Thuốc Xelocapec: thành phần, liều dùng

ỦY BẠN. NHÂN DÂN TP. HỒ CHÍ MINH
CÔNG TY CỔ PHẦN DƯỢC PHẨM PHONG PHÚ
a
MAU HOP: 3 Vix 10 vién
VIEN NEN BAO PHIM XELOCAPEC
KÍCH THƯỚC (D xRxC): 120mm x35mm x70mm
35mm
Ry Thuốc bán theo đơn
Capecitabine 500mg
Film-coated tablets
Hộp 3vỉx10 viên nén bao phim Bu1oos
uIqøeioode2

120mm
Xelocapec
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

a BỘ Y TẾ
_CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
ĐÃ PHÊ DUYET

GMP-WHO
ndau:.A2,/..4…../…43
0-

70mm

CÔNG THỨC: Mỗi viên nén bao phim chứa: Capecitabine
|| CHỈ ĐỊNH, CÁCH DÙNG, CHÓNG | CHỈ ĐỊNH: Xin đọc trong tờhướng dẫn sửdụng.
BẢO QUẢN: Nơi khô thoáng, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 3C.
*Các thông tinkhác xinđọc trong hướng dẫn sửdụng kèm theo.

|
TIEU CHUAN: TCCS | | SBK: |
MÃ
VẠCH
Capecitabine
500mg
Xelocapec
ox

GMP-WHO
KHÔNG
DŨNG
QUÁ
LIEU
CHÍ
ĐỊNH

Capecitabine
500mg

Sinnatwi:CNCONG TYtổPHAN DƯỢC PHẨM PHONG PHU
lô12,ủường số 8 KCNTanTao, Q.Binh Tần,TPHCM.
(ôn tyđămlý:CÔNG TYTNHH SHINE PHARMA

NHA MAY SAN XUAT DƯỢC PHAM USARICHPHARM
$63/38/40, Thanh Thai, P14, Quan 10,TPHCM =YD
Xelocapec
(
bE XA TAM TAY TRE EM. ĐỌC KỸTRONG TỜHƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG. DÙNG ĐƯỜNG UỐNG.
Số lôSX :
NSX

|Ị

“Ngày wid. thang .ÔÉ năm 2013
0n Nhu _DUYỆT du

ster Ds. Hồ sand Hién

CN.CTY CP- DP PHONG PHÚ CONG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
NHÀ MÁY SX DP USARICHPHARM Độc lập Tự do Hạnh phúc
MẪU: VỈ 10 viên
VIÊN NÉN BAO PHIM XELOCAPEC
105 mm

apec Xelocapec Xelocapec Xelocapec Xeloc
tabine Capecitabine Capeciabine Capecitabine Capecit
mg 500 mg 500 mg 500 mg 500
ngPhú CN Công tyCổphản Dược phẩm Phong Phú CN Cén
HPHARM Nha may San xuất Dược Phâm USARICHPHARM Nha may
64
mm
apec Xelocapec Xelocapec Xelocapec Xeloc
tabine Capecitabine Capecitabine Capecitabine Capeci
mg 500 mg 500 mg 500 mg 500

Ngày Í2 thang + năm 2013
Ta DUYET
ote NRT
tS ahonan 2nad “oN
jg/ coed So)

Pee kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cần thêm thông tin xin hỏi ýkiến thay thuốc.
Chỉ dùng thuốc này theo sự kê đơn của thây thuốc.
XELOCAPEC
(Viên nén dài bao phim Capecitabin)
THANH PHAN:
Mỗi viên nén dài bao phim XELOCAPEC chứa:
Capecitabin…………………..‹– 500 mg
Tá dược: Lactose, HPMC, Natri starch glycolat, Magnesi stearat, Microcrystallin cellulose, HPMC 606, Titan
dioxyd, PEG 6000, Mau Erythrosin lake, Cén 96°, Nuéc tinh khiét…. viea du 1vién.
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:
* Cơ Chế Hoạt Động
Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng đường uống, làthuốc độc tế
bào được hoạt hóa bởi khối uvà chọn lọc trên khối u.
Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên invitro. Tuy nhiên, trên invivo, thuốc được biến đổi liên
tiếp thành chất gốc độc tếbào là5—fluorouracil (5-FU), chất này sẽ được chuyền hóa tiếp.
–Sự hình thành 5-FU tại khối unhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối ulà
thymidine phosphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5—FU trong co thê.
– Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5— fluoro-2- deoxyuridine
monophosphate (FdUMP) va 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). Nhiing chất chuyển hóa này sẽ làm tôn
thương tế bào bằng hai cơ chế. Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10- methylenetetrahydrofolate
gan voi thymidylate synthase (TS) tạo nên một phức hợp gôm ba yếu tố đồng hóa trị. Sự gắn kết này sẽ ức
chế sự hình thanh thymidylate tir uracil. Thymidylate lamột tiền chất cần thiết của thymidine triphosphate,
một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vi Vậy sự thiếu hụt hợp chất này có thể ứcchế sự phan chia tế
bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhằm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate
(UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyên hóa này có thể ảnh hưởng tới sự tổng hợp RNA và
protein.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC:
% Hấp thu
– Sau khi udng, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng khắp, sau đó được chuyên hóa mạnh thành
chất chuyên hóa 5°-deoxy-5-fluorocytidine (S’-DFCR) va 5’DFUR. Dung cung với thức ăn làm giảm tỉlệ
hap thu capecitabine ,nhung chi anh huong rất íttới diện ich dưới dudng cong (AUC) của 5’DFUR va
chất chuyên hóa tiếp theo của nó là 5-FU. Với liều 1250mg/m” vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ đỉnh
huyét tuong (Cmax tinh bang pg/ml) cho capecitabine, S’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU và FBAL tương ứng là
4,47, 3,05, 12,1, 0,95 và 5,46. Thời gian đê đạt tới nông độ đỉnh huyết tương (T„„„ tính bằng giờ) tương
ứng 1a 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 va 3,34. Gia tri AUCo… tinh bang jg-h/ml tuong ứng là7,75, 7,24, 24,6, 2,03,
va 36,3.
s Phân phối
> Gan két voi protein
– Cae nghién ctru huyét tương trên in —vitro đã chứng minh rằng tỉlệgắn kết protein của capecitabine, 5`-
DFCR, 5’-DFUR va 5-FU lan lượt là54%, 10%, 62% và 10%, chủ yêu găn với albumin.
%* Chuyển hóa
– Capecitabine duge chuyển hóa đầu tiên bởi men carboxylesterase ởgan thành 5′-DFCR, chất này sau đó
được chuyền thành 5′-DFUR bởi cytidine deaminase, làmen tập trung chủ yếu ởgan và mô khối u.
–Sự hình thành 5-FU xây ra chủ yêu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch có liên quan đến khối ulà
dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành voi 5-FU trong cothé.
– AUC huyet tương của 5-FU thấp hơn 6đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều
600mg/m? ).Các chất chuyển hóa của capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyển thanh 5-FU và
các chất đồng hóa của 5-FU.
– 5-FU được chuyên hóa tiếp thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính dihydro —5-fluoruracil (FUH2),
5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA) va a-fluoro-B-alanine (FBAL) théng qua dihydropyrimidine
dehydrogenase (DPD), chat nay mang tinh chuyén héa cham.
1/9

2“ Đào thải
-_Thời gian bán thải (t,; tính bang gid) cla capecitabine, 5’-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU va FBAL tương ứng là
0,85; 1,11; 0,66; 0,76 và 3,23. Dược động học của capecitabine được đánh giá trên khoảng liêu là502-3514
mg/m”/ngày. Các thông số của capecitabine, 5’-DFCR va 5’-DFUR được đo vào ngày đâu tiên và ngày 14
lànhư nhau. AUC của 5-FU là30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại
liều điều trị, dược động học của capecitabine và các chất chuyên hóa của nóti lệvới liêu, trừ 5-FU. 7 2 – Sau khi uống, các chất chuyên hóa của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu. 95,5% liều
capecitabine được dùng tìm thấy trong nước tiêu. Bài tiết trong phân rất ít(2,6%). Chất chuyển
hóa chính
có trong nước tiêu là FBAL, chiêm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiêu
dưới dạng thuôc không đôi.
> Chế độ điễu trị kết hợp
– Các nghiên cứupha Iđánh giá tác động của Capecitabin lên dược động học của hoặc docetaxel hoặc
paclitaxel và ngược lại cho thấy Capecitabin không tác động lên dược động học của docetaxel hoặc
paclitaxel (Cmạ„ và AUC) và docetaxel hoặc paclitaxel cũng không tác động lên dược
động học của 5’-
DEUR (chất chuyên hóa quan trọng nhất của capecitabine).
+ Dược động học ởdân số đặc biét
– Phân tích dược
động học dân số được tiến hành sau khi điều trị Capecitabin ở505 bệnh
nhân bị ung thư đại
trực tràng ởliều 1250mg/n)Ẻ hai lần mỗi ngày. Giới tính, có hoặc không có di căn ởgan lúc ban đâu, đánh
giá tong trang Karnofsky, bilirubin toan phan, albumin huyết thanh, ASAT và ALAT không có tác động có
ýnghĩa thông kê lên dược động học của 5°-DFUR, 5-FU và FBAL.
> Bệnh nhân bịsuy gan do di căn ởgan
– Không ghi nhận tác động có ýnghĩa lâm sàng của capecitabine lên hoạt tính sinh học và dược động học
trên những bệnh nhân ung thư có chức năng gan giảm từ nhẹ đến trung bình do di căn ởgan .
-_Không có dữ liệu dược động học trên những bệnh
nhân suy gan nặng.
>_ Bệnh nhân bịsuy thận
-_Dựa vào nghiên cứu dược động học trên những bệnh nhân ung thư bị suy thận mức độ từ nhẹ đến nặng,
không thấy bằng chứng về sự tác động của độ thanh thải creatinine lên dược động học của thuốc nguyên
thủy và 5-FU. Nghiên cứu cho thấy độ thanh thải creatinine có ảnh hưởng đến mức độ tiếp xúc toàn
thân
với 5′- DFUR (AUC tăng 35% khi độ thanh thải giảm 50%) và với FBAL (AUC tang 114% khi độ thanh
thải creatinine giảm khoảng 50%). FBAL làchất chuyên hóa không có hoạt tính chồng tăng sinh; 5′-DFUR.
làtiền chất trực tiếp của 5-FU..
> Người già
– Dựa vào phân tích dược động học dân số, bao gồm những bệnh nhân có khoảng tuổi rộng (từ 27 đến 86
tuổi) và bao gồm 234 (46%) bệnh nhân có tuổi 65 trở lên, cho thây tuổi không ảnh hưởng đến dược động
học của 5′-DFUR và 5′-FU. AUC của FBAL tăng theo tuổi (tuổi tăng 20% làm AUC của FBAL tang
15%). Sự tăng này có thé do thay đổi chức năng thận.
> Chung téc
– Dvya vao phan tich duge dong hoc dan số của 455 bệnh nhân da trắng (90,1%), 22
bệnh nhân da đen (4,4%)
và 28 bệnh nhân của các chủng tộc hoặc sắc tộc khác (5,5%), dược động học của những bệnh
nhân chủng
da đen không khác dược động học ởchủng người da trắng
CHỈ ĐỊNH:
s* Ung thự vú l
–Xelocapec phôi hợp với docetaxel được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ
hoặc di căn sau khi thất bại với hóa trị liệu độc tếbào. Liệu pháp điều trị trước đây bao gồm anthracycline,
Xelocapec cũng được chỉ định như đơn trị liệu cho điều trị những bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ
hoặc di căn sau khi thât bại với chế độ hóa trị bao gồm anthracycline và taxane hoặc cho những ung thư
khác mà không có chỉ định dùng anthracyline.
s*. Ung thự đại trực tràng
– Xelocapec được chỉ định điều trị hồ trợ cho những bệnh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật.
Xeloeapec được chỉ định điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực trang dicăn.
s* Ung thw da day „
-_ Xelocapec phôi hợp với hợp chất platin được chỉ định điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư dạ
dày tiên triên.
LIEU DUNG -CACH DUNG:
*,s* Liều chuẩn Nên uống Xelocapec với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn.
2/9
ving

> Dontri:
s Ung thư đại trực tràng và ung thư vú
– Liều đơn trị được khuyến cáocủa Xelocapec
tương đương với 2500mg/nỶ tổng liều mỗi ngày) trong 14 ngày sau đó là7ngày
> Điều trị kết hợp
= Ung the vi:
– Trong trường hợp phối hợp với docetaxel, liều
lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó là một tuần nghỉ,
mạch trong vòng 1giờ mỗi ba tuần. ;
– Theo hudng dẫn sử dụng của docetaxel, thuốc chuẩn
bệnh nhân dùng Xelocapec phối hợp với docetaxel.
” Ung thư dạ dày và ung thư đại trực tràng: x L X
nghỉ thuôc. là 1250mg/m? dùng hai lần mỗi ngày (sáng và tối;
khởi đầu khuyến cáo của Xeloeapee là 1250mg/m” hai
phối hợp với docetaxel 75mg/mẺ truyền tĩnh
bị nên bắt đầu trước khi dùng docetaxel ởnhững
-_Trong trường hợp điêu trị phôi hợp, liêu khuyến cáo của Xelocapec là 800 tới 1000mg/m’ ding hai x
l lần mỗi ngày trong hai tuần sau đó 7ngày nghỉ thuôc, hoặc 625mg/mẺ, 2lần mỗi ngày khi điều trị z 2 z liên tục. Các thuốc sinh phâm khi điều trị kết hợp với Xelocapec không làm ảnh
đầu của Xelocapec.
– Thuốc chuẩn bị trước để
hoặc oxaliplatin nên dùng trước khi dùng cisplatin hoặc oxaliplatin cho những
hợp Xeloeapec với cisplatin hoặc oxaliplatin. x 2
hưởng tới liều khởi
đảm bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phâm cisplatin
bệnh nhân điêu trị kết
– Liều Xelocapec được tính theo diện tích bề mặt cơ thê. Bảng sau đây cho thấy cách tính liều chuân và
giảm liều cho liều khởi dau Xelocapec 1250 mg/m? lan 1000mg/nỶ.
Bảng 1: Cách tính liều chuẩn và giảm liều theo diện tích bề mặt cơ thế cho liều khởi đầu
Xelocapec 1250mg/m?

Mur lieu 1250 mg/m? (hai lần mỗi ngày
Du lều |Sô — viên 150mg | Giảm liều | Giảm liêu
vàhoặc viên 500mg|( 75% )|( 50 % )
1250mg/m” | mỗi lần dùng
(mỗi lần dùng vào buổi | 950 mg/m” | 625 mg/m”
sáng và buổi tối)
Diéntichbé | Liễu mỗilần | 150mg [ 500mg | Liểu mỗi lần | Liễu mỗi
mặt cơ thê dùng dùng lần dùng
(m’) (mg) (mg) (mg)
<1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 —1,38 1650 I 3 1300 800 1,39 —1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 —1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 —1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 —1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 —2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 —2,18 2650 1 5 2000 1300 >2,19 2800 2 5 2150 1450
Bảng 2: Cách tính liều chuẩn và giảm liều theo diện tích bề mặt cơ thể cho liều khởi đầu Xelocapee
1000 mg/m”
Mức liều 1000 mø/mˆ (hai lần mỗi ngày) Du liêu Số viên 150mg Giảm liêu
và/hoặc viên 500mg (75%)
1000 mg/m? mỗi lần dùng
(mỗi lần dùng vào buổi 750mg/m*
sáng và buổi tối)
Giảm liêu
(50%)
500 mg/m?

Diện tíchbê | Liêu mỗi lân | 150 mg 500mg | Liều mỗi lần dùng | Liêu mỗi lân dùng
mặt cơ thê dùng (mg) (mg)
(mì) (mg) <1,26 1150 I 2 800 600 1,27 —1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 —1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 —1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 —1,78 1750 5 2 1300 800 3/9 *,s%° 1,79 —1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 -2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 —2,18 2150 1 4 1600 1050 >2,19 2300 2 4 1750 1100
Điều chính liều trong quá trình điều trị
>_ Điêu chỉnh chung:
Độc tính do dùng Xelocapec có thê kiểm soát bằng việc điều trị triệu chứng và /hoặc sự thay đổi liều x x Xelocapec (ngừng điều trị hoặc giảm liêu). Một khi liều đã bị giảm thì không nên tăng ởlân sau đó.
Những độc tính được bác sĩđiêu trị cân nhắc làgần như không nghiêm trọng hoặc đe dọa mạng sông N 2 R x thì điêu trị có thê được tiếp tục với liều ban đầu mà không cần giảm hoặc ngưng liều. ;
Không khuyến cáo thay đổi liều cho các tác dụng ngoại ýdo 1.Nên ngừng điều trị với Xelocapec nêu
các tác dụng ngoại ýđộ 2hoặc 3xảy ra. Khi các tác dụng ngoại ýđược hôi phục hoặc giảm xuông độ ` 1,nên bắt đầu điều trị lại với Xelocapee với liều ban đầu hoặc điều chỉnh liều theo bảng 3.Nếu xảy ra
các tác dụng ngoại ýđộ 4,nên ngừng tạm thời hoặc ngừng vĩnh viễn
điều trị cho đên khi các tác dụng
ngoại ýđược hồi phục hoặc giảm xuống độ 1,và có thể điều trị lại sau đó với liều bằng 50% liều ban
đầu. Những bệnh nhân dùng Xelocapec nên được thông báo về việc ngừng điều trị ngay lập tức nêu
xuất hiện độc tính mức độ trung bình hoặc xấu hơn. Không được thay thé liều Xeloeapee không dùng
vì độc tính.
Huyết học: Không nên điều trị Xeloeapee ởnhững bệnh
nhân có lượng bạch cầu đa nhân trung tính
ban đầu <1,5 x10”/L và /hoặc tiêu cầu <100 x10°/L. Néu nhimng danh gid xét nghiém dot xuat trong suốt một liệu trình điều trị cho thấy độc tính về huyết học làđộ 3hay độ 4,thì nên được ngừng điều trị Xelocapec. Bảng sau cho thay sy thay đổi liều được khuyến cáo sau khi xuất hiện độc tính với Xelocapec: Bảng 3: Kế hoạch giám liều Xelocapec Mức độc tính Thay đôi liêu trong một liệu trình Điêu chỉnh liêu cho liệu trình theo NCIC” điều trị tiếp theo(% của liều khởi đầu) e Độ l Duy trì liêu Duy trì liều e DO2 Xuất hiện lần dau Ngừng cho đến khi hồi phục về mức 100% Xuất hiện lần 2 độ 0-1 Xuất hiện lân 3 75% . l 50% Xuất hiện lân 4 Ngừng điều trị vĩnh viễn e Độ3 Xuất hiện lân đầu Ngừng cho đến khi hồi phục về mức 75% Xuất hiện lân 2 d6 0-1 - : 50% Xuất hiện lân 3 Ngừng điêu trị vĩnh viễn s«. Độá4 xuất hiện lân đầu Ngừng điêu trị vĩnh viễn hoặc nêu 50% bác sĩcho rằng việc điều trị sẽ mang lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân thì tiếp tục, ngừng thuốc cho đến khi hồi : phục về mức độ 0-I Xuất hiện lân 2 Ngừng điêu trị vĩnh viễn "Tiêu chí độc tính thường gặp theo nhóm thử nghiệm lâm sàng của Viện ung thư quốc gia Canada (NCIC CTG) (phiên bản 1) hoặc tiêu chí thuật ngữ chung cho tác dụng ngoại ý (CTCAE) của Chương trình đánh giá điểu trị Ung thư, Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0. Cho hội chứng bàn tay —bàn chân và tăng bilirubin máu. > _Điêu trị kết hợp

Điều chỉnh liều của Xelocapec do độc tính khi Xeloeapec kết hợp với các thuốc khác nên dựa theo
bảng 3phía trên cho Xelocapec và theo thông tin kê toa của các thuốc khác một cách thích hợp nhất.
Khi bắt đầu một liệu trình điều trị, nếu hoãn điều trị được chỉ định cho cả Xeloeapee hoặc các thuốc
khác, thì sau đó nên hoãn tât cả thuốc cho đến khi có những yêu cầu được dùng tất cả thuốc trở lại.
Trong suôt một liệu trình điêu trị những độc tính được cân nhắc bởi bác sĩđiều trị mà không liên quan
đên Xelocapec (ví dụ: độc tính thân kinh, độc tính ởtai, độc tính thần kinh cảm giác, ứdịch {tran
dịch màng phôi, tràn dịch màng ngoài tim} hoặc cô chướng, chảy máu, thủng đường tiêu hóa,
4/9
1h

protein niệu, tăng huyết áp), điều trị Xeloeapec nên được tiếp tục và điều chỉnh liều của các thuốc
khác dựa vào thông tin kê toa một cách thích hợp.
– Nếu các thuốc khác phải ngừng điều trị vĩnh viễn, thì điều trị Xelocapec có thể được bắt đầu lại nếu
có các yêu cầu để việc dùng trở lại Xelocapec.
– Khuyén cdo nay duge ap dung cho tất cả những chỉ định và cho tất cả dân số đặc biệt.
+ Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
> Bệnh nhân bịsuy gan do di căn gan ;‹
– Những bệnh nhân bị suy gan nhẹ tới trung bình do di căn gan, không cần phải điêu chỉnh liêu khởi
đầu. Tuy nhiên, nên theo dõi những bệnhnhân này một cách cân thận
-_Những bệnh nhân bịsuy gan nặng chưa được nghiên cứu.
> Bệnh nhân bịsuy thận
– Trên những bệnh
nhân bị suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine: 30 —50 ml/phut [theo
Cockroft và Gault]), tại thời điểm bắt đầu điều trị, người ta khuyến cáo nên giảm còn 75% liều ban
đầu. trên những. bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thai creatinine: 51 —80 ml/phút) không cần điều
chỉnh liều ban đầu.
-_Nên theo dõi cân thận và ngừng điều trị ngay lập tức nếu bệnh
nhân có các tác dụng ngoại ýđộ 2.3,
hoặc 4và sau đó điều chỉnh liều như đã chỉ dẫn ởbảng 3trên. Nên tạm ngừng điều tri Xelocapec, néu
d6 thanh thai creatinine <30 ml/phút. Diéu chinh liều cho những bệnh nhân bị suy thận mức độ trung bình áp dụng cho cả việc điều trị đơn thuần và kết hợp. Để tính toán liều lượng, xem bảng |va 2. > Trẻ em
– Tính an toàn và hiệu quả của Xelocapec ởtrẻ em chưa được thành lập.
n > Người già
= – Khéng can điều chỉnh liều khởi đầu khi điều triXelocapec đơn trị. Tuy nhiên các tác dụng ngoại ý
nghiêm trọng có liên quan đến điều trị độ 3hoặc 4xuất hiện thường xuyên hơn ởnhững bệnh
nhân
trên 80 tuôi so với những bệnh nhân trẻ hơn.
– Khi điều trị Xelocapec kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuôi > 65 tuôi từng trải qua những
tác dụng thuốc ngoại ý(ADR,) độ 3và độ 4nhiều hơn những bệnh
nhân trẻ tuổi, ADR, sẽ dẫn đến
ngừng tạm thời điều trị. Nên theo dõi cần thận những bệnh nhân lớn tuôi.
–Khi điều trị Xelocapec kết hợp với docetaxel, tỉlệcác tác dụng ngoại ýcó liên quan đến điều trị độ 3
hoặc 4và các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng tăng được ghi nhận ởnhững bệnh nhân trên 60 tuổi hoặc
hơn. Với những bệnh nhân 60 tuôi hoặc hơn ,dược điều tri phối hợp Xelocapec voi docetaxel, nên
giảm liều khởi đầu xuống còn 75% (950mg/nŸ hai lần mỗi ngày). Đề tính toán liều lượng, xem bảng
2.
– Với những bệnh nhân 65 tuổi hoặc hơn được điều trị phối hợp Xelocapec với irinotecan, nên giảm
liều khởi đầu xuống còn 800mg/m? hai lần mỗi ngày.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
7 Capecitabin duge chéng chỉ định trên những bệnh nhân được biết làquá mẫn với capecitabine hoặc với bất kỳ
thành phần nào
của thuốc.
* Capecitabin được chống chỉ định trên những bệnh nhân có tiền sử các phản ứng nghiêm trọng và không dự
n đoán trước với fluoropyrimidine hoặc được biết làquá mẫn với fluorouracil.
nh ” Capecitabin được chống chỉ định ở bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml/phút) -__ Chống chỉ định cho các bệnh nhân trong tình trạng dinh dưỡng kém, những bệnh nhân suy với chức năng của tủy Xương, những người bị nhiễm trùng nghiêm trọng -__ Chống chỉ định trên những phụ nữ mang thai. ” Cũng như các fluoropyrimidine, Capecitabin được chống chỉ định trên những bệnh nhân được biết làcó thiếu hụt DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase). - Không nên dùng Capecitabin cùng với sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về mặt hóa học, như là brivudine. 7 Capecitabin được chống chỉ định trên những bệnh nhân bịsuy gan nặng (Child Pugh C) - Nếu có chống chỉ định của bất kìthuốc nào trong điều trị kết hợp, thì không dùng thuốc đó. LƯU ÝĐẶC BIỆT VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG: ** Luu ydac biệt > Tiéu chay:
– Capecitabin co thé gây tiêu chảy, đôi khi nặng. Bệnh nhân bị tiêu chảy nặng nên được theo dõi cân
thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và điện giải. Nên bắt đầu điều trị tiêu chảy chuan (vi du
loperamide), bang cac thuốc thích hợp càng sớm càng tốt. Giảm liều nên được áp dụng khi cần thiết.
> Mất nước:
-_Mất nước nên được ngăn chặn hoặc điều chỉnh đúng lúc. Những bệnh nhân chán ăn, suy nhược, buồn
nôn, nôn hoặc tiêu chảy có thể mắt nước một cách nhanh chóng. Nếu mắt nước độ 2(hoặc cao 3/9
Dy~

hơn) xuất hiện, nên ngừng điều trị Capecitabin ngay lập tức và mắt nước được hiệu chỉnh. Không nên
điều trị lại cho đến khi bệnh nhân vẫncòn mât nước và bất kỳ nguyên nhân sớm nào gây ra phải được
hiệu chỉnh hoặc kiểm soát. Nên điêu chỉnh liêu cho những tác dụng ngoại ýđên sớm khi cân thiệt .
+» Than trong
> Déc tinh trén tim mach:
– Ghỉ nhận được ởCapecitabin cũng tương tự độc tính ghỉ nhận được ởcác fluorinated pyrimidine
khác. Những độc tính này
bao gồm nhồi máu cơ tim, dau thắt ngực, rồi loạn nhịp tim, ngừng tim, suy
tim
và thay đôi về điện tâm đề. Những tác dụng ngoại ýnày thường gặp hơn ởnhững bệnh nhân có
tiền sử bệnh mạch vành.
-_Hiễm, không mong đợi, các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng: (ví dụ như Viêm miệng, tiêu chảy, giảm
bạch cầu trung tính và độc tính về thần kinh) kết hợp với sự thiêu hụt hoạt tính của dihydropyrimidine
dehydrogenase (DPD) duge cho lado 5— FU. Do vậy không thê loại trừ có sự liên kết giữa việc giảm
hàm lượng DPD và tăng tác động độc của 5—FU gay tác hại một cách tiêm ân.
–Capecitabin có thể gây ra hội chứng bàn tay —bàn chân (rôi loạn cảm giác đỏ da lòng bàn tay —bàn
chân hoặc gây ban đỏ đầu chỉ do hóa trị liệu) làđộc tính da. Với những bệnh nhân bị di căn đang điệu
trị Capecitabin đơn thuần, trung vị thời gian để xuất hiện độc tính là 79 ngày (trong khoảng II đên
360 ngày ),mức độ từ độ 1đến 3.
e_ Hội chứng bàn tay —bàn chân độ Iđược xác định bởi „rỗi loạn cảm giác /dị cảm, kiên bò,
hoặc ban đỏ ởtay và/hoặc chân và /hoặc không cảm thấy thoải mái nhưng không ảnh hưởng đên
các hoạt động bình thường.
e Độ 2được xác định làban đỏ và sưng tay và/hoặc chân gây đau và/hoặc không thoải mái ảnh
An. hưởng đến các hoạt động của cuộc sống hàng ngày của bệnh nhân.
~~ e_ Độ 3được xác định là sự tróc vảy da, loét, mụn nước hoặc đau nhiêu ởtay và/hoặc chân
và/hoặc rất khó chịu khiến bệnh nhân không thể làm việc hoặc thực hiện các hoạt động thông
thường hàng ngày.
-_Nếu xảy ra hội chứng bàn tay —bàn chân độ 2hoặc 3, nên ngừng dùng Capecitabin cho đến khi các
trường hợp hỏi phục hoặc giảm xuống độ 1.Sau khi xuất hiện hội chứng bàn tay —ban chân độ 3, nên
giảm liều tiếp theo của Capecitabin. Khi sử dụng kết hợp Capecitabin và cisplatin, sử dụng vitamin B6
(pyridoxine) không được khuyến khích cho triệu chứng hoặc điều trị dự phòng thứ phát của hội chứng
bàn tay —bàn chân, bởi vì các báo cáo đã công bố có thê làm giảm hiệu quả của cisplatin.
– Capecitabin co thé gây tăng bilirubin máu. Nên ngừng dùng Capecitabin nếu bilirubin tăng >3,0 x
ULN (trên giới hạn bình thường )có liên quan đến điều trị hoặc men gan aminotransferase( ALT,
AST) tăng >2,5 xULN có liên quan đến điều trị. Có thẻ bắt đầu điều trị lại khi bilirubin giảm xuống
<3,0x ULN hoặc aminotransferase gan giảm xuống <2,5 xULN. -- Trong một nghiên cứu tương tác thuốc với warfarin liều đơn, AUC trung bình của § —warfarin tăng nhiều (+57%). Những kết quả này cho thấy sự tương tác thuốc có thê do capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme cytochrome P450 2C9. Những bệnh nhân dùng Capecitabin kết hợp với thuốc chống đông dạng uông dẫn xuất của coumarin phải được theo dõi cần thận về hiệu quả chống đông của thuốc ( INR hoặc thời gian prothrombin) và điều chỉnh liễu thuốc chống đông cho phù hợp. >_ Cảnh báo chung
Bệnh nhân được điều trị bằng Capecitabin nên được theo dõi cần thận về độc tính. Phần lớn các tác
ny dụng ngoại ýcó thê hồi phục và không yêu cầu phải ngừng thuốc vĩnh viễn, mặc dù vẫn cần phải
3 ngừng thuôc hoặc giảm liêu .
DE XA TAM TAY TRE EM
TƯƠNG TÁC THUOC, CAC DANG TUONG TAC KHAC:
%_ Tương tác với các thuốc nội khoa khác và các hình thức tương tác khác
>. Thuốc chống đông máu Coumarin
-_ Đã ghi nhận các thông số đông máu thay đổi và/hoặc chảy máu ởnhững bệnh nhân dùng Capecitabin
cùng với các thuôc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và phenprocoumon. Những tác dụng
phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài tháng sau khi điều trị Capecitabin và, trong một sé it
trường hợp, trong một tháng sau khi ngừng Capecitabin. Trong một nghiên cứu tương tác lâm sàng,
sau khi dùng warfarin liều đơn 20mg, việc điều trị Capecitabin làm tăng AUC của S-Warfarin khoảng
57% và giá trị INR tăng 91%. Những bệnh nhân dùng các thuốc chống đông dẫn xuất của coumarin
cùng với Capecitabin nên được theo dõi cần thận về những thay đổi các thông số đông máu của họ (
PT hoặc INR) và phải điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp.
> Cơ chất của Cytochrome P— 450 2C9
-_ Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiền hành với capecitabine và các
thuốc khác được biết làchuyển hóa bởi isoenzyme cytochrome P450 2C9. Nên theo dõi cân thận khi
Capecitabin dùng cùng với những thuốc này. 6/9
Dy_

> Phenytoin , ¬ .
– Néng độ huyết tương của phenytoin tăng được ghỉ nhận trong khi dùng Capecitabin cùng với
phenytoin. Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức nào được tiến hành với
phenytoin, nhưng cơ chê tương tác thuôc được cho là capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme
CYP2C9 (xem phần các thuốc chống đông Coumarrin). Những bệnh nhân dùng phenytoin cùng với
Capecitabin nên được theo dõi cẩn thận vì nồng độ huyết tương của phenytoin tăng.
> Tuong tac thuốc —thức ăn aa
– Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được hướng dẫn uống Capecitabin trong vòng 30
phút sau khi ăn. Vì dữ liệu hiện nay về tính an toàn và hiệu quả dựa trên việc dùng cùng với thức ăn,
nên sử dụng Capecitabin cùng với thức ăn.
> Thuốc kháng acid
-_Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium hydroxide lên dược động học
của capecitabine đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân ung thư. Nông độ huyệt tương của
capecitabine và một chất chuyền hóa (5’DFCR) tăng ít; không thây tác động lên ba chât chuyên hóa
chính (5’DFUR, 5—FU va FBAL).
> —Leucovorin (folinic acid)
– Tác động của leucovorin lên dượcđộng học của capecitabine đã được nghiên cứu trên những bệnh
nhân ung thư. Leucovorin không tác động lên dược động họccủa capecitabine và các chât chuyên hóa
của nó. Tuy nhiên, leucovorin có tác động lên dược lực học của Capecitabin và leucovorin có thê làm
tăng độc tính của Capecitabin .
> Sorivudine và các thuốc tương tự „
– Tương tác thuốc —thuốc có ýnghĩa lâm sàng gitta sorivudine va 5—FU, do sorivudine ức chê
dihydropyrimidine dehydrogenase, đã được mô tả trong yvăn. Tương tác này, dẫn tới tăng độc tính
của dihydropyrimidine dehydrogenase, có thể nguy hiểm đến tính mạng. Vì vậy, không nên dùng
Capecitabin với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về mặt hóa học, như brivudine. Cân
đợi ítnhất 4tuần sau khi kết thúc điều trị với sorivudine hoặc các thuốc tương tự cao liên quan về mặt
hóa học như brivudine trước khi bắt đầu trị liệu với Capecitabin.
> Oxalinlatin
Không có khác biệt có ýnghĩa lâm sàng khi tiếp xúc với capecitabine hoặc các chất chuyên hóa,
platinum tự do hoặc platinum toàn phần xuất hiện khi capecitabine và oxaliplatin được dùng trong
điêu trị kết hợp, có hoặc không có bevacizumab.
> Bevacizumab
– Không có tác động có ýnghĩa lâm sàng
của bevacizumab lên các thông số dược
động học của
capecitabine hoặc các chất chuyển hóa của nó.
ĐỀ TRÁNH CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ THÊ XÂY RA VỚI NHIÊU LOẠI THUOC, CAN PHAI THONG
BAO CHO CAC BÁC SĨ HAY DƯỢC SI CUA BAN BAT KY THUOC DIEU TRI NAO KHAC HIEN ĐANG SỬ
DUNG.
sU DUNG TREN PHY NU CO THAI VA CHO CON BU:
Phụ nữ có thai
– Anh hưởng tới phụ nữ có thai mức độ D
-_Không có nghiên cứu nào trên phụ nữ có thai dùng Capecitabin; tuy nhiên, dựa vào các đặc tính dược
học và độc tính, có thé thay rằng Capecitabin có thé gay hai cho thai nếu được dùng cho phụ nữ có
thai. Trong các nghiên cứu độc tính sinh sản trên động vật, dùng capecitabine gây chết phôi và quái
thai. Những bằng chứng này có thê xảy ra ởnhững dẫn xuất của fluoropyrimidine. Capecitabine được
cho rằng có khả năng gây quái thai ởngười. Không nên dùng Capecitabin trong khi mang thai. Nếu
dùng Capecitabin trong khi mang thai hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này, phải
thông báo cho bệnh nhân biết nguy cơ tiềm ẩn cho thai. Nên khuyên những phụ nữ trong độ tuổi sinh
đẻ tránh mang thai trong khi điều trị với Capecitabin .
+* Phụ nữ cho con bú
Không biết liệu thuốc được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Trong một nghiên cứu cho chuột đang cho
con bú uông Capecitabin liều đơn, một lượng đáng kê các chất chuyên hóa của capeccitabine được bài
tiết trong sữa. Nên ngừng cho con bú trong quá trình điều trị Capecitabin.
SỬ DỤNG Ở ĐÓI TƯỢNG ĐẶC BIỆT:
Người già
– Trong số những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tuổi 60 —79 nhận điều trị Capecitabin đơn thuần cho
di căn xa, xuất độ độc tính đường tiêu hóa tương tự trong dân số chung. Những bệnhnhân 80 tuổi
hoặc hơn,có tỉlệlớn hơn những tác dụng ngoại ýđường tiêu hóa độ 3, độ 4, như tiêu chảy, buồn nôn
và nôn ói. 2/0
Ủy
–

$,.s4
*,s*
— Khi điều trị Capecitabin kết hợp với các thuốc khác, bệnh nhân lớn tuổi >65 tuôi từng có qua những
phản ứng thuốc ngoại ý(ADR,) độ 3và độ 4nhiều hơn những bệnh nhân trẻ tudi, ADR, sé dânđên
tạm ngừng điều trị. Khi điều trị Capecitabin kết hợp với docetaxel, tỉlệ các tác dụng ngoại ýcó liên
quan đến điều trị độ 3hoặc 4, các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng và rút lui điều trị sớm do các tác
dụng ngoại ýtăng được ghi nhận ởnhững bệnh nhân 60 tuổi hoặc hơn, so với bệnh nhân nhỏ hơn 60
tuôi.
Suy thận
-_Các bác sĩnên kiểm tra cẩn thận khi dùng Capecitabin cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Như đã thấy với 5—FU xuất độ những tác dụng ngoại ýđộ 3,độ 4liên quan đến điều trị thì nhiêu hơn
ởbệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinine: 30 —50 ml/phút).
Suy gan
-_Những bệnh nhân suy gan nên theo dõi cần thận khi điều trị với Capecitabin .Suy gan không do di
căn gan hoặc suy gan nặng do tác động của Capecitabin thì không được biết.
TAC DUNG KHONG MONG MUON:
% Thường gặp
Hệ Tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, các tác dụng ngoại ýcó liên quan đến viêm/loét niêm mạc như
viêm thực quản, dạ dày, viêm tátràng, viêm đại tràng, chảy máu dạ dày.
Tim mạch: phù chỉ dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực, bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/ nhồi máu
co tim, suy tỉm, đột tử, nhịp tim nhanh, loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất.
Thần Kinh: rôi loạn vị giác, mắt ngủ, nhằm lẫn, bệnh não, và các dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiêu não,
loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối hợp bất thường.
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổn thương hệ miễn dịch,
và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ và nhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gôm
các nguyên nhân
do vi khuẩn, vi rút, nắm) và nhiễm khuẩn.
Máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy (được ghỉ nhận làmột tác dụng ngoại ý), giảm ba dòng huyết cầu.
Da và tổ chức dưới da: Nút da, ngứa, tróc da khu trú, các rối loạn móng, các phản ứng nhạy cảm với ánh
sáng, hội chứng xuất hiện lại các tác dụng phụ giống như khi xạ trị, bong móng, móng dễ gãy, loạn dưỡng
móng.
Toàn thân và tình trạng bản thân: suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đau ngực (không do tim).
Mắt: viêm kết mạc, kích thích mắt.
Hô hấp: khó thở, ho.
Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp.
Các rối loạn tâm thân: trầm cảm.
Suy gan và viêm gan ttmật được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng và sau khi lưu hành trên thị
trường. Mối quan hệ nhân quả với việc điều trị bằng Capecitabin chưa được thiết lập.
Viêm miệng, viêm họng thực quản (dẫn tới tróc vây và loét)
-_Tiêu chảy, chán ăn và buồn nôn
Giảm bạch cầu sau mỗi đợt điều trị, số lượng bạch cầu giảm thấp nhất sau ngày thứ 9đến ngày thứ 14
của đợt điều trị đầu tiên, đôi khi kéo dài tới ngày 20. Vào ngày thứ 30bạch câu trở lại bình thường
-_Rụng tóc và viêm da có thể gặp ởnhiều trường hợp
-_ Viêm da hay gặp nhất làsẵn ngứa ởcác chỉ, ởthân người ítgặp hơn, thường phục hồi khi điều trị triệu
chứng
– Mau: Giam cdc huyết cầu, giảm tiểu cầu, mắt bạch cầu hạt, thiếu máu
– Tinh mạch: Thiếu máu cục bộ
cơ tim, đau thắt ngực
-—Tiêu hóa: Loét và chảy máu dạ dày ruột
– Diứng: Choáng phản vệ và dịứng toàn thân.
-_Thần kinh: Hội chứng tiểu não cấp (có thể tồn tại khi ngưng thuốc), rung giật nhãn cầu, đau đầu.
Da: Khô, nứt nẽ, nhạy cảm với ánh sáng được biểu hiện bằng ban đỏ hoặc tăng nhiễm sắc tố da, nhiễm
sắc tố tỉnh mạch.
– Loạn ban đỏ ởbàn tay và gan bàn chân, đau nhói chân và tay ban đỏ phông rộp
– Mat: hep ống dẫn lệ, thay đổi thị lực, chảy nước mắt, sợ ánh sáng
Tâm thần: Mất phương hướng, lú lan, sảng khoái £
– Tai biến khác: viêm tỉnh mạch huyệt khối, chảy máu cam, thay đổi móng.
8/9

> Các bắt thường về Xét nghiệm

Thông số Bệnh nhân có thê có những bât
thường về xét nghiệm độ 3/4 (%)
Tăng ALAT (SGPT) 1,6
Tăng ASAT (SGOT) 1,1
Tang alkaline phosphatase 3,5
Tang calcium 1,1
Giam calcium 2,3
Giam bach cau hat 0,3
Giam hemoglobin 3,1
Giam tébao lympho 44,4
Giảm bach cầu trung tính ; 3,6
Giam bach cau trung tinh/bach cau hat 2,4
Giam tiéu cau 2,0
Giam kali 0,3
Tang creatinin huyét thanh 0,5
Giam natri 0,4
Tăng đường huyết 4,4

-ˆCác bất thường xét nghiệm được xếp loại dựa theo bảng phân loại của Hệ thống xép loai NCIC CTC.
THONG BAO CHO BAC SI NHUNG TAC DUNG KHONG MONG MUON GAP PHAI KHI SU DUNG
QUÁ LIÊU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:
+ Quá liều
– Biểu hiện của quá liều cấp tính bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc, kích thích và chảy máu
đường tiêu hóa, và suy tủy.
«+ Cách xử trí: -‹
– Việc điều trị quá liều nên bao gồm điều trị thông thường và các can thiệp về ykhoa hô trợ nhắm chữa trị những
triệu chứng lâm sàng đang hiện diện và phòng những biến chứng có thể xảy ra.
Trong trường hợp quá liều hoặc trẻ em uỗng nhằm thuốc, chuyển ngay bệnh nhân đến trung tâm Yiế
gan nhất và mang theo toa thuốc này.
ĐÓNG GÓI: Hộp 3vi x10 viên.
BAO QUẢN: Bảo quản thuôc ởnơi khô thoáng, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30C.
TIEU CHUAN CHAT LUQNG: Tiéu chuẩn nhà sản xuất. –
HẠN DÙNG: 36 tháng kê từ ngày sản xuất.
Nhà máy sản xuất:
Chi Nhanh CONG TY CO PHAN DƯỢC PHAM PHONG PHU
NHA MAY SAN XUAT DUQC PHAM USARICHPHARM
Lô 12, đường số 8,KCN Tân tạo, Q.Bình tân, TPHCM, VIỆT NAM
ăn ký:
CÔNG TY TNHH SHINE PHARMA (Shine pharma Co., Ltd)
33/38/40 Thành Thái, P.14, Quận 10, TPHCM, VIỆT NAM

Ngày 13 tháng 4 nam 2013
Duyét set Bt we A3090 HN, vas , AS ‘ oR
ny 2À. Ầ
Zo Íey CONG TY Cot atl
a œ

a
PHO CUC TRUONG (TW –
An “Vien Thanh Ne oO f ` x `.
Nowyen an NỈ Tu