Thuốc Votrient 400mg : thành phần, liều dùng

Tên ThuốcVotrient 400mg
Số Đăng KýVN2-550-17
Hoạt Chất – Nồng độ/ hàm lượngPazopanib (dưới dạng Pazopanib hydrochloride)- 400mg
Dạng Bào ChếViên nén bao phim
Quy cách đóng góiHộp 1 lọ 30 viên
Hạn sử dụng24 tháng
Công ty Sản XuấtGlaxo Operations UK Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 ODJ
Công ty Đăng kýGlaxoSmithKline Pte., Ltd. 150 Beach Road, # 21-00 Gateway West, Singapore 189720
SIT 4g Gb 64 /GB -GLO
Oe — on Af Cgc
VAN PHONG

Ki H – = ^ —|GlaxoSmithKline Market Trade Name: Na-jot{Colours: 4 } = DAI D|EN 9 rtwork Information Panel Votrient itrpplleabe} . 2 oa § oO TA » JjWtem Numher: ; . : NS![T.P HÀ Nội > 10000000113676 TK: 3 I ` fields pravided: g ‘S ” Manufacturing Site: KH 3
+ 2 GSK-ESP-Aranda-ESARA ` Market orPack Owner: Technical Reference No(s).: RSC A/W
Vietnam-VNM Dan là022058L reference dodi] version nol+)) kg Artwork copyright istheproperty aftheGlaxoSmithKline Group ofCompanies Allsuppliers providing aservice toGSKforprinted components ofanydescriptian mustensure thatthey have alicence forallfonts/software usedinconjunction withGSKartwork, Thedistribution and useoffonts/software without slicence constitutes anintellectual property infringement, GSKwillnotaccept anyliability forthebreach ofthirdpartyintellectual property rights byprinted component suppliers. TheGSKcertification /audit process requires suppliers todeclare thattheydonotuseunlicensed fonts/software andmayrequire thesupplier toproduce evidence ofwichlicance toGSK.

Ta Ensure Accurate PDFViewing andPrinting: FOR SCREEN VIEWING: LiseAdobe Acrobat 5Professional arAdohe Acrobat Reader, Standard or Professional (higher than5). ‘Overprint Praview mustbeactivated foraccurate onscreen viewing. FORPRINTING: UseonlyAcrobat Professional version $orhigher. “Apply Overprint Preview” or“Simutate Overprinting” mustbeactivated intheprintsettings forprinting accurate hardcopies. 1 180 mm Measuring Bar 1 ‘ If astatus Identification banner DOES NOTappear an thisdocument, THEN thisdacument hasNOTbeen printed from theGlabal PackManagement system. 1

BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUOC
DA PHE DUYET
Lin dint?) AX 6S£9 .N3003 VWHVHd
N3ANJANON NODIYHd WG OsWAL i ©~) wyyd oquuuaa >
(9pI4oIq2oapÁu Buẻp) 6woop qiuedozeg
6w 00y 1200027113676 ø‡1U91121OA
| 0I)JUUUSoYE|2, &

©ciaxosmithitine QPaaarosmithtiine @P ciarosmithitine Rx Thuốc bán theo đơn Sceemeon Rx Thuốc bán hệ⁄
Votrient® Votrient? Votrient® Votrient?° 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg Pazopanib 400 mg Pazopanib 400 mg Pazopanib 400 mg Pazopanib 400 mg (dạng hydrochloride) (dạng hydrochloride) (dạng hydrochloride) (dạng hydrochloride) Hộp1lọ30viên. Sảnxuấtbởi: Mỗiviênnénbao phim chứa pazopanib SDK: Glaxo Operations UKLimited hydrochloride tương đương 400mg . Priory Street, Ware, Hertfordshire, ea is “i pazopanib. SG12 0DJ,United Kingdom Thuốc dùng đường uống Bảoquản không quá30°C. Đóng góibởi: Chỉđịnh, chống chỉđịnh, cách dùng và iê Glaxo Wellcome, S.A. cácthông tinkhác: xinđọctrong tờ © vién nén bao phim Avda. deExtremadura, 3, & viénn
o hướng dẫnsửdụng. P 09400 -Aranda deDuero, Burgos, Spain énbao phim BOC’ HUONG DAN SỬDỤNG VOTRIENT lànhãn hiệuthương mạiđã eaeol . ĐỀXATẦMTAY TRẺEM đăng kýcủaGlaxoSmithKline group of companies.
©2011GlaxoSmithkline group ofcompanies. Allrights reserved

SốlồSX: NSX:
IMPORTANTGSK Market isresponsible forthis product, itsdesign and content. Ensure the artwork is thoroughly checked, allthe
text proof-read and approved. RSC GSK isresponsible forsite technical requirements and pre-press suitability. L4… Ìsresponsible taadvise RSC incase changes reauired impact the fallowings: Formulation Tablet embossing Storage conditions Shelf Life

TEMBAOBAM PHAI CON NGUYEN VEN ae a
PHAAMA CODE N6359 — >

This PDF has been verified using PitStop 08 -PDF isPDF/X-1a compliant (illustrator files workflow)

2glnxeSmithKIline Market Trade Name: No. ofColours: 4 i Artwork Information Panel Votrient ttapplicable) o— 2
| mNumber: oe . :
/40000000113676 aes: 2 held provided; Ss Manufacturing Site: wae potcM3 GSK-ESP-Aranda-ESARA *
Market orPack Owner: Technical Reference No(s).: eran
Vietnam-VNM tre teferance dods! version nals].) Mihara’ Artwark copyright istheproparty oftheGlaxaSmithkKline Graup afCampanies Allsuppliers providing aservice toGSKforprinted companents afanydescription mustensure thattheyhavealicence forallfonts/software usedinconjunction withGSKartwork. Thedistribution and useaffants/software without alicence constitutes anintellectual praperty infringement, GSKwillnataccept anyliabifity forthebreach af thirdparty intellectual property rights byprinted component suppliers. TheGSKcertification /auditprocess requires suppliers tadeclare thattheydenatuseunlicensed fants/software andmayrequire thesupplier toproduce evidence ofsuchlicence taGSK.

ToEnsure Accurate PDFViewing andPrinting: FORSCREEN VIEWING: aeAdobe Acrobat 5Professional orAdobe Acrobat Reader, Standard or Professional (higher than5). Preview must be activate foraccurate onscreen viewing. FORPRINTING: UseonlyAcrobat Professional version 5 orhigher “Apply Overprint Preview” or“ Overprinting” mustbeactivated intheprintsettings forprinting accurate hardcopies. 180 mm Measuring Bar Ifastatus identification banner DOES NOTappear onthisdocument, THEN thisdocument hasNOTbeen printed from theGlobal PackManagement system. 1 “TT

-~— _- §S£9 .H302 ViNHVHd

J |
IMPORTANTGSK Market isresnensible forthis product, itsdesign and content. Ensure theartwork is tharaughly checked, ailthe text proof-read and appraved. RSC GSK isresponsible farsite

=G — es ( technical requirements and f= ae pre-press suitability. / TT ⁄ isresponsible toadvise RSC incase changqes required impact the followings: Formulation Tablet embossing Storage conditions Shelf Life
PHARMA CODE N’6358 ———
This PDF has been verified using PitStop 08 -PDF isPDF/X-1a compliant {Hiustrator files workflow)

VĂN PHÒNG
ĐẠI DIỆN
Market Trade Name: GIà35% trực tiếp) tới 1,5 lần giới hạn trên của mức
bình thường (ULN) bắt kể các giá trị ALT). Khuyến cáo giảm liều VOTRIENT xuống 200mg
một lần mỗi ngày cho những bệnh nhân Suy gan vừa (được định nghĩa là tăng biiirubin >1,5
đến 3lần ULN bất kể các giá trị ALT) (xem mục Được động hoc).
Không khuyến cáo dùng VOTRIENT cho bệnh nhân Suy gan nặng (được định nghĩa là
bilirubin toàn phần > 3 lần giới hạn trên mức bình thường [X ULN] theo bat ké các giá trị
ALT nào).
Trẻ em
Không dùng VOTRIENT cho trẻ em dưới 2 tuổi do các quan ngại về an toàn đối với sự phát
triển cơ quan và sự trưởng thành của trẻ.
Tính an toàn và hiệu quả của VOTRIENT ở trẻ em từ 2 đến 18 tuổi chưa được thiết lập
(xem mục Dược động học). Hiện chưa có các dữ liệu này.
Người cao tuỗi
Dữ liệu về việc sử dụng VOTRIENT ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên còn hạn chế. Trong các
nghiên cứu với VOTRIENT trên bệnh nhân RCC, nhìn chung không quan sát thấy có sự
2
XS:
XS
nee

khác biệt đáng kể trên lâm sàng về an toàn khi dùng VOTRIENT giữa những bệnh nhân từ
65 tuổi trở lên và bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Các kinh nghiệm trên lâm sàng không chỉ ra được
sự khác biệt về đáp ứng với thuốc giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi hơn
nhưng không thể loại trừ được việc tăng nhạy cảm với thuốc ở một số bệnh nhân cao tuổi.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
VOTRIENT bị chống chỉ định trên những bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào
của thuốc.
CANH BAO VA THAN TRONG
Các tác dụng trên gan: Đã có báo cáo về các trường hợp suy gan (bao gồm cả tử vong)
khi sử dụng VOTRIENT. Thận trọng khi dùng VOTRIENT cho những bệnh nhân suy g /
nhẹ hoặc vừa và cần kiểm soát chặt chẽ. Liều 800mg VOTRIENT một lần mỗi ngày Ah /
khuyến cáo cho bệnh nhân có bắt thường nhẹ trong các xét nghiệm huyết thanh đánh giá
chức năng gan (hoặc bilirubin bình thường va tang ALT & bat ky mức độ nào hoặc tăng
bilirubin tới 1,5 lần ULN bát kể các giá trị ALT). Liều VOTRIENT giảm xuống 200mg một lần
mỗi ngày được khuyến cáo cho những bệnh nhân suy gan vừa (tăng bilirubin >1,5 đến 3lần
ULN bat kể các giá trị ALT) (xem mục Liều dùng và cách dùng và Dược động học). Không
khuyến cáo dùng VOTRIENT cho bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin toàn phần > 3 lần ULN
bất kể các giá trị ALT) (xem mục Liêu dùng và cách dùng và Dược động học). Phơi nhiễm
với thuốc ở liều 200mg giảm đáng kẻ trên những bệnh nhân này mặc dù có nhiều thay đổi
nhưng các giá trị này không đủ để xem là có tác động trên lâm sàng.
Trong các thử nghiệm lâm sàng với VOTRIENT, đã quan sát thấy tăng các men
transaminase (ALT, aspartat aminotransferase [AST]) và bilirubin trong huyết thanh (xem
mục Tác dụng không mong muốn). Trong phần lớn các trường hợp, đã ghi nhận có tăng
riêng lẻ ALT và AST mà không tăng đồng thời phosphatase kiềm hoặc bilirubin. Bệnh nhân
trên 60 tuổi có thể gặp nguy cơ cao có ALT cao hơn gấp 3lần X ULN.
Bệnh nhân có allel HLA-B*57:01 cũng có thể tăng nguy cơ có ALT tăng liên quan đến
VOTRIENT. Nên theo dõi chức năng gan chặt chế ở tất cả bệnh nhân đang sử dụng
VOTRIENT, bất kể kiểu gen và độ tuổi (xem mục Dược lý học lâm sàng). Sự tăng men
transaminase ở các mức độ phần lớn (> 90%) xảy ra trong 18 tuần đầu. Mức độ tăng mem
transaminase dựa trên tiêu chuẩn thuật ngữ chung về biến cố bất lợi của Viện Ung thư
Quốc gia, phiên bản 3 (NCI CTCAE).
Nên theo dõi chặt chế các xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan trước khi điều trị
với VOTRIENT, và vào các tuần 3, 5, 7 và 9. Sau đó, theo dõi ởTháng thứ 3và Tháng thứ
4, và dựa trên biểu hiện lâm sàng. Cần tiếp tục theo dõi định kỳ sau Tháng thứ 4.Hướng
dẫn sau đây được cung cấp cho các bệnh nhân có giá trị ban đầu của bilirubin toàn phần < 1.5 Xgiới hạn trên của mức bình thường (ULN) và AST và ALT <2X ULN. -- Những bệnh nhân tăng ALT riêng lẻ từ 3 đến 8 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) có thể tiếp tục dùng VOTRIENT cùng với việc theo dõi hàng tuần chức năng gan cho đến khi các transaminase trở về Mức 1(NCI CTCAE) hoặc mức trước điều trị. -_ Những bệnh nhân có ALT tăng > 8 lần ULN cần tạm ngừng VOTRIENT cho tới khi
các transaminase trở về Mức 1(NCI CTCAE) hoặc mức trước điều trị. Nếu xét thấy
những lợi ích tiềm năng của việc sử dụng lại VOTRIENT nổi trội hơn nguy cơ độc
tính trên gan, có thể sử dụng lại VOTRIENT ở mức liều đã được giảm và tiến hành
xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan mỗi tuần trong 8tuần (xem Liễu
dùng và Cách dùng). Sau khi sử dụng lại VOTRIENT, nếu ALT tăng trở lại >3 lần
ULN thì phải ngừng hẳn VOTRIENT.
– Nếu ALT tăng >3lần ULN đồng thời với bilirubin tăng > 2 lần ULN, nên ngừng sử
dụng VOTRIENT lâu dài. Nên theo dõi các bệnh nhân cho đến khi các transaminase
trở về Mức 1(NCI CTCAE) hoặc mức trước điều trị. Pazopanib là một chất ức chế
UGT1A1. Tăng bilirubin huyết nhẹ, không trực tiếp có thể xảy ra ở những bệnh nan
mắc hội chứng Gilbert. Những bệnh nhân chỉ bị tăng bilirubin huyết nhẹ, đã biết hoặc
nghi ngờ bị mắc hội chứng Gilbert, và tăng ALT >
3 ULN nên được giám sát theo
khuyến cáo đối với sự tăng ALT riêng lẻ.
Dùng đồng thời VOTRIENT và simvastatin làm tăng nguy cơ tăng ALT (xem mục Tương tác)
và nên sử dụng thận trọng và theo dõi chặt chẽ.
Ngoại trừ khuyến cáo các bệnh nhân bị suy gan nhẹ được điều trị bằng VOTRIENT 800 mg
một lần/ ngày và giảm liều khởi đầu xuống 200 mg mỗi ngày cho các bệnh nhân bị suy gan
trung bình, không có hướng dẫn điều chỉnh liều nào khác dựa trên các kết quả thử máu
đánh giá chức năng gan trong quá trình điều trị đối với các bệnh nhân đã bị suy gan trước
đó.
Tăng huyết áp: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã xảy ra các biến cé tang |
huyết áp bao gồm các đợt tăng huyết áp mới được chẩn đoán (cơn tăng huyết áp). Cần
kiểm soát tốt huyết áp trước khi bắt đầu sử dụng VOTRIENT. Bệnh nhân nên được theo dõi
sớm và chặt chẽ tình trạng tăng huyết áp ngay sau khi bắt đầu điều trị (không quá 1tuần
sau khi bắt đầu dùng VOTRIENT) và thường xuyên sau đó để đảm bảo kiểm soát được
huyết áp. Các mức tăng huyết áp (huyết áp tâm thu > 150 hoặc huyết áp tâm trương > 100
mm Hg) xuất hiện sớm trong đợt điều trị (xáp xỉ 40% các trường hợp xuất hiện trước Ngày
thứ 9và xắp xỉ 90% các trường hợp xuất hiện trong vòng 18 tuần đầu). Huyết áp cần được
theo dõi chặt chẽ và kiểm soát ngay lập tức bằng cách sử dụng liệu pháp phối hợp hạ huyết
áp và điều chỉnh liều VOTRIENT (tạm ngừng hoặc dùng lại với mức liều giảm thấp dựa vào
đánh giá trên lâm sàng) (xem mục Liêu dùng và cách dùng và Tác dụng không mong muốn).
Phải ngừng sử dụng VOTRIENT nếu có bằng chứng của tăng huyết áp dai dẳng (140/90
mmHg) hoặc nếu tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng và dai dẳng mặc dù đã sử dụng
liệu pháp chống tăng huyết áp và giảm liều VOTRIENT.
Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (Posterior reversible
encephalopathy syndrome -PRES)/ Hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hỏi
phục (Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome -RPLS): PRES/RPLS đã
được báo cáo có liên quan đến VOTRIENT. PRES/RPLS có thể có biểu hiện đau đầu, tăng
huyết áp, co giật, ngủ lịm, lú lẫn, mù và các rối loạn thần kinh và thị giác khác và có thể tử
vong. Ngừng hẳn VOTRIENT ởnhững bệnh nhân có PRES/RPLS.
wil

Bệnh phổi kẽ (ILD)/ Viêm phổi: Bệnh phổi kẽ, là bệnh có thể gây tử vong, đã được báo
cáo
là có liên quan đến VOTRIENT (xem Tác dụng không mong muốn). Cần theo dõi những
bệnh nhân có triệu chứng phổi gợi ý đến bệnh phối kẽ/ viêm phổi. Ngừng sử dụng
VOTRIENT ở những bệnh nhân bị viêm phổi kẽ hoặc viêm phỗi tiến triển.
Rối loạn chức năng tim: Trong các thử nghiệm lâm sàng với VOTRIENT, đã xảy ra các
biến có rối loạn chức năng tim như suy tim sung huyết và giảm phân suất tống máu thất trái
(LVEF).Trong một thử nghiệm
ngẫu nhiên về bệnh ung thư biểu mô tế bào thận (RCC), đối
chứng VOTRIENT với sunitinib, ở những người được đo chỉ số LVEF banđầu và theo dõi,
rối loạn chức năng cơ tim đã được quan sát thấy ở 13% (47/362) nhóm đối tượng dùng
VOTRIENT so với 11% (42/369) ởnhóm đối tượng dùng sunitinib. Suy tìm sung huyết đã
được quan sát thấy trong 0,5% các đối tượng trong mỗi nhóm điều trị. Trong thử nghiệm
lâm sảng pha III về ung thư phần mềm (STS), suy tim sung huyết đã được báo cáo ở 3
trong số 240 đối tượng (1%). Trong thử nghiệm này, nhận thay tỷ lệ giảm phân suất tống
máu thất trái ở các đối tượng có tiến hành đo chỉ số
này sau khi điều trị là 11% (18/142)
trong nhóm VOTRIENT so với 5% (2/40) trong nhóm giả dược. Có 14/16 đối tượng trong
nhóm VOTRIENT có tăng huyết áp đồng thời có thể làm tăng thêm rồi loạn chức năng tim ở
bệnh nhân có nguy cơ (ví dụ, bệnh
nhân có điều trị anthracyclin trước đó) bằng cách làm
†ăng hậu gánh tim.
Nên theo dõi huyết áp và kiểm soát ngay bằng cách phối hợp phác đề điều trị tăng huyết áp
và điều chỉnh liều VOTRIENT (ngừng dùng hoặc bắt đầu lại ở liều thấp hơn dựa the đánh
giá lâm sàng). Bệnh nhân nên được theo dõi can thận các dấu hiệu hoặc triệu chứnà| lầm
sàng của suy tim sung huyết, Khuyến cáo nên đánh giá LVEF trước khi điều trị và định RLố
bệnh nhân có nguy cơ rối loạn chức năng tim.
Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã xuất
hiện biến cố kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Cần sử dụng VOTRIENT một cách thận trọng trên những bệnh nhân có tiền sử kéo dài
khoảng QT, những bệnh nhân dùng các thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc khác có thé
kéo dài khoảng QT, hoặc những bệnh nhân có bệnh tim trước đó. Khi sử dụng VOTRIENT,
cần phải giám sát điện tâm đồ trước điều trị và định kỳ và duy trì nồng độ các chất điện giải
(calci, magie, kali) trong khoảng bình thường.
Biến cố huyết khối động mạch: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã quan
sát thấy các biến cố nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, đột quy nhằi máu não và cơn thiếu
máu não thoáng qua (TIA) (xem phần Tác dụng không mong muốn). Cũng quan sát thấy
các biến cố tử vong. Nên sử dụng thận trọng VOTRIENT ở những bệnh nhân có nguy cơ
cao dễ xảy ra các biến cố huyết khối hoặc những người đã từng xảy ra biến cố trong vòng 6
tháng trước đó. Cần đưa ra các quyết định điều trị dựa vào đánh giá lợi ích/nguy cơ trên
từng bệnh nhân.
Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch: Trong các nghiên cứu lâm sảng với
VOTRIENT, đã xảy ra các biến cố thuyên tắc huyết khối tính mạch bao gềm huyết khối tĩnh
mạch và thuyên tắc động mạch phối gây tử vong. Tỉ lệ mắc cao hơn ở các đối tượng STS
(8%) so với nhóm đối tượng RCC (2%).

Huyết khối mao mạch: Huyết khối mao mạch (TMA) đã được báo cáo trong các thử
nghiệm lâm sàng của VOTRIENT dùng đơn trị liệu, phối hợp với bevacizumab, và phối hợp
với topotecan (xem phần Tác dụng không mong muốn). Ngừng hẳn VOTRIENT ở bệnh
nhân có xuất hiện huyết khối mao mạch. Quan sát thấy có sự đảo ngược tác động của
huyết khối maa mạch sau khi ngừng điều trị, VOTRIENT không được chỉ định dùng phối
hợp với các chất khác.
Biến cố xuất huyết: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã ghi nhận các biến
cố xuất huyết (xem phần Tác dựng không mong muồn). Đã có xảy ra các biến cố xuất huyết
gây tử vong. VOTRIENT chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân có tiền sử ho ra
máu, xuất huyết não, hoặc có xuất huyết đường tiêu hóa nghiêm trọng về mặt lâm sàng
trong 6tháng trước đó. Phải sử dụng thận trọng VOTRIENT ở những bệnh nhân có nguy cơ
cao xảy ra xuất huyết.
Thủng và rò đường tiêu hóa: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã xuất
hiện các biến có thủng hoặc rò đường tiêu hóa (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Biến cố thủng gây tử vong đã xảy ra. Nên sử dụng thận trọng VOTRIENT ở những bệnh
nhân có nguy cơ về thủng hoặc rò đường tiêu hóa.
Lành vết thương: Không có nghiên cứu chính thức về ảnh hưởng của VOTRIENT trên quá
trình lành vết thương. Vì các tác nhân ức chế yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu
(VEGF) có thể làm chậm quá trình lành vết thương, nên phải ngừng điều trị với VOTRIENT
itnhất 7 ngày trước lịch phẫu thuật. Quyết định dùng lại VOTRIENT sau phẫu thuật phải
dựa trên đánh giá lâm sàng cho thấy quá trình lành vết thương đã ổn định. Phải ngừng
VOTRIENT ởnhững bệnh nhân có vết thương hở.
Giảm chức năng tuyến giáp: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã xuất hiện
biến có giảm chức năng tuyến giáp (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nên chủ động
giám sát các xét nghiệm chức năng tuyến giáp.
Protein niệu: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã ghi nhận các trường hợp
protein niệu (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nên tiến hành phân tích nước tiểu
trước điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị và cần giám sát các bệnh nhân về diễn biến
protein niệu trở nên xấu hơn. Phải ngừng VOTRIENT nếu bệnh nhân tiến triển tah hội
chứng thận hư.
Tran khi mang phổi
Trong cac nghién ctru lam sang véi VOTRIENT trong ung thu phan mém tién triển, đã xay
ra các biến có tràn khí màng phổi (xem mục Tác dựng không mong muón). Bệnh nhân đang
điều trị với VOTRIENT nên được theo dõi chặt chẽcác dấu hiệu và triệu chứng của tràn khí
màng phải.
Nhiễm trùng: Các ca nhiễm trùng nặng (có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính) trong
một số trường hợp gây tử vong đã được báo cáo.
Phối hợp với các liệu pháp chống ung thư dùng đường toàn
thân khác: Các thử
nghiệm lâm sảng sử dụng VOTRIENT phối hợp với pemetrexed (ung thư phổi không phải tế
bàonhỏ (NSCLC)) và lapatinib (ung thư cổ tử cung) đã phải kết thúc sớm do mối quan ngại
về sự tăng độc tính và/hoặc tử vong, và vẫn chưa thiết lập được liều phối hợp an toàn và
6

hiệu quả với những phác đồ này. VOTRIENT không được chỉ định dùng phối hợp với các
chất khác.
Độc tính trên động vật chưa trưởng thành: Do cơ chế tác dụng của VOTRIENT có thể
ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự tăng trưởng và trưởng thành của cơ quan trong quá trình
phát triển sớm sau sinh (xem phần Dữ liệu an toàn tiên lâm sàng). Không nên sử dụng
VOTRIENT cho bệnh nhí dưới 2tuổi.
Mang thai: Các nghiên cứu tiền lâm sàng ở động vật đã cho thấy có độc tính sinh sản (xem
phần Dữ liệu an toàn tiên lâm sàng).
Nếu VOTRIENT được sử dụng khi đang mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi dùng
VOTRIENT, phải giải thích cho bệnh nhân về các nguy hiểm tiềm tàng đối với thai nhi. Cần
khuyên các phụ nữ trong độ tuổi sinh để thực hiện tránh thai khi được điều trị với
VOTRIENT (xem phần Thời kỳ mang thai và Cho con bú).
Tương tác: Nên tránh điều trị đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, P-
glycoprotein (P-gp) hoặc protein kháng ung thư vú (BCRP) do nguy cơ tăng phơi nhiễm với
pazopanib (xem phần Tương tác). Nên cân nhắc lựa chọn các thuốc thay thế dùng đồng
thời không có hoặc có khả năng ức chế ítnhát CYP3A4, P-gp hoặc BCRP.
Nên tránh dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 do nguy cơ giảm phơi nhiễm
với pazopanib (xem mục Tương tác).
Đã quan sát thấy các trường hợp tăng đường huyết khi dùng đồng thời với ketoconazole.
Thận trọng khi dùng đồng thời VOTRIENT với các cơ chất uridine diphosphate glucuronosyl
transferase 1A1 (UGT1A1) (ví dụ irinotecan) vì pazopanib là chất ức chế UGT1A1 (xem mục
Tương tác).
Nên tránh dùng nước ép bưởi trong khi điều trị với VOTRIENT (xem mục Tương tác).
TƯƠNG TÁC
Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với pazopanib
Các nghiên cứu in vitro goi y rang qua trình chuyển hóa oxy hóa của pazopanib tại
microsome trong gan người chủ yếu là qua trung gian CYP3A4, với sự tham gia một phần
nhỏ từ CYP1A2 và CYP2C8. Vi thế, các tác nhân ức chế và cảm ứng của CYP3A4 có thể
làm thay đổi chuyển hóa của pazopanib
Các thuốc ức chế CYP3A4, P-gp, BCRF:
Pazopanib là cơ chất cho CYP3A4, P-gp và BCRP.
va P-gp, ketoconazole (400 mg một lần mỗi ngày) trong 5 ngày liên tiếp, làm tăng tíeng
ứng 66% va 45% giá trị trung bình của AUC,sz¿ và C„a„ của pazopanib so với khi dùng
VOTRIENT đơn độc (400 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày). So sánh các thông số dược
động học của pazopanib C„z„ (khoảng giá trị trung bình từ 27,6 đến 58,1 ug/ml) và AUCgza;
(khoảng giá trị trung binh từ 48,7 đến 1040 bg^giờ/ml) sau khi dùng đơn độc pazopanib
800mg va sau khi dung pazopanib 400mg két hop ketoconazole 400mg (Cmax trung binh
59,2 pg/ml, AUCo.2) trung binh 1300 yg*gid/ml) cho thấy với sự hiện diện của chất ức chế
Sử dụng đồng thời VOTRIENT (400 mg một lần mỗi ngày) với chất ức chế mạnh CYP: if
7
“1

mạnh CYP3A4 và P-gp, giảm liều VOTRIENT 400mg một lần mỗi ngày ở phần lớn các bệnh
nhân sẽ dẫn đến phơi nhiễm toàn thân tương tự như quan sát thấy sau khi dùng đơn độc
800mg VOTRIENT mật lần mỗi ngày. Tuy nhiên một vài bệnh nhân có thể có phơi nhiễm
pazopanib toànthân nhiều hơn so với những bệnh nhân
dùng 800mg VOTRIENT đơn độc.
Sử dụng đồng thời VOTRIENT với các thuốc ức chế mạnh nhóm CYP3A4 khác (ví dụ
itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telithromycin, voriconazole) cé thể làm tăng nồng
độ pazopanib. Nước ép bưởi
có chứa tác nhân ức chế CYP3A4 cũng có thể làm tăng nồng
độ pazopanib trong huyết
tương.
Sử dụng 1500 mg lapatinib (một cơ chất và là chất ức chế nhẹ CYP3A4, P-gp và một chat
ức chế mạnh BCRP) cùng với 800 mg VOTRIENT làm tăng khoảng 50 % đến 60 % giá trị
trung bình AUCg.z¿¿ và Cma„ của pazopanib khi so sánh với việc sử dụng đơn độc 800 mg
VOTRIENT. Sự ức chế P-gp và/hoặc BCRP bởi lapatinib có lẽ đã góp phần vào việc tăng
phơi nhiễm với pazopanib.
Sử dụng đồng thời VOTRIENT với thuốc ức chế CYP3A4, P-gp, và BCRP, như lapatinib, sẽ
làm tăng nằng độ pazopanib trong huyết tương. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế
mạnh P-gp hoặc BCRP cũng có thể làm thay đổi sự phơi nhiễm và phân bó của pazopanib,
bao gồm cả sự phân bồ tới hệ than kinh trung ương (CNS).
Nên tránh sử dụng đồng thời VOTRIENT với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (xem mục Cảnh
báo và thận trọng). Nếu không có lựa chọn khác có thể cháp nhận được về mặt ykhoa để
thay thế thuốc ức chế mạnh CYP3A4 thì nên giảm liều VOTRIENT xuống còn 400 mg mỗi
ngày trong khi dùng kết hợp. Trong các trường hợp này nên theo dõi chặt chẽ các tác dụng
không mong muốn, và có thể cân nhắc giảm liều thêm nếu quan sát thấy các tác dụng
không mong muốn có khả năng liên quan đến thuốc.
Nên tránh kết hợp với các thuốc ức chế mạnh P-gp hoặc BCRP, hoặc khuyến cáo lựa chọn
một thuốc thay thế dùng đồng thời không có hoặc có khả năng ức chế ítnhất P-gp hoặc
BCRP.
Các thuốc cảm ứng CYP3A4, P-gp, BCRP:
Các thuốc cảm ứng CYP3A4 như rifampin có thể làm giảm nồng độ pazopanib trong huyết
tương. Dùng đồng thời pazopanib với các thuốc cảm ứng mạnh P-gp hoặc BCRP có thể
làm thay đổi sự phơi nhiễm và phân bó của pazopanib, bao gồm cả sự phân bố tới hệ thần
kinh trung ương (CNS). Khuyến cáo lựa chọn mật thuốc thay thế dùng đồng thời không có
hoặc có khả năng cảm ứng ítnhất với enzyme hoặc chất vận chuyển.
Ảnh hưởng của pazopanib lên các thuốc khác
Các nghiên cứu in viro trên các microsome gan người đã cho thấy pazopanib có tác dụng
ức chế các CYP enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, và 2E1. Tác dụng gây cảm ứng
tiềm tàng trên CYP3A4 ở người đã được chứng minh trong một thử nghiệm PXR ïn viro ở
người. Các nghiên cứu dược lý học lâm sàng, sử dụng VOTRIENT 800 mg một TW /
ngày, đãcho thấy rằng pazopanib không có ảnh hưởng liên quan trên lâm sàng về of
động học
của caffeine (cơ chất thăm dò của CYP1A2), warfarin (cơ chất thăm dò của
CYP2C9), hoặc omeprazole (cơ chất thăm dò của CYP2C19) ở các bệnh nhân ung thư.
8

Pazopanib làm tăng khoảng 30 % giá trị trung bình của AUC và C„a„ của midazolam (cơ
chất thăm dò của CYP3A4) và làm tăng 33% đến 64% tỉlệ nồng độ dextrometrophan trên
dextrorphan trong nước tiểu sau khi uống dextromethorphan (cơ chất thăm dò của
CYP2D6). Sử dụng đồng thời VOTRIENT 800 mg một lan mai ngay va paclitaxel 80 mg/m?
(cơ chất của CYP3A4 và CYP2C8) một lần mỗi tuần dẫn đến tăng trung bình tương ứng
25% va 31% gid tri AUC va Crna, clia paclitaxel.
Dựa trên các giá trị lCso in viro và C„¿„ trong huyết tương ín vo, các chất chuyển hóa của
pazopanib GSK1268992 và GSK1268997 có thể góp phần vào tác dụng ức chế thực của
pazopanib đối với BCRP. Hơn nữa, không thể loại trừ việc pazopanib ức ché BCRP va P-gp
trên đường tiêu hóa. Cần thận trọng khi dùng đồng thời pazopanib với các cơ chất BCRP và
P-gp đường uống khác.
in vitro, pazopanib trc chế polypeptide vận chuyển anion hữu cơ ở người (OATP1B).
Không thé loại trừ pazopanib sẽ ảnh hưởng đến dược động học của các cơ chất của
OATP1B1 (ví dụ các statin, xem mục “Ảnh hưởng khí sử dụng đồng thời VOTRIENT và
Simvastatin” duéi day).
Pazopanib Ia chat tc ché enzyme uridine diphosphoglucuronosyl-transferase 1A1
(UGT1A1) in vitro. Chat chuyén héa co hoat tính của irinotecan, SN-38, là một cơ chất của
OATP1B1 và UGT1A1. Dùng đồng thời pazopanib 400mg một lần mỗi ngày với cetuximab
250 mgiÊ và irinotecan 150 mgím? dẫn tới tăng khoảng 20% phơi nhiễm toàn thân với SN-
38. Pazopanib có thể có ảnh hưởng nhiều hơn tới sự sắp xếp SN-38 ở các đối tượng có
UGT1A1*28 đa hình so với các đối tượng có kiểu allen thể tự nhiên. Tuy nhiên kiểu gen
UGT1A1 không phải lúc nào cũng dự đoán được ảnh hưởng của pazopanib lên sự sắp xếp
SN-38. Thận trọng khi dùng pazopanib cùng với các cơ chất của UGT1A1.
Ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời VOTRIENT và simvastatin
Dùng đồng thời VOTRIENT và simvastatin làm gia tăng tỷ lệ tăng ALT. Kết quả từ một phân
tích gộp sử dụng dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sảng với VOTRIENT cho thấy ALT>3 lần
ULN đã được báo cáo ở 126/895 (14%) bệnh nhân không dùng các statin, so với 11/41
(27%) bệnh nhân dùng đồng thời với simvastatin (p=0,038). Nếu bệnh nhân dùng đồng thời
simvastatin cd xuất hiện tang ALT, can tuân theo các hướng dẫn về cách dùng VOTRIENT
và ngưng dùng simvastatin (xem mục Cảnh báo và thận trọng). Thêm vào đó, cần thận
trọng khi dùng đồng thời VOTRIENT với các statin khác do không đủ dữ liệu đễ đánh giá
ảnh hưởng của các thuốc này đối với mức ALT. Không thể loại trừ rằng VOTRIENT sẽ ảnh
hưởng đến dược động học của các statin khac (vi du, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin,
rosuvastatin).
Ảnh hưởng của thức ăn đối với VOTRIENT
Sử dụng VOTRIENT cùng với các bữa ăn nhiều hoặc ítchất béo dẫn đến làm tăng khoảng
2lần giá trị AUC và Cma¿. Vì thế, VOTRIENT phải được sử dụng ítnhất 1giờ trước bữa ăn
hoặc 2 giờ sau bữa ăn.
Các thuốc làm tăng pH dạ dày
¬ @ Sử dụng đồng thời VOTRIENT với esomeprazole làm giảm sinh khả dụng của pazk[ny/
khoảng 40% (AUC và C„z¿), và nên tránh dùng đồng thời VOTRIENT với các thuốc tăng pH
9

dạ dày. Nếu việc dùng kết hợp với thuốc ức chế bơm proton (PPI) la can thiét vé mat y
khoa, khuyến cáo dùng liều VOTRIENT một lần mỗi ngày không cùng thức ăn và vào buổi
tối đồng thời với thuốc PPI. Nếu việc dùngđồng thời với thuốc kháng thụ thể H; là cần thiết
về mặt ykhoa, nên dùng VOTRIENT không củng thức ăn ítnhất 2giờ trước hoặc ítnhất 10
giờ sau khi dùng liều thuốc kháng thu thé Hạ. Nên dùng VOTRIENT ítnhất 1giờ trước khi
và 2giờ sau khi dùng thuốc kháng acid tác dụng ngắn hạn. Khuyến cáo dùng đồng thời với
các thuốc PPI và thuốc kháng thụ thể Hạ như thế nảo sẽ dựa trên các xem xét về sinh lý
học.
THỜI KỲ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ
Khả năng sinh sản
VOTRIENT có thể làm suy giảm khả năng sinh sản trên cả nam và nữ. Trong các nghiên
cứu về độc tính sinh sản trên giống cái ở loài chuột, đã cho thấy khả năng sinh sản bị suy
giảm (xem phần Dữ liệu An toàn tiên lâm sàng).
Thời kỳ mang thai
Không có đủ dữ liệu từ việc sử dụng VOTRIENT ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cửu trên
động vật cho thay thuốc có độc tỉnh trên sinh sản (xem phần Dữ liệu an toàn tiên lâm sảng).
Nguy cơ tiềm tàng trên người chưa được xác định. Không được sử dụng VOTRIENT trong
thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người bệnh đòi hỏi phải sử dụng
VOTRIENT để điều trị. Nếu VOTRIENT được sử dụng trong thời kỳ mang thai, hoặc nếu
bệnh nhân có thai khi đang sử dụng VOTRIENT, cần phải giải thích cho bệnh nhân về mồi
nguy hại tiềm tàng đối với thai.
Phụ nữ có khả năng mang thai cần được khuyên sử dụng biện pháp ngừa thai thích hợp
trong quá trình điều trị và 2 tuần sau khi ngừng điều trị bằng VOTRIENT và phải tránh có
thai trong khi được điều trị với VOTRIENT (xem mục Cảnh báo và Thận trọng).
Cho con bú
Tính an toàn khi sử dụng VOTRIENT trong thời kỳ cho con bú chưa được xác định. Hiện
không biết pazopanib có bài tiết qua sữa mẹ không. Nên ngừng cho con bú bằng sữa mẹ
trong khi điều trị với VOTRIENT.
KHẢ NĂNG THỰC HIỆN CÁC NHIỆM VỤ CÀN CÓ SỰ PHÁN ĐOÁN, CÁC KỸ NĂNG
NHẬN
THỨC HOẶC VẬN ĐỘNG
Không có nghiên cứu nảo xác định tác dụng của VOTRIENT trên việc lái xe hoặc khả năng
vận hành máy móc. Tác động có hại trên những hoạt động như thế không thể lường trước
được dựa vào tính chất dược lý của pazopanib. Phải lưu ý đến tình trạng lâm sàng của
bệnh nhân và hồ sơ biến có bát lợi của VOTRIENT khi xem xét khả năng của bệnh nhân
trong việc thực hiện các nhiệm vụ đòi hỏi sự phán đoán, các kỹ năng vận động hoặc nhận
thức.
TAC DUNG KHONG MONG MUON
Tính an toàn và hiệu quả của VOTRIENT trên bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế và0 thần
(RGC) đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm,`Šỏ/đối
chứng với giả dược. Các bệnh nhân RCC tiến triển tại chỗ và/hoặc di căn được chia ngẫu
10

nhiên thành hai nhóm: sử dụng VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày (N=290) hoặc sử dụng
giả dược (N=148). Trung vị thời gianđiều trị là 7,4 tháng đối với nhóm VOTRIENT và 3,8
tháng đối với nhóm giả dược
Tính an toản và hiệu quả của VOTRIENT trên bệnh nhân bị ung thư phần mềm (STS) đã
được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng với
giả
dược. Bệnh nhân STS trién triển (N = 369) đã điều tri anthracycline trước đó hoặc không
thích hợp với liệu pháp đó, đã được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: sử dụng VOTRIENT
800 mg một lằn mỗi ngày (N=246) hoặc sử dụng giả dược (N=123). Trung vị thời gian
điều
trị là 4,5 tháng đối với nhóm VOTRIENT và 1,9 tháng đối với nhóm giả dược.
Các tác dụng không mong muốn
được liệt kê dưới đây được xếp theo hệ cơ quan dựa vào
MedDRA.
Các quy tắc được sử dụng để phân loại tần suất:
Rất phỗ biến > 1/10
Phổ biến >1/100 và < 1/10 Không phỗ biến >1/1.000 và <1/100 Hiếm >1/10.000 và <1/1000 Các mục phân loại đã được phân chia dựa vào tần suất tuyệt đối trong các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng. Bảng 1Các tác dụng không mong muốn, theo nhóm cơ quan và tần suất, được háo cáo trong các nghiên cứu RCC (VEG108192) và STS (VEG110727) Phân loại tân suât RCC sTs n=290 n=240 Roi loan mau va hé bach huyét Giâm bạch cầu trung tinh Pho bién Giảm tiêu câu Phô biên Rồi loạn nội tiết Thiểu năng tuyến giáp” Phỗ biến Phổ biến Rồi loạn chuyên hóa và dinh dưỡng Biêng ăn Rất phổ biến Rat phố biến Sut can Phé bién Rất phố biến Rồi loạn hệ thân kinh Choáng váng + Rất phố biến Loạn vị giác Phổ biến Rat phd biến Đau đầu Rất phổ hiến Rất phỗ biến EE, Đột quy do thiểu máu” Không phô biên Không phô biên NV 11 Cơn thiêu máu não cục bộ thoáng Pho bién + qua* Roi loan trén tim Rối loạn chức năng †im (như giảm Không phổ biến Phổ biên phân suất tổng máu và suy tim sung huyết)* Nhịp tim chậm (không có triệu Rat pho biént Rất phổ biển† chứng) Nhằi mau co tim* Khéng phé bién Phổ biến Thiếu máu cơ tim* Phỏ biến + Kéo dài khoảng @QT* Phổ biến Phô biên Xoắn đỉnh" Không phổ biên + Rồi loạn mạch Xuất huyệt não” Không phổ biến Không phö biên Chảy máu cam Phễ biến Phô biến Xuất huyết tiêu hóa* Không phổ biến Không phổ biến Tiêu máu Phổ biến Không phổ biên Tăng huyết áp* Rất phế biển Rất phỗ biến Xuất huyết trong phổi" Không phổ biến Phổ biến Biến cổ thuyên tắc huyết khối tĩnh Không phổ biến Phổ biến mạch” Rồi loạn hô hập, lỗng ngực và trung thất Ho + Rất phổ biến Chứng khó phát âm Phổ biến Phố biên Khó thở + Rat phd bién Tràn khí màng phổi * Phổ biên Rồi loạn tiêu hóa Đau bụng Rất phổ biển Rất phô biên Tiêu chảy Rất phổ biến Rất phổ biển Khó tiêu Phổ biên Phổ biển Thing đường tiêu hóa* Không phô biên + Rò đường tiêu hóa* Không phô biên Không phô biên Tăng men lipase Phé biént + Buén nén Rat phố biến Rất phổ biến / Viêm miệng + Rat phố hiệu! Nôn Rất phố biến Rất phố biến Réi loan gan mật 12 Tăng men Alanine Rất phổ biến Phê biên aminotransferase* Tang men Aspartate Rat phé bién Phé bién aminotransferase* Bất thường chức năng gan” Phố biến + Tăng bilirubin máu” Phô biên Không phố biên Rồi loạn da và mô dưới da Rụng tóc Phô biên Rất phô biên Khô da + Phổ biến Phát ban tróc vảy + Rat pho bién Mất sắc tô lông tóc Rất phô biên Rất phổ biến Rối loạn móng + Phé bién Hội chứng bàn tay-bàn chân Phô biên Rât phô biên (Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) Phát ban Pho bién Không phô biên Mất sắc tổ da Phổ biển Rat phé bién Rôi loạn cơ xương và mô liên kêt Đau cơ xương * Rât phô biên Đau cơ + Rat pho bién Roi loan thận vả tiết niệu Protein niệu” Phd bién Không phô biên Tỉnh trạng toàn thân và tại chỗ Suy nhược Rất phô biên Không phô biên Đau ngực” Phố biến Rất phổ biến Ởn lạnh + Phổ biển Mệt mỏi Rất phổ biến Rất phô biên Phù ngoại biên + Rất phổ biến Nhìn mờ + Phả biển *Xem phần Cảnh báo và Thận trọng đề có thêm thông tin. +-Tác dụng không mong muốn được xem là không có liên quan đến VOTRIENT trong thử nghiệm lâm sàng then chốt cho chỉ định nay. Luu ý: Các phát hiện trong phòng thí nghiệm đáp ứng tiêu chuẩn CTC-AE được ghi nhận như là tác dụng không mong muốn theo đánh giá của nghiên cứu viên. |, luôn. †-Tân suất dựa trên đếm nhịp tim (< 60 nhịp/phúl) hơn là báo cáo tác dụng không mary Chậm nhịp tim có triệu chứng hiếm khi được xác định dựa trên sự xem xét cơ sở dữ liệu an toàn của pazopanib. ‡-Đồi với RCC, phân loại tân suất dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu hỗ trợ đơn nhanh VEG 102616 Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và hội chứng bàn tay — bàn chân đã được quan sát thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có nguồn gốc Đông Á. Bảng 2 trình bày các bất thường về xét nghiệm xảy ra ở >15% bệnh nhân dùng
VOTRIENT trong các nghiên cứu RCC then chốt. Các mức độ dựa trên NCI CTCAE.
. D : oA; Bảng 2Các bắt thường về chỉ số xét nghiệm được lựa chon & 218 3à só bệnh nhân
sử dụng VOTRIENT và thường gặp hơn so với nhóm Giả dược (VEG1051/62).
14

VOTRIENT Giả dược
(N=290) (N=148)
Tat ca Độ 3 Độ 4 Tat ca Độ Độ 4
các các mức 3
mức độ độ
Các chỉ số %%
% %
%
%
Huyết học
Giảm bạch cầu 37 0 0 8 0 0
Giảm bạch câu 34 1 <1 6 0 0 trung tính Giảm tiêu cầu 32 <1 <1 5 0 <1 Giảm lymphô bào 31 4 <1 24 † 0 Sinh hóa Tăng ALT 53 10 2 22 1 0 Tăng AST 53 7 <1 419 <1 9 Tăng Glucose 41 <1 0 33 1 9 Tăng Bilirubin 38 3 <1 10 4 <1 toan phan Giam Phosphorus 34 4 0 11 0 0 Giảm Calci 33 1 4 26 1 <1 Giảm Natri 31 4 1 24 4 4 Tang Kali 27 4 <1 23 5 0 Tăng Creatinine 26 0 <1 25 <1 0 Giam Magié 26 <1 1 14 0 0 Giảm Glucose 17 0 <1 3 0 0 Bảng 3trình bày các bắt thường xét nghiệm xảy ra ở >15 % bệnh nhân dùng VOTRIENT
trong nghiên cứu STS then chốt. Các mức độ dựa trên NCI CTCAE.
Bảng 3Các bắt thường về chỉ số xét nghiệm được lựa chọn ở > 15 % số bệnh nhân
sử dụng VOTRIENT và thường gặp hơn so với nhóm Giả dược (VEG1410727)

VOTRIENT Giả được
(N= 240) (N=123)
Tat ca Độ 3 Độ 4 Tat ca Độ 3 Độ 4
các các
mức mức
độ độ
Các chỉ số % % % % % %
Huyét hoc
Giảm bạch cầu 44 1 0 15 0 NÑN
Giảm bạch cầu trung 33 4 0 7 0 0œ”
tính
Giảm tiêu câu 36 3 <1 8 0 0 Giảm lympho bào 43 10 0 36 9 2 Thiếu máu 27 5 2 23 <1 <1 Sinh hoa Tang ALKP 32 3 9 23 <1 0 Tăng ALT 46 82 18 2 “1 Tăng AST 51 5 3 22 20 GiảmAlbumin 34 “1 021 00 Tăng Glucose 45 <1 0 35 2 9 Tăng Bilirubin toàn 29 1 0 7 2 9 phần Giảm Natri 31 4 0 20 30 Tang Kali 16 1 9 11 9 0 Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận trong quá trình sử dụng VOTRIENT sau khi phê duyệt. Các tác dụng này bao gồm các báo cáo tự phát cũng như các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng từ các nghiên cứu đang tiền hành, các nghiên cứu dược lý học lâm sàng và các nghiên cứu thăm dò đối với các chỉ định chưa được phê duyệt Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng Không phổ biến Nhiễm trùng (có hoặc không có giảm bạch cầu trung tính; xem mục Cảnh báo và thận trọng) Rỗi loạn máu và hệ bạch huyết Hiém Huyết khối mao mạch (bao gồm ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và hội chứng tăng ure máu tán huyết xem mục Cảnh báo và thận trọng) Rối loạn hệ thần kinh Không phê biến Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục 0emvho/ Cảnh báo và thận trọng) Rỗi loạn tiêu hóa Phể biến Đầy hơi Không phổ biến Viêm tụy Rối loạn gan mật Phổ biến Tăng men Gamma-glutamyl transpeptidase Rối loạn cơ xương và mô liên kết Rất phổ biến Đau khớp Phổ biến Co thắt cơ Rối loạn mắt Không phổ biến Bong/ rách võng mạc Rối loạn hô hắp, lồng ngực và trung thất 16 “ZZ-eMiI?‹s.^ Hiểm gặp Bệnh phổi kẽ/ Viêm phối (xem mục Cảnh báo và thận trọng) Thông háo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc, QUÁ LIÊU VOTRIENT với liều lên tới 2000 mg đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sảng. Mệt mỗi độ 3(độc tính gây giới hạn liều) và tăng huyết áp độ 3, mỗi biểu hiện đã được ghi nhận ở 1trong 3bệnh nhân sử dụng liều 2000 mg và 1000 mg hàng ngày theo thứ tự tương ứng. Các triệu chứng và dấu hiệu Hiện nay mới chỉ có kinh nghiệm hạnchế về quá liều của VOTRIENT. Điều trị Xử lý tiếp theo phải theo chỉ định lâm sàng hoặc theo các khuyến cáo của Trung tâm chống độc quốc gia, nếu có. Thẩm tách máu không được cho rằng sẽ làm tăng sự thải trừ của pazopanib vì pazopanib bài tiết qua thận không đáng kểvà do thuốc gắn kết cao với protein huyết tương. DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG Dược lực học Mã ATC Nhóm dược trị liệu: Các tác nhân chống ung thư -Tác nhân ức chế men Protein kinase, mã ATC: L01XE11. Cơ chế tác dụng VOTRIENT được sử dụng theo đường uống, là tác nhân ức chế hiệu quả men tyrosine kinase (TKI) tại nhiều điểm đích của các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGFR)-1, -2, và -3, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR)-d và -B, và thụ thể yếu tổ tế bào gốc (c-KIT), với các giá trị ICzo lần lượt tương ứng là 10, 30, 47, 71, 84 và 74 nM. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, pazopanib ức chế một cách phụ thuộc vào liều dùng trên quá trinh phosphoryl héa tự động cảm ứng bởi các gốc kết hợp trên các thu thé VEGFR-2, œKit và PDGFR-j trong các tế bào. ín vWwo, pazopanib ức chế quá trình phosphoryl hóa VEGFR-2 cảm ứng bởi VEGF ở phổi chuột nhất, sự hình thành mạch ở nhiều mô hình thử trên các loài động vật khác nhau, và sự tăng trưởng của khối utừ người được ghép dị chủng trên chuột nhắt. Dược động họcTrong một phân tích di truyền -dược học tổng hợp từ 31 nghiên cứu lâm sàng về VOTRIENT sử dụng đơn độc hay phối hợp với các thuốc khác, ALT > 5lần ULN
(NCI CTC mức 3) xây ra ở 19% các bệnh nhân mang allel #LA-B*57:01 và 10% vega
bệnh nhân không mang allel nảy. Trong dữ liệu này, 133/2235 (6%) các bệnh nhân mang
allel HLA-B*57:01 (Xem Cảnh báo và thận trọng).
Hap thu
Sau khi dùng đường uống liều đơn VOTRIENT 800mg cho những bệnh nhân có các khối u
đặc, trung vị thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyét tuong (Cmax) khodng 19 + 13 pg/ml la
17
EE

3,5 giờ (khoảng 1,0-11,9 giờ) và đạt được AUCo.. khoảng 650 + 500 bg.giờ/ml. Liều dùng
hàngngày làm tăng AUCa~+ từ 1,23 đến 4lần.
AUC và C„ạ„ không tăng nhất quán khi tăng liều dùng VOTRIENT trên 800 mg.
Phơi nhiễm toàn thân đối với pazopanib tăng lên khi uống thuốc cùng với thức ăn. Sử dụng
VOTRIENT cùng với bữa ăn nhiều hoặc ítchất béo dẫn đến làm tăng giá trị AUC và C„a„ lên
khoảng 2lần. Vì thế, VOTRIENT phải được sử dụng ítnhất 2 giờ sau bữa ăn hoặc 1giờ
trước bữa ăn (xem phần Liễu dùng và Cách dùng).
Uống một liều viên nén VOTRIENT 400 mg đã được nghiền nát lam tang AUCo.72) thêm
46% và tăng C„„„ khoảng gấp 2lần và làm giảm †„„. khoảng 2 giờ so với uống nguyên cả
viên nén. Kết quả này cho thấy sinh kha dụng và tỉlệ hắp thu pazopanib theo đường uống
tăng lên khi uống viên nén đã được nghiền so với uống nguyên cả viên nén (xem phần Liêu
dùng và Cách dùng).
Phan bé
in vivo, pazopanib gắn với protein huyết tương của người trên 99 % không phụ thuộc nồng
độ trong khoảng 10-100 ug/mi. Các nghiên cứu in vitro goi ý rằng pazopanib là cơ chất của
P-gp và
BCRP.
Chuyển hóa
Các
kết quả từ các nghiên cứu ín viro cho thấy rằng quá trình chuyển hóa của pazopanib
chủ yếu
qua trung gian CYP3A4, và một phần nhỏ qua CYP1A2 và CYP2C8. Bốn chất
chuyển hóa gốc của pazopanib chỉ chiếm 6% phơi nhiễm trong huyết tương. Một trong số
các chất chuyển hóa này ức chế sự phát triển của các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người
được VEGF kich hoạt với cùng hiệu lực như pazopanib, các chất chuyển hóa khác có hoạt
tính kém hơn 10-20 lần. Vì thế, tác dụng của pazopanib phụ thuộc chủ yếu vào phơi nhiễm
với pazopanib gốc.
Thải trừ
Pazopanib được thải trừ chậm với thời gian bán thải trung bình là 30,9 giờ sau khi sử dụng
liều khuyến cáo 800 mg. Thuóc thải trừ chủ yếu qua phân với thải trừ qua thận chiếm <4% của liều đã sử dụng. Các đối tượng đặc biệt Suv than Các kết quả cho thầy dưới 4% liều uống pazopanib dug thdi triv trong nước tiểu dưới dang pazopanib va chat chuyển hóa. Các kết quả từ mô hình dược động học quần thễ (dữ liệu “ừ các đối tượng có các gid tri CLCR ban đầu khoảng từ 30,8 ml/phút đến 150 mlipady dho thấy rằng suy thận dường như không có ảnh hưởng liên quan trên lâm sàng về dược động học của pazopanib. Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 30ml/phút. Nên thận trọng với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 30 ml/phút do không có kinh nghiệm sử dụng pazopanib ở nhóm bệnh nhân này (xem phần Liêu dùng va cach dung). Suy gan a ⁄ xz - Nhẹ Trung vị Cma„ và AUCszay của pazopanib ởtrạng thái ỗn định trên bệnh nhân có bất thường nhẹ các thông số về gan (được định nghĩa là hoặc bilirubin bình thường và tăng ALTở bat kỳ mức độ nào hoặc tăng bilirubin tới 1,5 lần ULN bat kế các giá trị ALT) sau khi dùng 800mg một lần mỗi ngày là tương tự với giá trị trung vị ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem Bảng 4). 800mg VOTRIENT một lần mỗi ngày là liều khuyến cáo cho những bệnh nhân bất thường nhẹ về các xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan (xem mục Liễu dùng và cách dùng) Trung bình Liều dung nạp tối đa (MTD) của pazoparib ở bệnh nhân suy gan vừa (được định nghĩa là t&ng bilirubin >1,5 đến 3lần ULN bắt kể các giá trị ALT) là 200mg một lần mỗi ngày. Các giá
tri trung vi AUC(o.24) Va Cmax &trang thai én định sau khi dùng 200mg pazopanib một lần mỗi
ngày trên bệnh nhân suy gan vừa là khoảng 44% va 39% các giá trị trung vị tương ứng sau
khi dùng 800mg một lần mỗi ngày ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem Bảng
4).
Dựa trên dữ liệu an toàn và tính dung nạp, nên giảm liều pazopanib tới 200mg một lần mỗi
ngày ởcác đổi tượng suy gan vừa (xem mục Liều dùng và cách dùng).
Nặng
Các giá trị trung vi Crax Va AUCio.24) &trang thái ổn định sau khi dùng 200mg pazopanib một
lần mỗi ngày ở bệnh nhân suy gan nặng là khoảng 18% và 15% các giá trị trung vị tương
ứng sau khi dùng 800mg một lần mỗi ngày ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Dựa trên sự giảm mức phơi nhiễm và dự trữ gan hạn ché, không khuyến cáo pazopanib cho
các bệnh nhân suy gan nặng (được định nghĩa là bilirubin toàn phần > 3 lần ULN bất kế các
giá trị ALT) (xem mục Liễu dùng và cách dùng).
Bảng 4: Trung vị các giá trị dược động học của pazopanib ở trạng thái ổn định trên
bệnh nhân suy gan

Nhóm Liều nghiên | C,,ax (ug/ml) AUC (0-24) liều khuyén
cứu (ug xgid/ml) cao
Chức năng gan|800 mg một lần |52,D 888,2 800 mg một lần
bình thường mỗi ngày (17.1-85,7) (345,5-1482) mỗi ngày
Suy chức năng|800 mg một lần |33,5 774.2 800 mg một lần
gan nhẹ mỗi ngày (11,3-104,2) (214,7-2034,4) |mỗi ngày
Suy chức năng |200 mg một lần |22,2 256,8 200 mg một làn
gan vừa mỗi ngày (4,2-32,9) (65,7-487,7) mỗi ngày 8
Suy chức năng |200 mg một lần |9,4 130,8 Không khuỳểN
gan nặng mỗi ngày (2,4-24,3) (46,9-473,2) cáo

Các nghiên cứu lâm sàng
Ủng thư biểu mô tế bào thận (RCC)
19

f
/
wy

“Tính an toàn và hiệu lực của VOTRIENT trên các bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận
(RCC) đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, cóđối
chứng với giả dược. Các bệnhnhân (N= 435) mắc RCC tiến triển tại chỗ và/hoặc dĩ căn
được phânngẫu nhiên để sử dụng VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày hoặc giả dược.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá và so sánh hai nhóm điều trị về thời gian sống
còn không tiến triển bệnh (PFS) và tiêu chi đảnh giá phụ chủ yếu là sống còn toàn bộ (OS).
Các mục tiêu khác là đánh giá tỉlệ đáp ứng toàn bộ
và thời gian đáp ứng.
Từ tổng số 435 bệnh nhân trong nghiên cứu này, 233 bệnh nhân chưa từng được điều trị và
202 bệnh nhân được điều trị bước hai, những bệnh nhân này đã được sử dụng phác đề
dựa trên IL-2 hoặc INFœ trước đó. Thể trạng của bệnh nhãn (ECOG) tương tự nhau giữa
nhóm VOTRIENT và nhóm giả dược (ECOG 0: 42 % so với 41 %, ECOG 1: 58 % so với
59 %). Tat cả các bệnh nhân có kết quả mô học là tế bào sáng hoặc chủ yếu là tế bào sáng.
Khoảng một nửa số bệnh nhân có di căn ở 3cơ quan hoặc nhiều hơn và phần lớn có di căn
phối (74 %), vàhoặc hạch bạch huyết (54 %) khi bat đầu nghiên cứu.
Các tỉlệ về số bệnh nhân chưa từng được điều trị và số bệnh nhân được điều trị trước đó
với cytokine trong mỗi nhóm là tương tự nhau (53% và 47% trong nhóm VOTRIENT, 54%
và 46% trong nhóm giả dược). Trong phân nhóm bệnh nhân đã được điều trị trước đó với
cytokine, phan lớn (75%) là sử dụng phác đề dựa trên interferon.
Các tỉlệ là tương tự trong mỗi nhóm về số bệnh nhân trước đó đã được phẫu thuật cắt bỏ
thận (89% trong nhóm VOTRIENT và 88% trong nhóm giả dược) và/hoặc trước đó đã được
xạ trị (22% trong nhóm VOTRIENT và 15% trong nhóm giả dược).
Phân tích ban đầu về tiêu chí nghiên cứu chính PFS được dựa trên việc đánh giá bệnh tật
thông qua Nhóm xem xét xạ trị độc lập trên toàn bộ quần thể nghiên cứu (cả ở các bệnh
nhân điều trị bước 1và bước 2).
Bảng 5Các Kết quả về Hiệu quả Toàn bộ trên RCC đánh giá bởi Ủy ban Đánh giá Độc
lap (IRC) (VEG105192)

Tiêu chí Quần thể nghiên [ VOTRIENT Giả dược HR (98 % Cl) P
cứu (một bên)
PFS Giá trị trung vị (tháng)
Toàn bộ bệnh nhân N=290 N=145
9,2 42 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 Nhóm chưa được điều trị |N=155 N=78 trước đó 11,1 28 0,40 (0,27, 0,80) | <0,0000001 Nhóm đã được điều trị trước | N=135 N=67 đó với Cytokine 74 42 0,54 (0,35; 0,84) | <0,001 & | Ti lé dap @ng % (95 % Cl) RW Toàn bộ bệnh nhân N=290 N=145 30 (25,1; | 3(0,5; 6,4) | - <0,001 35,6) Cl: khoang tin cay; HR: tỉsố rủi ro, ITT: Dự định điều tri, PFS: Théi gian séng con khéng tiên triên 20 A =áã dc sL bệnh. Đối với các bệnh nhân đã đáp ứng với điều trị, trung vị của thời gian đáp ứng là 58,7 tuần theo đánh giá độc lập. Dữ liệu trung vị sống còn toàn bộ (OS) ở đề cương có xác định phân tích sống còn cuối cùng là 22,9 tháng và 20,5 tháng [HR = 0,91 (95% Cl: 0,71; 1,16; p= 0,224)] tương ứng đốivới bệnh nhân được phân ngẫu nhiên trong nhóm VOTRIENT và nhóm giả dược. Các kết quả OS có xu hướng thiên lệch vì 54% bệnh nhân trong nhóm giả dược cũng dùng VOTRIENT trong phần nghiên cứu mở rộng sau khi bệnh tiến triển. Có 66% bệnh nhân nhóm giả dược nhận trị liệu sau nghiên cứu so với 30% bệnh nhân nhóm VOTRIENT. Trong một nghiên cứu then chót, các đánh giá về Chất lượng cuộc sống (QoL) được dựa trên thang điểm tự báo cáo làm mù từ hai bảng câu hồi được thiết kế phù hợp theo đề cương nghiên cứu, EORTC QLQ-C30 và EuroQoL EQ-5D. Phân tích được dựa trên những bệnh nhân tiếp tục được điều trị trong cả 2nhóm, trước khi có tiến triển bệnh. Các đánh giá đã cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm được điều trị với VOTRIENT hoặc nhóm giả dược (p >0,05), điều này chỉ ra rằng không có ảnh hưởng tiêu cực của VOTRIENT trên
Chắt lượng cuộc sống.
Trong một nghiên cứu Pha 2trên 225 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bao thận tế bào sáng
tái phát tại chỗ hoặc di căn, tỉlệ đáp ứng là 35 % và trung vị thời gian đáp ứng là 88 tuần
theo
đánh giá độc lập.
Tính an toàn, hiệu quả và chát lượng cuộc sống của VOTRIENT so với sunitinib đã được
đánh giá trong một nghiên cứu không thua kém pha III ngẫu nhiên, nhãn mở, nhóm song
song (VEG108844).
Trong nghiên cứu VEG108844, các bệnh nhân (N=1110) ung thư biểu mô tế bảo thận
(RCC) tiến triển tại chỗ và/hoặc di căn đã không dùng liệu pháp toàn thân trước đó, được
cho dùng ngẫu nhiên VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày liên tục hoặc sunitinib 50 mg một
lần mỗi ngày theo chu ky 8tuần trong đó 4tuần điều trị theo sau 2tuần không điều trị.
Mục tiêu chính của nghiên cứu này là để đánh giá và so sánh PFS ở bệnh nhân được điều
trị với VOTRIENT với bệnh nhân được điều trị với sunitinib. Đặc điểm nhân khẩu học là
tương tự giữa hai nhóm điều trị. Đặc điểm bệnh tại thời điểm chẵn đoán ban đầu và khi
sàng lọc là cân bằng giữa hai nhóm điều trị với phần lớn bệnh nhân có mô học là tế bào
sáng và bệnh ởgiai đoạn IV.
Nghiên cứu VEG108844 đã đạt tiêu chí chính của nó về PFS và cho thấy VOTRIENT không
thua kém so với sunitinib, do giới hạn trên của 95% CI đối với tỉsố rủi ro là thấp hơn giới
hạn không thua kém xác định theo đề cương là 1,25. Các kết quả về hiệu quả toàn bộ được.
tổng kết trong Bang 6.
Bảng 6: Các kết quả về Hiệu quả toàn bộ (VEG108844)
Tiêu chí VOTRIENT Sunitinib HR
N=557 N=553 (95% Cl) ù

PFS `
Toàn bộ 21

Trung vị (tháng) 84 9,5
(95 % Cl) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) 1,047
(0,898; 1,220) Sông còn toàn bộ
Trung vị (tháng) 283 29,1
(95 % Cl) 26,0; 35,5) (25,4; 33,1)

0,915″
(0,786; 1,065)
HR =Ti sé rủi ro; ITT: Dự định điều trị, PES: Thời gian sóng còn không tiến triển bệnh dựa trên đánh
giá của Ủy ban đánh giá độc lặp (IRC).
®Giá tri P=0,245 (2 bên)
Ung thư phần mềm (STS)
Hiệu quả và an toàn của VOTRIENT trên STS đã được đánh giá trong một thử nghiệm then
chốt pha II ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đổi chứng với giả dược (VEG110727).
Tổng số 389 bệnh nhân ung thư phần mềm tiến triển đã được cho dùng ngẫu nhiên
VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày hoặc giả dược. Điều quan trọng là, chỉ những bệnh
nhân mắc một số phân nhóm mô học chọn lọc của ung thư phần mềm được phép tham gia
vào nghiên cứu, do đó hiệu quả và tính an toàn của VOTRIENT chỉ coi như được thiết lập
cho các bệnh nhân mắc các phân nhóm ung thư phần mềm này và điều trị với VOTRIENT
nên hạn chế cho các phân nhóm STS này mà thôi.
Các loại khếi udưới đây được chọn vào nghiên cứu:
Nguyên bào sợi (sacôm sợi ở người lớn, sacôm sợi nhằy, sacôm sợi dạng biểu mô xơ cứng
(sclerosing epithelioid fibrosarcoma), các khối u sợi đơn độc ác tỉnh (malignant solitary
fibrous tumours)), các khối uđược gọi chung la umô bào sợi (u mô bào sợi ác tính đa hình
thái [MFH], MFH tế bào khổng lồ, MFH dạng viêm), sacôm cơ trơn, các khối ucuộn mạch ác
tính, cơ xương (sacôm cơ vân dạng phế nang và đa hình thái), mạch (u nội mô mạch máu
dạng biểu mô, sacôm mạch máu), các loại chưa xác định rõ sự biệt hóa (hoạt dịch, dạng
biểu mô, phần mềm dạng phế nang, té bào sáng, tế bào tròn nhỏ xơ hóa, udạng cơ vân
ngoài thận, utrung mô ác tính, PEComa, sacôm nội mạc mạch máu) ngoại trừ sacôm sụn,
các khối uEwing/ các khối ungoại bì thần kinh nguyên thủy (PNET), các khối uvỏ bao thần
kinh ngoại biên ác tính, các sacôm mô mềm không biệt hóa chưa được phân loại (NOS) và
các
loại sacôm khác (không có trong danh sách các khối ukhông được lựa chọn vào nghiên
Cứu).
Các loại khối udưới đây không được chọn vào nghiên cứu:
Sacôm mô mỡ (tắt cả các phân nhóm), tắt cả các sacôm cơ vân không phải dạng phế nang
hoặc đa hình thái, sacôm sụn, sacôm xương, các khối uEwing/PNET, GIST, sacôm s@i
dạng củ, sacôm sợi cơ dạng viêm, utrung mô ác tính và các khối utrung bì hỗn hợp của Ìứ
cung.
22

I

Ghi chú, những bệnh nhân bị sacôm mô mỡ đã được loại trừ khỏi nghiên cửu then chết pha
II do trong nghiên cứu pha lÍ mở đầu (VEG20002), tác động (PFS ở tuần 12) của
VOTRIENT ở tế bào mô mỡ không đáp ứng các điều kiện tiên quyết đễ được thử nghiệm
lâm sàng tiếp theo.
Các tiêu chí lựa chọn chính khác của nghiên cứu VEG110727 là: có bằng chứng mô học
của STS ác tính cấp độ trung bình hoặc cao và có tiến triển bệnh trong vòng 6tháng khi
điều trị di căn, hoặc tái phát trong vòng 12 tháng sau điều trị tân bỗ trợ.
98% các đối tượng đã dùng doxorubicin trước đó, 70% đã dùng ifosfamide trước đó và 65%
các đối tượng trước đó đã dùng từ 3 loại thuốc hóa trị trở lên được tham gia vào nghiên
cứu.
Bệnh nhân được phân tang theo cac yếu tố đánh giá thé trạng của WHO (WHO PS) (0 hoặc
1) trước khi bắt đầu điều trị và theo số bước trị liệu toàn thân trước đó để điều trị bệnh tiến
triển (0 hoặc 1so với 2+). Trong mỗi nhóm điều trị, phần trăm đối tượng dùng liệu pháp toàn
thân trước đó để điều trị bệnh tiến triển ở bước 2+ (58% đối với nhóm giả dược và 55% đối
với nhóm VOTRIENT) hơi cao hơn một chút so với nhóm dùng liệu pháp toàn thân trước đỏ
ở bước 0hoặc 1(42% với nhóm giả dược và 45% với nhóm VOTRIENT). Trung vị khoảng
thời gian theo dõi các đối tượng (được xác định từ ngày chia ngẫu nhiên đến ngày liên lạc
cuối cùng hoặc tử vong) là tương tự cho cả hai nhóm điều trị (9,36 tháng ở nhóm giả dược
[khoảng 0,69 đến 23,0 tháng] và 10,04 tháng ở nhóm VOTRIENT [khoảng 0,2 đến 24,3
tháng}).
Mục tiêu chính của thử nghiệm là thời gian sống còn không tiền triển bệnh (PFS đánh giá
bởi nhóm xem xét xạ trị độc lập), các tiêu chí phụ hao gồm thời gian sống còn toàn bộ (OS),
tỉlệ đáp ứng toàn bộ và thời gian đáp ứng.
Bằng 7: Các kết quả về Hiệu quả toàn hộ trên STS theo đánh giá độc lập (VEG110727)

Tiêu chí /Quần thể nghiên |VOTRIENT Giả dược |HR (95 % CI) Giá trị P
cứu (hai bên}
PFS
Toàn bộ bệnh nhân ITT N =246 N =123
Trung vị (tuần) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) |<0,001 Sacôm cơ trơn N= 109 N=49 Trung vị (tuần) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) |<0,001 Các phân nhóm sacôm hoạt |N =25 N=13 dich Trung vị (tuần) 17,9 41 0,43 (0,19; 0,98) |0,005 $ Các phân nhóm ST8 khác |N= 112 N=61 ` Trung vị (tuần) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) |<0,001 Sống còn toàn bộ 23 Toan bộ bệnh nhân [TT N=246 N=123 Trụng vị (tháng) 12,6 10,7 0,87 (0,67;1,12) |0,256 Sacôm cơ trơn" N=109 N=49 Trung vị (tháng) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 10,363 Các phân nhóm sacôm hoạt |N =25 N=13 dịch * Trung vị (tháng) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) }0,115 Các phân nhóm STS khác * |N =112 N=61 Trung vi (thang) 10,3 95 0,84 (0,59; 1,21) |0,325 Tỉ lệ đáp ứng (CR+PR) % (95 % Cl) 4(2,3, 7,9) 0(0,0; 3,0) Thời gian đáp ứng Trung vị (tuần) (95 % CI) 38,9 (16,7; 40,0) HR =Tỉ số rủi ro; ITT =Dy dinh điều trị; PFS =Thời gian sống còn không tiến triển bệnh; CR =Đáp ứng toàn bộ; PR =Đáp ứng một phần. OS =Sống còn toàn bộ *Sống còn toàn bộ cho các phân nhóm mô học STS tương ứng (sacôm cơ trơn, sacôm hoạt dịch và các STS khác) nên được hiểu một cách thận trọng do số lượng bệnh nhân nhỏ và các khoảng tin cay rộng. Cũng quan sát thấy sự cải thiện tương tự về PFS dựa trên đánh giá của nghiên cứu viên ở nhóm VOTRIENT so với nhóm giả dược (trên toàn bộ dân số dự định điều trị HR: 0,39, 95 % Cl, 0,30 dén 0,52, p < 0,001). Không quan sát thấy khác biệt đáng kể về OS giữa 2nhóm điều trị trong lần phân tích cudi cùng về OS thực hiện sau khi 76% (280/369) các biến cố đã xảy ra (HR 0,87, 95% Cl 0,67, 1,12 p=0,256). DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG Khả năng gây ung thư, gây đột biến gien, gây suy giảm khả năng sinh sản Trong các nghiên cứu tiền hành trong 2năm về khả năng gây ung thư với pazopanib, đã có ghi nhận tăng số lượng utuyến gan ở chuột nhắt và ung thư biểu mô tá tràng ở chuột cống. Dựa vào bệnh sinh học của đặc trưng ở loài gặm nhắm và cơ chế cho những phát hiện nay, chúng không được coi như là biểu hiện của tăng nguy cơ ung thư đối với những bệnh nhân đang sử dụng VOTRIENT. Pazopanib không gây ra các tổn thương gen khi được thử trong các thử nghiệm về độc tính trên gen (phân tích Ames, phân tích sai lạc nhiễm sắc thể tế bao lympho ngoại vi trên người và thử nghiệm in v¡vo vi nhân trên chuột cống). Ở chuột cống cái, khả năng sinh sản bị suy giảm bao gồm gia tăng mắt phôi trước va Sau làm tổ, tiêu phôi sớm, đã được ghi nhận ở liều > 10 mg/kg/ngày (khoảng 0,2 lần mứồx
phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC). Giảm hoàng thể đã được ghi nhận ở khỉ khi
sử dụng liều 500 mg/kg/ngày trong khoảng thời gian kéo dài tới 34 tuần, ở chuột nhắt khi sử
24
ac.

dụng liều >100 mg/kg/ngày trong 13 tuần và teo buồng trứng được ghi nhận ở chuột cống
khi sử dụng liều 300 mg/kg/ngày trong 26 tuần (lần lượt tương đương khoảng 0,6; 1,4 va
0,9 lần mức độ phơi nhiễm lâm sảng trên người dựa trên AUC).
Pazopanib không tác động tới khả năng giao phối hay sinh sản trên chuột cống đực. Tuy
nhiên quan sát thấy có sự giảm tỉlệ sinh tỉnh trùng, khả năng di chuyển của tinh trùng, và
mật độ tình trùng trong mào tỉnh hoàn và tính hoàn sau khi sử dụng liều z 100 mg/kg/ngày
(khoảng 0,5 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC) trong 15 tuần. Sau 26 tuần sử
dụng thuốc có sự giảm trọng lượng tinh hoàn và mào tỉnh, teo và thoái hóa tỉnh hoàn với
tình trạng không có tinh trùng, giảm số lượng tinh trùng và thay đổi dạng sảng ở mào tinh
hoàn của chuột cống đực khi sử dụng liều > 30 mg/kg/ngày (khoảng 0,4 lần mức độ phơi
nhiễm lâm sàng ởngười dựa trên AUC).
Pazopanib có tác động gây quái thai (bao gồm các dị tật trên tim mạch và chậm cốt hóa),
làm giảm trọng lượng thai, và chết phôi ở chuột cống ở các mức liều > 3 mg/kg/ngày
(khoảng 0,1 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC). Ở thỏ, độc tính trên
mẹ (giảm cân nặng, giảm tiêu thụ thức ăn, và sảy thai) đã được ghi nhận ở liều
>30 mg/Kg/ngày (khoảng 0,007 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC),
trong khi đó trọng lượng thai bị giảm ở các liều >3mg/kg/ngày (xem phần Thời kỳ Mang
thai và Cho con bú, phân Cảnh báo và thận trọng).
Độc tính trên động vật và/hoặc Tính chất dược lý
Trong các nghiên cứu về độc tính trên chuột cống, thuốc có tác dụng trên một số mô
(xương, răng, tủy xương, dé móng, cơ quan sinh sản, các mô thuộc về máu, thận, tuyến
thượng thận, hạch bạch huyết, tuyến yên và tụy) phù hợp với sự ức chế VEGFR vàihoặc sự
gián đoạn đường dẫn truyền tín hiệu VEGF ở mức liều 3mg/kg/ngày (khoảng 0,1 lần mức
độ phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC). `
Các tác dụng trên gan bao gồm tăng nhẹ các men transaminase gan ở loài gặm nhắm và 4
tăng bilirubin ở loài khỉ mà không kèm theo thay đổi mô bệnh học ở mức liều tạo ra mức
phơi nhiễm toàn thân tương ứng với khoảng 0,1 và 0,8 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở ]
người. ‘
Trong các nghiên cứu về độc tính trên động vật chưa trưởng thành, khi cho chuột cống 3
trước khi cai sửa dùng thuốc từ ngày 9đến ngày 14 sau sinh, pazopanib gây tử vong và có
sự tăng trưởng/trưởng thành bát thường trên thận, phải, gan và tim ở mức liều khoảng 0,1
lần của liều phơi nhiễm lâm sàng dựa trên AUC ở người trưởng thành. Khi cho chuột công
sau khi cai sữa dùng thuốc từ ngày 21 đến ngày 62 sau sinh, các phát hiện về độc tính là
tương tự với chuột cống trưởng thành có mức phơi nhiễm tương đương với những thay đổi f
trên xương, khí quản, răng, thượng thận, tụy, dạ dày, tá tràng, hạch bạch huyết, tuyến vú ở ì
con đực và cơ quan sinh sản. Ở chuột cống, cai sữa xảy ra ở ngày 21 sau sinh tương
đương với khoảng 2tuổi ở người. Bệnh nhỉ có tăng nguy cơ bị tác động của thuốc trên /
xương và răng hơn so với người lớn, vì những thay đỗi này, bao gồm cả ngắn chỉ đã Riện/
diện ởchuột cống chưa trưởng thành ở liều >z10 mg/kg/ngày (tương đương với khoảng VI
0,2 làn liều phơi nhiễm lâm sàng dựa trên AUC ở người trưởng thành) (xem phần Cảnh báo
và Thận trọng).
HẠN DÙNG

25

24 tháng kể từ ngày sản xuất.
BẢO QUẢN
Bảo quản không quá 30°C.
DE XA TAM TAY TRE EM
ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG
NEU CAN THEM THONG TIN XIN HOI Y KIEN BAC SY
SAN XUAT BOI
Glaxo Operations UK Limited, ®
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 ODJ, GlaxoSmithKline
United Kingdom
ĐÓNG GÓI BỞI
Glaxo Wellcome S.A.,
Avda. de Extremadura, 3,
09400 -Aranda de Duero, Burgos, Spain
VOTRIENT là nhãn hiệu thương mại đã đăng ký của GSK group of compani
Dựa trên IPI 14 ngày 28 tháng 07 năm 2015 VOTTAB 0616-14/280715

TUQ. CỤC TRƯỞNG
P.TRƯỞNG PHÒNG
Nguyén Huy Ht ung
“ONIS
26

Ẩn