Thuốc Vytorin 10 mg/40 mg : thành phần, liều dùng

| BỘ Y TẾ
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
ĐÃ PHÊ rực
Lan đâu: Œ, IAQ. 20 “
——
IMW
–
a THUOC BAN THEO DON
ỳ VYPORIN’
:

¬

(ezetimibe 10mg/simvastatin 40 mg)
30 Tablets 4
l € sp ta
VYPORIN’(ezetimibe 10mg/simvastatin 40mg) 30 Tablets
or
S9IqQ8L
0€

S8=3.Ss ¬—f=} S a8
3 oR2‘omg 9=35aAS3Ss

/
iat
LOM*EL“AYWHSL

Mỗi viên nén chứa 10mg ezetimibe, Each tablet contains ezetimibe 10mg and simvastatin 40mg.
40mg simvastatin. For Dosage and Administration, Contraindications, Hộp 3vỉx 10 viên nén. Precautions/Warnings, see accompanying circular.
Chỉ định, Liêu lượng vàCách dùng, Store below 30°C (86°F).

Chống chỉ định, Thận trọng vàcác l Keep medicines out ofreach ofchildren
thong tinbans xin xem tờhướng dân Manufactured by/Sản xuất bởi: sửdụng đính kèm. MSD International GmbH (Singapore Branch) Bảo quản dưới 30°C (86°F). 21Tuas South Avenue 6,637766 Singapore
A i ` Packed by/Đóng gói bởi: Đềxa tâm tay trẻem ……… PT. Merck Sharp Dohme Pharma Tbk Đọc kỹhướng dân sửdụng trước khidùng Jl.Raya Pandaan Km. 48 Pandaan, Pasuruan, &
NSX, HD, sốlôSX: xem “MFG.”, Jawa Timur, Indonesia 3_ “EXP.”, “LOT” trên bao bì. DNNK: Công tyCổ phần Dược liệu TW 2 =a= 24Nguyễn Thị Nghĩa, Quận 1, Tp. Hồ Chí Minh SDKIREG.: XX-XXXX-XX ” : `_- s53

lllll
2

N
|

kề B=====3 LOTNO.
VYTORIN. VFPORIN. (ezetimibe/simvastatin) (ezetimibe/simvastatin)
10 mg/40 mg 10 mg/40 mg ©msp ©msp
VPPORIN. VPPORIN. fezetimibe/sinvastatin| _{ezetimibe/simvastatin)
10 mg/40mg 10 mg/40 mg ©msp
VYTORIN. VYTORIN. fezetimibe/simvastatin) _{ezetimibe/simvastatin/
10mg/40mg 10 meus mg &msp
VYPORIN. VYTORIN. (ezetimibe/simvastatin] _{ezetimibe/simvastatin)
10 mg/40 mg = 10 mg/40 mg @msp &msp
VYPORIN. VYTORIN. fezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin/

5

||2 LOTNO.
‘n mg/40 mg 10 mg/40 mg &msp &Msp
VYTORIN. VYTORIN.(ezetimibelsimvastatin) _(ezetimibe/simvastatin]
10 mg/40 mg 10 mg/40 mg ©sp
VYPORIN. VYTORIN. fezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin)
10 mg/40 mg 10 mg/40 mg &wsp &msp
VYTORIN. VYTORIN. (ezetimibe/sinvastatin) (ezotimihoSimwastath)
10 mg/40 mg = 10 mg/40 mg &msp &so
N. VŸÀORIN. Ril fezetimibe/sinvastatin) _(ezetimibe/simvastatin)
> ` 7 LIEU LUQNG VA CACH DUNG ni os
Chỉ dùng VYTORIN cho người lớn, không dùnờ €fo trẻ em.
Bệnh nhân cần có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và nên tiếp tục
ăn kiêng trong thời gian điều trị với VYTORIN. Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân
dựa trên nồng độ LDL-C ban đầu, mục đích điều trị và đáp ứng của bệnh nhân. Nên uống
VYTORIN một lần duy nhất vào buôi tối, cùng hoặc không cùng thức ăn.
Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Liều VYTORIN mở rộng
từ 10/10 mg/ngày đến 10/80 mg/ngày, uống một lần duy nhất vào buổi tối. Có thể điều chỉnh
liều theo nhu câu và đáp ứng của từng người, nếu cần thiết. Khi cần điều chỉnh liều lượng, cần
tuân thủ khoảng cách ítnhất 4tuần, tăng tối đa là 10/80 mg/ngày và uống một lần duy nhất vào
buổi tối. VYTORIN liều 10/80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao
biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi
ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Phải theo dõi
các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt các phản ứng có hại đối với hệ cơ.
Liều dùng ởbệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình
Liều đề nghị cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình là VYTORIN
10/40 mg/ngày hoặc 10/80 mg/ngày vào buối tối. Chỉ khuyến cáo dùng liều 10/80 mg khi lợi ích
mong đợi vượt trội nguy cơ (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ
van). VYTORIN nén sir dung bé tro cho cac phuong phap diéu tri giam lipid máu khác (như lọc
bỏ LDL) ởnhững bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.
Ở những bệnh nhân dùng lomitapide đồng thời với VYTORIN, liều VYTORIN không được
vượt quá 10/40 mg/ngày (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC).
Bệnh nhân suy thận
Không cần chỉnh liều ởnhững bệnh nhân suy thận mức độ vừa phải. Nếu cần phải dùng thuốc
cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 mL/phút), nên theo dõi chat chẽ nêu dùng liêu cao hơn 10/10 mg/ngày (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, /Nhóm bệnh nhân đặc biệt]). Nghiên cứu Bảo Vệ Thận và Tim (The Study of Heart and Renal Protection -SHARP) la mét nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược, chia nhóm ngẫu nhiên tiến hành trên 9438 bệnh nhân bị suy thận mạn, một phần ba số bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo vào khởi điểm nghiên cứu. Trong năm thứ nhất, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỉ lệ 4:4:1, lần lượt sử dụng VYTORIN 10/20, giả dược, hoặc simvastatin 20 mg mỗi ngày. Nhánh sử dụng simvastatin theo dõi trong lnăm là nhằm so sánh VYTORIN với simvastatin đơn độc về độ an toàn và hiệu quả trên lipid. Vào thời điểm Inăm sau, nhánh simvastatin được tái phân bố ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 vào nhóm sử dụng VYTORIN 10/20 hoặc giả dược. Tổng cộng 4650 bệnh nhân được chia vào nhóm sử dụng VYTORIN 10/20 và 4620 vào nhóm giả dược, thời gian theo dõi trung vị là 4.9 năm. Nhóm bệnh nhân không chạy thận nhân tạo, eGFR trung bình là 26,5 ml/phút/1,73 m?. Không có tiêu chuẩn lipid đầu vào. Mức LDL-C trung bình lúc khởi điểm là 108 mg/dL. Sau l năm đánh giá, LDL-C giảm 26% so với giả dược ởnhóm sử dụng simvastatin 20 mg đơn trị liệu, và 38% ở nhóm VYTORIN 10/20. Vào thời điểm giữa giai đoạn nghiên cứu (2,5 năm) mức giảm LDL-C trung bình so với giả dược ởnhánh VYTORIN là 32%. Tất cả các thông số lipid do được bao gồm cả những bệnh nhân không còn sử dụng thuốc nghiên cứu. Phân tích tiêu chí gộp kết cuộc chính (Biến cố mạch máu quan trọng MVE, bao gồm nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc tử vong do tim mạch, đột quy, hoặc thủ thuật tái thông mạch máu bat ky) cho thay VYTORIN lam giam có ýnghĩa nguy cơ biến cố mạch máu quan trọng (749 ca >>
v
MK

biến cố trong nhóm giả dược so với 639 trong nhóm VYTORIN) với nguy cơ tương đối giảm
16% (p=0,001).
Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ởbệnh nhân cao tuổi. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC. /Nhóm bệnh nhân
đặc biệt)).
Suy gan / WA
Không cần điều chỉnh liều ởnhững bệnh nà án nhẹ (điểm Ch¡ild-Pugh 5 hoặc 6). Không
nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh 7đên 9) hoặc suy gan
nặng (điểm Child-Pugh >9). (Xem THẬN TRỌNG, và DƯỢC ĐỘNG HỌC. [Nhóm bệnh nhân
đặc biệt]).
Kết hợp với các thuốc khác:
Nên dùng VYTORIN trước >2giờ hoặc sau >4giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ axit mật.
Sử dụng kết hợp VYTORIN ở những bệnh nhân đang dùng verapamil hoặc diltiazem, liều
VYTORIN không được quá 10/10 mg/ngày (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và
TƯƠNG TÁC).
Ở những bệnh nhân dùng amiodarone hoặc amlodipine đồng thời với VYTORIN, liều
VYTORIN không được vượt quá 10/20 mg/ngày (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân
va TUONG TAC).
Chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả sử dụng kết. hợp VYTORIN với các fibrate. Do đó
tranh dung VYTORIN ket hop voi cac fibrate (xem CHONG CHI DINH, THAN TRONG, Bénh
ly co/Tiéu ca van va TUONG TAC THUOC).
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
e Qua man véi hoat chat hoặc bất kỳ tá được nào của thuốc.
e Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dài không rõ nguyên
nhân.
e Thai kỳ và cho con bú (xem THAI KY va CHO CON BU).
e Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole,
posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin,
clarithromycin, telithromycin, nefazodone, va các thuốc có chứa cobicistat) (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUÓC).
e_ Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyclosporine, hoặc danazol (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ vân/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC).
e Bệnh cơ thứ phát do dùng các thuốc hạ lipid khác.
THẬN TRỌNG
Bệnh lý cơ/Tiêu co van
Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biểu
hiện bởi đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của
mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận
cấp thứ phát do myoglobin niệu, và hiểm khi gây tử vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng
nông độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương. Các yếu tế tiên đoán bệnh lý cơ
bao gồm người cao tuôi (Œ 65 tuôi), nữ giới, thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát và suy
thận.
Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý co/tiêu cơ vân liên
quan đến liều simvastatin. Trong một dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trên 41.413 bệnh nhân đã
được điều trị với simvastatin, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gian
3
3/
=

theo dõi trung bình ítnhất 4năm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng
với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những nghiên cứu nay, bệnh nhân đã được theo dõi chat
chẽ để loại bỏ một vài tương tác thuốc. đà
Trong Ithử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân cổ fiêN sử nhồi máu cơ tim đã điều trị với
simvastatin 80 mg/ngay (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,0% so
với 0,02% ởnhững bệnh nhân dùng liều 20 mg/ngày. Khoảng 1⁄2 trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện
ởnăm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ởmỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%.
Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ởnhững bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với các trị liệu
cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng VYTORIN 10/80 mg
cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị
với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng
VYTORIN 10/80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng VYTORIN liều
thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu statin-ezetimibe ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc (xem
LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHÓNG CHỈ ĐỊNH).
Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi điều trị với
VYTORIN, xét nghiém CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng
thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh
cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân
cao tuổi œ 65 tuổi), và bệnh nhân nữ. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ
và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên
dang ké (> 5lần giới hạn trên của mức bình thường), không nên bắt đâu điều trị bằng statin.
Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều VYTORIN, nên
thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay bắt kỳ
đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các biểu hiện này,
bệnh nhân cần làm xét nghiệm ck dé có các biện pháp can thiệp phù hợp. Nên ngừng
dùng VYTORIN ngay tức thì nếu chan đoán hoặc nghi ngờ bệnh lý cơ. Sự xuất hiện các
triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ định bệnh lý cơ.
Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ và
tang CK trở về bình thường. Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ởnhững bệnh nhân bắt đầu
điều trị với VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiểm tra định kỳ cho những bệnh
nhân dùng liều 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh lý
cơ.
Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều trị bằng simvastatin có tiền sử ykhoa phức tạp,
bao gồm suy thận, thường là hậu quả của tiêu đường kéo dài. Những bệnh nhân này cần được
theo dõi chặt chẽ khi dùng VYTORIN. Điều trị với VYTORIN nên được ngừng tạm thời vài
ngày trước khi phẫu thuật lớn có chuân bị và khi tiến hành phẫu thuật hoặc thăm khám ykhoa
lớn.
Trong một nghiên cứu lâm sàng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đã ngẫu nhiên
được dùng VYfTORIN 10/20 mg/ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620) (thời gian theo dõi trung
bình 4,9 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% đối với VYTORIN và 0,1% đối với placebo
(xem TAC DUNG PHU).
Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch
được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm), tỷ lệ mắc
bệnh cơ xấp xi 0,05% đối với những bệnh nhân không phải là người Trung Quốc (n=7367), so
với 0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n= 5468). Mặc dù dân số châu Á duy nhất
được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là Trung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kê toa
VYTORIN cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiết.
Tương tác thuốc
e Do VYTORIN chira simvastatin, nguy co bénh ly co/chirng tiêu cơ vân tăng lên khi
đùng VYTORIN cùng lúc với các thuộc sau: 4

Các thuốc chỗng chỉ định
Thuốc ức chế mạnh CYP3A4: chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được
cho là có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4 tại liều điều trị (như itraconazole,
ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone,
hoặc các thuốc có chứa cobicistat). Nếu cần thiết phải điều trị với các thuốc ức chế
mạnh CYP3A4 thì nên ngừng điều trị với VYTORIN trong thời gian dùng các thuốc
trên Xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Gemfibrozil, cyclosporine hodc danazol: chéng chi dinh dùng những thuốc này
cùng với VYTORIN (Xem CHÓNG CHÍ ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, DƯỢC
ĐỘNG HỌC).
Các thuốc khác:
Axit Fusidic: Nguy cơ bệnh iéu co van có thể tăng lên ở các bệnh nhân được
điều trị đồng thời bởi axit fusidic và simvastatin (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các
tương tác thuốc khác; DƯỢC ĐỘNG HỌC). Không được điều trị đồng thời
simvastatin với axit fusidic. Đối với các bệnh nhân bắt buộc phải điều trị bởi axit
fusidic, thì nên tạm dừng sử dụng VYTORIN. Trong trường hợp đặc biệt, nếu phải
điều trị kéo đài bởi axit fusidic, ví dụ để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng, việc sử
dụng đồng thời VYTORIN với axit fusidic cần được xem xét trên cơ sở từng trường
hợp cụ thê đưới sự giám sát ytế chặt chẽ.
Amiodarone: Trong một thử nghiệm lâm sàng, có 6% người bệnh bị bệnh cơ khi
phối hợp amiodarone với liều 80 mg simvastatin mỗi ngày. Liều VYTORIN không
được vượt quá 10/20 mg/ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
amiodarone. Nên cân nhắc sử dụng một chế độ không statin hoặc chế độ nền
statin cho bénh nhân, đối với những người đòi hỏi liều simvastatin lớn hơn 20
mg mỗi ngày để đạt mục tiêu lipid của họ. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các
thuốc khác).
Thuốc chẹn kênh canxi:
o_ Verapamil hoặc diltiazem: Những bệnh nhân đang điều trị diltiazem kết hợp
với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ. Liều VYTORIN không
nên quá 10/10 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
verapamil hoặc diltiazem. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các thuốc khác).
o Amlodipine: Trong 1nghiên cứu lâm sàng, những bệnh nhân đang điều trị
amlodipine két hop véi simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ (xem
TƯƠNG TÁC THUÓC). Liều VYTORIN không nên quá 10/20 mg mỗi
ngày ởnhững bệnh nhân điều trị kết hợp với amlodipine.
Lomitapide: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/40 mg/ngày khi dùng
đồng thời với lomitapide cho các bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử
gia đình (xem TƯƠNG TÁC THUỐC).
Dronedaron: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/10 mg/ngày cho các bệnh
nhân dùng đồng thới với dronedaron.
Ranolazin: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/20 mg/ngày cho các bệnh nhân
dùng đồng thới với ranolazin.
Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho
là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt khi dùng
VYTORIN liéu cao, có thê tăng nguy cơ bệnh lý cơ. Nếu phải điều trị đồng thời với
các thuốc ức chế trung bình CYP3A4, cần điều chỉnh liều của VYTORIN.
Các fibrate: Chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả sử dụng kết hợp VYTORIN
với các fibrate. Do đó tránh dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate (xem
5
lei
_m
oe
\
~
_-——

CHONG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý đø/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC
THUÓC). AWW
o Niacin (21 g/ngay): Đã gặp bệnh lý cotÊudỡ vân khi dùng simvastatin kết hợp với
niacin >1 g/ngày) để điều chỉnh lipid. Trodb một nghiên cứu lâm sàng (thời gian
theo dõi trung bình 3,9 năm), với sự tham gia của các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc
bệnh tim mạch và có mức độ LDL-C được kiểm soát tốt khi ding simvastatin 40
mg/ngày, có hoặc không dùng kết hợp với ezetimibe 10 mg, không có lợi ích tăng
thêm trên tìm mạch khi bổ sung liéu niacin (> |g/ngay) dé diéu chinh lipid. Vi vay,
can cn thận cân nhắc lợi ích và nguy cơ cửa việc sử dụng kết hop simvastatin voi
niacin, Ngoai ra, trong nghién citu nay, ty 18 mắc bệnh cơ xấp xỉ 0,24% ởcác bệnh
nhân người Trung Quốc dùng Hều simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvastatin
10/40 mg so với 1,24% ởcác bệnh nhân Trung Quốc dùng simvastatin 40 mg hoặc
ezetimibe/simvastatin 10/40 mg ding chung với niacin giải phóng kéo đài/
laropiprant 2 g/40 mg. Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong
nghiên cứu lâm sàng này là Trung Quốc, vì tỷ lệ mắc bệnh cơ ở người Trung
Quốc cao hơn ở những bệnh nhân không phải người Trung Quốc, dùng
VYTORIN kết hợp với niacin (2 1 g/ngay) để điều chỉnh lipid không được
khuyến cáo cho các bệnh nhân châu Á. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các thuốc
khác).
o_ Thuốc chống đông: Nên theo dõi thích hợp Tỷ lệ Bình Thường hóa Quốc tế (INR)
khi bổ sung VYTORIN với warfarin, coumarin chống đông khác, hoặc fluindione
(xem TƯƠNG TÁC THUỐC).
Các men gan

Trong những thử nghiệm lâm sảng có kiểm soát dùng kết hop simvastatin va ezetimibe, da thay
tăng transaminase liên tục © 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem TÁC DỤNG
KHONG MONG MUON).
Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên hon 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận man tinh
được ngẫu nhiên dùng VYTORIN 10/20 mg/ngày (n=4650) hoặc dùng placebo (n=4620) (thời
gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục của transaminase (> 3lần giới hạn trên
của mức bình thường) là 0,7% đối với VYTORIN và 0,6% đối với placebo (xem TÁC DỰNG
PHỤ).
Nên kiểm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và sau đó nếu có chỉ định
lâm sàng. Những bệnh nhân tăng liều đến 10/80 mg cần làm thêm xét nghiệm này trước khi tăng
liều, 3tháng sau khi tăng đến liều 10/80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6tháng) trong năm
điều trị đầu tiên. Nên thận trọng đặc biệt ởnhững bệnh nhân có tăng nỗng độ transaminase huyết
thanh, và ởnhững bệnh nhân này, nên xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó tiến hành xét nghiệm
thường xuyên hơn. Nên ngừng thuốc nếu thây nồng độ transaminase tang tiến triển, nhất là khi
tăng đến 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và kéo dải. Lưu ýrằng ALT có thể bắt nguồn
từ cơ, do đó tăng ALT cùng với CK có thể chỉ điểm bệnh lý cơ (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý
co/Tiéu co van).
Đã có một số báo cáo hiểm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ởnhững bệnh nhân
uống statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm
sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng đa xây ra trong quá trình điều trị với VYTORIN,
phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nêu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều
trị tiếp với VY TORIN,
Nên dùng VYTORIN thận trọng ởnhững bệnh nhân uống rượn nhiều và/hoặc có tiền sử bệnh
gan. Chống chỉ định dùng VYTORIN khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nỗng độ
transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân.
l+PC7
2,5 lần so với tỷ lệ chung.
Mặc dù không có bằng chứng rằng tỉ lệ dị tật bâm sinh ở con của những bệnh nhân dùng
simvastatin hoặc thuốc giong chất ức chế men khử HMG-CoA có khác biệt so với con của nhóm
dân số nói chung, điều trị bằng simvastatin cho người mẹ có thể gây giảm nồng độ mevalonafe là
tiền chất của sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, không dùng VYTORIN cho phụ nữ có thai, cố
găng có thai hoặc nghi ngờ có thai. Phải ngừng VYTORIN trong khi có thai hoặc cho đên khi
xác định là không có thai (xem CHÓNG CHI ĐỊNH).
Ezetimibe
Không có đữ liệu lâm sàng ởphụ nữ có thai dùng ezetimibe.
Khi dùng ezetimibe cùng với simvastatin, không thấy tác động gây quái thai trong những nghiên
cứu phát triên phôi —bào thai ởchuột mang thai. Ở thỏ mang thai, thây có một tý lệ nhỏ về bât
thường bộ xương.
CHO CON BÚ
Nghiên cứu trên chuột cho thấy czetimibe được tiết vào sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất của
VYTORIN có được bài tiệt vào sữa mẹ hay không; do đó phụ nữ đang cho con bú không được
dùng VYTORIN.
SỬ DỤNG Ở BỆNH NHI
Không dùng VYTORIN cho bệnh nhi.
SỬ DỤNG Ở NGƯỜI CAO TUOI
Do tuổi cao (>65 tuổi) là yếu tố tiên đoán bệnh lý cơ, nên thận trọng khi kê đơn VYTORIN cho
bệnh nhân cao tuổi. Trong một thử nghiệm lâm sàng ởnhững bệnh nhân dùng simvastatin 80
mg/ngày, những bệnh nhân >65 tuôi thấy nguy cơ bệnh lý cơ tăng cao hon so với những bệnh
nhân <65 tudi. v¬`⁄ es Nà“ TƯƠNG TÁC VYTORIN Không xảy ra tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khí đùng ezetimibe cùng simvastatin. Chưa tiên hành những nghiên cứu tương tác thuộc chuyên biệt về dược động học với VYTORIN. VYTORIN tuong đương sinh học với việc sử dụng ezetimibe và simvastatin cùng lúc. Các thuốc chỗng chỉ định: Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc sau đây: J Thuốc ức chế mạnh CYP3A4 - Ww, Các nghiên cứu tiền lâm sàng d4 chimg minh ezetimiég khéng bi chuyén héa bởi các men cytochrome P450. Không ghí nhận tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe với các thuốc được biết rõ sẽbị chuyển hóa bởi cytochrome P450 1A2, 2Dó, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase. Simvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 nhưng không có hoạt tính ức chế CYP3A4; do đó, theo dự đoán, thuốc này không tác động đến nồng độ trong huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4. Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm dao thai thanh phan simvastatin trong VYTORIN: Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc được cho là ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, te ché HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone, các thuốc có chứa cobicistat) (xem CHONG CHỈ ĐỊNH và THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Gemfibrozil, Cyclosporine, hoặc Danazol (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý co/Tiéu co van) Gemfibrozil: Trong mot nghiên cứu được động học, sử dụng kết hợp gemfibrozil gây tăng tông nông độ ezetimibe khoảng 1,7 lần và không có ýnghĩa lâm sàng (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Cyclosporine: Trong một nghiên cứu ở8bệnh nhân sau ghép thận có tăng creatinin >50
mL/phút khi dùng. liều cyclosporine ổn định, liều ezetimibe 10 mg duy nhất gây ting 3,4
lần
(2,3 đến 7,9 lần) AUC trung bình của tống ezetimibe so với nhóm đối chứng khỏe
mạnh từ một nghiên cứu khác (n=17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép
thận bị suy thận nặng (thanh thải creatinin 13,2 mL/phút/1,73 m2 đã được dùng nhiều
thuốc, kể cả cyclosporine, đã tăng nồng độ tổng ezetimibe hon 12 lần so với nhóm đối
chứng. Trong một nghiên cứu hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, dùng liều hàng
ngày 20 mg ezetimibe trong 8ngày với liều duy nhất 100 mg cyclosporine vào ngày thứ
7đã gây tang AUC cua cyclosporine trung bình 15% (giảm từ 10% đến tăng 51%) so với
khi dùng một mình liều duy nhất 100 mg cyclosporine (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH và
THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Tương tác với các thuốc khác:
Các fibrate: Sử dụng kết hợp với fenofibrate hoặc gemfibrozil lam ting tổng nồng độ ezetimibe
khoảng 1,5 — 1,7 lần nhưng không có ýnghĩa lâm sàng. Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe
kết hợp với các fenofibrate chưa được thiết lập. Các fibrate có thể gây tăng thải trừ cholesterol
vào mật, gây sỏi mật. Trong một nghiên cứu tiên lâm |sang ởchó, ezetimibe gây tăng cholesterol
trong túi mật. Mặc dù mỗi liên quan của phát hiện tiền lâm sàng này trên người chưa rõ, không
nên dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân.
Axit fusidic: Nguy cơ bệnh lý cơ có thé tang lên khi dùng đồng thời axit fusidic với VYTORIN
(xem THAN TRỢNG, Bệnh lý co/ Tiêu cơ vân).
Amiodarone: Nguy cơ bệnh cơ/Tiêu cơ van gia tăng khi dùng đồng thời amiodarone với
VYTORIN. Õ những bệnh nhân dùng amlodipine đồng thời với VYTORIN, liều VYTORIN
8

không được vượt quá 10/20 mg/ngay. Đổi với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ngay
mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác hoặc chế độ điều trị nền với
statin (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH SỬ DỰNG, THẬN TRỌNG – Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Cholestyramine: Ding đồng thời với cholestyramine lam giam AUC trung bình của ezetimibe
toàn
phân (ezetimibe +ezetimibe glucuronide) khoang 55%. Mức độ giảm thêm LDL-C nhờ bê
sung VYTORIN vào liệu pháp cholestyramine có thê kém hơn do khả năng tương tác này.
Thuốc chẹn kênh canxi: Nguy cơ bệnh lý cơñiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp verapamil,
diltiazem, boặc amlodipine (xem LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH/ĐÙNG, và THẬN TRỌNG, Bệnh
ly co/Tiéu co van). WY,
Lomitapide: Nguy co bénh ly co/tiéu cơ vân sing (enh kết hợp với lomitapide (xem LIỀU
LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Thuốc tức chế trung bình CYP344: Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho là ức chế trung
bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt với VY TORIN liều cao, có thể gây tăng nguy cơ
bệnh lý cơ.
Các chất ức chế Protein vận chuyển OATP1BI: acid simvastatin là một chất nền của protein vận
chuyên OATPIBI. Dùng đồng thời các thuốc ức chế protein vận chuyển OATPIBI có thể làm
tăng nồng độ acid simvastatin trong huyét tuong và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ (xem CHÓNG
CHÍ ĐỊNH; THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Miacin: Trong 1nghiên cứu trên 15 người khỏe mạnh, dùng cùng lúc với VYTORIN (10/20
mg/ngày x 7ngày) gây tăng nhẹ AUC trung bình của níacin (22%) và axít nicotinuric (19%)
được sử dụng dưới dạng viên phóng thích chậm NIASPAN (1000 mg trong 2ngày và 2000 mg
trong 5ngày sau bữa sáng ítmỡ). Trong Inghiên cứu tương tự, dùng đồng thời NIASPAN gây
tăng nhẹ AUC trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe toàn phần (26%), simvastatin (20%) va
axit simvastatin (35%).
Đã có báo cáo bệnh lý co/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin (> 1g/ngày) để
điều chỉnh lipid (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý co/Tiéu co van).
Colchicine: đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchicine với VYTORIN
ởnhững bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng thận trọng ởnhững bệnh nhân dùng kết hợp.
Các dạng tương tác khác: Nước bưởi chứa 1hoặc nhiều thành phần ức chế CYP3A4 và có thể
làm tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyển hóa bởi CYP3A4. Ảnh hưởng
của việc uống nước bưởi (L ly 250 mL mỗi ngày) là rất nhỏ (tăng 13% hoạt tính của đạng ức chế
men khử HMG-CoA hoạt tính trong huyết tương, đo theo điện tích dưới đường cong thời gian-
nồng độ) và không có ýnghĩa lâm sảng. Tuy nhiên, số lượng rất lớn (hon 1lit méi ngay) gay
tăng đáng kế nồng độ trong huyết tương các chất ức chế men khử HMG-CoA trong thời gian
dùng simvastatin, do đó tránh uống nhiều nước bưởi khi đang dùng VYTORIN (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vận).
Thuốc chống đông: Trong 2nghiên cứu lâm sàng, một ở người tình nguyện khỏe mạnh và một ở
các bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin liều 20-40 mg/ngày gây tăng vừa phải tác động
của các thuốc chống đông loại coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo qua Tỉ số Bình
thường hóa Quốc tế (International Normalized Ratio – INR) tir 1,7 lic ban dau da ting dén 1,8 ở
người tình nguyện và từ 2,6 tăng đến 3,4 ởbệnh nhân nghiên cứu. Ở bệnh nhân dùng các thuốc
chống đông loại coumarin, nên kiểm tra thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng
VYTORIN và kiểm tra đều đặn trong giai đoạn điều trị ban đầu để bảo đảm không xảy ra sự
thay đổi đáng kế thời gian prothrombin. Một khi đã ghi nhận thời gian prothrombin ôn định, có
thể giám sát thời gian prothrombin theo khoảng thời gian thường được khuyến cáo đối với bệnh
nhân
đang dùng thuốc chống đông loại coumarin. Nếu thay đổi liều hoặc ngừng dùng
VYTORIN, nén lặp lại qui trình này. Điều trị với simvasfatin thường không liên quan đến tình
trạng chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ởbệnh nhân không dùng thuốc chống đông.

`
(|
er

Đùng đồng thời với ezetimibe (10 mg một lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả
dung của wafarin và thời gian prothrombin trong Inghiên cứu ở I2 người lớn khỏe mạnh. Đã có
báo cáo sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường về tăng tỉ số bình thường hóa quốc tế ởbệnh nhân
bổ
sung ezetimibe vào trị liệu warfarin hoặc fluindione. Da phần những bệnh nhân này cũng
dùng các thuốc khác (xem THẬN TRỢNG).
Chưa có nghiên cứu về tác động của VYTORIN lên thời gian prothrombin.
Thuốc kháng axi: Khi dùng cùng thuốc kháng axit tỷ lệ hấp thu của ezetimibe giảm nhưng
không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Việc giảm tỷ lệ hấp thu này được xem
không có ýnghĩa trên lâm sàng. Ws
[ANH HUONG LÊN KHẢ NẴNG LAI XE VÀ VAN-AIANH MAY MOC
Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên,
đã có báo cáo mội vài tác dụng phụ của VY TORIN có thể ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận
hành máy móc. Đáp ứng của mỗi người bệnh với VYTORIN có thể khác nhau. (Xem TÁC
DUNG KHONG MONG MUON.)
TAC DUNG KHONG MONG MUON
Đã đánh giá tính an toàn của VYTORIN (hoặc kết hợp ezetimibe va simvastatin trong duong
với VYTORIN) ở khoảng 12.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung
VYTORIN được dung nap tot.
Các biểu hiện ngoại ý phổ biến 1/100, <1/10) hoặc không phổ biến (1/1000, <1/100) liên quan đến thuộc đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN (n=2404) và với tỷ lệ cao hon placebo (n=1340). Xét nghiém: Phổ biến: tăng ALT và/hoặc AST; tăng CK máu. Không phê biến: tăng bilirubin máu; tăng axit uric máu; tăng pgamma- -glutamyltransferase; tăng thời gian prothrombin/ti số bình thường hóa quốc tế; có protein trong nước tiểu; giảm cân. Rối loạn hệ thân kinh: Không phé biên: chóng mặt; đau đầu. Rối loạn đường tiêu hóa: Không phỏ biến: đau bụng; khó chịu ởbụng: đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn; nôn. Rồi loạn da và mô dưới da: Không phổ biến: phát ban; ngứa. Rối loạn cơ xương khớp: Không phổ biến: đau khớ Rồi loạn toàn thân và tại chỗ: OCƠ; yêu co; khé chin co van; dau cổ; đau tứ chỉ. Không phổ biến: suy nhược; mệt mỏi; phù ngoại biên. Rồi loạn tâm thân: Không phổ biến: rối loạn giấc ngủ. Các biểu hiện ngoại ý phổ biến (1/100, <1/10) hoặc không phô biến (1/1000, <1/100) liên quan đến thuốc đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN (n=9595) và với tỷ lệ cao hơn khỉ dùng các statin đơn trị liệu (n=88§3). Xết nghiệm: Phổ biến: tăng ALT và/hoặc AST. Không phổ biến: tăng bilirubin máu; tăng CK máu; tăng gamma-glutamyltransferase. 10 ` 3⁄ Rồi loạn hệ thân kinh: Không phổ biến: đau đầu; dị cảm. Rúi loạn đường tiêu hóa: Không phổ biển: chướng bụng; tiêu chảy; khô miệng; chứng khó tiêu; đầy hơi; bệnh trào ngược dạ dày-thực quản; nôn. Rồi loạn da và mô đưới da: Không phổ biến: ngứa; phát ban; mày day. Rối loạn cơ xương khớp: / Phổ biến: dau co. ; Al wM ⁄ Không phô biên: đau khớp; đau lưng; co cơ; yêu cơ; đau tớ vân; đau tứ chỉ; bệnh cơ/tiêu cơ vân. Đã có báo cáo nhưng rất hiếm gap của bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (MNM), một bệnh cơ tự miễn dịch, liên quan đến việc sử dụng statin. IMNM được biểu hiện bởi: sự yếu cơ và tang creatine kinase huyết thanh, tình trạng này vẫn tiếp tục tồn tại sau khi ngừng dùng statin; sinh thiết cơ cho thay co hoại tử mà không kèm theo viêm đáng kê; tình trạng này sẽ được cải thiện nếu dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem THẬN TRỌNG, Bệnh cơ/Tiêu cơ vân). Rồi loạn toàn thân và tại chỗ: Không phổ biến: suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; phủ ngoại biên. Rối loạn tâm thân: Không phổ biến: mắt ngủ. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn Trong một nghiên cứu về bảo vệ tim và thận (SHARP} (xem Nghiên cứu lâm sàng, phòng ngừa biến cổ mạch nguy hiểm ở bệnh thận mạn (CKD)), tiến hành trên 9000 bệnh nhân dùng VYTORIN 10/20 mg mỗi ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620), dữ liệu an toàn là tương tự trong suốt giai đoạn theo dõi trung bình 4,9 năm. Trong thử nghiệm nay, chỉ những tác dụng bắt lợi nghiêm trọng hoặc tác dụng bắt lợi gây ngừng thuộc mới được ghỉ lại. Tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng bất lợi là tương đương (10,4% ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN và 9,8% ởnhững bệnh nhân dùng placebo). Tý lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng VYTORIN và 0,1% ởnhững bệnh nhân dùng placebo. Tăng liên tục transaminase (> 3lần giới
hạn trên của mức bình thường) xuât hiện ở 0,7% bệnh nhân dùng VYTORIN so với 0,6% bệnh
nhân dùng placebo. Trong thử nghiệm này, không thây tăng đáng kể có ýnghĩa thống kê tỷ lệ
Xác định trước các sự kiện bât lợi, bao gồm ung thư (9,4% đôi với VYTORIN, 9,5% đôi với
placebo), viêm gan, cắt bỏ túi mật hoặc biên chứng sỏi mật hoặc viêm tụy.
Kinh nghiệm sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường
Những phản ứng bất lợi bỗ sung dưới đây đã được báo cáo sau khi đưa VYTORIN ra thj trường
hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc sau khi đưa ra thị trường mỗi thành phan riêng biệt.
Các phảnứ ứng bất lợi được báo cáo với VYTORIN là tương tự với phản ứng bất lợi được báo cáo
trước đây với ezetimibe và/hoặc simvastatin.
Xét nghiệm: bất thường xét nghiệm chức năng gan.
Rồi loạn hệ máắu và bạch huyết: giảm tiểu cầu; thiếu máu.
Rối loạn hệ thân kinh bệnh thần kinh ngoại biên.
Rồi loạn hô hấp, ngực và trung thất: ho; bệnh phối kẽ.
Rồi loạn đường tiêu hóa: táo bón; viêm tuy; viêm dạ day.
Réi loạn da và mô dưới da: rụng tóc; các phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, mày day, phan
ứng phản vệ, phù mạch; ban đỏ đa hình.
Rối loạn cơ xương khớp: co cơ; bệnh lý cơ/tiêu cơ vân (xem THAN TRONG).
11
*x>
®sx

Roi loạn chuyển hóa và nuôi dưỡng -giảm ngon miệng.
Rồi loạn mạch: cơn nóng bừng; tăng huyết áp.
Rồi loạn toàn thân và tại chỗ: đau.
Rồi loạn gan-mật: viêm gan/vang da; suy gan gây tử vong và không gây tử vong; sỏi mật; viêm
túi mật.
Roi loan hệ sinh sản và ngực: rỗi loạn chức năng cương dương.
Rồi loạn tâm thân: trầm cảm.
Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn rõ ràng bao gồm một vài biểu hiện sau: phù mạch, hội
chứng giống lupus, đau cơ dạng thấp, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiểu câu, tăng bach cau ua
eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ảnh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó
thé va mét mdi. /Ve.

Đã có một số báo cáo hiểm hoi sau khi đưa thuốc ra th về suy giảm nhận thức (ví dụ,
mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Những vấn dé
nhận thức đã được báo cáo cho tất cả các statin. Các báo cáo thường không nghiêm trọng, và có >
khả năng hổi phục khi ngừng sử dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ I
ngày đến nhiều năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3tuần).

Các trị số xét nghiệm
Trong những thử nghiệm lâm sàng dùng phác đồ kết hợp, có kiểm chứng, tỷ lệ tăng các 3
transaminase huyét thanh có ýnghĩa lam sang (ALT va/hodc AST >3lần giới hạn trên của mức
bình thường, thử liên tiếp) là 1,7% ởbệnh nhân dùng VY TORIN. Tình trạng tăng transaminase
thường không có triệu chứng, không kèm theo ứ mật và trở về trị sô ban đâu sau khi ngưng hoặc
tiếp tục điều trị (xem THẬN TRỌNG).
Tăng CK có ýnghĩa lâm sàng (> 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) xảy ra ở0,2% bệnh
nhân
dùng VYTORIN,
Tăng HbAIe và lượng đường trong huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với các statin, bao gồm
ca simvastatin.
|[DƯợC LỰC HỌC ]
VYTORIN
Cholesterol huyết tương được tạo thành từ hắp thu từ ruột và tổng hợp nội sinh. VYTORIN chứa
ezetimibe va simvastatin, hai thanh phan giảm lipid voi cơ chế tac dung bd sung. VYTORIN lam
giảm cholesterol toàn phan, LDL-C, Apo B, TG, va khéng-HDL-C, va lam tang HDL-C thong
qua ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.

Ezetimibe
Ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol từ ruột. Ezetimibe có tác dụng khi dùng đường uống và có
cơ chế tác dụng khác với những thuốc giảm cholesterol của các nhóm khác (như các statin, các
thuốc ức chế tiết axit mật [resin], các dẫn xuất axit fibric, và các stanol có nguồn gốc thực vật).
Phân tử đích của ezetimibe là phân tu van chuyén sterol, Niemann-Pick C1-Like 1(NPC1L1),
chịu trách nhiệm hấp thu cholesterol và phytosterol từ ruột.
Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm
vận chuyên cholesterol từ ruột vào gan; các statin làm giảm tông hợp cholesterol ởgan và hai cơ
chê riêng biệt này bỗ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.
Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dải 2 tuần trên I§ bệnh nhân tăng cholesterol máu,
ezetimibe trc ché hap thu cholesterol 6ruột khoang 54% so với placebo.
Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng đã được tiến hành để xác định sự ức ché hap thu cholesterol
chọn lọc của ezetimibe. Ezetimibe ức chế háp thu [‘*C]-cholesterol mà không ảnh hưởng tới hấp

thu triglyceride, các axit béo, axit mật, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc các vitamin A và D
tan trong mỡ.
Simvastatin
Sau khi udng, simvastatin, là một lactone không hoạt tinh, bi thay phan trong gan thanh B-
hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế men khtt HMG-CoA
(men 3hydroxy – 3methylglutaryl CoA reductase). Men này xúc tác chuyên đổi HMG-CoA
thành mevalonate, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp
cholesterol. NY
Simvastatin duge chứng minh là làm giám nồng độ LDL-C cázWác bình thường và khi tăng
cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ
yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thể do giảm nồng độ
cholesterol VLDL (VLDL-C) va kich tmg thu thé LDL, dan dén giảm sản xuất và tăng dị hóa
LDL-C. Apolipoprotein B ciing giam dang ké trong qua trinh điều trị với simvastatin. Hơn nữa,
simvastatin lam tang vira phai HDL-C và giảm TG huyết tương. Kết quả của các thay đổi này là
giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và tỷ lệ LDL-C/HDL-C.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hap thu
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược học
phenolic glucoronide (ezetimibe-glucoronide). Nong độ huyết tương tối đa trung binh (Cmax)
xuất hiện khoảng 1đến 2 giờ đối với ezetimibe-glucoronide và 4đến 12 ‘gio đối với ezetimibe.
Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất này không tan trong
dung môi đề tiêm.
Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sinh khả
dụng đường uông của ezetimibe khi dùng viên ezetimibe 10mg.
Simvastatin
Sự hiện diện của B-hydroxyacid trong vòng tuần hoàn sau khi uống simvastatin được tìm thấy
dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyển hóa bước đầu mạnh tại gan. Các chất chuyên hóa chính
cua simvastatin trong huyết tương người là B-hydroxyacid va bén chat chuyén héa cé hoat tinh
bô sung.
Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu
dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.
Phân phối
Ezetimibe
Ezetimibe va ezetimibe-glucoronide lién két với protein huyết tương người tuong ung 99,7% va
88 dén 92%.
Simvastatin
Ca simvastatin va B-hydroxyacid déu liên kết với protein huyết thanh người (95%).
Dược động học khi dùng liều đơn và đa liều simvastatin không thấy tích ly thuốc sau uống đa
liễu. Trong những nghiên cứu dược động học ởtrên, nồng độ huyết thanh tối đa của các chất ức
chế xuất hiện 1,3 giờ đến 2,4 giờ sau khi dùng.
Chuyển hóa
Ezetimibe
13

Ezetimibe được chuyên hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ liên hợp với glucoronide (phản ứng
giai đoạn II) và sau đó bài tiết qua mật. Đã thấy chuyên hóa oxy hóa tối thiểu (phản úng giai
đoạn ]) ởtất cả các loài nghiên cứu. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide là thành phần chuyển
hóa chính của thuốc xác định được trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và
80 đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide được đào thải
khỏi huyết tương chậm với dấu hiệu tái sử dụng đáng kể ở ruột gan. Nửa đời thải trừ của
ezetimibe va ezetimibe- glucoronide khoang 22 gid.
Simvastatin WY
Simvastatin là một lactone không hoạt tính, nhanh chóng đc phan in vivo thành B-
hydroxyacid tương ứng, một chat tre ch¢ manh men HMG-CoA reductase. Su thủy phan diễn ra
chủ yêu ởgan; tỷ lệ thủy phân ở huyết tương người rất chậm.
Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu mạnh ởgan. Sự chuyển hóa ở
gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan. Gan là nơi phan ứng chính của thuốc, sau đó các chất
tương đương được bài tiết vào mật. Kết quả là sự hiện diện của thuốc hoạt tính trong tuần hoàn
máu thấp.
Nira đời thải trừ của chất chuyển hóa B-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình là 1,9
giờ.

Thải trừ
Eretimibe
Ở người, sau khi uống ”C-ezctimibe (20 rag), czctimibe toàn phần chiếm khoáng 93% tổng hoạt
chat danh dâu phóng xạ trong huyệt tương. Đã tìm thây tương ứng 78% và 1% hoạt chất đánh
dâu phóng xạ trong phân và nước tiêu thu được trong 10 ngày. Sau 48 giờ, không thay hoat chat
đánh dâu phóng xạ trong huyết tương.
Simvastatin
Ở người, sau khi uống mét liéu simvastatin dénh dau phéng xa, 13% hoat chat danh déu phong
xạ được bài tiết vào nước tiểu và 60% vào phân trong vòng 96 giờ. Lượng tìm thấy trong phân
thê hiện lượng thuốc được hấp thu và bài tiết thành các chất tương đương vào mật cũng như
lượng thuốc không được hap thu. Sau một liều tiêm tinh mach chất chuyển hóa -hydroxyacid,
chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng các chất ức
chế.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi
Nông độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ởngười cao tuổi (> 65 tuổi) cao hơn khoảng 2lần
so với người trẻ tuôi (18 đến 45 tuổi), Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ởngười cao tuôi là tương
đương người trẻ tuổi dùng ezetimibe.

Suy gan
Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe, diện tích đưới đường cong (AUC) trung bình của
ezetimibe toàn phan tăng khoảng 1,7 lần ởbệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-| -Pugh 5hoặc 6)
so với người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu đa liễu, kéo đài 14 ngày (10 mg mỗi ngày) ở
những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh từ 7đến 9), AUC trung bình của tông lượng
ezetimibe tăng khoảng 4 lần vào ngày Ivà ngày 14 so với người khỏe mạnh. Không cân điều
chỉnh liều ởbệnh nhân suy gan nhẹ. Không nên dùng ezetimibe cho những bệnh nhân suy gan
vừa đến nặng (điểm Child-Pugh > 9) do chưa biết ảnh hưởng của tăng nồng độ ezetimibe toàn
thân
ởnhững bệnh nhân này (xem THẬN TRỌNG).
Suy thận
Ezetimibe
>
es
JW
yr

Sau một liều duy nhất 10 mg czetimibe ởnhững bệnh nhân suy than nang (n=8; trung bình CrCl
< 30 mL/phút/1,73 m°), AUC trung bình của ezctimibe toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh (n=9). Một bệnh nhân trong nghiên cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, kể cả cyelosporin) có nông độ toàn thân của ezctimibe toàn phan cao gap 12 lan. Simvastatin Trong một nghiên cứu ởnhững bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thai creatinin <30 mL/phut), nông độ huyết tương của toàn bộ các chất ức chê sau liêu duy nhất của chất ức chế liên quan đến men khử HGM-CoA cao hơn khoảng 2lần so với người tình nguyện khỏe mạnh. Giới tính We Nông độ huyết tương của ezetimibe toản phần ởnữ giới dáo fon một chút (< 20%) so với nam giới. Mức giảm LDL-C và đữ liệu an toàn là tương đương giữa nam giới và nữ giới điêu trị băng ezetimibe. Chúng tộc Đựa trên dữ liệu hậu phân tích nghiên cứu dược động học với ezetimibe, không có sự khác biệt dược động học giữa người da đen và da trăng. QUA LIEU VYTORIN Không cókhuyến cáo về trị liệu đặc hiệu trong trường hợp sử dụng quá éu VYTORIN. Khi dùng thuốc quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong các nghiên cứu về độc tính cấp của dạng thuốc uống ở 2 loại chudt, ezetimibe (1000 mg/kg) dùng chung với simvastatin (1000 mg/kg) déu duoc dung nạp tốt. Không có dấu hiệu độc tính trên lâm sàng được tìm thấy ởcác động vật này. LDso của dạng uống đối với 2loại chuột nảy được ước tính là ezetimibe > 1000
mg/kg va simvastatin > 1000 mg/kg.

Ezetimibe: Trong các nghiên cứu lâm sang, ezetimibe liều 50 mg/ngày dùng đến 14 ngày ở 15
đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mg/ngày dùng đến 56 ngày ở I8 bệnh nhân tăng cholesterol
máu nguyên phát, nói chung, đều được dung nap tot.
Chỉ có vải báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều và phần lớn đều không kèm theo tác dụng
bất lợi. Các tác dụng bât lợi được báo cáo khi đùng thuôc quá liêu đêu không nghiêm trọng.
Ximastatin: Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều; liều tối đa được dùng là 3,6
g. Tat cả bệnh nhân đêu bình phục không đề lại đi chứng.
BAO QUAN
Nhiệt độ thường, không quá 30°C. Đóng chặt nắp hộp thuốc.
HẠN DÙNG
24 tháng kể từ ngày sản xuất.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI
VYTORIN có những quy cách đóng gói sau:
VYTORIN 10/10 [10mg Ezetimibe/ 10mg Simvastatin]: Vién nén mau tring đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lôi, dập số “311”. Hép 3vỉ x 10 viên.
VYTORIN 10/20 [10mg Ezetimibe/ 20mg Simvastatin]: Viên nén màu trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lỗi, đập số “312”. Hép 3vi x 10 viên.
VYTORIN 10/40 [10mg Ezetimibe/ 40mg Simvastatin]: Vién nén mau tring dén tring nhat,
hình nang, hai mặt lồi, đập số “313”. Hộp 3 vi x10 viên.
15

fN

^,“

SAN XUAT BỞI
MSD International GmbH (Singapore Branch)
21 Tuas South Avenue 6, 637766 Singapore
DONG GOI VA XUAT XUONG BOI /
PT Merck Sharp Dohme Pharma Tbk.
JI. Raya Pandaan Km. 48, Pandaan, Pasuruan, Jawa TimbrzTdonesia.

16