Thuốc Xeloda: thành phần, liều dùng

Format 128 x 108 x 48 mm Control Proof New Proof Corrections
Register Nr. 96.4.3433 Date:………………………. Date:………………………. Date:……………………….
NP 7757
01.05.2012 09:12:36 VÌSÂ: ……….c eo VÌSA:………………….. c.. ViSa:……………………….
Grundschrift 9 Punkt
OK for Printing Control File OK for Printing
Date:……………………….. Date:………………………. Date€:……………………….
ViSâ1………… cu sse VỈSA:………………eec.e. ViSâ1…………….. ii.

10138120 FE FILM 1VON 4 Pantone Black 01.05.12
10138120 FE 10138120 FE 10138120 FE FILM 2VON 4 FILM 3VON 4 FILM 4VON 4 PMS 300 PMS 485 PMS 376 01.05.12 01.05.12 01.05.12

Xeloda?
Capecitabine

120 film-coated tablets CĐ

1film-coated tablet =500 mg Medicine: keep out of reach of children capecitabine Dosage and administration: see package insertDo not store above 30 °C
7 | 0128°01490
1vién nén bao phim =500 mg capecitabine Hộp chứa 12 vỉx10 viên
Dùng đường uống. – _ Chỉ định, chỗng chỉ định, liêu và cách dùng: xin xem trong tờ hướng dẫn sử dụng.
Không bảo quản thuốc ởnhiệt độ trên 30 °C.

CĐ
SIĐ|đE}
P91EO2-UI|IJ
0ZL
SL/00102

9uIqe1I2ode2
e&pojexX

= – 2», 5 œ®
a FS
& OY Qo
eS = “ae : ZK
x Dic a
CSIs
: = KR ES he OS |
lề
Ờ

zza
ae SS . 6 OO THUOC CHi BAN THEO DON 2 2 DE XA TAM TAY CUA TRE EM s i ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN TRƯỚC KHI DUNG
Š ơ 89 2la trẻ RB….‹ò Ngày: Sản xuất, handing uatexem phan MFD, EXP. số lôtrên bao bì. Ex: 1 Ngày Šsan xt vatà hết hạn làngày 01 của tháng. 3 Sö#oTàu.d.| Nhà nhập khấu w 8 8 Bilin’ NPHTHẾaang Ó) oe ue | ‘ ảnxuất co F:đe La Roche Ltd., Basel, Thụy sỹ 4 œ1© gtProductos Roche S.A. de C.V. 3 Ua 8 ON H/ISRI(R4bola NNte. 1536-B, C.P.50030 Toluca, Mê-hi-cô.
_ Ä <1». as .f hy — sờnong) fan mù 0A 0U ea NI AI +s+" lộ i 7 Capecitabine 120 film-coated tablets 2 Ini eo | ` °==„ s WT ss ee a PREPRESS -ROCHE BASEL đọ s ¬ Control Proof New Proof Corrections 136 mm breit, 1Nutzen Blistergrösse 124 x 48 mm Date:............................ Date:............................ Date:............................ Streudruck 16.06.2008 11:15:13 ViSA: .............eee Visa:............................ ViSA:............................ Pseudo-PM Patext halbmanuell OK for Printing Control File OK for Printing Grundschrift 9 Punkt Date:............................ Date:........................... Date:............................ ViSâ:........................ VlSâ:.............. He VlSâ:................Ă..ằ ĐÔNG VON Art-Nr, Code und Zeichnung pelea. Schwarz Code-Steuermarke 99.4.3720/0 500mg 16.06.08 i = 1x pro Zylinder-Umfang J «foc 7" Xeloda® — Xeloda® Xeloda® | Capecitabine Capecitabine Capecitabine 500 mg 500 mg 500 mg
pe Xeloda® == Xeloda® a Capecitabine Capecitabine p
500 mg = 500 mg `. =
Xeloda® — Xeloda® — Xeloda® se Capecitabine Capecitabine Capecitabine 500 mg 500 mg 500 mg &
¿—à Xeloda® — Xeloda® oer eo ý Capecitabine Capecitabine ao. == 500 mg = 500 mg — id
Xeloda® — Xeloda® — Xeloda® Capecitabine Capecitabine Capecitabine _. —— 500 mg 500 mg 500mg =A
pam Xeloda® == Xeloda® pene SỊ Capecitabine Capecitabine Aare.
500 mg 2 500 mg AVA HORE et )
Xeloda® — Xeloda® — Xelbda® :& -ˆ Capecitabine Capecitabine Capgffabine. œ ;.. 500 mg 500 mg 500 ing BAY liên
.— Xeloda® = Xeloda® Yon § “ti, Capecitabine Capecitabine hose ~.9 ⁄ 500 mg — 500 mg ¬-.=
Xeloda® —— Xeloda® —_ Xeloda® % a= Capecitabine Capecitabine Capecitabine = 500 mg 500 mg 500 mg = _
= Xeloda® a Xeloda® — = Capecitabine Capecitabine = — 500 mg 500 mg ss =
Xeloda® Xeloda® —. Xeloda® Capecitabine Capecitabine Capecitabine 500 mg 500 mg 500 mg =
= Xeloda® — Xeloda® — 9 Capecitabine Capecitabine = 500 mg = 500 mg = ã
Xeloda® — Xeloda® — Xeloda® ©& Capecitabine Capecitabine «Roche > Capecitabine & 500 mg 500 mg 500 mg Lư
=s Xeloda® pid Xeloda® — Capecitabine Capecitabine — — 500 mg 500 mg —
Xeloda® —. Xeloda® — Xeloda® Capecitabine Capecitabine Capecitabine 500 mg 500 mg 500 mg
= Xeloda® = Xeloda® —_ (feh» Capecitabine Capecitabine rae 500 mg —= 500 mg _— E
Xeloda® — Xeloda® ca Xeloda® š Capecitabine Capecitabine Capecitabine e 500 mg 500 mg 500 mg Š
— Xeloda® sa Xeloda® ae a Capecitabine Capecitabine — 500 mg 500 mg

Đề ⁄ .. VĂN,
= VAN he ĐẠInà a=
7
x TẠI HANH PHO “|
Xeloda
Š( smáe
» HÀ N 1WY)
Capecitabine `

1. MÔ TẢ
4.1 Nhóm dược lí/Điều trị
Thuốc kìm tế bào
1.2 Dạng trình bày
Viên 150mg và 500mg
1.3 Đường dùng
Uống
4.4 Thành phần chính
Hoạt chất chính: capecitabine
Tá dược: Capecitabine, Lactose (anhydrous), Croscarmellose sodium, Hypromellose ,
Microcrystalline cellulose, Magnesium stearate.
2. DAC DIEM LAM SANG
2.1 Chi dinh diéu tri
Ứng thư vú
Xeloda phối hợp với docetaxel được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiễn triển tại
chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với hóa trị liệu độc tế bào. Liệu pháp điều trị trước đây bao gồm
anthracycline. Xeloda cũng được chỉ định như đơn trị liệu cho điều trị những bệnh nhân ung thư
vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với chế độ hóa trị bao gồm anthracycline và taxane
hoặc cho những ung thư khác mà không có chỉ định dùng anthracycline.
Ung thu đại trực tràng
Xeloda được chỉ định điều trị hỗ trợ cho những bệnh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật.
Xeloda được chỉ định điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.
Ung thu da day
Xeloda phối hợp với hợp chất platin được chỉ định điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư
dạ dày tiến triển .
2.2 Liều lượng và Cách sử dụng
Liều chuẩn
Nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn.
Đơn trị:
Ung thu đại trực tràng và ung thư vu

Liều đơn trị được khuyến cáo của Xeloda là 1250mg/m? ding hai lần mỗi ngày (sáng và tỗi; tương
đương với 2500mg/m? tổng liễu mỗi ngày) trong 14 ngày sau đó là 7ngày nghỉ thuốc.
Điều trị kết hợp:
Ứng thư vú:
Trong trường hợp phối hợp với docetaxel, liều khởi đầu khuyến cáo của Xeloda la 1250mgim° hai
lần mỗi ngày trong hai tuân sau đó là một tuần nghỉ, phối hợp với đocetaxel 75mg/mỶ truyền tĩnh
mạch trong vòng |gid mdi ba tuần.
Theo hướng dẫn sử dụng của docetaxel, thuốc chuẩn bị nên bắt đầu trước khi dùng docetaxel ở
những bệnh nhân dùng Xeloda phéi hop voi docetaxel. “>
)
Ung the da day và ung thự đại trực trang: —<= Trong trường hợp điều trị phối hợp, liều khuyến cáo của Xeloda là 800 tới 1000mg/mỶ dùng hai lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó 7ngày nghỉ thuốc, hoặc 625mg/m” 2lần mỗi ngày khi điều trị liên tục (xem phần 3.1.2 Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng). Các thuốc sinh phẩm khi điều trị kết hợp với Xeloda không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Xeloda Thuốc chuẩn bị trước để đảm bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phẩm cisplatin hoặc oxaliplain nên dùng trước khi dùng cisplatin hoặc oxaliplatin cho những bệnh nhân điêu trị kết hợp Xeloda với cisplatin hoặc oxaliplatin. Liễu Xeloda được tỉnh theo điện tích bề mặt cơ thể. Bảng sau đây cho thấy cách tính liều chuẩn và giảm liêu (xem phân “Điểu chính liêu trong quá trinh diéu tr?) cho liéu khéi dau Xeloda 1250 mg/mˆ lẫn 1000 mg/m’. Bảng 1 Cách tính liều chuẩn và giảm liều theo diện tích bề mặt cơ thể cho liéu khoi dau Xeloda 1250 mg/m? Mức liều 1250 mg/m' (hai lần mỗi ngày) Đủ liều Số viên 150 mg Giảm liễu Giảm liều và/hoặc viên 500 mg (75%) (50%) mỗi lần dùng (mỗi lần 1250 mg/m? | ding vao budi sáng và | 950 mg/m? 625 mg/m” buổi tối) Diện tích bé Liễu mỗi lần Liễu mỗi lần Liều mỗi lần mặt cơ thể ding 180mg | 500mg ding dùng (m) (mg) (mg) (mg) <1.26 1500 - 3 1150 800 1.27 — 1.38 1650 1 3 1300 800 1.39 — 1.52 1800 2 3 1450 950 1.53 — 1.66 2000 - 4 1500 1000 1.67~ 1.78 2150 1 4 1650 1000 1.79 -1,92 2300 2 4 1800 1150 1.93 -2.06 2500 - 5 1950 1300 2.07 -2.18 2650 1 5 2000 1300 22.19 2800 2 5 2150 1450 Bảng 2 Cách tính liều chuẩn và giảm liêu theo diện tích bề mặt cơ thể cho liều khỏi đầu Xeloda 1000 mg/mˆ Mức liều 1000 me/m* (hai lần mỗi ngày) Du liêu Số viên 150 mg Giảm liêu Giảm liều và/hoặc viên (75%) (50%) 500 mg mỗi lần 1000 mg/m”_ | dùng (mỗi lần dùng 750 mg/m? 500 mg/m? vào buôi sáng và buổi tối) Diện tích bề | Liêu mỗi lân Liêu mỗi lần Liêu mỗi lần mặt cơ thê dùng 150mg | 500mg dùng dùng (m ) (mg) (mg) (mg) <1.26 1150 2 800 600 1.27 -1.38 1300 2 2 1000 600 1.39 -1.52 1450 3 2 1100 750 1.53 -1.66 1600 4 2 1200 800 1.67 -1.78 1750 5 2 1300 800 1.79 -1.92 1800 2 3 1400 900 1.93 -2.06 2000 - 4 1500 1000 2.07 -2.18 2150 1 4 1600 1050 >2.19 2300 2 4 1750 1100
Điều chỉnh liễu trong quá trình điều trị Ƒ
Điều chỉnh chung:
Độc tính do dùng Xeloda có thể kiểm soát bằng việc điều trị triệu chứng và/hoặc sự thay đồi liều
Xeloda (ngừng điều trị hoặc giảm liêu). Một khi liêu đã bị giảm thì không nên tăng ởlân sau đó.
Những độc tính được bác sĩ điều trị cân nhắc là gần như không nghiêm trọng hoặc đe dọa mạng
sông thì điêu trị có thê được tiệp tục với liêu ban đâu mà không cân giảm hoặc ngưng liêu.
Không khuyến cáo thay đổi liều cho các tác dụng ngoại ýđộ 1. Nên ngừng điều trị với Xeloda nếu
các tác dụng ngoại ýđộ 2hoặc 3xảy ra. Khi các tác dụng ngoại ýđược hồi phục hoặc giảm xuống
độ 1, nên bắt đầu điều trị lại với Xeloda với liều ban đầu hoặc điều chỉnh liều theo bảng 3. Nếu
xảy ra các tác dụng ngoại ýđộ 4, nên ngừng tạm thời hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị cho đến khi
các tác dụng ngoại ý được hồi phục hoặc giảm xuống độ 1, và có thể điều trị lại sau đó với liều
băng 50% liều ban đầu. Những bệnh nhân dùng Xeloda nên anes thông báo về việc ngừng điều trị
ngay lập tức nếu xuất hiện độc tính mức độ trung bình hoặc xấu hơn. Không được thay thế liều
Xeloda không dùng vì độc tính.
Huyét học: Không nên điều tri Xeloda o nhimg bệnh nhân có lượng bạch cầu đa nhân trung tính
ban đầu <1.5 x 107/1 và/hoặc tiểu cầu <100 x 102/1. Nếu những đánh giá xét nghiệm đột xuất trong suốt một liệu trình điều trị cho thấy độc tính về huyết học là độ 3 hay độ 4, thì nên được ngừng điều trị Xeloda. Bảng sau cho thấy sự thay đổi liều được khuyến cáo sau khi xuất hiện độc tính với Xeloda: 3 Bảng 3 Kế hoạch giảm liều Xeloda Mức độc tính theo NCIC* | Thay đối liều trong một liệu trình Điều chỉnh liều cho liệu điêu trị trình tiêp theo (% của liêu khởi đầu) se Đội Duy trì liêu Duy trì liêu e DO2 xuất hiện lần dau 100% xuất hiện lần 2 ngừng cho đến khi hồi phục về 75% xuất hiện lần 3 mức độ 0-1 50% xuât hiện lân 4 ngừng điêu trị vĩnh viễn e DO3 xuat hién lan dau Ngừng cho đến khi hôi phục về 75% xuất hiện lần 2 mức độ 0 — l 50% xuất hiện lần 3 ngừng điêu trị vĩnh viễn se Độ á xuât hiện lan dau ngừng điêu trị vĩnh viễn 50% hoặc nếu bác sĩ cho rằng việc điều trị sẽ mang lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân thì tiếp tục, ngừng thuốc cho đến khi hồi phục về mức độ 0 — ] xuất hiện lan 2 ngừng điều trị vĩnh viễn * Tiêu chí độc tính thường gặp theo nhóm thử nghiệm lâm sàng của Viện ung thư quốc gia Canada (NCIC CTG) (phiên bản 1) hoặc tiêu chí thuật ngữ chung cho tác dụng ngoại ý(CTCAE) của Chương trình đánh giá điều trị Ung thư, Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0. Cho hội chứng bàn tay -bàn chan va tang bilirubin máu (xem phần 2.4, Cảnh Báo và Thận trọng). Điều tri két hop XP Điều chỉnh liều của Xeloda do độc tính khi Xeloda kết hợp với các thuốc khác nên dựa theo bảng 3phía trên cho Xeloda và theo thông tin kê toa của các thuôc khác một cách thích hợp nhât. Khi bắt đầu một liệu trình điều trị, nêu hoãn điều trị được chỉ định cho cả Xeloda hoặc các thuốc khác, thì sau đó nên hoãn tât cả thuốc cho đên khi có những yêu câu được dùng tât cả thuôc trở lại. Trong suốt một liệu trình điều trị những độc tính được cân nhắc bởi bác sĩ điều trị mà không liên quan đến Xeloda (ví dụ: độc tính thần kinh, độc tính ởtai, độc tính thần kinh cảm giác, ứdich [tran dịch màng phổi, tràn dịch mảng ngoài tim hoặc cô chướng, chảy máu, thủng đường tiêu hóa, protein niệu, tăng huyết áp), điều trị Xeloda nên được tiếp tục và điều chỉnh liều của các thuốc khác dựa vào thông tin kê toa một cách thích hợp. Nêu các thuôc khác phải ngừng điều trị vĩnh viễn, thì điều trị Xeloda có thể được bắt đầu lại nếu có các yêu câu đê việc dùng trở lại Xeloda. Khuyến cáo này được áp dụng cho tất cả những chỉ định và cho tất cả dân số đặc biệt. 4 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt Bệnh nhân bị suy gan do đi căn gan Những bệnh nhân bị suy gan nhẹ tới trung bình do đi căn gan, không cần phải điều chỉnh liều khởi đầu. Tuy nhiên, nên theo dõi những bệnh nhân này một cách cần thận (xem phần 3.2.5 Dược động học trong dân số đặc biệt và phần 2.4, Cảnh báo và Thận trọng). Những bệnh nhân bị suy gan nặng chưa được nghiên cứu. Bệnh nhân bị suy thận Trên những bệnh nhân bị suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 30-50 ml/phút [theo Cockroft và Gault]), tại thời điểm bắt đầu điều trị, người ta khuyến cáo nên giảm còn 75% liều ban đầu. Trên những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine là 51-80 ml/phút) không cần điều chỉnh liều ban đầu. Nên theo dõi cần thận và ngừng điều trị ngay lập tức nêu bệnh nhân có các tác dụng ngoại ý độ 2, 3, hoặc 4 và sau đó điều chỉnh liều như đã chỉ dẫn ởbảng 3trên (xem 3.2.5, phần được động học ở dân số đặc biệt). Nên tạm ngừng điều trị Xeloda, nếu độ thanh thải creatinin giảm dưới 30 ml/phút. Điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị suy thận mức độ trung bình áp dụng cho cả việc điều trị đơn thuần và kết hợp. Để tính toán liều lượng, xem bảng |va 2. Trẻ em Vv Tính an toàn và hiệu quả của Xeloda ởtrẻ em chưa được thành lập. Người già -Không cần điều chỉnh liều khởi đầu khi điều trị Xeloda đơn trị. Tuy nhiên các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng có liên quan đến điều trị độ 3hoặc 4xuất hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhân trên 80 tuôi so với những bệnh nhân trẻ hơn. Khi điều trị Xeloda kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuổi > 65 tuổi từng trải qua những
tác dụng thuốc ngoại y (ADRs) dQ 3 va d6 4 nhiều hơn những bệnh nhân trẻ tuổi, ADRs sé dan
đến ngừng tạm thời điều trị. Nên theo dõi cân thận những bệnh nhân lớn tuổi.
-Khi điều trị Xeloda kết hợp với docetaxel, tỉ lệ các tác dụng ngoại ýcó liên quan đến điều
trị độ 3hoặc 4 và các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng tăng được ghi nhận ở những bệnh
nhân trên 60 tuổi hoặc hơn. Với những bệnh nhân 60 tuổi hoặc hơn được điều trị phối hợp
Xeloda với docetaxel, nên giảm liều khởi đầu xuống còn 75% (950mg/m” hai lần mỗi
ngày). Đề tính toán liều lượng, xem bảng 2.
-Với những bệnh nhân 65 tuổi hoặc hơn được điều trị phối hợp Xeloda với irinotecan, nén
giảm iều khởi đầu xuống còn 800mg/m” hai lần mỗi ngày.
2.3 Chống chỉ định
Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân được biết là quá mẫn với capecitabine hoặc với
bât kỳ thành phân nào của thuôc.
Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân có tiền sử các phản ứng nghiêm trọng và không
dự đoán trước với fluoropyrimidine hoặc được biết là quá mân với fluorourac1].
Cũng như các fluoropyrimidine, Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân được biết là có
thiêu hụt DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase).
Không nên dùng Xeloda cùng với sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về mặt hóa học,
như là brivudine (xem phân 2.4.1 Tương tác với các thuôc khác).
Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân bị suy gan nặng (Child Pugh C)
5

Xeloda được chống chỉ định trên những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinine giảm
dưới 30 ml/phút).
Nếu có chống chỉ định của bất kì thuốc nào trong điều trị kết hợp, thì không dùng thuốc đó.
2.4 Cảnh báo và Thận trọng
Cảnh báo
Tiêu cháy: Xeloda có thé gây tiêu chảy, đôi khi nặng. Bệnh nhân bị tiêu chảy nặng nên được theo
dõi cân thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và điện giải. Nên bắt đầu điều trị tiêu chảy chuẩn (ví
dụ loperamide), bằng các thuốc thích hợp càng sớm càng tốt. Giảm liều nên được áp dụng khi cân
thiết (xem phần 2.2, Liều lượng và Cách dùng).
Mất nước: Mật nước nên được ngăn chặn hoặc điều chỉnh đúng lúc. Những bệnh nhân chán ăn,
suy nhược, buồn nôn, nôn hoặc tiêu chảy có thể mất nước một cách nhanh chóng. Nếu mắt nước
độ 2 (hoặc cao hơn) xuất hiện, nên ngừng điều trị Xeloda ngay lập tức và mất nước được hiệu
chỉnh. Không nên điễu trị lại cho đến khi bệnh nhân vẫn còn mất nước và bất kì nguyên nhân sớm
nào gây ra phải được hiệu chỉnh hoặc kiểm soát. Nên điều chỉnh liều cho những tác dụng ngoại ý
đến sớm khi cần thiết (xem phần 2.2, Liều lượng và Cách dùng). Lv.
Than trong
Độc tính trên tim mạch ghi nhận được ở Xeloda cũng tương tự độc tính ghi nhận được ở các
fluorinated pyrimidine khác. Những độc tính này bao gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, rối loạn
nhịp tim, ngừng tim, suy tim và thay đổi về điện tâm đồ. Những tác dụng ngoại ýnày thường gặp
hơn ởnhững bệnh nhân có tiền sử bệnh mạch vành.
Hiếm, không mong đợi, các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng (ví dụ như Viêm miệng, tiêu chảy,
giảm bạch cầu trung tính và độc tính về thần kinh) kết hợp với sự thiếu hụt hoạt tính của
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) duge cho la do 5-FU. Do vay không thể loại trừ có sự
liên kết giữa việc giảm hàm lượng DPD và tăng tác động độc của 5-FU gây tác hại một cách tiềm
ân.
Xeloda có thể gây ra hội chứng bàn tay -bàn chân (rối loạn cảm giác đỏ da lòng bản tay-bàn chân
hoặc gây
ban đỏ đầu chỉ đo hóa trị liệu) là độc tính da. Với những bệnh nhân bị di căn đang điều
tri Xeloda don thuần, trung vi thoi gian để xuất hiện độc tinh là 79 ngày (trong khoảng H đến 360
ngày), mức độ từ độ 1đến 3. Hội chứng bàn tay – bàn chân độ 1được xác định bởi tê, rối loạn cảm
giác/dỊ cảm, kiến bò, hoặc ban đỏ ở tay và/hoặc chân và/hoặc không cảm thay thoai mai nhung
không ảnh hưởng đến các hoạt động bình thường. Độ 2 được xác định là ban đỏ và sưng tay
và/hoặc chân gây đau và/hoặc không thoải mái ảnh hưởng đến các hoạt động của cuộc sống hàng
ngày
của bệnh nhân. Độ 3được xác định là sự tróc vảy da, loét, mụn nước hoặc đau nhiều ởtay
và/hoặc chân và/hoặc rất khó chịu khiến bệnh nhân không thể làm việc hoặc thực hiện các hoạt
động thông thường hàng ngày. Nếu xảy ra hội chứng bàn tay – bản chân độ 2hoặc 3, nên ngừng
dùng Xeloda cho đến khi các trường hợp hồi phục hoặc giảm xuống độ 1. Sau khi xuất hiện hội
chứng bàn tay – bàn chân độ3, nên giảm liều tiếp theo của Xeloda (xem phần 2.2 Liều lượng và
Cách sử dụng). Khi sử dụng kết hợp Xeloda và cisplatin, sử dụng vitamin B6 (pyridoxine) không
được khuyên khích cho triệu chứng hoặc điều trị dự phòng thứ phát của hội chứng bàn tay -bản
chân, bởi vì các báo cáo đã công bố có thể làm giảm hiệu quả của cisplatin.
Xeloda có thể gây tăng bilirubin máu. Nên ngừng dùng Xeloda nếu bilirubin tăng > 3.0x ULN
(trên giới hạn bình thường) có liên quan đến điều trị hoặc men gan aminotransferase (ALT, AST)
tăng > 2.5 xULN có liên quan đến điều trị. Có thê bắt đầu điều trị lại khi bilirubin giảm xuống < 3.0 xULN hoặc aminotransferase gan giảm xuông <2.5 xULN. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc voi warfarin liều đơn, AUC trung binh cua S-warfarin tang nhiêu (+57). Những kêt quả này cho thây sự tương tác thuôc có thê do capecitabine ức chê hệ thông Isoenzyme cytochrome P450 2C9. Những bệnh nhân dùng Xeloda kêt hợp với thuôc chông 6 đông dạng uống dẫn xuất của coumarin phải được theo dõi cân thận về hiệu quả chống đông của thuôc (TNR hoặc thời gian prothrombin) và điêu chỉnh liêu thuôc chông đông cho phù hợp (xem phân Tương tác thuôc với các thuôc khác và các hình thức tương tác). 2.4.1 Cảnh báo chung Bệnh nhân được điều trị bằng Xeloda nên được theo dõi cần thận về độc tính. Phần lớn các tác dụng ngoại ýcó thể hồi phục và không yêu cầu phải ngừng thuốc vĩnh viễn, mặc dù vẫn cần phải ngừng thuốc hoặc giảm liều (xem phần 2.2 Liều lượng và Cách sử dụng). 2.4.2 Tương tác với các thuốc nội khoa khác và các hình thức tương tác khác Thuốc chống đông máu Coumarin Đã ghi nhận các thông số đông máu thay đổi và/hoặc chảy máu ở những bệnh nhân dùng Xeloda cùng với các thuốc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và phenprocoumon. Những tác dụng phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài tháng sau khi điều trị Xeloda và, trong một số ít trường hợp, trong một tháng sau khi ngừng Xeloda. Trong một nghiên cứu tương tác lâm sàng, sau khi dùng warfarin liều đơn 20mg, việc điều trị Xeloda làm tăng AUC của S-warfarin khoảng 57% và giá trị INR tăng 91%. Những bệnh nhân dùng các thuốc chống đông dẫn xuất của coumarin cùng với Xeloda nên được theo dõi cần thận về những thay đổi các thông số đông máu của họ (PT hoặc INR) và phải điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp. Cơ chất của Cytochrome P-450 2C9 EE Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiễn hành với capecitabine và các thuôc khác được biệt là chuyên hóa bởi 1soenzyme cytochrome P450 2C9. Nên theo dõi cân thận khi Xeloda dùng cùng với những thuôc này. Phenytoin Nồng độ huyết tương của phenytoin tăng được ghi nhận trong khi dùng Xeloda cùng với phenytoin. Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức nào được tiến hành với phenytoin, nhưng cơ chế tương tác thuốc được cho là capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme CYP2C9 (xem phần các thuốc chống đông Coumarin). Những bệnh nhân dùng phenytoin cùng với Xeloda nên được theo dõi cần thận vì nồng độ huyết tương của phenytoin tăng. Tương tác thuốc-thức ăn Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được hướng dẫn uống Xeloda trong vòng 30 phút sau khi ăn. Vì dữ liệu hiện nay về tính an toàn và hiệu quả dựa trên việc dùng cùng với thức ăn, nên sử dụng Xeloda cùng với thức ăn. Thuốc kháng acid Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium hydroxide lên được động học của capecitabine đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân ung thư. Nồng độ huyết tương của capecitabine và một chất chuyển hóa (5'DFCR) tăng ít; không thấy tác động lên ba chất chuyền hóa chinh (5’DFUR, 5-FU va FBAL). Leucovorin (folinic acid) Tác động của leucovorin lên duoc déng hoc cua capecitabine da dugc nghién cứu trên những bệnh nhân ung thư. Leueovorin không tác động lên dược động học của capecitabine và các chất chuyên hóa của nó. Tuy nhiên, leucovorin có tác động lên dược lực học của Xeloda và leucovorin có thể làm tăng độc tính của Xeloda. Sorivudine va cdc thudc tuwong tu Tương tác thuốc-thuốc có ý nghĩa lâm sàng giữa sorivudine và 5-FU, do sorivudine ức chế dihydropyrimidine dehydrogenase, đã được mô tả trong y văn. Tương tác này, dân tới tăng độc 7 tính của đihydropyrimidine dehydrogenase, có thể nguy hiểm đến tính mạng. Vì vậy, không nên dùng Xeloda với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về mặt hóa học, như brivudine (xem phần 2.3 Chống chỉ định). Cần đợi ítnhất 4 tuần sau khi kết thúc điều trị với sorivudine hoặc các thuốc tương tự cao liên quan về mặt hoá học như brivudine truớc khi bắt đầu trị liệu với Xeloda. Oxaliplatin Không có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng khi tiếp xúc với capecitabine hoặc các chất chuyển hóa, platinum tu do hoặc platinum toàn phân xuât hiện khi capecitabine va oxaliplatin được dùng trong điều trị kêt hợp, có hoặc không có bevacIzumab. Bevacizumab Không có tác động có ý nghĩa lâm sàng của bevacizumab lên các thông số dược động học của capecitabine hoặc các chất chuyên hóa của nó. 2.5 Sử dụng ở đối tượng đặc biệt Ƒ 2.5.1 Phụ nữ có thai Ảnh hưởng tới phụ nữ có thai mức độ D Không có nghiên cứu nào trên phụ nữ có thai dùng Xeloda; tuy nhiên, dựa vào các đặc tính dược học và độc tính, có thể thấy rằng Xeloda có thể gây hại cho thai nếu được dùng cho phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu độc tính sinh sản trên động vật, dùng capecitabine gây chết phôi và quái thai. Những bằng chứng này có thể xảy ra ở những dẫn xuất của fluoropyrimidine. Capecitabine được cho răng có khả năng gây quái thai ở người. Không nên dùng Xeloda trong khi mang thai. Nếu dùng Xeloda trong khi mang thai hoặc nêu bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này, phải thông báo cho bệnh nhân biết nguy cơ tiềm ấn cho thai. Nên khuyên những phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ tránh mang thai trong khi điều trị với Xeloda. 2.5.2 Phụ nữ cho con bú Không biết liệu thuốc được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Trong một nghiên cứu cho chuột đang cho con bú uống Xeloda liều đơn, một lượng đáng kể các chất chuyên hóa của capecitabine duoc bài tiết trong sữa. Nên ngừng cho con bú trong quá trình điều tri Xeloda. 2.5.3 Người già Trong số những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tuổi từ 60 — 79 nhận điều trị Xeloda đơn thuần cho di căn xa, xuất độ độc tính đường tiêu hóa tương tự trong dân số chung. Những bệnh nhân 80 tuổi hoặc hơn, có tỉ lệ lớn hơn những tác dụng ngoại ý đường tiêu hóa độ 3, độ 4, như tiêu chảy, buồn nôn và nôn ói (xem phan 2.2.1, Hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Khi điều trị Xeloda kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuổi > 65 tuổi từng có qua những phản ứng thuốc ngoại ý
(ADRs) do 3va dé 4nhiều hơn những bệnh nhân trẻ tuổi, ADRs sẽ dẫn đến tạm ngừng điều trị.
Khi điều trị Xeloda kết hợp với docetaxel, tỉ lệ các tác dụng ngoại ýcó liên quan đến điều trị độ 3
hoặc 4, các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng và rút lui điều trị sớm do các tác dụng ngoại ý tăng
được ghi nhận ở những bệnh nhân 60 tuổi hoặc hơn, so với bệnh nhân nhỏ hơn 60 tuổi.
2.5.4 Suy thận
Các bác sĩ nên kiểm tra cân thận khi dùng Xeloda cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Như đã thay với 5-FU xuất độ những tác dụng ngoại ý độ 3, độ 4liên quan đến điều trị thì nhiều
hơn ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thai creatinine 30-50 ml/phut) (xem phan
2.2.1, Hướng dẫn liều dùng đặc biệt).

2.5.5 Suy gan
Những bệnh nhân suy gan nên theo dõi cần thận khi điều trị với Xeloda. Suy gan không do di căn
gan hoặc suy gan nặng do tác động của Xeloda thì không được biết (xem phân 3.2.5, Dược động
học trong dân số đặc biệt và phần 2.2.1, Hướng dẫn liều dùng đặc biệt).
2.6 Tác động không mong muốn †
Thông báo cho các bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc
2.6.1 Các thử nghiệm lâm sàng
Các phản ứng thuốc ngoại ý (ADRs) được xem xét bởi nghiên cứu viên có khả năng, có thể là có
liên quan xa với việc điều trị với Xeloda đã được ghi nhận từ những nghiên cứu lâm sàng tiến
hành với Xeloda đơn trị (trong điều trị hỗ trợ ung thư đại tràng, trong ung thư đại trực tràng di căn
và ung thư vú đi căn), và những nghiên cứu lâm sàng tiễn hành với Xeloda trong điều trị phối hợp
với phác đồ hoá trị khác nhau cho các chỉ định khác nhau. Những ADR được nêu ra trong các
bảng dưới đây là những ADR có tỷ lệ cao nhất được tổng hợp từ 7thử nghiệm lâm sàng đã hoàn
thành. Với mỗi nhóm tan xuất các ADR được xếp theo mức độ nguy hại giảm dần .Tần xuất được
chia thành các nhóm, rất hay gặp > 10%, hay gặp > 5% tới < 10%, ítgặp 0,1% tới 1%. Xeloda đơn trị - Dữ kiện về tính an toàn của Xeloda đơn trị được báo cáo từ những bệnh nhân ung thư đại tràng điều trị hỗ trợ và từ những bệnh nhân điều trị ung thư vú di căn hoặc ung thư đại trực tràng di căn. Thông tin về sự an toàn từ một thử nghiệm pha III trong điều trị ung thư đại tràng (995 bệnh nhân điều trị với Xeloda và 974 điều trị với 5-FU/LV tiêm tĩnh mạch) và từ 4 thử nghiệm pha II ởbệnh nhân nữ ung thư vú (N=319) và 3thử nghiệm (1 pha HÏ và 2pha III) ở bệnh nhân nam và nữ ung thư đại trực tràng (N= 630). Dữ kiện an toàn của Xeloda đơn trị thì có thể so sánh bệnh nhân ung thư đại tràng điều trị hỗ trợ với bệnh nhân điều trị ung thư vú di căn và ung thư đại trực tràng di căn. Mức độ của ADRs được xếp loại dựa theo bảng phân loại độc tính Hệ thông xếp loại NCIC CTC. Bảng 4 Tóm tắt của các tác dụng ngoại ý ghi nhận >5% bệnh nhân điều trị
với Xeloda đơn trị

Hệ thống cơ thể Rat hay gặp Hay gap
Tác dụng ngoại ý (= 10%) (25% –< 10%) Cac réi loan chuyén Chan an (d6 3/4:1%) Mật nước (độ 3⁄4: 3%) hóa và dinh dưỡng Giảm ngon miệng (độ 3/4:<1%) Các rồi loạn thần kinh Dị cảm, loạn vị giác (độ 3/4:<1%), Nhức đầu (độ 3/4:<1%), Hoa mắt (trừ chóng mặt) (độ 3/4:<1%) Các rôi loạn về mắt Tăng tiệt nước mặt, viêm kêt mạc (độ 3/4:<13⁄) Các rôi loạn đường tiêu hóa Tiêu chảy (độ 3/4: 13%) Buôn nôn (độ 3/4: 4%) Nôn (độ 3/4: 4%) Viêm dạ dày (toàn bộ)* (độ 3/4: 4%) Đau bụng (độ 3/4: 3%) Táo bón (độ 3/4:<1%), Đau thượng vị (độ 3/4:<1%), Khó tiêu (độ 3/4:<1%), Chức năng gan Tăng billubnm (độ 3/4:1%) Các rôi loạn da và mô Hội chứng bàn tay bàn Phát ban, ban đỏ, đỏ da (độ dưới da chân (độ 3/4: 17%), 3/4:1%), Viêm da (độ 3/4:<1%) Khô da (độ 3/4:<1%), Các rối loạn toàn thân | Mệt mỏi (độ 3/4: 3%), Sốt (độ 3/4:<1%), Ngủ lịm (độ 3/4:<1%) Yếu (độ 3/4:<1%), Suy nhược (độ 3/4:<1%%) >

*Viêm miệng, viêm niêm mạc, loét niêm mạc, loét miệng
Nứt da được ghi nhận là tối thiểu liên quan rất mơ hồ với Xeloda ít hơn 2% số bệnh nhân trong
bảy thử nghiệm lâm sàng hoàn chỉnh. (N=949).
Các tác dụng ngoại ý sau cho thấy. các độc tính đã biết khi điều trị uoropyrimidine và được ghi
nhận là tối thiểu liên quan rất mơ hồ với Xeloda íthon 5% số bệnh nhân trong bảy thử nghiệm lâm
sàng hoàn chỉnh (N=949):
— Bất thường ởhệ Tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, các tác dụng ngoại ýcó liên quan
đên viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng, viêm đại tràng, chảy máu
da day.
— Bất thường về Tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực, bệnh cơ tim,
thiêu máu cục bộ /nhôi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh, loạn nhĩ bao gôm rung nhĩ
và ngoại tâm thu thât.
—_ Bât thường về Thân kinh: rỗi loạn vị giác, mất ngủ, nhằm lẫn, bệnh não, và các dấu hiệu về
tiêu não như thât điều tiêu não, loạn vận ngôn, giảm thăng băng, phôi hợp bat thường.
—_ Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổn thương hệ
miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ và nhiễm trùng toàn thân có
thê gây tử vong (bao gôm các nguyên nhân do vi khuân, vi rút, nâm) và nhiễm khuân.
—_ Bất thường về máu và bạch huyết: thiểu máu, suy tủy (được ghi nhận là một tác dụng ngoại ý).
giảm ba dòng huyết câu.
—_ Bất thường về Da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, các rối loạn móng, các phản ứng
nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện lại các tác dụng phụ giông như khi xạ trị, bong
móng, móng dê gãy, loạn dưỡng móng.
—_ Rối loạn Toàn thân và tình trạng bản thân: suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đau ngực (không do
tim).
— Mắt: viêm kết mạc, kích thích mắt.
10

— Hô hấp: khó thở, ho.
—_ Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp.
—_ Các rôi loạn tâm thân: trâm cảm.
— Suy gan và viêm gan ứ mật được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng và sau khi lưu hành
trên thị trường. Môi quan hệ nhân quả với việc điêu trị băng Xeloda chưa được thiết lập.
Xeloda trong diéu tri két hop
Những ADR liên quan tới điều trị kết hợp Xeloda với các phác đồ hoá trị khác nhau trong các chỉ
định khác nhau được tổng hợp trong bảng 51a những ADR mới hoặc xuất hiện với tần xuất cao
hơn so với đơn trị liệu. Các đữ liệu an toàn giữa các chỉ định và các phác đồ kết hợp là tương
đương. Các phản ứng xuất hiện với tần xuất > 5% ởcác bệnh nhân điều trị Xeloda kết hợp với các
phác đồ hoá trị khác nhau. Các ADR mới được nêu trong các bảng dưới đây dựa trên các tỷ lệ xuất
hiện cao nhất quan sát được qua các thử nghiệm lâm sàng chính. Một vài ADR cũng thường xuất
hiện
khi sử dụng hoá trị (như bệnh thần kinh ngoại vi gap trong su dụng docetaxel hoặc
oxaliplatin, ting huyét ap trong sir dung bevacizumab), tuy nhiên không loại trừ được sử dung
Xeloda làm các ADR này nặng thêm.
Bảng 5 Các tác dụng ngoại ý hay gặp và rất hay gặp được ghi nhận thêm ở
bệnh nhân điều trị với Xeloda kết hợp các hoá trị liệu khác nhau so
voi Xeloda đơn trị liệu
Hệ thống cơ thê
Tác dụng ngoại ý
Rat hay gap
> 10%
Hay gặp
>5% tới < 10% Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng :X `_ + Nhiễm trùng. Nhiễm candida miệng Roi loan hé thong mau va bach huyét Giảm bạch câu trung tính” Giảm bạch cầu ” Sốt do giảm bạch cầu” Giảm tiêu cầu” Thiêu máu” Rối loan chuyển hoá và Giảm cảm giác ngon miệng Giảm kali huyết dinh dưỡng Giảm cân Rồi loạn tâm thần Mat ngủ Rồi loan hệ thần kinh Bệnh thần kinh ngoại biên, Loạn cảm thân kinh ngoại biên, Rôi loạn vị giác, DỊ cảm, Giảm cảm giác 11 ~ Loạn vị giác, Loạn cảm giác, Đau đâu Roi loan ve mat Tăng tiết nước mắt Roi loan vé Tim mach Huyết khối, Tăng huyết áp Phù chị dưới Hô hấp Loạn cảm giác họng, Chảy máu cam, Đau họng Khó phát âm Chay mii Hé tiéu hoa Táo bón Khô miệng Khó tiêu Da và tổ chức dưới da Rụng tóc Rôi loạn móng Hệ cơ xương và mô liên Đau khớp Đau nhức hàm kết Đau cơ Đau lưng Đau ởcác chi Toàn thân Sốt Sốt ` Suy nhược Đau nhức, Mét moi Nhậy cảm với nhiệt độ Tần xuất tính trên tất các các mức độ ADR, trừ những ADR có dấu +là chỉ tính từ mức độ 3⁄4 Le Tăng nhậy cảm (2%) và thiếu máu cục bộ/nhồi máu tim (3%) cũng được ghi nhận khi điều trị kêt hợp Xeloda với các phác đồ hoá trị nhưng tỷ lệ xuất hiện nhỏ hơn 5% trên tổng số bệnh nhân. Các tác dụng thuốc ngoại ýhiếm hoặc không phổ biến được ghi nhận trong điều trị kết hợp Xeloda và các hoá trị liệu phù hợp với ghi nhận các tác dụng thuộc ngoại ýtrong điêu trị Xeloda đơn trị hoặc hoá trị đơn trị (xem thông tin kê toa của các sản phâm hóa trị). 2.6.1.1 Các bắt thường về Xét nghiệm Bảng dưới đây thể hiện các bất thường về xét nghiệm quan sát ở995 bệnh nhân (trong điều trị hỗ trợ ung thư đại tràng )và ở949 bệnh nhân (trong ung thư vú di căn và ung thư đại trực tràng di căn). không quan tâm đến mối liên quan điều tri voi Xeloda 12 Bảng 6 Các bắt thường về xét nghiệm?: Xeloda đơn trị trong hỗ trợ điều trị ung thư đại tràng và trong ung thư vú di căn và ung thư đại trực tràng Xeloda 1250 mg/mˆ hai lần mỗi Thông sô ngày dùng không liên tuc Bệnh nhân có những bât thường về xét nghiệm độ 3/4 (%) Tăng ALAT (SGPT) 1.6 Tăng ASAT (SGOT) 1.1 Tăng alkaline phosphatase 3.5 Tang calcium 1.1 Giam calcium 2.3 Giam bach cau hat 0.3 Giam hemoglobin 3.1 Giam té bao lympho 44.4 Giam bach cau trung tinh 3.6 Giam bach cau trung tinh/bach 2.4 cau hat Giảm tiểu cầu 2.0 , Giam kali 0.3 Ự. Tăng creatinin huyết thanh 0.5 Giam natri 0.4 Tăng đường huyết 4.4 aCác bất thường xét nghiệm được xếp loại dựa theo bảng phân loại của Hệ thống xếp loại NCIC CTC. 2.6.2 Sau khi lưu hành thị trường Các phản ứng thuốc ngoại ýsau được thấy trong quá trình lưu hành trên thị trường: — Rat hiém: hẹp ống dẫn lệ không đặc hiệu. —_ Rất hiểm: suy gan và viêm gan ứmật đã được ghi nhận trong quá trình thử nghiệm lâm sàng và sau khi lưu hành trên thị trường. 2.7 Quá liêu Biêu hiện của quá liêu câp tinh bao g6m buôn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc, kích thích và chảy máu đường tiêu hóa, và suy tủy. Việc điều trị quá liều nên bao gồm điều trị thông thường và các can thiệp về ykhoa hỗ trợ nhằm chữa trị những triệu chứng lâm sàng đang hiện diện và phòng những biên chứng có thể xảy ra. 13 3. ĐẶC TÍNH DƯỢC LÍ VÀ HIỆU QUÁ 3.1 Đặc Tính Dược Lí 3.1.1 Cơ Chế Hoạt Động Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế đế dùng đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hoá bởi khôi u và chọn lọc trên khôi u. Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên ín vitro. Tuy nhiên, trên in vivo, thuốc được biến đôi liên tiệp thành chất gôc độc tễ bào là 5-fluorouraeil (5-FU), chất này sẽ được chuyên hoá tiếp. Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối tru của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), nho do lam giảm tôi đa mức độ của mô lành với 5-FU trong co thé. Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ capeeitabine thành 5-FU dẫn tới nồng độ của 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (N=8) uống capecitabine, ti số nông độ của 5FU ởkhối u đại trực tràng so với các mô gần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỉ số nồng độ ởkhối uso với huyết tương là 21,4 (đao động từ 3,9 đến 59,9) trong khi tỉ số ởcác mô khoẻ mạnh so với huyết tương là 8,9 (đao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymidine phosphorylase cao hơn gấp 4lần ởkhối u đại trực tràng so với mô bình thường bên cạnh. Một vài khối u ở người, như ung thư vú, dạ dày, đại trực tràng, cổ tử cung, và buồng trứng, có nông độ thymidine phosphorylase cao hơn (có khả năng chuyên 5’-DFUR [5’-deoxy-5- fluorouridine] thành 5-FU) so với các mô bình thường tương ứng. Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyên hoá 5-FU thành §-fluoro-2- -deoxyuridine monophosphate (FdUMP) va 5--fluorouridine triphosphate (FUTP). Những chất chuyển hoá này sẽ làm tổn thương tế bảo bằng hai cơ chế. Đầu tiên, FđUMP và đồng yếu tổ folate N™ an methylenetetrahydrofolate gin voi thymidylate synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tế đồng hoá trị. Sự gắn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất cần thiết của thymidine triphosphate, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụt hợp chất này có thế ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhằm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate (UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hoá này có thể ảnh hưởng tới sự tổng hợp RNA và protein. 3.1.2 Hiệu Quả Lâm Sàng Đơn Trị -Ung thu dai truc trang Số liệu từ một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên. có đối chứng trên những bệnh nhân bị ung thư đại tràng giai đoạn HI (Dukes C) ủng hộ cho việc sử dụng Xeloda cho sự điều trị hỗ trợ trên những bệnh nhân bị ung thư đại tràng (nghiên cứu XACT: M66001). Trong thừ nghiệm này, 1987 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đề điều trị với Xeloda (1250mg/mÏ hai lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ thuốc vả được dùng liệu trình 3tuần như vậy trong 24 tuần) hoặc 5-FU va leucovorin (phac dé điều trị Mayo: dùng 20mg/m? leucovorin tiém tĩnh mạch sau đó là 425mg/m2 5-FU truyền tĩnh mạch nhanh, từ ngày 1đến ngày thứ 5, mỗi 28 ngày trong 24 tuần). Xeloda ít nhất tương đương với 5-FU/LV đường tĩnh mạch ở tỉ lệ sông thêm không bệnh (p=0,0001, khoảng giới hạn không kém hơn 1,2). Trên tất cả số người được chọn ngẫu nhiên, thử nghiệm cho sự khác biệt giữa Xeloda và 5-FU/LV ở sống thêm không bệnh, và sống sót chung cho thấy tỉ số nguy cơ tương ứng lần lượt là 0,88 (khoảng tin cậy 95% 0,77 — 1,01; p=0,068) và 0,86 (khoảng tín cậy 95% 0,74 — 1,01; p=0,060), và 0,87 (khoảng tin cậy 95% 0,75-]; p=0,057]. Trung vị thời gian theo dõi tại thời điểm phân tích là 6,9 năm. Số liện từ hai thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tương tự, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III ung hộ việc sử dụng Xeloda cho điều trị bước một ung thư đại trực tràng đi căn (SO14695; SO14796). Trong các thừ nghiệm này, 603 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị Xeloda (1250mg/m° hai lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ thuốc và được dùng các liệu 14 Ñ trình ba tuần như vậy). 604 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với 5-FU va leucovorin (phác đô điều trị Mayo: 20mg/m? leucovorin tiêm tĩnh mạch, tiệp theo là 425mg/m” 5-FU truyền tĩnh mạch nhanh, vào ngày đâu tiên cho đến ngày thứ 5, mỗi 2§ ngày). T¡ lệ đáp ứng khách quan chung trên tat cả số người được chọn ngẫu nhiên (đánh giá của nghiên cứu viên) là 25,7% (Xeloda) so với 16,7% (phác đồ điều trị Mayo); p<0,0002. Trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển là 140 ngày (Xeloda) so với 144 ngày (phác đồ điều trị Mayo). Trung vị thời gian sống là 392 ngày (Xeloda) so với 391 ngày (phác đồ điều trị Mayo). Điều trị kết hợp —Điều trị bước một ung thư đại trực trang Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III hỗ trợ cho sử dụng Xeloda kết hợp với oxaliplatin hoặc kết hợp với oxaliplatin và bevacizumab (BV) trong điều trị bước một ung thư đại trực tràng đi căn. Nghiên cứu gồm hai phần: phần đầu 2 nhóm khởi đầu bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị riêng biệt, bao gồm XELOX hoặc FOLFOX-4, và phần tiếp theo giai thừa 2x2 với bốn nhóm điều trị riêng biệt, bao gồm XELOX + placebo (P), FOLFOX-4+P, XELOX+BV, và FOLFOX-4+BV. Chế độ điều trị được tổng kết dưới bảng sau. Bảng 7 Chế độ điều trị trong nghiên cứu NO16966 Lịch trình Điều trị Liều khởi đầu FOLFOX-4 | Oxaliplatin 85 mg/m? TM 2gio Oxaliplatin vào ngày 1, mỗi 2 PB hoặc Leucovorin | 200 mg/m? TM 2 tuan FOLFOX-4 gid Leucovorin vào ngày 1và 2, mỗi +Avastin 400 mg/m? tiém a 5-FU TM nhanh, 600 mg/ | 5-fluorouracil truyén/tiém TM, mỸ TM 22 giờ ngày 1và 2, mỗi 2tuần Placebo hoặc | 5mg/kg TM30-90_ | Ngày l1, trước khi dùng Avastin p FOLFOX-4, mỗi 2tuần XELOX _| Oxaliplatin 130 mg/m? TM 2 Oxaliplatin vào ngày 1, mỗi 3 hoặc g10 tuần XELOX+ | Capecitabine | 1000 mg/m” uống 2| Capecitabine uống 2lần/ngày Avastin lần/ngày trong 2tuần (sau đó 1tuần nghỉ thuốc) Placebo hoặc | 7.5 mg/kg TM30- | Ngày 1, trước khi dùng XELOX, Avastin 90 p mỗi 3tuần 5-Fluorouracil: Truyền TM nhanh ngay lập tức sau khi truyén leucovorin 15 Sự không thua kém của nhóm có XELOX so với nhóm có FOLFOX-4 trong sự so sánh chung được chứng minh bằng chỉ số sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) trong nhóm tuân thủ vừa phải phác đô điều trị (EPP) và nhóm tuân thủ chặt chẽ phác đề điền trí TT) (xem bảng bên dưới). Kết quả cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về sông sót chung. Trong các phân tích có tinh thăm dò về so sánh giữa XELOX + BV với FOLFOX-4 ~ BV. Sự so sánh ởcác đưới nhóm điều trị cho kết quả tương đương về PFS giữa nhóm XELOX +BV và FOLFOX-4 + BV (ty sé nguy cơ 1,01 [khoảng tin cậy 95% 0,84; 1,22]). Trung vị thời gian theo dõi tới thời điểm của phân tích chính của nhóm bệnh nhân tuân thủ chặt chẽ phác đồ là 1,5 năm; số liệu phân tích của theo đối thêm 1năm sau đó cũng có trong bảng ởdưới đây. Bảng 8 Các kết quả chính về tính hiệu quả cho phân tích không thua kém hơn của phân tích chính và số liệu theo dõi sau 1 năm (EPP và ITT, Nghiên cứu NO16866) Phân tích chính FOLFOX-4/FOLFOX- XELOX/XELOX+P/ 4+P/ XELOX+BV FOLFOX-4+BV (EPP*: N=967; ITT**; (EPP*: N = 937; ITT**: N=1017) N= 1017) Nhóm HR bệnh nhân Trung vị thời gian tới khi có biến cố (Ngày) (97.5% CD Tham số: Sống bệnh không tiến triển EPP 241 259 1.05 (0.94; 1.18) ITT 244 259 1.04 (0.93; 1.16) Tham số: Sống chung EPP 577 $49 0.97 (0.84; 1.14) ITT 581 553 0.96 (0.83; 1.12) Theo rõi thêm Inăm Nhóm HR bệnh nhân Trung vị thời gian tới khi có biến cố (Ngày) (97.5% Cl) Tham số: Sống bệnh không tiến triển EPP 242 259 1.02 (0.92; 1.14) 1TT 244 259 1.01 (0.91; 1.12) Tham số: Sống chung EPP 600 594 1,00 (0.88; 1.13) ITT 602 596 0.99 (0.88; 1.12) Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sang pha IT] ngau nhiên, có đối chứng (CAIRO) hỗ trợ cho việc sử dụng Xeloda khởi đầu với liều 1000mg/m” trong 2 tuần trong mễ¡ 3tuần kết hợp với irinotecan cho chỉ định điền trị bước 1ung thư đại trực tràng đi căn. Hiệu quả thể hiện qua các chỉ số Tỷ lệ đáp ứng chung (RSS), Sống bệnh không tiến triển (PFS) và Sống sót chung (OS) tương đương với báo cáo của nghiên cứu chính yéu sit dung 5-FU, leucovorin va irinotecan (FOLFIRI) Dữ liệu qua phân tích sơ bộ từ thử nghiệm lâm sang pha II da chung tâm, mù đôi, có đối chứng (AIO KRK 0604) hỗ trợ cho việc sử dụng Xeloda với liễu khởi đầu §00mg/m” trong 2tuần trong mỗi 3tuần kết hợp với irinotecan và bevacizumab cho chỉ định điều trị bước 1ung thư đai trục 16 _ trảng di căn. 115 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên sử dụng Xeloda kết hợp véi irinotecan (XELIRI) va bevacizumab: Xeloda (800mg/m* ngày 2 lần trong 2tuần sau đó nghỉ 7 ngày), irinotecan (200mg/m? truyền trong 30 phút vào ngày thứ nhất của mỗi 3 tuần), và bevacizumab (7,5mg/kg truyền trong 30 tới 90 phút vào ngày thứ nhất của mỗi 3 tuần); một nhóm 118 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên sử dụng Xeloda kết hợp với oxaciplain cộng ¬¬ Xeloda (1000mg/n? ngày 2 lần trong 2 tuần sau đó nghỉ 7 ngày). oxaciplatin (130mg/m? truyền trong 2giờ vào ngày thứ nhất của mãi 3tuần), và bevacizumab (7,5mg/kg truyền trong 30 tới 90 phút vào ngày thứ nhất của mỗi 3 tuần). Tỷ lệ Sống bệnh không tiến triển ở tháng thứ 6 trong nhóm bệnh nhân tuân thủ chặt chẽ điều trị là 80% (XELIRI cộng bevacizumab) so với 74% (XELOX cộng bevacizumab). Điều trị kết hợp —Điều trị bước hai ung thư đại trực tràng Dữ kiện từ thử nghiệm lâm sàng (NO16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha III hỗ trợ dùng Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2ung thư đại trực tràng di căn. Trong thử nghiệm này, 627 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều trị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4. Chế độ điều trị của XELOX và FOLFOX-4 (ngoại trừ việc thêm placebo hoặc bevacizumab) xin tham khảo bảng 7. Phác đề XELOX cho thấy sự không thua kém xo với FOLFOX-4 về chỉ số Sống bệnh không tiễn triển trong nhóm tuân thủ điều trị (PPP) và nhóm tuân thủ chặ chẽ điều trị TT) (xem bảng dưới đây). Kết quả cũng cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ sốsông sót chung. Trung bình thời gian theo rõi của phân tích chính của nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị là 2, năm; số liệu phân tích của theo rõi thêm 6tháng sau đó cũng được cung cấp trong bảng đưới đây Bảng 9 Các kết quả chính về tính hiệu quả cho phân tích không thua kém hơn của phân tích chính và số liệu theo dõi sau 6tháng của nghiên cứu NO16967 (Nhóm PPP và ITT) Phân tích chính XELOX FOLFOX-4 (PPP*: N=251; ITT**: (PPP*: N = 252; ITT**: N=313) N= 314) Nhám ¬ HR bệnh nhân Trung vị thời gian tới khi có biến cố (Ngày) (95% CD Tham số: Sống bệnh không tiến triển PPP 154 168 1.03 (0.87; 1.24) ITT 144 146 0.97 (0.83; 1.14) Tham sé: Séng chung PPP 388 401 1.07 (0.88; 1.31) ITT 363 382 1.03 (0.87; 1.23) Theo réi thém 6thang Nhém a HR bénh nhan Trung vị thời gian tới khi có biên cô (Ngày) (95% CI) Tham số: Sống bệnh không tiến triển 17 PPP 154 166 1.04 (0.87; 1.24) ITT 143 146 0.97 (0.83; 1.14) Tham sé: Séng chung PPP 393 402 1.05 (0.88; 1.27) ITT 363 382 1.02 (0.86; 1.21) *PPP=Nhom tuan tha diéu tri; **ITT=nhom iuan thủ chặt chế điều trị Dữ liệu phân tích chung về hiệu quả của điểu trị bước 1(nghiên cứu NO16966; phần 2nhóm khởi đầu) và điều trị bước 2(nghiên cứu NO16967) đã hỗ trợ hơn nữa kết quả không thua kém của phác dé XELOX so với FOLFOX-4 thu được trong mỗi nghiên cứu về: Sống bệnh không tiến triển trong nhóm bệnh nhân tuân thủ điều trị (tỷ số nguy cơ 1,00 [khoảng tín cậy 95%: 0,88; 1,44]) với trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển là 193 ngày (XELOX, 508 bệnh nhân) so với 204 ngày (FOLFOX-4; 500 bệnh nhân). Kết quả cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung (tỷ số nguy cơ 1.01 [khoảng tin cậy 95%: 0,87; 1,17]) với trung vị thời gian sống sót chung là 468 ngày (XELOX) so với 478 ngày (FOLFOX-4), Điều trị kết hợp — Ung thư dạ dày Dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sảng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III trên bệnh nhân ung thư đạ dày tiến triển hoặc di căn, ủng hộ việc sử dụng Xeloda đơn trị để điều trị cho ung thư dạ dày tiến triển, Trọng thử nghiệm này, 160 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với Xeloda (1000 mg/m? hai Jan mỗi ngày cho hai tuần và sau đó là 7ngày nghỉ thuốc) va cisplatin (80 mg/m? truyén trong 2 gid mỗi ba tuân). Tổng cộng 156 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị voi 5-FU (800 mg/m? moi ngay, truyền |liên tục vào ngày 1đến ngày 5 mỗi ba tuần) và cisplatin (80 mg/m? truyền 2 giờ vào ngày 1, mỗi ba tuần). Mục tiêu chính của nghiên cứu đã đạt được, Xeloda két hợp với cisplatin ít nhất tương đương với 5-FU trong điều trị kết hợp với cisplatin về thời gian sống bệnh không tiến triển trong phân tích mỗi phác đỏ. Kết quả của thời gian sống toàn bộ (OS) cũng cho kết quả tương tự như PFS (xem bảng dưới đây). Bảng 10 Kết quả tổng kết các số liệu chính (PPP, Nghiên cứu ML17032) Trung vị (Tháng) (Khoảng tin cậy 95%) Tỉ Số NGUY CƠ Xeloda/Cisplatin 5-FU/Cisplatin (Khoảng tin cậy Thêng số (N=139) (N =137) 9594)* = bệnh không tiên 5.6 (4.9, 7.3) 5.0 (4.2, 6.3) 0.81 (0.63, 1.04) Thời gian sống còn 10.5 (9.3, 11.2) 93(74,106) | 0.85 (0.64, 1.13) © Hiéu qua điễu trị chưa điều chỉnh trong mô hình hồi qui Cox. Dữ liện từ một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha III so sánh capecitabine với S-FU và oxaliplatine với cisplatine trên bệnh nhân ung thu da dày triển hỗ trợ cho 18 việc sử dụng Xeloda cho điều trị bước 1trong ung thư dạ dày tiến triển. Trong thử nghiệm này, 1002 bệnh nhân được chia ngâu nhiên theo giai thừa 2x2 thành 4nhóm sau: - ECF: epirubicin (SOmg/m2 liéu duy nhat vao ngay thứ nhất của 3 tuần), cisplatin (60mg/m2 truyền trong 2giờ vào ngày thứ nhất của 3tuần) và 5-FU (200mg/m2 truyền mỗi ngày qua đường tĩnh mạch trung tâm). - ECX: epirubicin (50mg/m2 liều duy nhất vào ngày thứ nhất của 3 tuần), cisplatin (60mg/m2 truyền trong 2giờ vào ngày thứ nhất của 3tuần) và Xeloda (625mg/m2 liên tục 2lần mỗi ngày). - EOF: epirubicin (SOmg/m2 liều duy nhất vào ngày thứ nhất của 3 tuần), oxaliplatin (130mg/m2 truyền trong 2 giờ vào ngày thứ nhất của 3 tuần) và 5-FU (200mg/m2 truyền mỗi ngày qua đường tĩnh mạch trung tâm). „ EOX: epirubicin (50mg/m2 liều duy nhất vào ngày thứ nhất của 3tuần), oxaliplatin (130mg/m2 truyền trong 2 giờ vào ngày thứ nhất của 3 tuần) và Xeloda (625mg/m2 liên tục 2lần mỗi ngày). Phân tích hiệu quả chính trong nhóm tuân thủ điều trị đã chứnh tỏ sự không thua kém về chỉ số Sống sót chung giữa phác đồ capecitabine và 5-FU (tỷ số nguy cơ 0.86 khoảng tin cậy 95% từ 0,8 tới 0,99) và oxaliplatin xo với phác đồ dựa trên cisplatin (tỷ số nguy cơ 0,92, khoảng tin cậy 95% từ 0,8 tới 1,1). Trung vị thời gian Sống sót chung là 10,9 tháng của nhóm phác đồ dựa trên capecitabin và 9,6 tháng của nhóm phác đồ dựa trên 5-FU. Trung vị thời gian sống sót chung là 10,0 tháng của nhóm phác đồ dựa trên cisplatin và 10,4 tháng của nhóm phác đồ dựa trên oxaliplatin. Xeloda cũng đã được sử dụng trong điều trị kết hợp với oxaliplatin cho điều trị ung thư đạ dày tiễn triên. Nghiên cứu Xeloda đơn trị liệu cung cho thay Xeloda có tác dụng với ung thu da day tiên triên. Phân tích tổng quát Ung thư đại trực tràng, ung thư trực tràng và ung thư da dày tiễn triển. Phân tích tống quát của sáu thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu SO14795, SO14796. M66001, NO 16966, NO 16967, M17032) ủng hộ cho sử dụng Xeloda thay thế 5-FU đơn trị -và phối hợp trong điều trị ung thư tiêu hoá. Phân tích chung bao gồm 3097 bệnh nhân điều trị với phác đồ có Xeloda và 3074 dùng phác đồ có 5-FU. Tỷ số nguy cơ của sông sót chung là 0,96 (khoảng tin cậy 95% 0,90 ; 1,02) cho thấy phác đồ có Xeloda tương đương với phác đồ sử dụng 5-FU. Điều trị kết hợp — Ung thư vú Dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha II ủng hộ việc sử dụng Xeloda kết hợp với docetaxel đề điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại liệu pháp hoá trị độc tế bào bao gồm anthracycline. Trong thử nghiệm này, 255 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với Xeloda (1250mg/m” hai lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ thuốc) và docetaxel (75mg/mỶ truyền trong 1gid mỗi ba tuần). 256 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với docetaxel đơn thuần (100mg/mÏŸ truyền trong Ìgiờ mỗi ba tuân). Tỉ lệ sống cao hơn ở nhóm kết hợp Xeloda+docetaxel (p=0,0126). Trung vị thời gian sống là 442 ngày (Xeloda+docetaxel) SO VỚI 352 ngày (docetaxel đơn thuần). Tỉ lệ đáp ứng khách quan chung trên tất cả số người được chọn ngẫu nhiên (theo đánh giá của nghiên cứu viên) là 41,6% (Xeloda+docetaxel) so với 29,7% (docetaxel đơn thuần); p=0.,0058. Thời gian đến khi bệnh tiền triển hoặc chết ưu thế hơn ởnhóm kết hợp Xeloda+docetaxel (p<0,0001). Trung vi thoi gian đến khi bệnh tiến triển là 186 ngày (Xeloda+docetaxel) so với 128 ngày (docetaxel đơn thuân). 19 Đơn trị liệu — Ung thư vú Dữ liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm pha II ủng hộ việc sử dụng Xeloda đơn trị dé điều trị những bệnh nhân ung thu vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi dùng phác đồ hoá trị liệu bao gồm taxane và anthracycline hoặc cho những bệnh nhân không được chỉ định anthracycline. Trong những thử nghiệm này, tổng số 236 bệnh nhân được điều trị với Xeloda (1250mg/m” hai lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ). Tỉ lệ đáp ứng khách quan chung (theo đánh giá của nghiên cứu viên) là 20% (thử nghiệm đầu tiên) và 25% (thử nghiệm thứ hai). Trung vi thoi gian đến khi bệnh tiên triển là 93 và 98 ngày. Trung vị thời gian sống là 384 và 373 ngày. 3.2 Dược Động Học 3.2.1 Hap thu Sau khi uống, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng khắp, sau đó được chuyển hoá mạnh thành chất chuyển. hóa Š5ˆ-deoxy-5-fuorocytidme (Š”-DFCR) và 5'DFUR. Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỉ lệ hấp thu capecitabine, nhung chi anh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) cua 5’DFUR va chất chuyển hoá tiếp theo của nó là 5-FU. Với liều 1250mg/mẺ vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ dinh huyét tuong (Cmax tinh bang pg/ml) cho capecitabine, 5’- DFCR, 5’-DFUR, 5-FU và FBAL tương ứng là 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 và 5,46. Thời gian để đạt tới nông độ đỉnh huyết trong (Tmax tinh bang gid) tuong tmg là 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 và 3,34. Giá trị AUC. tinh bang ug'h/ml tương ứng là 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 va 36,3. 3.2.2 Phân phối Găn kết với Protein Các nghiên cứu huyết tương trên in-vitro đã chứng minh răng tỉ lệ gắn kết protein của capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR va 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62% và 10%, chủ yếu găn với albumin. 3.2.3 Chuyén hoa Capecitabineđược chuyển hoá đầu tiên bởi men carboxylesterase ở gan thành 5'-DFCR, chất này sau đó được chuyền thành 5'-DFUR bởi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yêu ởgan và mô khối u. Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối ubởi yếu tố tạo mạch có liên quan đến khối ulà dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thẻ. AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tinh mach nhanh 5-FU (liều 600mg/m”). Các chất chuyển hoá của capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyên thành 5-FU va cac chât đông hoá của 5-FU (xem phan 3.1.1, Cơ chê hoạt động). S-FU được chuyên hoá tiếp thành các chất chuyên hoá không có hoạt tính dihydro-5-fiuoruracil (FUH2), 5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA) va a-fluoro-B-alanine (FBAL) théng qua dihydro- pyrimidine dehydrogenase (DPD), chat này mang tính chuyển hóa chậm. 3.2.4 Đào thải Thời gian bán thải (t„ tính bằng giờ) của capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DEUR, 5-FU và FBAL tương ứng là 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 va 3.23. Duge déng hoc cua capecitabine dugc danh gia trén khoang liều là 502-3514mg/m*/ngay. Cac thong sé cua capecitabine, 5'-DFCR va 5'-DFUR duoc do vao 20 ngày đầu tiên và ngày 14 là như nhau. AUC cua 5-FU 1a 30%-35% cao hon vao ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại liêu điêu trị, dược động học của capecitabine và các chât chuyên hoá của nó tỉ lệ với liêu, trừ 5-FU. Sau khi uống, các chất chuyên hoá của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiêu. 95.5% liều capecitabine duoc dung tim thay trong nước tiểu. Bài tiết trong phân rất ít (26%). Chất chuyển hoá chính có trong nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiêu dưới dạng thuôc không đôi. Chế độ điễu trị kết hợp Các nghiên cứu pha Iđánh giá tác động của Xeloda lên dược động học của hoặc docetaxel hoặc paclitaxel và ngược lại cho thấy Xeloda không tác động lên dược động học của docetaxel hoặc paclitaxel (Cmax va AUC) và docetaxel hoặc paclitaxel cũng không tác động lên dược động học của 5°-DFUR (chất chuyển hoá quan trọng nhất của capecitabine). 3.2.5 Dược động học ở dân số đặc biệt Phân tích dược động học dân số được tiễn hành sau khi điều trị Xeloda ở505 bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng ở liều 1250mg/nỶ hai lần mỗi ngày. Giới tính, có hoặc không có di căn ở gan lúc ban đầu, đánh giá tổng trạng Karnofsky, bilirubin toàn phần, albumin huyết thanh, ASAT và ALAT không có tác động có ýnghĩa thống kê lên dược động học của 5°-DEUR, 5-FU va FBAL. Bệnh nhân bị suy gan do đi căn ởgan Ƒ Không ghi nhận tác động có ý nghĩa lâm sảng của capecitabine lên hoạt tính sinh học và dược động học trên những bệnh nhân ung thư có chức năng gan giảm từ nhẹ đên trung bình do di căn ở gan (xem phan 2.2.] Các hướng dẫn liêu dùng đặc biệt). Không có dữ liệu dược động học trên những bệnh nhân suy gan nặng. Bệnh nhân bị suy thận Dựa vào nghiên cứu dược động học trên những bệnh nhân ung thư bị suy thận mức độ từ nhẹ đến nặng, không thấy bằng chứng về sự tác động của độ thanh thải creatinine lên dược động học của thuốc nguyên thủy và 5-FU. Nghiên cứu cho thấy độ thanh thải creatinine có ảnh hưởng đến mức độ tiếp xúc toàn thân với 5'-DFUR (AUC tăng 35% khi độ thanh thải giảm 50%) và với FBAL (AUC tăng 114% khi độ thanh thải creatinine giảm khoảng 50%). FBAL là chất chuyển hóa không có hoạt tính chống tăng sinh; 5°-DFUR là tiền chất trực tiếp của 5-FU (xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Người già Dựa vào phân tích dược động học dân số, bao gồm những bệnh nhân có khoảng tuổi rộng (từ 27 đến 86 tuổi) và bao gồm 234 (46%) bệnh nhân có tuổi 65 trở lên, cho thấy tuổi không ảnh hưởng đến dược động học của 5ˆ-DFUR và 5-FU. AUC của FBAL tăng theo tuổi (tuổi tăng 20% làm AUC của FBAL tăng 15%). Sự tăng này có thể do thay đổi chức năng thận (xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.5 Dược động học ởsố dân đặc biệt, phần bệnh nhân bị suy thận). Chung tộc Dựa vào phân tích dược động học dân số của 455 bệnh nhân da trắng (90,1%), 22 bệnh nhân da đen (4,43%) và 28 bệnh nhân của các chủng tộc hoặc sắc tộc khác (5,5%), dược động học của những bệnh nhân chủng da đen không khác dược động học ởchủng người da trăng. 21 A. ĐẶC TÍNH DƯỢC PHẢM 4.1 Hướng dẫn sử dụng, đóng gói và bảo quản Không nên dùng thuốc sau ngày hết hạn (EXP) được ghi trên vỏ hộp. Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất Không bảo quản thuốc ởnhiệt độ trên 30°C 4.2 Đóng gói Viên nén bao phim 150 mg. Hộp 60 viên. Viên nén bao phim 500 mg. Hộp 120 viên. Thuôc: đê xa tâm tay của trẻ em Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần biết thêm thông tin xin hỏi ýkiến bác sĩ Chỉ sử dụng theo sự kê đơn của bác sĩ Lưu hành vào Tháng 12 năm 2008 3+ San xuat cho F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Thuy s¥ boi Productos Roche S.A. de C.V., Toluca, Mexico Dong goi boi F.Hoffmann-La Roche Ltd. CH-4303 Kaiseraugst ,Thuy sỹ hoac boi Syntex S.A. de C.V. Toluca ,Mexico ua ES "e=*#” PHÔ CỤC TRƯỞNG Nouyen Vin thank 22