một lượng nhỏ LDL-C khi kết hợp với
simvastatin, nhưng có thể đạt được sự giảm thêm về TG và tăng thêm về
cholesterol lipoprotein ty trong cao (HDL-C). Kết hợp các fibrale với
simvastatin đã được sử dụng mà không có bệnh cơ trong nghiện cứu lâm sàng
9
Nae 4

ngắn hạn có theo dõi cẩn thận (xem TƯƠNG TÁC THUỐC).
Amiodarone: Trong một thử nghiệm lâm sàng, có 6% người bệnh bị bệnh cơ
khi phối hợp amiodarone với liều 80 mg simvasiatin mỗi ngày. Liều simvastatin
không được vượt quá 20 mg/ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
amiodarone (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các fương tác thuốc khác).
Gác thuốc ức chế kênh Canxi:
– Verapamil hoac diltiazem: Trong một thử nghiệm lâm sàng, nguy cơ bệnh
cơ tăng lên khi phối hợp với simvastatin 80 mg/ngày. Liều simvastatin không
được vượt quá 10 mg/ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với verapamil
hoặc diltiazem (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các tương tác thuốc khác).
-_ Amlodipine: Trong một nghiên cứu lâm sảng, người bệnh dùng đồng thời
amlodipine với simvastatin 80 mg/ngày có tăng nhẹ nguy cơ bệnh cơ (xem
TƯƠNG TÁC THUỐC, Các fương tác thuốc khác). Liều simvastatin không
được vượt quá 20 mg/ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với amlodipine.
Lomitapide: Liều simvastatin không được vượt quá 40 mg/ngày ở bệnh nhân
tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (HoFH) dùng thuốc đồng
thời với lomitapide (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các tương tác thuốc khác).
Dronedaron: Liều simvasiatin không được vượt quá 10 mg/ngày ở những bệnh
nhân đang dùng thuốc đồng thời với dronedaron.
Ranolazin: Liều simvastatin không được vượt quá 20 mg/ngày ở những bệnh
nhân đang dùng thuốc đồng thời với ranolazin.
Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc
được cho là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 với simvastatin, đặc biệt
khi dùng simvastatin liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ. Nếu phải điều trị
đồng thời với các thuốc ức chế trung bình CYP3A4, cần điều chỉnh liều của
simvastatin.
Các chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP): Phối hợp với các thuốc ức
chế BCRP (như elbasvir và grazoprevir) có thể làm tăng nồng độ simvastatin
trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ; do đó, có thể cần phải điều chỉnh
liều simvasiatin. Chưa tiến hành nghiên cứu về việc dùng đồng thời elbasvir
và grazoprevir với simvastatin, tuy nhiên, liều simvastatin không nên quá
10
Ww ‘st ⁄⁄

20 mg mỗi ngày ở bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc có chứa elbasvir
hoặc grazoprevir. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các tương tác thuốc khảo).
e Niacin (>1 g/ngày): Đã có trường hợp bị bệnh cơ/iêu cơ vân khi dùng
simvastatin két hop vdi niacin (21 g/ngay) dé diéu chinh lipid. Trong một thử
nghiệm lâm sàng (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm) bao gồm những bệnh
nhân có nguy cơ cao bị bệnh tim mạch và có nồng độ LDL-C được kiểm soát
tốt khi dùng simvasiatin 40 mg/ngày có hoặc không có szeftimibe 10 mg,
không có lợi ích tăng thêm đối với kết quả tim mạch khi dùng bổ sung niacin ở
liều điều chỉnh lipid (> 1 g/ngày). Vì vậy, cần cân nhắc cẩn thận lợi ích của
việc sử dụng simvasiatin kết hợp với niaơin so với nguy cơ có thể xảy ra khi
dùng phối hợp. Ngoài ra, trong thử nghiệm này, tỷ lệ bệnh cơ khoảng 0,24%
đối với bệnh nhân người Trung Quốc khi ding simvastatin 40 mg hoac
ezetimibe/simvastatin 10/40 mg so với 1,24% đối với bệnh nhân người Trung
Quốc khi dùng simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvastatin 10/40 mg kết
hợp véi niacin phéng thích kéo dài/laropiprant 2 g/40 mg. Trong khi nhóm
bệnh nhân châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là
người Trung Quốc, do tỷ lệ bệnh cơ ở bệnh nhân người Trung Quốc cao hơn ở
bệnh nhân không phải người Trung Quốc, không khuyến cáo dùng
simvastatin kết hợp với niacin ở liều điều chỉnh lipid (> 1g/ngày) trên bệnh
nhân
châu Á (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, các tương tác thuốc khác).
ANH HUONG TREN GAN
Trong các nghiên cứu lâm sàng ở một số ítngười dùng simvasiatin có tăng dai dang
transaminase huyết thanh (quá 3 lần mức giới hạn trên của mức cho phép). Khi
ngửng thuốc, thông thường thì mức transaminase hạ đần tới nồng độ ban đầu. Tăng
transaminase khéng kém vàng da hoặc các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sảng
khác. Không có dấu hiệu của tăng mẫn cảm. Một số người đã có thử nghiệm bất
thường về chức năng gan trước khi dùng simvastatin và/hoặc có uống lượng rượu
đáng kể.
Trong nghiên cứu 48 thấy có một số người bệnh có hơn mét transaminase bi tang
cao trên 3 lần giới hạn trên của mức cho phép, cũng không có khác biệt giữa các
nhém dung simvastatin va placebo (14 nguéi [0,7%] so với 12 người [0,6%]). Tỷ lệ
chỉ tăng có SGPT (ALT) quá 3 lần giới hạn trên của mức cho phép ở nhóm
11
YS z

simvastatin cao hon trong nam đầu nghiên cứu (20 so với 8, p=0,023), sau đó không
tăng nữa. Tăng cao transaminase khiến cho 8 người bệnh phải ngừng nghiên cứu
trong nhóm simvastatin (n=2.221) và 5 người phải ngừng ở nhóm placebo (n=2.223).
Trong số 1986 người bệnh dùng simvasfatin ở nghiên cứu 4S mà có thử nghiệm
chức năng gan bình thường ban đầu, chỉ có 8 người (0,4%) có tăng thử nghiệm chức
năng gan liên tục gấp 3lần giới hạn trên của mức cho phép và/hoặc phải ngừng điều
trị do tăng transaminase trong 5,4 năm (trung vị thời gian theo dõi) nghiên cứu. Tất
cả các người bệnh trong nghiên cứu đã dùng liều khởi đầu 20 mg/ngày; sau đó 37%
được chỉnh liều tới 40 mg/ngày.
Trong 2 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên 1.105 người bệnh, tỷ lệ tăng
transaminase gan kéo dài 6tháng do thuốc là 0,7% với liều 40 mg và 1,8% với liều
80 mg.
Trong nghiên cứu HPS, chọn ngẫu nhiên 20.536 người bệnh và cho uống ZOCOR 40
mg/ngày hoặc placebo, tỷ lệ tăng transaminase (gấp 3 lần giới hạn trên của mức cho
phép được xác định bằng thử nghiệm nhắc lại) là 0,21% (n=21} cho người dùng
ZOCOR và 0,09% (n=9) cho nhóm placebo.
Khuyến cáo thử nghiệm chức năng gan trước khi dùng thuốc và thử nghiệm tiếp sau
đó nếu lâm sảng đòi hỏi. Cần làm thêm thử nghiệm trước khi điều chỉnh tăng liều lên
80 mg/ngay, 3thang sau khi tăng liều lên 80 mg/ngày và sau đó phải thử định kỳ đều
đặn (ví dụ, hàng nửa năm) trong năm đầu điều trị. Cần chú ýđặc biệt đến người đã
sẵn có tặng mức transaminase, ở những người này, cần thử nghiệm liên tục và tức
thì và sau đó làm thử nghiệm thường xuyên hơn. Nếu thấy mức transaminase cứ
tăng lên, đặc biệt khi đến mức gấp 3 lần giới hạn trên của nồng độ cho phép và dai
dẳng thì phải ngừng thuốc.
Đã có một số báo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những
bệnh nhân dùng statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng
với các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong quá
trình điều trị với ZOCOR, phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy
nguyên nhân nào khác, không được điều tri tiép vai ZOCOR.
Cần dùng simvastatin thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử
bệnh gan. Chống chỉ định dùng thuốc này khi có bệnh gan đang tiến triển hoặc khi
có tăng transaminase không cắt nghĩa được.
32

Cũng như với các thuốc khác làm hạ lipid, có gặp tăng vừa phải transaminase (<3 lần giới hạn trên của mức cho phép) khi dùng simvastatin. Những thay đổi này gặp sớm sau khi khởi đầu dùng simvastatin, thường là tạm thời, không kèm theo triệu chứng nào và không cần ngừng thuốc. Khi không dùng bất kỳ loại thuốc nào thì sự gia tăng tỷ lệ đục thể thuỷ tỉnh được coi là do tuổi cao. Những dữ liệu về điều trị lâu dài từ các thử nghiệm lâm sảng hiện nay chưa cho thấy tac hai cla simvastatin trên thể thuỷ tinh của người. PHỤ NỮ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ (Xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, PHỤ NỮ MANG THAI và PHỤ NỮ CHO CON BÚ) SỬDỤNG Ở TRẺ EM Độ an toàn và hiệu quả của simvastafin trên bệnh nhân trong khoảng 10-17 tuổi bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên trẻ em nam và những trẻ em nữ đã dậy thì ítnhất 1 năm. Những bệnh nhân điều trị bằng simvastatin gặp các tác dụng không mong muốn nhìn chung tương tự như những bệnh nhân ở nhóm dùng placebo. Liều cao hơn 40 mg/ngày chưa được nghiên cửu trên những đối tượng này. Trong nghiên cứu có đối chứng hạn chế đó, không thẩy có tác dụng ở mức phát hiện được lên sự tăng trưởng hay sự trưởng thành về sinh dục ở các trẻ vị thành niên được nghiên cứu, hoặc bất kỳ tác dụng nào lên chu kỷ kinh nguyệt của trẻ em gái (xem LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG; PHẢN ỨNG CÓ HAI CỦA THUỐC). Trẻ vị thành niên là nữ cần được tư vấn về phương pháp tránh thai thích hợp trong giai đoạn điều trị bằng simvastatin (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH; THÂN TRỌNG; KHI MANG THAI). Simvastatin chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dưới 10 tuổi, cũng như ở các bé gái chưa day thì. SU DUNG Ờ NGƯỜI LỚN TUỔI Nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ở người trên 65 tuổi uống simvasiatin, đánh giá hiệu lực qua việc làm giảm mức cholesterol toàn phần và LDL-C, thấy kết quả tương tự như ở quần thể chung, không thấy gia tăng rõ rệt về tần số chung những tác hại trên lâm sàng và trong phòng xét nghiệm với người cao tuổi. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị simvastatin liều 80 mg/ngày, có tăng nguy cơ bệnh cơ ở bệnh nhân >65 tuổi so với bệnh nhân <6B5 tuổi. 13 Bệnh đái tháo đường Một số bằng chứng cho thấy statin là nhóm thuốc làm tăng glucose huyết và ởmột số bệnh nhân, có nguy cơ cao sẽ mắc bệnh đái tháo đường trong tương lai, statin có thể gây ra một mức độ tăng đường huyết mà điều trị đái tháo đường chính thức là thích hợp. Tuy nhiên sự giảm nguy cơ tim mạch với sfatin trội hơn nguy cơ này và do đó không phải là lý do để ngừng điều trị bằng statin. Những bệnh nhân có nguy cơ (đường huyết lúc đói 5,6-8,9 mmol/l, chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 kg/m2, tăng triglycerid, tăng huyết áp) nên được theo dõi cả về lâm
sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.
Bệnh phổi kế
Một số trường hợp ngoại lệ của bệnh phổi kẽ đã được báo cáo với một vài statin, bao
gồm simvastatin, đặc biệt là với liệu pháp dài hạn (xem TÁC DỤNG NGOẠI Ý). Các
dấu hiệu có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khoẻ nói chung (mệt mỏi,
giảm cân và sốt). Nếu nghỉ ngờ bệnh nhân đã phát triển bệnh phổi kẽ, nên ngưng
dung statin.
Tá dược
Do ZOCOR có chứa lactose, các bệnh nhân với các bệnh lý di truyền hiếm gặp về
khéng
dung nap galactose, thiéu enzyme Lapp lactase, hoac kém hap thu glucose-
galactose không nên dùng thuốc này.
SỬ DỤNG Ở PHỤ NỮ MANG THAI
Chống chỉ định dùng ZOCOR khi mang thai.
Chưa xác định được độ an toàn ởngười mang thai. Chưa có thử nghiệm lâm sang có
đối chứng với simvastatin được tiến hành ở người mang thai. Một số báo cáo đã ghi
nhận về các dị tật bẩm sinh ởtrẻ có mẹ đã dùng thuốc ức chế HMG-CoA-reductase
trong thai kỳ. Tuy nhiên, trong mội phân tích khoảng 200 người mang thai dùng
ZOCOR trong quý đầu của thai kỷ hoặc dùng thuốc khác ức chế HMG-CoA-
reductase, thấy tỷ lệ bất thường bẩm sinh tương đương với tỷ lệ thấy ở quần thể
chung. Số lượng người mang thai như vậy đủ lực thống kê để loại trừ tỷ lệ tăng lớn
hơn hoặc bằng 2,5 lần về bất thường bẩm sinh quá mức cơ bản.
Mặc dù chưa rõ tỷ lệ các bất thường bẩm sinh ở trẻ mới sinh từ các bà mẹ uống
ZOCOR hoặc dùng thuốc khác ức chế HMG-CoA-reductase có khác với tỷ lệ nhận
thấy ở quần thể chung không, nhưng mẹ dùng ZOCOR có thể làm giảm mức
14
`

mevalonaie ở thai, mà mevalonate là tiền chất trong sinh tổng hợp cholesterol. Xơ
vữa động mạch là quá trình mạn tính, nên thông thường nếu ngừng thuốc làm hạ
lipid máu trong thai kỳ cũng ít có ảnh hưởng tới nguy cơ lâu dài do tăng cholesterol
máu nguyên phát. Vì vậy, không nên dùng ZOCOR khi mang thai, khi muốn có thai
hoặc nghỉ có thai phải ngừng uống ZOCOR suốt trong thai kỳ hoặc ngừng cho đến
khi chắc chẵn là không có thai (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).
SỬ DỤNG Ở PHỤ NỮ CHO CON BÚ
Chưa rõ simvastatin và các chất chuyển hoá có bài tiết qua sữa người hay không
nhưng vì có nhiều thuốc qua được sữa người có thể gây phản ứng có hại nghiêm
trọng, nên người uống ZOCOR không được cho con bú (xem CHONG CHI ĐỊNH).
TƯƠNG TÁC THUỐC
Các thuốc chống chỉ định:
Chống chỉ định phối hợp với các thuốc sau:
Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Simvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 nhưng
không có hoạt tính ức chế CYP3A4; do đó, theo dự đoán, thuốc này không tác động
đến nồng độ trong huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4.
Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 làm tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm đào thải
simvastatin. Chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được cho là có tác dụng
ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,
erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế HIV-protease, boceprevir,
telaprevir, nefazodone hoặc các thuốc có chứa cobicistat) (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH;
THAN TRONG, Bénh co/Tiéu cơ vân, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Gemfibrozil, cyclosporine hoặc danazol: Xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH; THẬN TRỌNG,
Bệnh cơ/Tiêu cơ vân, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC.
Các thuốc khác:
Các fibrate: Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi dùng gemfibrozil (xem CHỐNG CHỈ
ĐỊNH) và các fibrate khác (trừ fenofibrate); các thuốc làm giảm lipid này có thể gây
bệnh lý cơ khi dùng đơn độc. Khi sử dụng đồng thời simvasfatin với fenofibrate,
không có bằng chứng cho thấy nguy cơ bệnh cơ vượt quá tổng các nguy cơ của từng
thuốc riêng lẻ.
Acid fusidic: Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân có thể tăng lên ởcác bệnh nhân được điều
15

trị đồng thời bởi fusidic acid và simvastatin (xem THẬN TRỌNG, ðênh cØ/Tiêu cơ
van, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Amiodarone: Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân tăng lên ở các bệnh nhân được điều trị
đồng thời bởi amiodarone và simvastatin (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG;
THAN TRONG, 8énh co/Tiéu co van).
Cac thuée tre ché kénh Canxi: Nguy co bénh ca/tiéu cơ vân tăng lên ởcác bệnh nhân
được điều trị đồng thời với verapamil, diltiazem hoc amlodipine (xem LIEU LUQNG
VA CACH DUNG; THAN TRONG, Bénh co/Tiéu co’ van).
Lomitapide: Nguy cơ bệnh cơ(tiêu cơ vân có thể tăng lên do dùng đồng thời với
lomitapide (xem LIEU LUONG VÀ CACH DUNG; THAN TRONG, Bénh co/Tiéu cơ
van).
Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc được
cho là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 với simvastatin, đặc biệt khi dùng
simvastatin liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ (xem THẬN TRỌNG, 8á
cơ/Tiêu cơ vân).
Các thuốc ức chế protein vận chuyển OATP1B1: Acid simvastatin là một cơ chất của
protein vận chuyển OATP1B1. Sử dụng đồng thởi các thuốc là chất ức chế protein

vận chuyển OATP1B1 có thể dẫn đến tăng nồng độ acid simvasiatin trong huyết
tương và tăng nguy cơ về bệnh cơ (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH; THẬN TRỌNG, 8n” ie)
co/Tiéu co van). is
Các chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP): Simvastatin là một chất nền của J
hệ thống vận chuyển ra BCRP. Dùng đồng thời với các thuốc ức chế BCRP (như
elbasvir và grazoprevir) có thể làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương và
tăng nguy cơ bệnh cơ. Có thể cần điều chỉnh liều simvastatin khi dùng đồng thời với
thuốc ức chế BCRP (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG; THẬN TRỌNG, 8énA
co/Tiéu cơ vân; CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Niacin (nieotinic acid) (>1 g/ngày): Đã có trường hợp bị bệnh cœ/tiêu cơ vân khi dùng
simvastatin kết hợp với niacin (>1 g/ngày) để điều chỉnh lipid (xem THẬN TRỌNG,
Bệnh cơ Tiêu cơ vân).
€olchicine: Đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchicine với
simvastalin ởnhững bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng thận trọng ở những
16

bệnh nhân dùng kết hợp này.
Cáctương tác khác
Nước ép bưởi chứa một hoặc nhiều thành phần ức chế được CYP3A4, nên có thể
làm tăng nồng độ các thuốc chuyển hoá qua CYP3A4. Ảnh hưởng của uống nước
bưởi có chừng mực (mỗi ngày một cốc 250 mL) còn chưa rõ (làm tăng 13% hoạt tính
ức chế HMG-CoA-reducfase của simwvastafin, qua tính toán diện tích dưới đường
cong (AUC) va khéng có tương quan lâm sàng. Tuy nhiên, nếu dùng lượng lớn nước
quả bưởi (quá 1 lít mỗi ngày) thì làm tăng rõ hoạt tính ức chế HMG-CoA-reductase
của simvasfatin, vì vậy cần tránh dùng lượng lớn nước ép bưởi khi đang điều trị với
simvastatin (xem THAN TRONG, Bénh co/Tiéu co’ van).
Trong hai nghiên cứu lâm sảng, một với người tình nguyện khỏe mạnh và một công
trình với người bệnh tăng cholesterol máu, thấy simvasiatin liều 20-40 mg/ngày làm
tăng nhẹ tác dụng của thuốc chống đông máu nhóm ooumarin: thời gian prothrombin,
đánh giá qua INR (International Normalized Ratio: tỷ số chuẩn hóa quốc tế), đã tăng
†ừ mức cơ bản là 1,7 lên 1,8 và tử 2,6 lên 3,4 tương ứng với các nghiên cứu trên
người tình nguyện và trên người bệnh. Với người bệnh uống thuốc chống đông nhóm
coumarin, cần xác định thời gian prothrombin trước khi khởi đầu uống simvastafin và
xét nghiệm sớm thường xuyên trong thời gian điều trị để đảm bảo không có hư hại rõ
rệt về thời gian prothrombin. Một khi đã thấy thời gian prothrombin ổn định, cần theo
dõi thời gian prothrombin định kỳ như vẫn thường khuyến cáo cho người bệnh uống
thuốc chống đông coumarin. Nếu có thay đổi liều hoặc ngừng dùng simvasfatin, cũng
cần nhắc lại quy trình như trên. Điều trị bằng simvastatin không gây chảy máu,
không làm thay đổi thời gian prothrombin ởngười không dùng dẫn xuất coumarin.
TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC
ZOCOR không có hoặc có tác động không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành
máy. Tuy nhiên, đã có một số hiếm các trường hợp chóng mặt khi lái xe hoặc vận
hành máy được báo cáo trong các giám sát hậu mãi.
PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC
Tần suất các tác dụng ngoại ý đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng
và/hoặc sau khi đưa thuốc ra thị trường, được phân loại dựa trên đánh giá tỷ lệ mắc
17
W2“

phải trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, kéo dài, có đối chứng bao gồm HPS và 4S
với 20.536 và 4.444 bệnh nhân, theo thứ tự tương ứng. Trong nghiên cứu HPS, chỉ
có các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng được ghi lại như đau cơ, tăng transaminase
huyết thanh và CK. Trong nghiên cứu 4S, tất cả các tác dụng ngoại ý được liệt kê
dưới đây đã được ghi nhận. Trong các thử nghiệm này, nếu tỷ lệ mắc phải của
simvastatin thấp hơn hoặc tương đương với thuốc đối chứng, và có nguyên nhân
tương tự liên quan đến các báo cáo tự nguyện, các tác dụng ngoại ýnày được phân
loại là “hiếm gặp”.
Trong nghiên cứu HPS trên 20.536 người bệnh, uống mỗi ngày 40 mg ZOCOR (n =
10.269) hoặc placebo (n = 10.267), tính an toàn được so sánh giữa người bệnh uống
ZOCOR 40 mg với người bệnh dùng placebo trong thời gian trung bình 5 năm. Tần
số ngừng thuốc do tác dụng ngoại ý là tương đương (4,8% số bệnh nhân dùng
ZOCOR 40 ng so với 5,1% số bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh cơ là < 0,1% ở bệnh nhân dùng ZOCOR 40 mg. Tăng transaminase (trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường, được xác nhận bằng thử nghiệm lặp lại) xuất hiện ở 0,21% (n = 21) số bệnh nhân dùng ZOCOR 40 mg so với 0,09% (n = 9) ở bệnh nhân dùng placebo. Tần suất các tác dụng ngoại ý được phân loại như sau: Rất thường gặp (> 1/10),
Thường gặp (> 1/100, < 1/10), Ítgặp (> 1/1000, < 1/100), Hiếm gặp (> 1/10,000, < 1/1000), Rất hiếm gặp (< 1/10,000), chưa xác định (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có). Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Hiếm gặp thiếu máu Rối loạn tâm thần: Rất hiếm gặp. mất ngủ Chưa xác định: tràm cảm Rối loạn hệ thần kinh: Hiếm gặp: đau đầu, dị cảm, chóng mặt, bệnh thần kinh ngoại biên Rất hiếm gặp: suy giảm trí nhớ Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Chưa xác định: bệnh phổi kẽ (xem THẬN TRỌNG) 18 WAY Rối loạn hệ tiêu hóa: Hiếm gặp: táo bón, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, tiêu chảy, buôn nôn, nôn, viêm tụy Rối loạn gan mật: Hiếm gấp: viêm gan/vàng da Rất hiếm gặp: suy gan gây tử vong và không gây tử vong Rối loạn da và mô dưới da: Hiếm gặp: phát ban, ngứa, rụng tóc Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Hiếm gặp: bệnh cơ* (bao gôm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp (xem THẬN TRỌNG, ðênñh cơ/Tiêu cơ vân), đau cơ, chuột rút *Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ xuất hiện thường xuyên hơn ởbệnh nhân điều trị với ZOCOR liều 80 mg/ngày so với bệnh nhân điều trị với ZOCOR liều 20 mg/ngày (1,0% so với 0,02%, theo thứ tự tương ứng) (xem THẬN TRỌNG, 8ên/ cơTiêu cơ vân). Chưa xác định: bệnh dây chằng, đôi khi tổn thương phức tạp do đứt; bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM)** ** Đã có báo cáo nhưng rất hiếm gặp của bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn dịch, trong và sau quá trình điều trị với một vài statin. IMNM được biểu hiện bởi :yếu cơ và tăng creatine kinase huyết thanh dai dẳng, tình trạng này vẫn tiếp tục tồn tại sau khi ngừng dùng statin; sinh thiết cơ cho thấy cơ hoại tử mà không kèm theo viêm đáng kể; tình trạng này sẽ được cải thiện nếu dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem THẬN TRỌNG, Bénh cơ/Tiêu cơ vân). Rối loạn hệ sinh sản và ngực: Chưa xác định: rối loạn chức năng cương dương Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: Hiếm gấp: suy nhược Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn rõ ràng bao gồm một vài biểu hiện sau: phù mạch, hội chứng giống lupus, đau cơ dạng thấp, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi. 19 NAY Xét nghiệm: Hiếm gặp: tăng transaminase huyết thanh (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, y-glutamyl transpeptidase) (xem THẬN TRỌNG, ANH HUONG TREN GAN), tăng phosphatase kiềm; tăng mức CK trong huyết thanh (xem THẬN TRỌNG). Tăng nồng độ HbA1c và glucose huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với cac statin, bao gồm ZOCOR. Đã có các báo cáo hậu mãi hiếm gặp về suy giảm nhận thức (ví dụ mất trí nhớ, hay quên, quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan với việc sử dụng statin, bao gồm simvastatin. Các báo cáo thường không nghiêm trọng và hồi phục khi ngừng dùng statin, với thời gian dẫn đến khởi phát triệu chứng thay đổi (1 ngày đến nhiều năm) và giảm triệu chứng (trung bình 3tuần). Các tác dụng ngoại ýbổ sung sau đã được báo cáo với một vài statin: °Rối loạn giấc ngủ, bao gồm ác mộng -Rối loạn chức năng tình dục «Đái tháo đường: tần suất phụ thuộc vào việc có hay không có các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói > 5,6 mmol/L, chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 kg/m2, tăng
triglycerid, tiền sử tăng huyết áp).
Trẻ em
Trong một nghiên cứu kéo dài 48 tuần trên trẻ em và thanh thiếu niên (nam từ giai
đoạn IITanner trở lên và nữ đã có kinh nguyệt ítnhất 1năm) từ 10-17 tuổi có tăng
cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (n = 175), tinh an toàn và độ dung nạp
ở nhóm điều trị bằng ZOCOR nhìn chung tương tự như nhóm dùng placebo. Những
ảnh hưởng lâu dài trên sự trưởng thành về thể chất, trí tuệ, giới tính chưa được biết
rõ. Không có dữ liệu đầy đủ nào hiện có sau 1năm điều tri. (xem LIEU LUONG VA
CÁCH DÙNG và THẬN TRỌNG).
Báo cáo các tác dụng ngoại ýnghi ngờ
Việc báo các các tác dụng ngoại ýnghỉ ngờ sau khi dùng thuốc rất quan trọng. Việc
này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng lợi ích/nguy cơ của sản phẩm. Các nhân
viên ytế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng ngoại ýnghi ngờ nào thông qua hệ
thống báo cáo tại Việt Nam.
20
Thế

HÃY BÁO NGAY CHO BÁC SỸ HOẶC DƯỢC SỸ, NẾU GẶP BẤT KỲ TRIỆU
CHUNG NAO KE TREN HOAC KHÁC NỮA.
CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
ZOCOR là chất ức chế đặc hiệu enzym HMG-CoA reduetase, enzym này xúc tác cho
sự chuyển đổi của HMG-CoA thành mevalonate. Tuy nhiên, ở liều điều trị, enzyme
này không hoàn toàn bị chẹn lại nhờ đó cho phép mevalonate có mặt với một lượng
cần thiết về mặt sinh học. Vì sự chuyển đổi của HMG-CoA thành mevalonate là giai
đoạn sớm trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol, nên dùng ZOCOR sẽ không gây
tích luỹ các sterol có độc tính tiêm tàng. Ngoài ra, HMG-CoA còn được chuyển hoá
ngược thành acetyl-CoA, là chất tham gia vào nhiều quá trình sinh tổng hợp của cơ
thể.
Mặc dù cholesterol là một tiền chất của tất cả các hormone steroid, nhưng
simvastatin không thể hiện một tác dụng lâm sàng nào lên sự hỉnh thành steroid.
Simvastatin không gây tăng sinh sỏi mật và vì vậy không được cho là làm tăng tỷ lệ
mắc séi mật.
Cơ chế tác động
Sau khi uống, simvastatin, là một lactone không hoạt tính, bị thủy phân trong gan
thành beta-hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế
men khử HMG-CoA (men 3 hydroxy -3methylglutaryl CoA reductase). Men nảy xúc
tác chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ
trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.
ZOCOR được chứng minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả ở mức bình thường và khi
tăng cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và
được dị hóa chủ yếu bởi thu thé LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của ZOCOR có thể
do giảm nồng độ cholesterol VLDL (VLDL-C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm
sản xuất và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong quá trình
điều tri vai ZOCOR. Hon niva, ZOCOR làm tăng vừa phải HDL-C và giảm TG huyết
tương. Kết quả của các thay đổi này là giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và tỷ
lệ LDL-C/HDL-C.
21
W9

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Simvastatin là một lactone phi hoạt tính đã được thủy phân # vi⁄o tương ứng thành
B-hydroxyacid, L-654,969 – một chất ức chế mạnh enzym HMG-CoA reductase. Sự
ức chế enzym HMG-CoA reductase là cơ sở cho một đánh giá định lượng trong các
nghiên cứu dược động học của các chất chuyển hóa B-hydroxyacid (chất ức chế hoạt
tính) và tiếp theo thủy phân bazơ, các chất ức chế hoạt tính cộng tiềm tàng (chất ức
chế toàn diện). Cả hai thông số đều được đo trên huyết tương sau khi sử dụng
simvastafin.
Trong một nghiên cứu định vị đối với simvastafin đánh dấu 14C, 100 mg (20uCï) thuốc
đã được cho dùng dưới dạng viên nang (5 x20 mg), sau đó lấy mẫu máu, nước tiểu
và phân. 13% hoạt tính phỏng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 60% trong phân.
Số liệu sau đại diện cho lượng tương đương của thuốc thải trừ ởmật cũng như thuốc
chưa được hấp thu. Chưa đến 0,6% liều thuốc được tìm thấy ở nước tiểu dưới dạng
các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase. Trong huyết tương, các chất ức chế
chiếm 14% (chất ức chế hoạt tính) và 28% (chất ứo chế toàn diện) trên AUC của
tổng hoạt tính phóng xạ, cho thấy phần lớn chất hóa học có mặt là loại phi hoạt tính
hoặc là chất ức chế yếu.
Cả simvastatin và L-654,969 đều gắn với protein huyết tương người (95%). Phần lớn
chất chuyển hóa của simvastatin có trong huyết tương người là L-654,969 và 4 chất
chuyển hóa hoạt tính bổ sung. Sự có mặt của L-654,969 trong hệ tuần hoàn sau khi
dùng liều uống simvastatin đã được ước lượng bằng cách sử dụng một liều tĩnh mạch
tham chiếu L-654,969; trị số thu được chưa tới 5% liều dùng. Áp dụng tương ứng trên
chó, thấy simvastatin hấp thu tốt và được tiết lần đầu nhiều qua gan -vị trí tác dụng
ban đầu, sau đó thuốc được tiết qua mật với lượng gần tương đương. Kết quả là chất
hoạt tỉnh có mặt với tỷ lệ thấp trong hệ tuãn hoàn chung.
Trong các nghiên cứu chia liều có sử dụng liều simvastatin là 5, 10, 20, 60, 90 va
120 mg, cho thấy khi tăng liều không thấy có sự khác biệt đáng kể trên tuyến tính
AUC của các chất ức chế trong hệ tuần hoàn chung. Liên quan đến chế độ ăn, nồng
độ chất ức chế trong huyết tương không thấy bị ảnh hưởng khi dùng simvastatin ngay
trước bữa ăn thử nghiệm.
Dược động học của simvastatin đơn và đa liều cho thấy không có hiện tượng tích lũy
xảy ra khi dùng đa liều. Trong tất cả các nghiên cứu dược động học nói trên, nồng độ
22
M ¬%

huyết tương tối đa của các chất ức chế đạt được ở thời điểm 1,3 đến 2,4 giờ sau khi
sử dụng.
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine <30 mL/phút), nồng độ huyết tương của các chất ức chế toàn diện sau khi dùng đơn liều một chất ức chất enzym HMG-CoA reducfase liên quan là cao hơn xấp xỉ hai lần so với người tình nguyện khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, simvastatin ởliều tối đa 80 mg không có tác dụng lên sự chuyển hóa của các cơ chất của CYP3A4 là midazolam va erythromycin. Diéu nay cho thay simvastatin khéng phai la chat Ure ché CYP3A4, và vì vậy không được cho là có tác dụng lên mức huyết tương của các thuốc khác được chuyển hóa bằng CYP3A4. Mặc dù chưa tìm hiểu được đầy đủ về cơ chế, cyclosporine đã cho thấy có làm tăng AUC của các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase. AUC của simvastatin acid tăng được cho là một phần do sự ức chế của CYP3A4 và/hoặc OATP1B1 (xem mục CHỐNG CHỈ ĐỊNH). Trong một nghiên cứu Dược động học, lượng simvastatin acid tăng 2,7 lần khi điều trị đồng thời với diltiazem được cho là do sự ức chế CYP3A4. Trong một nghiên cứu Dược động học, lượng simvastatin acid tang 1,6 lần khi điều trị đồng thời với amlodipine. Trong một nghiên cứu Dược động học, điều trị đồng thời niacin liều đơn 2 g dạng phóng thích kéo dài với simvastatin liều 20 mg làm tăng nhẹ AUC của simvastatin và simvastatin acid và Cmax của nồng độ simvastatin acid trong huyết tương. Chưa biết được con đường chuyển hóa đặc thù của acid fusidic trong gan, tuy nhiên, có thể có tương tác giữa acid fusidic và các chất ức chế HMG-CoA reductase, là những chất bị chuyển hóa qua CYP3A4. Nguy cơ bệnh cơ tăng cùng với nồng độ cao chất có hoạt tính ức chế enzym HMG- CoA reductase trong huyết tương. Các chất ức chế CYP3A4 mạnh có thể làm tăng nồng độ chất có hoạt tính ức chế enzym HMG-CoA reductase trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ (xem THẬN TRỌNG, Bénh co/tiéu co’ van va TUONG TAC THUỐC). 23 QUÁ LIỀU VÀ XỬ TRÍ QUÁ LIỀU Đã gặp một số trường hợp uống quá liều; liều uống cao nhất là 3,6 g. Tất cả người ngộ độc đều hồi phục không để lại di chứng. Triệu chứng quá liều Các tác dụng bất lợi thường xảy ra nhất, phù hợp với hồ sơ về an toàn của ZOCOR, bao gồm bệnh cơ/tiêu cơ vân và đau cơ. Điều tri quá liều Hiện chưa có thông tin cụ thể về việc điều trị quá liêu ZOCOR. Trong trường hợp quá liều, điều hợp lý là sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường; ví dụ loại bỏ thuốc chưa được hấp thu qua đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành điều trị hỗ trợ, khi cần. DẠNG TRÌNH BÀY ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg: Hộp 2vỉ x15 viên nén bao phim. ZOCOR 40 ng: Hộp 3vỉ x10 viên nén bao phim. BẢO QUẢN Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30”C (86”F). Tránh nhiệt độ trên 50C (122”F), dù là thoáng qua. HẠN DÙNG 24 tháng kể từ ngày sản xuất. ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG. NEU CAN THÊM THONG TIN, XIN HỎI Ý KIẾN BÁC SỸ. ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM. Sản xuất bởi: Merck Sharp & Dohme Limited Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, United Kingdom (Anh) _— 24 TUQ.CỤC TRƯỞNG P.TRƯỞNG PHÒNG yh Pham Thi Vin Hanh