Thuốc Zocor 10mg: thành phần, liều dùng

FPOi)

LOT NO. EXP. DATE | LOT NO. EXP. DATE LOT NO. EXP. DATE
YCOR® _Z0COR® + zocoR® | zocoR® zocoR® zocoR® | zoCOR® 70COR® + —zocaRs Aue (A đìngtiiain simvastatin đứnwatlall đìmksislln simvastatin đmwiaialI Fasten đănvagialn simvastãi fp S45 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg :mg & ‹ „/ VĂN PHÒNG 2
œ AI DIEN
JCOR® — 70C0R9 000R9 Z0C0R9 0L0R9 – 70085 4ˆ š TAL Jo Gratin pach 4s MSD fire inten «» MSD (nha (nbbta = ⁄ị› HA. NOI _ 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg c5 7 ý
độ o` ⁄% x os
€Msp ©msp ©msp &msp &msp &so ©msp &msp &msp ZOCOR ZOCOR ZOCOR ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR™ ZOCOR® ZOCOR® ZOCOR- simvastatin simvastatin simvastatin |simvastatin simvastatin simvastatin |simvastatin simvastatin simvastatin 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg
YCOR® 70C0R® 70CQR® 70C0RĐ 70C0R9 7000R9 | 70U0RĐ® 7000R® Z0C0R® tak ngàn đì Giản hình (tia điên đt đàn đểnghÌn 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg
el COR® — JOR® nae Aral — Sane — đa ee an sooo ie ean Ẩn th Ẩn Ẩn giận Ẩn Tn 10mg 10mg 10mg 10mg me 10mg 10mg
FPO. XXXXXX/XXXXXX-X no. tr mỉA1] i=)

ĐẠI DIỆN
TẠI
T.P HÀ NỘI

THÔNG TIN SẢN PHẨM
ZOCOR®
(simvastatin)
THANH PHAN
0733-VNM-2016-014057
S-IPC-MKO733-T-062016
Viên nén bao phim Nhãn hiệu đã đăng ký
ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg và ZOCOR 40 mg được bào chế dưới dạng viên bao
phim, mỗi viên chứa 10 mg, 20 mg hoặc 40 mg simvastatin là hoạt chất chính.
Ngoài ra, ZOCOER 10 mg, ZOCOE 20 mg và ZOCOR 40 mg còn chứa các tá dược
sau:
Acid ascorbic
Hydroxyanisole butyl hoa (Butylated hydroxyanisole)
Acid citric monohydrate
Lactose
Magnesi stearat
Cellulose vi tinh thé (Microcrystalline cellulose)
Pregelatinized starch
Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl methylcellulose
Dioxid titan
Bot talc
Oxid sat do
ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg còn chứa Oxid sắt vàng.
CHỈ ĐỊNH
NGƯỜI BÊNH CÓ NGUY CƠ CAO BÊNH MACH VÀNH (CHD) HOẶC ĐANG CÓ
BENH MACH VANH

Ở người có nguy cơ cao bệnh mạch vành (có hoặc không có tăng lipid máu), như
người bệnh đái tháo đường, có tiền sử đột quy hoặc bệnh mạch não khác, bệnh
mạch ngoại biên hoặc đang có bệnh mạch vảnh, thi chi dinh ZOCOR dé:
Làm giảm nguy cơ tử vong chung do làm giảm tử vong do bệnh mạch vành;
Làm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố mạch máu lớn (bao gồm nhồi máu cơ tim
không tử vong, tử vong do bệnh mạch vành, đột quy hoặc phải làm các thủ thuật
tái cấp máu cơ tim};
Làm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố chính ở mạch vành (bao gồm nhồi máu cơ
tim không tử vong hoặc †ử vong do bệnh mạch vành);
Làm giảm nguy cơ đột quy;
Làm giảm nhu cầu phải làm các thủ thuật tái cấp máu mạch vành (bao gồm phẫu
thuật bắc câu động mạch vành và nong mạch vành qua da);
Làm giảm nhu cầu phải làm các thủ thuật tái cấp máu ởmạch ngoại biên và ởcác
mạch khác không phải mạch vành;
Làm giảm nguy cơ phải nằm viện do cơn đau thắt ngực.
Ở người bệnh đái tháo đường, ZOCOR làm giảm nguy cơ các biến chứng của mạch
máu lớn ngoại biên (bao gồm các thủ thuật tái cấp máu ở mạch ngoại biên, cắt cụt
chi dưới hoặc loét chân).
Với
người bệnh tăng cholesterol máu mà có bệnh mạch vành tim, ZOCOR lam cham
lại sự tiến triển của xơ vữa động mạch vành, bao gồm làm giảm sự phát triển của các
tổn thương mới và những tắc nghên mới.
NGƯỜI BỆNH TĂNG LIPID MÁU
Chỉ định ZOCOR bổ sung hỗ trợ cho chế độ dinh dưỡng để làm hạ các thông số
sau: cholesterol toan phan, LDL-C, TG va apolipoprotein B (apoB) va lam tang
HDL-C ở người có tăng cholesterol nguyên phát, bao gồm tăng cholesterol máu
có tính gia đình dị hợp tử (tuýp Ila Fredrickson) hoac tang lipid máu hỗn hợp (tuýp
IIb Fredrickson), một khi sự đáp ứng với chế độ dinh dưỡng và với các biện pháp
không dùng thuốc khác chưa thoả mãn đầy đủ
ZOCOR còn được dùng điều trị người bệnh tăng triglycerid máu (tăng lipid máu
tuýp IV Fredrickson),
VN

e Chi dinh ZOCOR cho người rối loạn betalipoprotein máu tiên phat (tang lipid mau
tuyp Ill Fredrickson).
e Dung ZOCOR hé tro cho cac ché dé dinh du@ng va cho cac bién phap khéng
phải là chế độ dinh dưỡng khác để điều trị người bệnh tăng cholesterol máu có
tính gia đình đồng hợp tử (HoFH) nhằm làm giảm sự tăng cholesterol toàn phần,
LDL-C va apo B.
TRE EM TANG CHOLESTEROL MAU CO TINH GIA BINH DI HOP TU’
Zocor được chỉ định như thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn để làm giảm nồng độ cholesterol
toàn phân (Total-C), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) và Apo B ở thiếu
niên nam và nữ ítnhất 1năm sau kỳ kinh đầu tiên, từ 10-17 tuổi, bị tăng cholesterol
máu có tính gia đình dị hợp tử (HeFH), nếu sau một thử nghiệm đây đủ về điều trị
bằng chế độ ăn có các kết quả sau đây:
1. LDL Cholesterol duy trì ởmức > 190 mg/dl; hoặc
2. LDL Cholesterol duy trì ởmức > 160 mg/dl và
°_ Có tiên sử gia đình bị bệnh tim mạch (CVD) sớm hoặc
°_Có 2hoặc nhiều yếu tố nguy cơ vê bệnh tim mạch khác ở bệnh nhân thiếu niên.
Mục tiêu tối thiểu của việc điều trị ởbệnh nhân trẻ em và bệnh nhân thiếu niên là để
đạt được LDL-C trung bình < 130 mg/dl. Tuổi tối ưu để bắt đầu điều trị hạ lipid máu nhằm làm giảm nguy cơ bệnh tim mạch có triệu chứng ởtuổi trưởng thành chưa được xác định. LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Liêu ZOCOR mở rộng từ 5đến 80 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Có thể điêu chỉnh liều theo nhu câu và đáp ứng của từng người, nếu cân thiết. Khi cân điều chỉnh liêu lượng, cân tuân thủ khoảng cách ítnhất 4 tuân, tăng tổi đa là 80 mg/ngày và uống một lân duy nhất vào buổi tối. ZOCOR liêu 80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem THẬN TRONG, Bénh cơ/ tiêu cơ vân). Do tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gôm tiêu cơ vân, đặc biệt là trong năm điêu trị đầu tiên, chỉ nên dùng ZOCOR liêu 80 mg cho bệnh nhân đang dùng thường xuyên simvastatin 80 mg (ví dụ, từ 12 tháng trở lên) mà không có bằng chứng oe= t | “⁄v⁄ về nhiễm độc cơ. Những bệnh nhân đang dung nạp ZOCOR liều 80 mg mà cần bắt đâu dùng thuốc có khả năng tương tác hoặc là chống chỉ định hoặc liên quan đến giới hạn liêu simvastatin nên chuyển sang dùng một statin thay thế khác ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc hơn. Do tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, liên quan đến liêu ZOCOR 80 mg, không nên tăng liêu lên 80 mg cho các bệnh nhân không thể đạt được mức LDL-C mục tiêu khi dùng liều ZOCOR 40 mg, mà nên thay bằng các liệu pháp điều trị khác giúp giảm LDL-C nhiều hơn. Phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt các phản ứng có hại đối với hệ cơ. NGƯỜI CÓ NGUY CƠ CAO BỆNH MẠCH VÀNH (CHD) HOẶC ĐANG CÓ BỆNH MẠCH VÀNH Liêu khởi đâu thông thường là 40 mg/ngày, uống một lân vào buổi tối ở người có nguy cơ cao bệnh mạch vành (có hoặc không có tăng lipid máu), như ở người bệnh đái tháo đường, người có tiên sử đột quy hoặc bệnh khác vê mạch máu não, bệnh mạch ngoại biên hoặc đang có bệnh mạch vành. Vẫn cần theo chế độ dinh dưỡng và tập luyện thể lực khi dùng thuốc. NGUOI CO TANG LIPID MAU (NHUNG KHONG THUOC LOAI CO NGUY CO NEU TREN) Nên cho người bệnh dùng chế độ dinh dưỡng chuẩn làm giảm cholesterol trước khi dung ZOCOR và cân tuân thủ chế độ dinh dưỡng này trong suốt quá trình dùng ZOCOR. Liêu khởi đâu thông thường là 10-20 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Người cân giảm mạnh LDL-C (>45%) có thể khởi đâu bằng 20-40 mg/ngày, uống một lần vào
buổi tối. Người chỉ có tăng cholesterol máu từ mức nhẹ tới trung bình có thể khởi đầu
bằng liều hàng ngày 10 mg ZOCOR. Nếu cần chỉnh liều thì thực hiện như trên đã
-NEU.
NGƯỜI BỆNH TĂNG CHOLESTEROL MAU CO TINH GIA BINH THE DONG HOP
TU

Dựa vào kết quả thu được trong nghiên cứu lâm sàng có đổi chứng, liêu lượng
khuyến cáo cho người tăng cholesterol máu có tính gia đình thể đồng hợp tử là 40
mg/ngày, uống một lân vào buổi tối. Liêu 80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng khi lợi ích
mong đợi vượt trội nguy cơ (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THÂN TRỌNG, 8ênh cơ tiêu
co van). ZOCOR con ding để hỗ trợ các biện pháp khác làm hạ lipid máu (ví dụ nhữ
J*/
ú
`
$~
—>

gạn LDL-C) cho những người bệnh này hoặc khi những biện pháp đó không thực
hiện được.
Ở bệnh nhân dùng đồng thời lomitapide với ZOCOR, liều ZOCOR không được vượt
quá 40 mg/ngày (xem THẬN TRONG, Bénh co/Tiéu co van va TUONG TÁC
THUỐC).
DIEU TRI DONG THO!
ZOCOR có hiệu lực khi dùng đơn độc hoặc kèm chất hấp thụ acid mật.
Nếu người bệnh dùng các fibrat, ngoại trừ gemfibrozil (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH) và
fenofibrate phối hợp với ZOCOR, thì không được dùng liều ZOCOR quá 10 mg/ngày
(xem THẬN TRONG, Bénh cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC).
Nếu người bệnh dùng amiodarone hoặc sản phẩm có chứa elbasvir hoặc grazoprevir
cùng ZOCOR thì không được uống quá liều 20 mg/ngảy (xem THẬN TRỌNG, 8ên/
co/Tiéu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỔG).
Nếu người bệnh dùng verapamil, hoặc diltiazem cùng ZOCOR thì không được uống
quá liều 10 mg/ngày (xem THẬN TRỌNG, Bên! cơ/7/êu cơ vân và TƯƠNG TÁC
THUGC).
Nếu người bệnh dùng amlodipine cùng với ZOCOR, thì không được dùng liều
ZOCOR qua 20 mg/ngay (xem THẬN TRONG, Bénh co/Tiéu co van va TUONG TAC
THUGC).
Đronedaron: Liều simvastatin không được vượt quá 10 mg/ngày ở những bệnh nhân
đang dùng thuốc đồng thời với dronedaron.
Ranolazin: Liều sìmvastatin không được vượt quá 20 mg/ngày ở những bệnh nhân
dang dùng thuốc đồng thời với ranolazin.
LIEU DUNG KHI SUY THAN
Vì ZOCOR không đào thải chủ yếu qua thận, nên không nhất thiết phải thay đổi liều
lượng khi suy thận vừa.
Với người suy thận nặng (độ thanh lọc creatinine <30mL/phút), phải cân nhắc kỹ trước khi cho cao hơn 10 mg/ngày, và nếu thấy thật cần thì phải dùng thận trọng. (xem CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). LIEU DUNG Ở TRẺ EM (10-17 TUỔI) TĂNG GHOLESTEROL MÁU CÓ TÍNH GIÁ ĐÌNH DỊ HỢP TỬ Liều khởi đầu khuyến cáo thông thường là 10 mg/ngày, uống một lần vào buổi tối. Liều khuyến cáo nằm trong khoảng 10-40 mg/ngày, liều tối đa khuyến cáo là 40 mg/ngày. Liều dùng cần được cá thể hóa theo mục tiêu điều trị. (xem CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). LIỀU DÙNG Ở NGƯỜI CAO TUỔI Vì tuổi cao (>65 tuổi) là một yếu tố dẫn đến bệnh cơ cơ, bao gồm tiêu cơ vân, nên
thận trọng khi kê đơn ZOCOR cho người cao tuổi. Trong một nghiên cứu lâm sàng
trên bệnh nhân được điều trị với simvastatin liều 80 mg/ngày, có tăng nguy cơ bệnh
cơ, bao gồm tiêu cơ vân ởbệnh nhân >65 tuổi so với bệnh nhân <65 tuổi (xem THẬN TRỌNG và CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). LIEU DUNG Ở BỆNH NHÂN BỊ SUY GAN Chống chi dinh dting ZOCOR ởbệnh nhân bị bệnh gan thể hoạt động, bao gồm tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH và THAN TRONG). CHONG CHỈ ĐỊNH »_ Quá mãn cảm với bất kỳ thành phần nào của sản phẩm. «_ Bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không cắt nghĩa được. * Mang thai va thời kỳ cho con bú (xem THẬN TRỌNG, KHI MANG THAI và THỜI KY CHO CON BU). se Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (nhu’ itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone va các thuéc cé chia cobicistat) (xem THAN TRONG, 86nh co/Tiéu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC). »- Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyclosporine hoặc danazol (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC). THẬN TRỌNG Bệnh cơ/Tiêu cơ vân Simvastalin cũng như các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase khác, đôi khi gây bệnh cơ, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ dẫn đến tổn thương cơ như phụ nữ, bệnh nhân trên 65 tuổi, bệnh nhân bị bệnh thiểu năng tuyến giáp không kiểm soát, bệnh nhân bị bệnh thận, biểu hiện bằng đau cơ, nhạy cảm đau, yếu cơ kèm theo tăng creatine kinase (CK) quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Bệnh cơ có khi biểu hiện ởdạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát sau myoglobin niệu, nhưng hiếm khi tử vong. Nguy cơ bệnh cơ tăng khi hoạt tính enzym HMG-CoA reductase trong huyết tương tăng lên. Cân theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại trong quá trình dùng thuốc. Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơítiêu cơ vân liên quan đến liều simvastatin. Trong một dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trên 41.413 bệnh nhân đã được điều trị với ZOCOR, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân đã được theo dõi chặt chẽ để loại bỏ một vài tương tác thuốc. Trong 1thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim đã điều trị với ZOCOR 80 mg/ngay (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,0% so với 0,02% ở những bệnh nhân dùng liều 20 mg/ngày. Khoảng % trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện ở năm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ở mỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%. Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ởnhững bệnh nhân dung simvastatin 80 mg so với các trị liệu cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng ZOCCR liều 80 mg cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng ZOCOR liều 80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng ZOCOR liều thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu statin ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc hơn (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHỐNG CHỈ ĐỊNH). Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi điều trị với “OCOR, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh 7 cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi), và bệnh nhân nữ.
Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân
trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên đáng kể (>
5lần giới hạn trên của mức bình thường), không nên bắt đầu điều trị bằng statin.
Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng ZOCOR hoặc bắt đầu tăng liều ZOGOR, nên
thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay
bất kỳ đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các
biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù
hợp. Nên ngừng dùng ZOCOR ngay lập tức nếu chẩn đoán hoặc nghỉ ngờ bệnh lý
cơ. Sự xuất hiện các triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lân giới hạn trên cửa mức
bình thường gợi ý bệnh lý cơ. Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng
ngay simvastatin, cac triệu chứng cơ và tăng CK trở về bình thường (xem PHẢN
ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC). Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ở những bệnh
nhận bắt đầu điều trị với ZOCOR hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiểm tra định
kỳ cho những bệnh nhân dùng liều 80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định
kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh lý cơ.
Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều trị bang simvastatin có tiền sử ykhoa
phức tạp, bao gồm suy thận, thường là hậu quả của đái tháo đường kéo dài. Những
bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chế khi dùng ZOCOR. Điều tri vai ZOCOR
nên được ngừng tạm thời vài ngày trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến
hành phẫu thuật hoặc thăm khám ykhoa lớn.
Trong một thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh tim
mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9
năm), tỷ lệ bệnh cơ khoảng 0,05% đối với những bệnh nhân không phải người Trung
Quốc (n = 7387) so với 0,24% đối với những bệnh nhân người Trung Quốc (n =
5468). Trong khi nhóm bệnh nhân châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm
lâm sàng này là người Trung Quốc, cần thận trọng khi kê đơn simvastatin cho bệnh
nhân châu Á và nên sử dụng liều cần thiết thấp nhất.
Tương tác thuốc
»- Nguy cơ bệnh cơitiêu cơ vân tăng lên khi phối hợp simvastatin với các thuốc sau
đây:
⁄⁄
a

Các thuốc chống chỉ đính:
Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc
được cho là có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4 tại liều diéu tri (nhu itraconazole,
ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, thuốc ức chế HIV-protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone hoặc
các thuốc có chứa cobicistat). Nếu bắt buộc phải điều trị bởi các thuốc ức chế
CYP3A4 mạnh, thì nên tạm dừng sử dụng ZOCOR (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH,
TƯƠNG TÁC THUỐC, 7ương tác với CYP3A4, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG
HỌC).
Gemfibrozil, cyclosporine hoặc danazol: Chống chỉ định dùng những thuốc này
cùng với ZOCOR (Xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, CÁC ĐẶC
TINH DUOC DONG HOC).
Cac thuéc khac:
e Acid fusidic: Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân có thể tăng lên ở các bệnh nhân
được điều trị đồng thời bởi fusidic acid và simvastatin (xem TƯƠNG TÁC
THUỐC, Các fương tác thuốc khác CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HOC).
Không được điêu trị đông thời simvastatin với acid fusidic. Đối với các bệnh
nhân bắt buộc phải điều trị bởi acid fusidic, thì nên tạm dừng sử dụng
simvastatin. Trong trường hợp đặc biệt, nếu phải điều trị kéo dài bởi acid
fusidic, ví dụ để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng, việc sử dụng đồng thời
simvastatin với acid fusidic cân được xem xét trên cơ sở từng trường hợp cụ
thể dưới sự giám sát ytế chặt chẽ.
e Cac fibrate: Liều ZOCOR không nên vượt quá 10 mg mỗi ngày ở những bệnh
nhân nhận được điều trị đồng thời với các fibrate ngoài gemfibrozil (xem
CHỐNG CHỈ ĐỊNH) hoặc fenofibrate. Khi sử dụng đồng thời simvastatin với
fenofibrate, không có bằng chứng cho thấy nguy cơ bệnh cơ vượt quá tổng
các nguy cơ của từng thuốc riêng lẻ. Cần thận trọng khi sử dụng fenofibrate
với simvastatin, vì một trong hai thuốc có thể gây ra bệnh cơ khi dùng một
mình. Các fibrate có thể làm giảm thêm một lượng nhỏ LDL-C khi kết hợp với
simvastatin, nhưng có thể đạt được sự giảm thêm về TG và tăng thêm về
cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C). Kết hợp các fibrate với
simvastatin đã được sử dụng mà không có bệnh cơ trong nghiên cứu lâm sàng
9
1.
`
/
.
–
&
‘
iM

ngắn hạn có theo dõi cẩn thận (xem TƯƠNG TÁC THUỐC).
Amiodarone: Trong một thử nghiệm lâm sàng, có 6% người bệnh bị bệnh cơ
khi phối hợp amiodarone với liều 80 mg simvastatin mdi ngày. Liều simvastatin
không được vượt quá 20 mg/ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
amiodarone (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các tương tác thuốc khác)
Các thuốc ức chế kênh Canxi:
– Verapamil hoac diltiazem: Trong mét th’ nghiém lâm sàng, nguy cơ bệnh
cơ tăng lên khi phối hợp với simvastatin 80 mg/ngày. Liều simvastatin không
được vượt quá 10 mg/ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với verapamil
hoặc diltiazem (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các tương tác thuốc khác)
-_ Amlodipine: Trong một nghiên cứu lâm sàng, người bệnh dùng đồng thời
amlodipine với simvastatin 80 mg/ngày có tăng nhẹ nguy cơ bệnh cơ (xem
TƯƠNG TÁC THUỐC, Các (ương tác thuốc khác). Liều simvastatin không
được vượt quá 20 mg/ngày ởnhững bệnh nhân điều trị kết hợp với amlodipine.
Lomitapide: Liéu simvastatin khéng được vượt quá 40 mg/ngày ở bệnh nhân
tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (HoFH) dùng thuốc đồng
thời với lomitapide (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Cae tương tác thuốc khác).
Dronedaron: Liều simvastatin không được vượt quá 10 mg/ngày ở những bệnh
nhân
đang dùng thuốc đồng thời với dronedaron.
Ranolazin: Liều simvastatin không được vượt quá 20 mg/ngày ở những bệnh
nhân
đang dùng thuốc đồng thời với ranolazin.
Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc
được cho là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 với simvastatin, đặc biệt
khi dùng simvastatin liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ. Nếu phải điều trị
đồng thời với các thuốc ức chế trung bình CYP3A4, cần điều chỉnh liều của
simvastatin.
Các chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP): Phối hợp với các thuốc ức
ché BCRP (như slbasvir và grazoprevir) có thể làm tăng nồng dé simvastatin
trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ; do đó, có thể cần phải điều chỉnh
liều simvastatin. Chưa tiến hành nghiên cứu về việc dùng đồng thời elbasvir
và grazoprevir với simvastatin; tuy nhién, li@u simvastatin khéng nén quá
10

20 mg mỗi ngày ở bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc có chứa elbasvir
hoặc grazoprevir. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các tương tác thuốc khác).
e Niacin (21 g/ngay): Da co truong hop bi bénh co/tiéu co van khi dung
simvastatin két hop vdi niacin (>1 g/ngày) để điều chỉnh lipid. Trong một thử
nghiệm lâm sàng (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm) bao gôm những bệnh
nhân có nguy cơ cao bị bệnh tim mạch và có nồng độ LDL-C được kiểm soát
tốt khi dùng simvastatin 40 mg/ngày có hoặc không có ezetimibe 10 mg,
không có lợi ích tăng thêm đối với kết quả tỉm mạch khi dùng bổ sung niacin ở
liều điêu chinh lipid (= 1g/ngay). Vì vậy, cân cân nhắc cẩn thận lợi ích của
việc sử dụng simvastatin kết hợp với niacin so với nguy cơ có thể xảy ra khi
dùng phối hợp. Ngoài ra, trong thử nghiệm này, tỷ lệ bệnh cơ khoảng 0,24%
đổi với bệnh nhân người Trung Quốc khi dùng simvastatin 40 mg hoặc
ezetimibe/simvastatin 10/40 mg so với 1,24% đối với bệnh nhân người Trung
Quốc khi dùng simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvastatin 10/40 mq kết
hợp với niacin phóng thích kéo dài/laropiprant 2 g/40 mg. Trong khi nhóm
bệnh nhân châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là
người Trung Quốc, do tỷ lệ bệnh cơ ởbệnh nhân người Trung Quốc cao hơn ở
bệnh nhân không phải người Trung Quốc, không khuyến cáo dùng
simvastatin kết hợp với niacin ở liều điều chỉnh lipid (> 1g/ngày) trên bệnh
nhân châu Á (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, các tương tác thuốc khác).
ANH HUONG TREN GAN
Trong các nghiên cứu lâm sàng ởmột số ítngười dùng simvastatin có tang dai dang
transaminase huyết thanh (quá 3 lần mức giới hạn trên của mức cho phép). Khi
ngừng thuốc, thông thường thì mức transaminase hạ dân tới nông độ ban đầu. Tăng
transaminase không kèm vàng da hoặc các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng
khác. Không có dấu hiệu của tăng mẫn cảm. Một số người đã có thử nghiệm bất
thường vê chức năng gan trước khi dùng simvastatin và/hoặc có uống lượng rượu
đáng kể.
Trong nghiên cứu 4S thấy có một số người bệnh có hơn một transaminase bị tăng
cao trên 3 lân giới hạn trên của mức cho phép, cũng không có khác biệt giữa các
nhóm dùng simvastatin và placebo (14 người [0,7%] so với 12 người [0,6%]). Ty lệ
chỉ tăng có SGPT (ALT) quá 3 lần giới hạn trên của mức cho phép ở nhóm
11
À
SHŒ”%

simvastatin cao hơn trong năm đầu nghiên cứu (20 so với 8, p=0,023), sau đó không
tăng nữa. Tăng cao transaminase khiến cho 8 người bệnh phải ngừng nghiên cứu
trong nhóm simvastatin (n=2.221) và 5 người phải ngừng ở nhóm placebo (n=2.223).
Trong số 1986 người bệnh dùng simvasfatin ở nghiên cứu 4S mà có thử nghiệm
chức năng gan bình thường ban đầu, chỉ có 8 người (0,4%) có tăng thử nghiệm chức
năng gan liên tục gấp 3lần giới hạn trên của mức cho phép và/hoặc phải ngừng điều
trị do tăng transaminase trong 5,4 năm (trung vị thời gian theo dõi) nghiên cứu. Tất
cả các người bệnh trong nghiên cứu đã dùng liều khởi đâu 20 mg/ngày; sau đó 37%
được chỉnh liều tdi 40 mg/ngay.
Trong 2 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên 1.105 người bệnh, tỷ lệ tăng
transaminase gan kéo dài 6tháng do thuốc là 0,7% với liều 40 mg và 1,8% với liều
80 mg.
Trong nghiên cứu HPS, chọn ngẫu nhiên 20.536 người bệnh và cho uống ZOCOR 40
mg/ngày hoặc placebo, tỷ lệ tăng transaminase (gấp 3lần giới hạn trên của mức cho
phép được xác định bằng thử nghiệm nhắc lại) là 0,21% (n=21) cho người dùng
ZOCOR và 0,09% (n=89) cho nhóm placebo,
Khuyến cáo thử nghiệm chức năng gan trước khi dùng thuốc và thử nghiệm tiếp sau
đó nếu lâm sàng đòi hỏi. Cần làm thêm thử nghiệm trước khi điều chỉnh tăng liều lên
80 mg/ngày, 3tháng sau khi tăng liều lên 80 mg/ngày và sau đó phải thử định kỳ đều
đặn (ví dụ, hàng nửa năm) trong năm đầu điều trị. Cần chú ýđặc biệt đến người đã
sẵn có tăng mức transaminase, ở những người này, cần thử nghiệm liên tục và tức
thì và sau đó làm thử nghiệm thường xuyên hơn. Nếu thấy mức transaminase cứ
tăng lên, đặc biệt khi đến mức gấp 3 lần giới hạn trên của nồng độ cho phép và dai
dang thi phải ngừng thuốc.
Đã có một số báo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những
bệnh nhân dùng statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng
với các dấu hiệu lâm sảng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong quá
trình điều trị với ZOCOR, phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy
nguyên nhân nào khác, không được điều trị tiếp với ZOCOR.
Cần dùng simvastatin thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử
bệnh gan. Chống chỉ định dùng thuốc này khi có bệnh gan đang tiến triển hoặc khi
có tầng transaminase không cắt nghĩa được.
12

Cũng như với các thuốc khác làm hạ lipid, có gặp tăng vừa phải transaminase (<3 lần giới hạn trên của mức cho phép) khi dùng simvastatin. Những thay đổi này gặp sớm sau khi khởi đầu dùng simvastatin, thường là tạm thời, không kèm theo triệu chứng nảo và không cần ngừng thuốc. ĐÁNH GIÁ VỀ NHÃN KHOA Khi không dùng bất kỳ loại thuốc nảo thì sự gia tăng tỷ lệ đục thể thuỷ tỉnh được coi là do tuổi cao. Những dữ liệu về điều trị lâu dài từ các thử nghiệm lâm sàng hiện nay chưa cho thấy tác hại của simvastatin trên thể thuỷ tỉnh của người. PHỤ NỮ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ (Xem CHONG CHỈ ĐỊNH, PHỤ NỮ MANG THAI và PHỤ NỮ CHO CON BÚ) SỬ DỤNG Ở TRẺ EM Độ an toàn và hiệu quả của simvasfafin trân bệnh nhân trong khoảng 10-17 tuổi bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên trẻ em nam và những trẻ em nữ đã dậy thì ítnhất 1 năm. Những bệnh nhân điều trị bằng simvastatin gặp các tác dụng không mong muốn nhìn chung tương tự như những bệnh nhân ở nhóm dùng placebo. Liều cao hơn 40 mg/ngày chưa được nghiên cứu trên những đối tượng này. Trong nghiên cứu có đối chứng hạn chế đó, không thấy có tác dụng ởmức phát hiện được lên sự tăng trưởng hay sự trưởng thành về sinh dục ở các trẻ vị thành niên được nghiên cứu, hoặc bất kỷ tác dụng nào lên chu kỳ kinh nguyệt của trẻ em gái (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DŨNG; PHẦN ỨNG CÓ HAI CỦA THUỐC). Trẻ vị thành niên là nữ cần được tư vấn vê phương pháp tránh thai thích hợp trong giai đoạn điều trị bằng simvastatin (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH; THẬN TRỌNG; KHI MANG THAI). Simvastatin chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dưới 10 tuổi, cũng như ở các bé gái chưa dậy thì. SỬ DỤNG Ở NGƯỜI LỚN TUỔI Nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ở người trên 65 tuổi uống simvastatin, đánh giá hiệu lực qua việc làm giảm mức cholesterol toan phan va LDL-C, thay két quả tương tự như ởquần thể chung, không thấy gia tăng rõ rệt về tần số chung những tác hại trên lâm sảng và trong phòng xét nghiệm với người cao tuổi. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị simvastatin liều 80 mg/ngày, có tăng nguy cơ bệnh cơ ở bệnh nhân >65 tuổi so với bệnh nhân <65 tuổi. 13 Bệnh đái tháo đường Một số bằng chứng cho thấy statin là nhóm thuốc làm tăng glucose huyết và ởmột số bệnh nhân, có nguy cơ cao sẽ mắc bệnh đái tháo đường trong tương lai, statin có thể gây ra một mức độ tăng đường huyết mà điều trị đái tháo đường chính thức là thích hợp. Tuy nhiên sự giảm nguy cơ tim mạch với sfatin trội hơn nguy cơ này và do đó không phải là lý do để ngừng điều trị bằng statin. Những bệnh nhân có nguy cơ (đường huyết lúc đói 5,6-6,9 mmol/l, chỉ số khối cơ thé (BMI) > 30 kg/m?, tang triglycerid, tăng huyết áp) nên được theo dõi cả về lâm
sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.
Bệnh phổi kế
Một số trường hợp ngoại lệ của bệnh phổi kẽ đã được báo cáo với một vài statin, bao
gồm simvastatin, đặc biệt là với liệu pháp dài hạn (xem TÁC DỰNG NGOẠI Ý). Các
dấu hiệu có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khoẻ nói chung (mệt mỏi,
giảm cân và sốt). Nếu nghỉ ngờ bệnh nhân đã phát triển bệnh phổi kẽ, nên ngưng
dung statin.
Tá dược
Do ZOCOR có chứa lactose, các bệnh nhân với các bệnh lý di truyền hiếm gặp về
không dung nạp galactose, thiếu enzyme Lapp lactase, hoặc kém hấp thu glucose-
galactose không nên dùng thuốc này.
SỬ DỤNG Ở PHỤ NỮ MANG THAI
Chống chỉ định dùng ZOCOR khi mang thai.
Chưa xác định được độ an toàn ởngười mang thai. Chưa có thừ nghiệm lâm sàng có
đối chứng với simvastatin được tiến hành ở người mang thai. Một số báo cáo đã ghi
nhận về các dị tật bẩm sinh ởtrẻ có mẹ đã dùng thuốc ức chế HMG-CoA-reductase
trong thai kỷ. Tuy nhiên, trong một phân tích khoảng 200 người mang thai dùng
ZOCOR trong quy dau của thai kỳ hoặc dùng thuốc khác ức chế HMG-CoA-
reductase, thấy tỷ lệ bất thường bẩm sinh tương đương với tỷ lệ thấy ở quần thể
chung. Số lượng người mang thai như vậy đủ lực thống kê để loại trừ tỷ lệ tăng lớn
hơn hoặc bằng 2,5 lần về bất thường bẩm sinh quả mức cơ bản.
Mặc dù chưa rõ tỷ lệ các bất thường bẩm sinh ở trẻ mới sinh từ các ba me udng
ZOCOR hoặc dùng thuốc khác ức chế HMG-CoA-reductase có khác với tỷ lệ nhận
thấy ở quần thể chung không, nhưng mẹ dùng ZOCOR có thể làm giảm mức
14

mevalonate ở thai, mà mevalonate là tiền chất trong sinh tổng hợp cholesterol. Xơ
vữa động mạch là quá trình mạn tính, nên thông thường nếu ngừng thuốc làm hạ
lipid máu trong thai kỳ cũng ítcó ảnh hưởng tới nguy cơ lâu dài do tăng cholesterol
máu nguyên phát. Vì vậy, không nên dùng ZOGOR khi mang thai, khi muốn có thai
hoặc nghỉ có thai phải ngừng uống ZOCOR suốt trong thai kỳ hoặc ngừng cho đến
khi chắc chắn là không có thai (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).
SỬ DỤNG Ở PHỤ NỮ CHO CON BÚ
Chưa rõ simvastatin và các chất chuyển hoá có bài tiết qua sữa người hay không
nhưng vì có nhiều thuốc qua được sữa người có thể gây phản ứng có hại nghiêm
trọng, nên người uống ZOCOR không được cho con bú (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).
TƯƠNG TÁC THUỐC
Các thuốc chống chỉ định:
Chống chỉ định phối hợp với các thuốc sau:
Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Simvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 những
không có hoạt tính ức chế CYP3A4; do đó, theo dự đoán, thuốc này không tác động
đến nồng độ trong huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4.
Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 làm tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm đào thải
simvastatin. Chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được cho là có tác dụng
ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,
erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế HIV-protease, boceprevir,
telaprevir, nefazodone hoặc các thuốc có chứa cobicistat) (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH;
THAN TRONG, Bénh co/Tiéu cơ vân, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Gemiibrozil, cyclosporine hoặc danazol: Xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH; THẬN TRỌNG,
Bệnh cơ/Tiêu cơ vân, CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC.
Các thuôc khác:
Các fibrate: Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi dùng gemfibrozil (xem CHỐNG CHỈ
ĐỊNH) và các fibrate khác (trừ fenofibrate); các thuốc làm giảm lipid này có thể gây
bệnh lý cơ khi dùng đơn độc. Khi sử dụng đồng thời simvastatin với fenofibrate,
không có bằng chứng cho thấy nguy cơ bệnh cơ vượt quá tổng các nguy cơ của từng
thuốc riêng lẻ
Acid fusidic: Nguy cơ bệnh cơitiêu cơ vân có thể tăng lên ởcác bệnh nhân được điều
15
“G„

trị đồng thời bởi fusidic acid va simvastatin (Kem THAN TRONG, Bénh co/Tiéu co’
vân, CÁC ĐẶC TÍNH DUOC DONG HOC).
Amiodarone: Nguy cơ bệnh cơitiêu cơ vân tăng lên ở các bệnh nhân được điều trị
đồng thời bởi amiodarone và simvasiatin (xem LIỄU LƯỢNG VÀ CÁCH DŨNG;
THAN TRONG, Bénh co/Tiéu cơ vân).
Các thuốc ức chế kênh Canxi: Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân tăng lên ởcác bệnh nhân
được điều trị đồng thời với verapamil, diltiazem hoặc amlodipine (xem LIỀU LƯỢNG
VÀ CÁCH DUNG; THẬN TRONG, Bénh co/Tiéu cơ vân).
Lomitapide: Nguy cơ bệnh cơ#tiêu cơ vân có thể tăng lên do dùng đồng thời với
lomitapide (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG; THẬN TRONG, 8énh co/Tiéu co
vân).
Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc được
cho là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 với simvastatin, đặc biệt khi dùng
simvastatin liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ (xem THẬN TRỌNG, 8énh
cơTiêu cơ vân).
Các thuốc ức chế protein vận chuyển OATP1B1: Acid simvastatin là một cơ chất của
protein vận chuyển OATP1B1. Sử dụng đồng thời các thuốc là chất ức chế protein
vận chuyển OATP1B1 có thể dẫn đến tăng nồng độ acid simvastatin trong huyết
tương và tăng nguy cơ về bệnh cơ (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH; THẬN TRỌNG, 8énA
cơ Tiêu cơ vân).
Các chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP): Simvastatin là một chất nền của
hệ thống vận chuyển ra BCRP. Dùng đồng thời với các thuốc ức chế BGRP (như
elbasvir và grazoprevir) có thể làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương và
tăng nguy cơ bệnh cơ. Có thể cần điều chỉnh liều simvastatin khi dùng đồng thời với
thuốc ức chế BCRP (xem LIỄU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG; THẬN TRỌNG, 8ên”
cœ/Tiêu cơ vân; CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Niacin (nicotinic acid) (=1 gíngày): Đã có trường hợp bị bệnh cơitiêu cơ vân khi dùng
simvastatin kết hợp với niacin (>1 g/ngày) để điều chỉnh lipid (xem THẬN TRỌNG,
Bệnh cơ Tiêu cơ vân).
Colchicine: Đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchieine với
simvastatin ởnhững bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng thận trọng ở những
16

bệnh nhân dùng kết hợp này.
Các tương tác khác
Nước ép bưởi chứa một hoặc nhiều thành phần ức chế được CYP3A4, nên có thể
làm
tăng nồng độ các thuốc chuyển hoá qua CYP3A4. Ảnh hưởng của uống nước
bưởi có chừng mực (mỗi ngày một cốc 250 mL) còn chưa rõ (làm tăng 13% hoạt tính
ức chế HMG-CoA-reductase của simvastatin, qua tính toán diện tích dưới đường
cong (AUC) và không có tương quan lâm sàng. Tuy nhiên, nếu dùng lượng lớn nước
quả bưởi (quá 1 lít mỗi ngày) thì làm tăng rõ hoạt tính ức chế HMG-CoA-reductase
của simvastatin, vì vậy cần tránh dùng lượng lớn nước ép bưởi khi đang điều trị với
simvastatin (xem THAN TRONG, Bénh co/Tiéu co van).
CAC DAN XUAT COUMARIN
Trong hai nghiên cứu lâm sảng, một với người tình nguyện khỏe mạnh và một công
trình với người bệnh tăng cholesterol máu, thấy simvastatin liều 20-40 mg/ngày làm
tăng nhẹ tác dụng của thuốc chống đông máu nhóm coumarin: thời gian prothrombin,
đánh giá qua INR (International Normalized Ratio: tỷ số chuẩn hóa quốc tế), đã tăng
từ mức cơ bản là 1,7 lên 1,8 và từ 2,8 lên 3,4 tương ứng với các nghiên cứu trên
người tình nguyện và trên người bệnh. Với người bệnh uống thuốc chống đông nhóm
coumarin, cần xác định thời gian prothrombin trước khi khởi đầu uống sìmvastatin và
xét nghiệm sớm thường xuyên trong thời gian điều trị để đảm bảo không có hư hại rõ :
rệt về thời gian prothrombin. Một khi đã thấy thời gian prothrombin ổn định, cần theo ⁄4
dõi thời gian prothrombin định kỳ như vẫn thường khuyến cáo cho người bệnh uống
thuốc chống đông coumarin. Nếu có thay đổi liều hoặc ngừng dùng simvastatin, cũng
cần nhắc lại quy trình như trên. Điều trị bằng simvasfatin không gây chảy máu,
không làm thay đổi thời gian prothrombin ởngười không dùng dẫn xuất coumarin.
TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC
ZOCOR không có hoặc có tác động không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành
máy. Tuy nhiên, đã có một số hiếm các trường hợp chóng mặt khi lái xe hoặc vận
hành máy được báo cáo trong các giám sát hậu mãi.
PHAN ỨNG CÓ HAI CỦA THUỐC
Tần suất các tác dụng ngoại ý đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng
và/hoặc sau khi đưa thuốc ra thị trường, được phân loại dựa trên đánh giá tỷ lệ mắc
17

phải trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, kéo dài, có đối chứng bao gôm HPS và 4S
với 20.536 và 4.444 bệnh nhân, theo thứ tự tương ứng. Trong nghiên cứu HPS, chỉ
có các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng được ghi lại như dau co, tang transaminase
huyết thanh và CK. Trong nghiên cứu 4S, tất cả các tác dụng ngoại ý được liệt kê
dưới đây đã được ghi nhận. Trong các thử nghiệm này, nếu tỷ lệ mắc phải của
simvastatin thấp hơn hoặc tương đương với thuốc đối chứng, và có nguyên nhân
tương tự liên quan đến các báo cáo tự nguyện, các tác dụng ngoại ýnày được phân
loại là “hiếm gặp”.
Trong nghiên cứu HPS trên 20.536 người bệnh, uống mỗi ngày 40 mg ZOCOR (n =
10.269) hoặc placebo (n = 10.267), tính an toàn được so sánh giữa người bệnh uống
ZOCOR 40 mg với người bệnh dùng placebo trong thời gian trung bình 5 năm. Tần
số ngừng thuốc do tác dụng ngoại ý là tương đương (4,8% số bệnh nhân dùng
ZOCOR 40 mg so vdi 5,1% sd bénh nhan dung placebo). Ty lệ bệnh cơ là < 0,1% ở bệnh nhân dùng ZOCOR 40 mg. Tang transaminase (trén 3 lần giới hạn trên của mức bình thường, được xác nhận bằng thử nghiệm lặp lại) xuất hiện ở 0,21% (n = 21) số bệnh nhân dùng ZOCOR 40 mg so với 0,09% (n = 9) ở bệnh nhân dùng placebo. Tân suất các tác dụng ngoại ý được phân loại như sau: Rất thường gặp (> 1/10),
Thường gặp (> 1/100, < 1/10), Ítgặp (> 1/1000, < 1/100), Hiếm gặp (> 1/10,000, < 1/1000), Rất hiểm gặp (< 1/10,000), chưa xác định (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có). Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Hiém gặp thiếu máu Rối loan tâm than: Rat hiém gap. mat ngu Chua xac dinh: tram cam Rối loạn hệ thân kinh: Hiếm gặp: đau đầu, dị cảm, chóng mặt, bệnh thân kinh ngoại biên Rât hiếm gấp: suy giảm trí nhớ Rôi loạn hô hấp, ngực và trung thất: Chua xác định: bệnh phổi kẽ (xem THÂN TRONG) 18 illF4...„ Rối loạn hệ tiêu hóa: Hiếm gặp: táo bón, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, tiêu chảy, buồn nôn, nồn, viêm tụy Rối loạn gan mật: Hiém gặp: viêm gan/vàng da ất hiếm gặp: suy gan gây tử vong và không gây tử vong Rối loạn da và mô dưới da: Hiếm gặp: phát ban, ngứa, rụng tóc Rối loạn cơ xương và mô liên kết, Hiếm gặp. bệnh cơ" (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp (xem THAN TRONG, &énh co/Tiéu cơ vân), đau cơ, chuột rút *Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ xuất hiện thường xuyên hơn ởbệnh nhân điều trị với ZOCOR liều 80 mg/ngày so với bệnh nhân điều trị với ZOCOR liều 20 mg/ngảy (1,0% so với 0,02%, theo thứ tự tương ứng) (xem THẬN TRỌNG, 8énh cœTiêu cơ vân). Chưa xác định. bệnh dây chằng, đôi khi tổn thương phức tạp do đứt; bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM}** ** Đã có báo cáo nhưng rất hiếm gặp của bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn dịch, trong và sau quá trình điều trị với một vài statin. IMNM được biểu hiện bởi :yếu cơ và tăng creatine kinase huyết thanh dai dẳng, tỉnh trạng này vẫn tiếp tục tồn tại sau khi ngừng dùng statin, sinh thiết cơ cho thấy cơ hoại tử mà không kèm theo viêm đáng kể; tỉnh trạng này sẽ được cải thiện nếu dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem THẬN TRỌNG, 8énh co/Tiéu co’ van). Rối loạn hệ sinh sản và ngực: Chưa xác định: rối loạn chức năng cương dương Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: Hiém gặp: suy nhược Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn rõ ràng bao gồm một vài biểu hiện sau: phù mạch, hội chứng giống lupus, đau cơ dạng thấp, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu a eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi. 19 Xét nghiệm: Hiếm gấp: tăng transaminase huyết thanh (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, y-glutamyl transpeptidase) (xem THAN TRONG, ANH HUONG TREN GAN), tang phosphatase kiềm; tăng mức CK trong huyết thanh (xem THẬN TRONG). Tăng nông độ HbA1c và glucose huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với các statin, bao gôm ZOCOR. Đã có các báo cáo hậu mãi hiếm gặp vê suy giảm nhận thức (ví dụ mất trí nhớ, hay quên, quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan với việc sử dụng statin, bao gồm simvastatin. Các báo cáo thường không nghiêm trọng và hồi phục khi ngừng dùng statin, với thời gian dẫn đến khởi phát triệu chứng thay đổi (1 ngày đến nhiều năm) và giảm triệu chứng (trung bình 3tuân). Các tác dụng ngoại ýbổ sung sau đã được báo cáo với một vài statin: -Rôi loạn giấc ngủ, bao gôm ác mộng -Rồi loạn chức năng tình dục °Đái tháo đường: tân suất phụ thuộc vào việc có hay không có các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói > 5,6 mmol/L, chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 kg/m2, tăng
triglycerid, tiên sử tăng huyết áp).
Trẻ em
Trong một nghiên cứu kéo dài 48 tuần trên trẻ em và thanh thiếu niên (nam từ giai
đoạn IITanner trở lên và nữ đã có kinh nguyệt ítnhất 1năm) từ 10-17 tuổi có tăng
cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử (n = 175), tính an toàn và độ dung nạp
ở nhóm điều trị bằng ZOCOR nhìn chung tương tự như nhóm dùng placebo. Những
ảnh hưởng lâu dài trên sự trưởng thành về thể chất, trí tuệ, giới tính chưa được biết
rõ. Không có dữ liệu đây đủ nào hiện có sau 1năm điều trị. (xem LIÊU LƯỢNG VÀ
CACH DUNG va THAN TRONG).
Báo cáo các tác dụng ngoại ÿnghi ngờ
Việc báo các các tác dụng ngoại ý nghi ngờ sau khi dùng thuốc rất quan trọng. Việc
này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng lợi ích/nguy cơ của sản phẩm. Các nhân
viên ytế được yêu câu báo cáo bất kỷ phản ứng ngoại ýnghi ngờ nào thông qua hệ
thống báo cáo tại Việt Nam.
20

>”

HAY BAO NGAY CHO BAC SY HOẶC DUOC SY, NEU GAP BAT KY TRIEU
CHUNG NAO KE TREN HOẶC KHÁC NỮA.
CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
ZOCOR là chất ức chế đặc hiệu enzym HMG-CoA reductase, enzym này xúc tác cho
sự chuyển đổi của HMG-CoA thành mevalonate. Tuy nhiên, ở liều điều trị, enzyme
này không hoàn toàn bị chẹn lại nhờ đó cho phép mevalonate có mặt với một lượng
cần
thiết về mặt sinh học. Vì sự chuyển đổi của HMG-CoA thành mevalonate là giai
đoạn sớm trong qua trình sinh tổng hợp cholesterol, nên dùng ZOCOR sẽ không gây
tích luỹ các sterol có độc tính tiềm tàng. Ngoài ra, HMG-CoA còn được chuyển hoá
ngược thành acetyl-CoA, là chất tham gia vào nhiều quá trình sinh tổng hợp của cơ
thể.
Mặc dù cholesterol là một tiền chất của tất cả các hormone steroid, nhưng
simvastatin không thể hiện một tác dụng lâm sàng nào lên sự hình thành steroid.
Simvastatin không gây tăng sinh sỏi mật và vì vậy không được cho là làm tăng tỷ lệ
mắc sỏi mật.
Cơ chế tác động
Sau khi uống, simvastatin, là một lactone không hoạt tính, bị thủy phân trong gan
thành beta-hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế
men khử HMG-CoA (men 3hydroxy -3 methylglutaryl CoA reductase). Men này xúc
tác chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ
trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.
ZOCOR được chứng minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả ở mức bình thường và khi
tăng cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và
được dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của ZOCOR có thể
do giảm nồng độ cholesterol VLDL (VLDL-C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm
sản xuất và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong quá trình
điều trị với “OCOR. Hơn nữa, ZOCOR làm tăng vừa phải HDL-C và giảm TG huyết
tương. Kết quả của các thay đổi này là giảm tỷ lệ cholesterol toàn phân/HDL-C và tỷ
lệ LDL-Œ/HDL-C.
21
Abel
>

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Simvastatin là một lactone phi hoạt tính đã được thủy phân Z v/voø tương ứng thành
B-hydroxyacid, L-654,969 – một chất ức chế mạnh enzym HMG-CoA reductase. Su
ức chế enzym HMG-CoA reductase là cơ sở cho một đánh giá định lượng trong các
nghiên cứu dược động học của các chất chuyển hóa B-hydroxyacid (chất ức chế hoạt
tính) và tiếp theo thủy phân bazơ, các chất ức chế hoạt tính cộng tiềm tàng (chất ức
chế toàn diện). Cả hai thông số đều được đo trên huyết tương sau khi sử dụng
simvastatin.
Trong một nghiên cứu định vị đối với simvastatin đánh dấu 14C, 100 mg (20uCï) thuốc.
đã được cho dùng dưới dạng viên nang (5 x20 mg), sau đó lấy mẫu máu, nước tiểu
và phân. 13% hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 60% trong phân.
Số liệu sau đại diện cho lượng tương đương của thuốc thải trừ ở mật cũng như thuốc
chưa được hấp thu. Chưa đến 0,5% liều thuốc được tìm thấy ở nước tiểu dưới dạng
các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase. Trong huyết tương, các chất ức chế
chiếm 14% (chất ức chế hoạt tính) và 28% (chất ức chế toàn diện) trên AUC của
tổng hoạt tính phóng xạ, cho thấy phần lớn chất hóa học có mặt là loại phi hoạt tính
hoặc là chất ức chế yếu.
Cả simvastatin và L-B54,969 đều gắn với protein huyết tương người (95%). Phần lớn
chất chuyển hóa của simvastatin có trong huyết tương người là L-654,969 và 4 chất
chuyển hóa hoạt tính bổ sung. Sự có mặt của L-654,969 trong hệ tuần hoàn sau khi
dùng liều uống simvastatin đã được ước lượng bằng cách sử dụng một liều tĩnh mạch
tham chiếu L-654,969; trị số thu được chưa tới 5% liều dùng. Áp dụng tương ứng trên
chó, thấy simvastatin hấp thu tốt và được tiết lần đầu nhiều qua gan -vị trí tác dụng
ban đầu, sau đó thuốc được tiết qua mật với lượng gần tương đương. Kết quả là chất
hoạt
tính có mặt với tỷ lệ thấp trong hệ tuần hoàn chung.
Trong các nghiên cứu chia liều có sử dụng liều simvastatin là 5, 10, 20, 60, 90 và
120 mg, cho thấy khi tăng liều không thấy có sự khác biệt đáng kể trên tuyến tính
AUC của các chất ức chế trong hệ tuần hoàn chung. Liên quan đến chế độ ăn, nồng
độ chất ức chế trong huyết tương không thấy bị ảnh hưởng khi dùng simvastatin ngay
trước bữa ăn thử nghiệm.
Dược động học của simvastatin đơn và đa liều cho thấy không có hiện tượng tích lũy
xảy ra khi dùng đa liều. Trong tất cả các nghiên cứu dược động học nói trên, nồng độ
22
$/
3N
EN

huyết tương tối đa của các chất ức chế đạt được ởthời điểm 1,3 đến 2,4 giờ sau khi
sử dụng.
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine <30 mL/phút), nông độ huyết tương của các chất ức chế toàn diện sau khi dùng đơn liều một chất ức chất enzym HMG-CoA reductase liên quan là cao hơn xấp xỉ hai lần so với người tình nguyện khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, simvastatin ở liêu tối đa 80 mg không có tác dụng lên sự chuyển hóa của các cơ chất của CYP3A4 là midazolam va erythromycin. Diéu nay cho thay simvastatin khéng phai là chất ức chế CYP3A4, va vi vay không được cho là có tác dụng lên mức huyết tương của các thuốc khác được chuyển hóa bằng CYP3A4, Mặc dù chưa tìm hiểu được đây đủ về cơ chế, cyclosporine đã cho thấy có làm tăng AUC của các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase. AUC của simvastatin acid tăng được cho là một phần do sự ức chế của CYP3A4 và/hoặc OATP1B1 (xem mục CHONG CHi BINH). Trong một nghiên cứu Dược động học, lượng simvastatin acid tăng 2,7 lân khi điều trị đồng thời với diltiazem được cho là do sự ức chế CYP3A4. Trong một nghiên cứu Dược động học, lượng simvastatin acid tăng 1,6 lan khi điều trị đồng thời với amlodipine. Trong một nghiên cứu Dược động học, điều trị đồng thời niacin liêu đơn 2 g dạng phóng thích kéo dài với simvastatin liêu 20 mg làm tăng nhẹ AÙÚC cua simvastatin và simvastatin acid va Cmax của nông độ simvastatin acid trong huyết tương. Chưa biết được con đường chuyển hóa đặc thù của acid fusidic trong gan, tuy nhiên, có thể có tương tác giữa acid fusidic và các chất ức chế HMG-CoA reductase, là những chất bị chuyển hóa qua CYP3A4. Nguy cơ bệnh cơ tăng cùng với nồng độ cao chất có hoạt tính ức chế enzym HMG- CoA reductase trong huyết tương. Các chất ức chế CYP3A4 mạnh có thể làm tăng nông độ chất có hoạt tính ức chế enzym HMG-CoA reductase trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ (xem THẬN TRỌNG, Ø7 cơiiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC), 23 "JO y Sts ‘™O, QUÁ LIỀU VÀ XỬ TRÍ QUÁ LIỀU Đã gặp một số trường hợp uống quá liêu; liêu uống cao nhất là 3,6 g. Tất cả người ngộ độc đều hồi phục không để lại di chứng. Triệu chứng quá liều Các tác dụng bất lợi thường xảy ra nhất, phù hợp với hô sơ vê an toàn của ZOCOR, bao gồm bệnh cơ/tiêu cơ vân và đau cơ. Điêu tri quá liều Hiện chưa có thông tin cụ thể về việc điều trị quá liêu ZOCOR. Trong trường hợp quá liều, điêu hợp lý là sử dụng các biện pháp hỗ trợ thông thường; ví dụ loại bỏ thuốc chưa được hấp thu qua đường tiêu hóa, theo dõi lâm sàng và tiến hành điều trị hỗ trợ, khi cân. DẠNG TRÌNH BÀY ZOCOR 10 mg, ZOCOR 20 mg: Hộp 2ví x15 viên nén bao phim. ZOCOR 40 ng: Hộp 3vỉ x10 viên nén bao phim. BẢO QUẢN Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30C (86 F). Tránh nhiệt độ trên 50C (122”F), dù là thoáng qua. HAN DUNG 24 tháng kể từ ngày sản xuất. ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG. NẾU CÂN THÊM THÔNG TIN, XIN HỎI Ý KIẾN BÁC SỸ. ĐỂ XA TÂM TAY TRẺ EM. Sản xuất bởi: Merck Sharp & Dohme Limited Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, United Kingdom (Anh) 24 TUQ.CUC TRUONG PTRƯỜNG PHÒNG nm Pham Shi Vin A anh