Thuốc Votrient 400mg: thành phần, liều dùng

Tên ThuốcVotrient 400mg
Số Đăng KýVN2-35-13
Hoạt Chất – Nồng độ/ hàm lượngPazopanib (dưới dạng Pazopanib hydrochloride) – 400mg
Dạng Bào ChếViên nén bao phim
Quy cách đóng góiHộp 1 lọ 30 viên
Hạn sử dụng24 tháng
Công ty Sản XuấtGlaxo Operations UK Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 ODJ
Công ty Đăng kýGlaxoSmithKline Pte., Ltd. 150 Beach Road, # 21-00 Gateway West, Singapore 189720
BỘ Y TẾ
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC

ĐÃ PHÊ DUYỆT

Lần đàu:JÊ…. L..2042 Vv 4 OSM7

(?csee-ecioc
Votrient®
400 mg
Pazopanib 400 mg {dang hydrochloride)
Hộp1lọ30viền. Mỗiviênnénbaophim chứa pazopanib hydrochlarlde tương đương 400mg pazopanib.Baaquan khdng qué30°C. Chỉđình, chồng chỉđình, cách dùng và cácthông tìnkhác: xInđọctrong td hưởng dẫnsửdụng. ĐỌC KỸHƯỚNG DẪN SỬDỤNG TRƯỚC KHIDŨNG DEXA TAMTAY TREEM
]
Derwosain Kine
Rx Thuốc bán theo đừn
Votrient®
400 mg
Pazopanib 400 mg (dang hydrochloride)
SOK: VN-
@ viên nén bao phim
SốlSX;
HD:
|| TEM BAO DAM PHAI CON NGUYEN VEN
PHARMA CODE N°5172 —+
`…
Votrient®
400 mg
Pazopanib 400 mg (dang hydrochloride)
Sảnxuất bởi: Glaxo Operatians UKLimited Priory Street, Ware, Hertfordshire, §G12 ODJ,United Kingdom Đóng góibởi: Glaxo Wallcome, S.A. Avda. deExtremadura, 3, 09400 -Aranda deDuero, Burgos, Spain ‘VƠTRIENT lànhãn hiệuthương mạiđá đẳng kýcủaGlaxoSmithKline graup of campanles.
©2011 GlamSmithkiine group ofcompanies Allrights reserved

AN QD &/ The fPo
a———- ¿1S ,N3402 VWNMVHd
N3AN3A((9N NQ2 IÿHd WÿG OV8W3L
&|q4 oequÿugi^
(a2pIoiq2oapÁuq Buẻp] 6ui 0p qiuedozea
Bw oor
s1u9I14OA

Prausosmitntaine
Rx Thuốc bán theo đơn
Votrient?
400 mg
Pazopanib 400 mg (dang hydrochlaride) fs
Thuốc dùng đường uống
© vién nén bao phim
— (©
TC.

This PDF has been verified using PitStop 08 -PDF isPDF/X-1a compliant (illustrator files workflow)

iat{ ì i lý | yen | số|ry|] ‘ 4: TA AH
s TON 1ìORY
5 , ñ GlaxoSmithKline ° Ñ ⁄=7 2 OD : Votrient 400 mQ Bioquan khong qua 30°C. ⁄8 6XATAM TAY TRE EM Ợ Pazopanib 400 mg ĐỌC KỸHƯỚNG DẪN SỬDỤNG TRƯỚC KHI DÙNG 5 (dạng hydrochloride) Sản xuất bởi: = Glaxo Operations UKLimited, UK < Thuốc dùng đường uống Đóng góibởi: = Glaxo Wellcome, S.A., Spain VOTRIENT lànhãn hiệu thương mại đãđáng kýcủa &> viên nén bao phim GlaxoSmithKline group ofcompanies

This PDF has been verified using PitStop 08 -PDF is PDF/X-1a compliant
(illustrator files workflow)

Sticker of Importer il ee
40mm
DNNK: Công lyCổphấn Dược Liều TW2 |ˆ 24NguÊn ThịNi, PBín Thành 01, TP CaMi

7mm

CONFIDENTIAL
Rx
Thuốc bán theo đơn

TRÌNH BÀY
Viên nén 200 mg: Viên nén 200 mg chứa 217 mg pazopanib hydrochloride, tương
đương 200 mg pazopanib dạng base tự do. Viên nén màu hồng hình capsule; với chữ
GS JT dap chim &mat mat.
Vién nén 400 mg: Vién nén 400 mg chtra 433 mg pazopanib hydrochloride, tuong
đương 400 mg pazopanib dạng base tự do. Viên nén màu trắng hình capsule; với chữ ⁄
GS UHL dập chìm ở một mặt. #
Tá dược: he v

Viên nén tran – 200 mg và 400 mg: Magnesium stearate, Microcrystalline cellulose,
Povidone (K30), Sodium starch glycollate.
tớp bao phim – viên 200 mg (Opadry Pink): Hypromellose, lron Oxide Red (E172),
Macrogol /PEG 400, Polysorbate 80, Titanium dioxide (E171)
Lớp bao phim – viên 400 mg (Opadry White): Hypromellose, Macrogol /PEG 400,
Polysorbate 80, Titanium dioxide (E171)
Dạng bào chế: Viên nén bao film.
Quy cách đóng gói: Hộp 1lọ 30 viên.
CHỈ ĐỊNH
VOTRIENT được chỉ định điều trị ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) tiến triển và/hoặc
di can.
LIEU DUNG VA CACH DUNG
Liều được khuyên dùng của VOTRIENT là 800 mg uống một lần mỗi ngày.
VOTRIENT không nên uống cùng với thức ăn (cách ítnhát 1giờ trước hoặc 2giờ sau
bữa ăn (xem phân Dược động học).
VOTRIENT được nuốt nguyên viên với nước và không được làm vỡ hoặc nghiền viên
thuốc (xem phan Dược động học).
Trong trường hợp quên uống thuốc, không được uống bù nếu còn dưới 12 giờ tính đến
thời điểm uống liều kế tiếp.
Page 1of 16

CONFIDENTIAL
Điều chỉnh liều
Chỉ nên giảm liều ban đầu từ 800 mg xuống 400 mg mỗi ngày. Việc điều chỉnh liều tiếp
theo, hoặc tăng hoặc giảm liều, phải tuân theo mỗi bậc 200 mg theo mô hình bậc thang
dựa trên mức độ dung nạp của từng bệnh nhân để hạn chế các tác dụng không mong
muốn của thuốc.
Liều dùng của VOTRIENT không được vượt quá 800 mg.
Tác nhân ức chế CYP3A4: Nên tránh việc sử dụng đồng thời với các tác nhân ức chế
manh CYP3A4 (vi du: ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir,
nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazole) vi cé thé lam
tăng nồng độ pazopanib. Dựa trên các nghiên cứu dược động học, nếu sử dụng đồng
thời một tác nhân ức chế mạnh CYP3A4, nên giảm liều VOTRIENT xuống 400 mg. Mức
liều này được dự đoán sẽ điều chỉnh AUC của pazopanib tới mức đã được ghi nhận khi
không sử dụng kèm các tác nhân ức chế (xem phần Tuơng tác thuốc). Tuy nhiên, không
có dữ liệu lâm sàng về sự điều chỉnh liều dùng này ở những bệnh nhân sử dụng các tác
nhân ức chế mạnh CYP3A4.
Các nhóm đối tượng đặc biệt Ll
e Bénh nhan suy than
Không có kinh nghiệm sử dung VOTRIENT ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc ở bệnh
nhân đang thảm phân phúc mạc hoặc thảm phân máu; vì thế, không nên sử dụng
VOTRIENT trên những bệnh nhân này. Tình trạng suy thận được cho là không có ảnh
hưởng về mặt lâm sàng trên dược động học pazopanib do pazopanib và các chất
chuyển hóa ítđược thải trừ qua thận, và việc điều chỉnh liều là không cần thiết ở bệnh
nhân có độ thanh thải creatinine >30 ml/phút (xem phan Thải trừ).
e Bệnh nhân suy gan
Tính an toàn và dược động học của pazopanib trên những bệnh nhân bị suy gan trước
khi điều trị chưa được nghiên cứu đầy đủ (xem phân Cảnh báo và Thận trọng).
Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ được xác định dựa trên alanine
aminotransferase (ALT) và bilirubin (xem phản Dược lý lâm sàng). Cần giảm liều
VOTRIENT xuống 200 mg mỗi ngày trên bệnh nhân bị suy gan mức độ trung bình.
Không có đủ dữ liệu trên bệnh nhân bị suy gan nặng (bilirubin toàn phần > 3 lần ULN
bất kể ALT ở mức nào); vì vậy, không khuyên dùng VOTRIENT trên những bệnh nhân
này.
e Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của VOTRIENT trên trẻ em chưa được nghiên cứu (xem phần
Thông tín tiên lâm sàng).
« Người cao tudi
Page 2of16

CONFIDENTIAL
Không cần phải điều chỉnh liều dùng, tằn suất sử dụng hoặc đường dùng ở bệnh nhân
trên 65 tuổi.
CHÓNG CHÍ ĐỊNH
VOTRIENT bị chống chỉ định trên những bệnh nhân mẫn cảm với bắt kỳ thành phần nào
của thuốc.
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG
Các
tác dụng trên gan: Đã có báo cáo về các trường hợp suy gan (bao gồm cả tử
vong) khi sử dụng VOTRIENT. Trong các thử nghiệm lâm sàng với VOTRIENT, đã quan
sát thấy có sự tăng nồng độ các men transaminase (ALT, AST) và bilirubin trong huyết
thanh (xem phần Tác dụng không mong muốn). Trong phần lớn các trường hợp, sự
tăng riêng biệt nồng độ ALT và AST mà không tăng đồng thời phosphatase kiềm hoặc
bilirubin đã được ghi nhận. Đại đa số (92,5 %) các trường hợp tăng men transaminase
ở bất kỳ mức độ nào đã xảy ra trong 18 tuần đầu tiên. Các mức độ dựa trên Tiêu chuẩn
Thuật ngữ Chung của Viện Ung thư Quốc gia đối với Các biến cố bát lợi, Phiên bản 3
(NCI CTCAE).
Cần theo dõi các xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan trước khi điều trị với
VOTRIENT và ítnhất 4tuần một lần trong ítnhất 4tháng đầu của điều trị, và theo chỉ
định lâm sàng. Cần theo dõi định kỳ tiếp sau giai đoạn này.
Những hướng dẫn sau đây được áp dụng cho những bệnh nhân có các giá trị bilirubin
toàn phần < 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và AST và ALT <2 lần giới hạn trên của mức bình thường trước khi điều trị. e_Những bệnh nhân tăng ALT riêng biệt trong khoảng từ 3 đến 8lần giới hạn trên của mức bình thường có thể tiếp tục sử dụng VOTRIENT kèm với giám sát hàng tuần chức năng gan cho tới khi ALT trở về mức độ 1(NCI CTCAE) hoặc mức trước điều trị. e Những bệnh nhân có ALT tăng >8 lần giới hạn trên của mức bình thường cần
ngừng VOTRIENT cho tới khi ALT trở về Mức độ 1(NCl CTCAE) hoặc mức trước
điều trị. Nếu xét thấy những lợi ích tiềm tàng của việc sử dụng lại VOTRIENT lớn
hơn nguy cơ độc tính trên gan, thì sau đó sử dụng lại VOTRIENT ở mức liều đã
được giảm là 400 mg một lần mỗi ngày và tiến hành xét nghiệm huyết thanh đánh
giá chức năng gan một lần mỗi tuần trong 8tuần (xem Liều dùng và Cách dùng).
Nếu khi sử dụng lại VOTRIENT mà sự gia tăng ALT > 3 lần giới hạn trên của mức
bình thường lại xuất hiện thì phải ngừng hẳn VOTRIENT.
« Nếu ALT tăng > 3 lần giới hạn trên của mức bình thường xuất hiện đồng thời với
bilirubin tăng >2 lần giới hạn trên của mức bình thường, cần phải ngừng hẳn
VOTRIENT. Phải giám sát bệnh nhân cho tới khi men gan giảm về Mức độ 1(NCI
CTCAE) hoặc mức trước điều trị. Pazopanib là một tác nhân ức chế UGT1A1. Có
thể xuất hiện tăng bilirubin máu gián tiếp (không liên hợp) mức độ nhẹ ở những
bệnh nhân có hội chứng Gilbert. Những bệnh nhân chỉ tăng bilirubin máu gián tiếp
Page 3of 16

CONFIDENTIAL
mức độ nhẹ, được xác định hoặc nghỉ ngờ mắc hội chứng Gilbert, có ALT tăng >3
lần giới hạn trên của mức binh thường thì cần được xử lý theo các khuyến cáo đối
với những trường hợp tăng ALT riêng biệt.
Sử dụng đồng thời VOTRIENT và simvastafin làm tăng nguy cơ ALT tăng (xem Tương
tác) và nên thận trọng khi uống và kiểm soái chặt chẽ.
Ở bệnh nhân suy gan trước khi điều trị, ngoài khuyến cáo là bệnh nhân suy gan nhẹ
dùng liều 800 mg VOTRIENT một lần mỗi ngày và giảm liều khởi đầu xuống 200 mg mỗi
ngày cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình, chưa có thêm hướng dẫn chỉnh liều
nào dựa trên các xét nghiệm huyết thanh đánh giá chức năng gan trong khi điều trị.
Tăng huyết áp: Trong các nghiên cứu lâm sàng với pazopanib, các biến cố tăng huyết
áp bao gồm cơn tăng huyết áp đã xảy ra. Huyết áp phải được kiểm soát tốt trước khi bắt
đầu sử dụng VOTRIENT. Các bệnh nhân phải được giám sát đối với tăng huyết áp và
được điều trị nếu cần với phác đồ chuẩn chống tăng huyết áp (xem phần Tác dụng
không mong muồn). Tăng huyết áp (huyết áp tâm thu z 150 hoặc huyết áp tâm trương >
400 mmHg) xuất hiện sớm trong đợt điều trị (39% xuất hiện vào Ngày thứ 9và 88% xuất
hiện trong vòng 18 tuần đầu). Trong trường hợp tăng huyết áp dai dẳng, mặc dù đã sử
dụng điều trị chống tăng huyết áp, có thể tiến hành giảm liều dùng VOTRIENT (xem
phần
Liễu dùng và Cách dùng). Phải ngừng sử dụng VOTRIENT nếu có bằng chứng

của cơn tăng huyết áp, hoặc nếu tăng huyết áp nghiêm trọng và dai dang mac du da Sử, Lf-
dụng
điều trị chống tăng huyết áp và giảm liều VOTRIENT. tư
Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã
xuất hiện biến cố kéo dài khoảng GT hoặc xoắn đỉnh (xem phân Tác dụng không mong
muốn). Cần sử dụng VOTRIENT một cách thận trọng trên những bệnh nhân có tiền sử
kéo dài khoảng QT, những bệnh nhân dùng các thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc
khác có thể kéo dài khoảng QT, hoặc những bệnh nhân có bệnh tím trước đó. Khi sử
dụng VOTRIENT, cần phải giám sát điện tâm đồ trước điều trị và định kỳ và duy trì nồng
độ các chát điện giải (calci, magie, kali) trong khoảng bình thường.
Biến cố huyết khối động mạch: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, các
biến cố nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, đột quy nhồi máu não và cơn thiếu máu não
thoáng qua (TIA) đã được nhận thấy (xem phân Tác dụng không mong muốn). Cũng
quan sát thấy các biến cố tử vong. Nên sử dụng thận trọng VOTRIENT ở những bệnh
nhân có nguy cơ cao xảy ra các biến cố huyết khối hoặc những người đã từng có một
biến cố trong vòng 6tháng trước đó. Cần đưa ra các quyết định điều trị dựa vào đánh
giá lợi ích/nguy cơ trên từng bệnh nhân.
Biến cố xuất huyết: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã ghi nhận các
biến cố xuất huyết (xem phân Tác dụng không mong muốn). Các biến cố xuất huyết gây
tử vong đã xuất hiện. VOTRIENT chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân có tiền
sử ho ra máu, xuất huyết não, hoặc vẻ mặt lâm sàng có xuất huyết đường tiêu hóa
nghiêm trọng trong 6 tháng trước đó. Phải sử dụng thận trọng VOTRIENT ở những
bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra xuất huyết.
Page 4of 16

CONFIDENTIAL
Thủng và rò dạ dày-ruột: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã xuất hiện
các biến cố thủng hoặc rò dạ dày- ruột (xem phân Tác dụng không mong muốn). Biên
cố thủng gây tử vong đã xảy ra. Nên sử dụng thận trọng VOTRIENT ở những bệnh
nhân có nguy cơ về thủng hoặc rò dạ dày- ruột.
Lành vết thương: Không có nghiên cứu chính thức về ảnh hưởng của VOTRIENT trên
lành vết thương. Vì các tác nhân ức chế yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch (VEGF) có
thể làm chậm quá trình lành vết thương, nên phải ngừng điều trị với VOTRIENT ítnhất 7
ngày trước lịch phẫu thuật. Quyết định dùng lại VOTRIENT sau phẫu thuật phải dựa
trên đánh giá lâm sàng cho thấy quá trình lành vết thương đã ổn định. Phải ngừng
VOTRIENT ở những bệnh nhân có vết thương hở.
Giảm chức năng tuyến giáp: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã xuất
hiện biến cố giảm chức năng tuyến giáp (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nên
chủ động giám sát các xét nghiệm chức năng tuyến giáp.
Protein niệu: Trong các nghiên cứu lâm sàng với VOTRIENT, đã ghi nhận các trường
hợp protein niệu (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nên tiến hành phân tích
nước tiểu trước điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị và cần giám sát các bệnh nhân
về diễn biến protein niệu trở nên xấu hơn. Phải ngừng VOTRIENT nếu bệnh nhân tiến
triển thành hội chứng thận hư. htV
Mang thai: Các nghiên cứu tiền lâm sàng ở động vật đã cho thấy độc tính sinh sản (Dữ
liệu An toàn tiền lâm sàng).
Nếu VOTRIENT được sử dụng khi đang mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi
dùng VOTRIENT, phải giải thích cho bệnh nhân về các nguy hiểm tiềm tàng đối với thai
nhi. Cần khuyên các phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ thực hiện tránh thai khi được điều trị
với VOTRIENT (xem phân Thời kỳ mang thai và Cho con bú).
TƯƠNG TÁC
Các thuốc ức chế hoặc cảm ứng các enzyme Cytochrome P450 3A4
Các
nghiên cứu ín viro gợi ý rằng quá trình chuyển hóa oxy hóa của pazopanib ở
microsome gan người chủ yếu qua trung gian CYP3A4, với sự tham gia một phần nhỏ
từ CYP1A2 và CYP2C8. Vì thế, các tác nhân ức chế và cảm ứng CYP3A4 có thể làm
thay đổi quá trình chuyển hóa của pazopanib.
Các tác nhân ức chế CYP3A4: Sử dụng đồng thời một liều đơn pazopanib dưới dạng
nhỏ mắt cùng với một tác nhân ức chế CYP3A4 mạnh là ketoconazole, ở những người
tình nguyện khỏe mạnh, làm tăng giá trị trung bình AUC,o„ lên 220 % và tăng C„a„ lên
150 %.
Sử dụng đồng thời VOTRIENT với các tác nhân ức chế mạnh CYP3A4 (v.d,,
ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazole) cé thé lam tang néng dé pazopanib.
Nước ép bưởi cũng có thể làm tăng nồng độ pazopanib trong huyết tương.
Page 5of16
ý

CONFIDENTIAL
Sử dụng 1500 mg lapatinib -một cơ chất và là chất ức chế nhẹ CYP3A4, Pgp và BCRP
với 800 mg VOTRIENT làm tăng khoảng 50 % đến 60 % giá trị trung bình AUCo.z¿; và
Cmax CUa pazopanib khi so sánh với việc sử dụng đơn độc 800 mg VOTRIENT. Sử dụng
đồng thời VOTRIENT với tác nhân ức chế CYP3A4, Pgp, và BCRP, như lapatinib, sẽ
làm tăng nồng độ pazopanib trong huyết tương.
Vì thế cần phải tránh kết hợp với các tác nhân ức chế mạnh CYP3A4, hoặc nên lựa
chọn một thuốc thay thế không có hoặc chỉ có tác dụng ức chế CYP3A4 tối thiểu. Cần
cân nhắc giảm liều VOTRIENT khi bắt buộc dùng đồng thời thuốc này với các chất ức
chế mạnh CYP3A4 (xem phần Liêu dùng và cách dùng).
Các tác nhân cảm ứng CYP3A4: Các tác nhân cảm ứng CYP3A4 như rifampin có thể
làm giảm nồng độ pazopanib trong huyết tương. Nên lựa chọn thuốc khác thay thế
không có hoặc chỉ có tác dụng gây cảm ứng enzyme tối thiểu.
Các tác dụng của VOTRIENT trên các cơ chất CYP Liz
Cac nghién ctru in vitro voi cac microsome gan ngudi da cho thấy pazopanib có tác
dụng ức chế các CYP enzyme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, và 2E1. Tác dụng gây
cảm ứng tiềm tàng trên CYP3A4 ở người đã được chứng minh trong một thử nghiệm in
vitro PXR ở người. Các nghiên cứu dược lý học lâm sàng, sử dụng VOTRIENT 800 mg
một lần mỗi ngày, đã cho thấy rằng VOTRIENT không có tác dụng đáng kể về mặt lâm
sàng trên dược động học của caffeine (cơ chất thăm dò của CYP1A2), warfarin (cơ chất
thăm dò của CYP2C9), hoặc omeprazole (cơ chất thăm dò của CYP2C19) ở các bệnh
nhân ung thư. VOTRIENT làm tăng khoảng 30 % giá trị trung bình của AUC và Caa„ của
midazolam (cơ chất thăm dò của CYP3A4) và làm tăng 33% tới 64% tỉ lệ nồng độ
dextrometrophan trên dextrorphan trong nước tiểu sau khi uống dextromethorphan (cơ
chất thăm dò của CYP2D6). Sử dụng đồng thời VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày và
paclitaxel 80 mg/mˆ (cơ chất của CYP3A4 và CYP2C8) một lần mỗi tuần dẫn đến tăng
tương ứng 26% và 31% giá trị trung bình của AÚC and Cmạ„ của paclitaxel.
Các tác dụng của VOTRIENT trên các enzyme khác và các chất vận chuyển
Các nghiên cứu in vifro cũng cho thấy rằng pazopanib là một tác nhân ức chế mạnh
UGT1A1 và OATP1B1 với giá trị tương ứng của IC;o là 1,2 và 0,79 HM. Pazopanib có
thể làm tăng nồng độ của các thuốc thải trừ chủ yếu qua UGT1A1 và OATP1B1.
Ảnh hưởng của việc sử dụng đồng thời VOTRIENT và Simvastatin
Page 6of16

CONFIDENTIAL
Sử dụng đồng thời VOTRIENT và simvastatin làm tăng tỉlệ tăng ALT. Qua các nghiên
cứu đơn trị liệu với VOTRIENT, ALT >3lần giới hạn trên cửa mức bình thường (ULN)
đã được báo cáo ở 126/895 (14%) bệnh nhân không sử dụng các statin so với 11/41
(27%) bệnh nhân sử dụng đồng thời simvastatin (p =0,038). Nếu tăng ALT tiến triển ở
bệnh nhân sử dụng đồng thời simvastatin, hãy tuân theo các hướng dẫn về liều dùng
của VOTRIENT và ngừng sử dụng simvastatin (xem Cảnh báo và Thận trọng). Chưa có
đủ dữ liệu để đánh giá nguy cơ của việc sử dụng đồng thời các statin khác và
VOTRIENT.
Ảnh hưởng của thức ăn trên VOTRIENT
Sử dụng VOTRIENT với các bữa ăn nhiều hoặc ítchất béo dẫn đến làm tăng khoảng 2
lần giá trị AUC và C„z„. Vì thế, VOTRIENT phải được sử dụng ítnhất 1tiếng trước hoặc
2tiếng sau bữa ăn (xem Liễu dùng và Cách dùng).
THỜI KỲ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ A a
Kha nang sinh san
VOTRIENT có thể làm suy giảm khả năng sinh sản trên cả nam và nữ. Trong các
nghiên cứu về độc tính sinh sản trên giống cái ở loài chuột, đã cho thấy khả năng sinh
sản bị suy giảm (xem phân Dữ liệu An toàn tiền lâm sàng).
Thời kỳ mang thai
Không có đủ dữ liệu từ việc sử dụng VOTRIENT ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu
trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên sinh sản (xem phân Dữliệu tiền lâm sàng).
Nguy cơ tiềm tàng trên người chưa được xác định. Không được sử dụng VOTRIENT
trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người bệnh đòi hỏi phải sử dụng
VOTRIENT để điều trị. Nếu VOTRIENT được sử dụng trong thời kỳ mang thai, hoặc nếu
bệnh nhân có thai khi đang sử dụng VOTRIENT, cần phải giải thích cho bệnh nhân về
mối nguy hại tiềm tàng đối với thai.
Phụ nữ có khả năng mang thai cần được khuyên sử dụng biện pháp ngừa thai thích
hợp và phải tránh có thai trong khi được điều trị với VOTRIENT.
Cho con bú
Tỉnh an toàn khi sử dụng VOTRIENT trong thời kỳ cho con bú chưa được xác định. Hiện
không biết pazopanib có bài tiết qua sữa mẹ không. Nên ngừng cho con bú bằng sữa
mẹ trong khi điều trị với VOTRIENT.
KHẢ NĂNG THỰC HIỆN CÁC NHIỆM VỤ CÀN CÓ SỰ PHÁN ĐOÁN, CÁC KỸ NĂNG
NHẬN THỨC HOẶC VẬN ĐỘNG
Không có nghiên cứu nào xác định tác dụng của VOTRIENT trên việc lái xe hoặc khả
năng vận hành máy móc. Tác dụng có hại trên những hoạt động như thế không thể
lường trước được từ tính chất dược lý của pazopanib. Phải lưu ý đến tình trạng lâm
sàng của bệnh nhân và hồ sơ biến cố bát lợi của VOTRIENT khi xem xét khả năng của
Page 7of16

CONFIDENTIAL
bệnh nhân trong việc thực hiện các nhiệm vụ đòi hỏi sự phán đoán, các kỹ năng vận
động hoặc nhận thức.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN
Tính an toàn và hiệu quả của VOTRIENT trên bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận
(RCC) đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối
chứng với giả dược. Các bệnh nhân RCC tiến triển tại chỗ và/hoặc di căn được chia
ngẫu nhiên thành hai nhóm: sử dụng VOTRIENT 800 mg một lằn mỗi ngày (N=290)
hoặc sử dụng giả dược (N=145). Giá trị trung vị của thời gian điều trị là 7,4 tháng đối với
nhóm VOTRIENT và 3,8 tháng đối với nhóm giả dược.
Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây được xếp theo hệ cơ quan dựa
vào MedDRA. So |
Các quy tắc được sử dụng đề phân loại tần suất: AL
Rất thường gặp >1/10
Thường gặp >1/100 và <1/10 Ítgặp >1/1.000 và <1/100 Các mục phân loại đã được phân chia dựa vào tần suất tuyệt đối trong các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng. Các rối loạn trên hệ huyết học và hệ bạch huyết Thường gặp Giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu trung tính Các rối loạn về nội tiết Thường gặp Giảm chức năng tuyến giáp * Các rối loạn trên chuyển hóa và dinh dưỡng Rất thường gặp Biếng ăn Thường gặp Sut can Các rối loạn trên hệ thần kinh Rất thường gặp Đau đầu Thường gặp Cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua* Loạn vị giác Ítgặp Đột quy do nhồi máu não* Các rối loạn trên tim Thường gặp Thiếu máu cơ tim* Page 8of 16 CONFIDENTIAL Kéo dài khoảng QT* itgap Xoắn dinh* Rối loạn chức năng tim (như giảm phân suất tống máu và suy tim sung huyết) Nhồi máu cơ tim” Các rối loạn trên mạch Rất thường gặp Tăng huyết áp" Xuất huyết" Thường gặp Chảy máu cam Tiểu máu Ítgặp Xuất huyết trong phổi Xuất huyết tiêu hóa Xuất huyết não Các rối loạn đường tiêu hóa Rắt thường gặp Tiêu chảy Buồn nôn Nôn Đau bụng Thường gặp Khó tiêu Tăng men lipase Ítgặp Thủng dạ dày-ruột* Rò dạ dày- ruột” Các rối loạn trên gan mật* Rat thường gặp Tăng men Alanine aminotransferase Tang men Aspartate aminotransferase Thường gặp Bắt thường chức năng gan Tăng bilirubin máu Các rối loạn trên da và mô dưới da Rất thường gặp Mat sắc tố lông tóc Thường gặp Phát ban M⁄ Page 9of 16 CONFIDENTIAL Rụng tóc Mất sắc tố da Hội chứng bàn tay —bàn chân (Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) Các rối loạn trên thận và đường tiết niệu Thường gặp Protein niệu* Các rối loạn toàn thân và tại chỗ Rắt thường gặp Mệt mỏi Suy nhược : Đau ngực” 17 *Xem phan Canh bao và Thận trọng dé có thêm thông tin. Bảng 1trình bày các bát thường về chỉ số xét nghiệm xuất hiện ở >15 % số bệnh nhân
sử dụng VOTRIENT. Các cấp độ được dựa theo NCI CTCAE.
Bảng 1Các bất thường về chỉ số xét nghiệm được lựa chọn ở >15 % số bệnh
nhân sử dụng VOTRIENT và thường gặp hơn so với nhóm Giả dược.
Page 10of 16

CONFIDENTIAL

WW Lư

VOTRIENT Giả dược
(N = 290) (N= 145)
Tất cả B63 Đệ2 Tất cả Bas] bea
cac các mức.
mức
độ độ
Các chỉ số % % % % % %
Huyét hoc
Giảm bạch câu 37 0 0 6 0 0
Giảm bạch cầu 34 1 <1 6 8 0 trung tỉnh Giảm tiểu cầu 32 <1 <1 5 0 <1 Giảm lymphô bào 31 4 <1 24 1 0 Sinh hóa Tang ALT 53 10 2 22 4 0 Tang AST 53 7 <1 19 <1 Tang Glucose 41 <1 0 33 1 0 Tăng Bilirubin 36 3 <1 10 1 <1 | toàn phần Giảm Phosphorus 34 4 0 41 0 0 Giam Calci 33 1 26 4 <1 Giảm Natrì 31 4 1 24 4 4 Tang Kali 27 4 <1 23 5 0 Tang Creatinine 26 0 “1 25 “1 0 Giảm Magiê 26 “1 1 14 0 0 Giảm Glucose 17 0 <1 3 0 0 Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc. QUA LIEU VOTRIENT với liều lên tới 2.000 mg đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sảng. Mệt mỏi độ 3 (độc tính gây giới hạn liều) và tăng huyết áp độ 3, mỗi biểu hiện đã được ghi nhận ở 1trong 3 bệnh nhân sử dụng liều 2.000 mg và 1.000 mg hàng ngày theo thứ tự tương ứng. Các triệu chứng và dấu hiệu Hiện nay mới chỉ có kinh nghiệm hạn chế về quá liều của VOTRIENT. Điều trị Xử lý tiếp theo phải theo chỉ định lâm sàng hoặc theo các khuyến cáo của Trung tâm chống độc quốc gia, nếu có. Thẳm tách máu không được cho rằng sẽ làm tăng sự thải trừ của pazopanib vì pazopanib không bài tiết qua thận đáng kể và đo thuốc gắn kết cao với protein huyết tương. Page 11 of 16 CONFIDENTIAL DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG Dược lực học ATC Code Nhóm dược trị liệu: Các tác nhân chống ung thư —Tác nhân ức chế men Protein kinase, ATC Code: LO1XE11. Cơ chế tác dụng VOTRIENT được sử dụng theo đường uống, là tác nhân ức chế hiệu quả men tyrosine kinase (TKI) tai nhiéu điểm đích của các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGFR)-1, -2, và -3, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR)-dœ và —B, và thụ thể yếu tố tế bào gốc (c-KIT), với các giá trị lCzo lần lượt tương ứng là 10, 30, 47, 71, 84 và 74 nM. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, pazopanib ức chế quá trình phosphoryl héa tu déng cam ứng bởi các gốc kết hợp trên các thụ thể VEGFR-2, c-Kit và PDGFR-B trong tế bào phụ thuộc theo liều dùng. /n vWwo, pazopanib ức chế quá trình phosphoryl hóa VEGFR-2 cảm ứng bởi VEGF ở phổi chuột nhất, sự hình thành mạch ở nhiều mô hình thử trên các loài động vật khác nhau, và sự tăng trưởng của quá trình nhân lên khối ucủa người ghép dị chủng trên chuột nhất. Dược động học hư⁄ Hấp thu Pazopanib được hấp thu theo đường uống với giá trị trung vị thời gian đạt nồng độ đỉnh từ 2,0 đến 4,0 giờ sau khi uống. Sử dụng hàng ngày làm tăng AUC từ 1,23 tới 4 lần. AUC và C„;„ không tăng liên tục khi liều dùng VOTRIENT tăng trên 800 mg. Phơi nhiễm toàn thân đối với pazopanib đã tăng lên khi uống thuốc cùng với thức ăn. Sử dụng VOTRIENT cùng với các bữa ăn nhiều hoặc ítchất béo dẫn đến tăng khoảng 2 lần AUC và C„„„. Vì thế, cần phải uống VOTRIENT ítnhất 1giờ trước hoặc 2giờ sau bữa ăn (xem phân Liễu dùng và Cách dùng). Uống một liều đơn pazopanib 400 mg ở dạng viên nén đã được nghiền làm tăng AUC. 72) thêm 46% và tăng Cma„ khoảng 2lần và làm giảm t„„ khoảng 1,5 giờ khi so sánh với uống nguyên viên. Kết quả này cho thấy sinh khả dung và tỉlệ hấp thu pazopanib theo đường uống đã tăng lên khi uống viên nén đã được nghiền so với uống nguyên viên. Vì thế, do có khả năng tăng phơi nhiễm, nên không được nghiền hoặc nhai nát viên nén VOTRIENT khi uống (xem phân Liêu dùng và Cách dùng). Phân bố Pazopanib gắn vào protein huyết tương người in vo trên 99 % không phụ thuộc nồng độ trong khoảng 10-100 ug/ml. Các nghiên cứu in vifro gợi ý rằng pazopanib là cơ chất của P-glycoprotein (Pgp) và protein khang ung thu vu (BCRP). Page 12 of16 CONFIDENTIAL Chuyén hoa Các kết quả từ các nghiên cứu in viro cho thấy rằng quá trình chuyển hóa của pazopanib chủ yếu qua trung gian CYP3A4, với sự đóng góp một phần nhỏ bởi CYP1A2 và CYP2C8. Thải trừ Pazopanib được thải trừ chậm với thời gian bán thải trung bình là 30,9 giờ sau khi sử dụng liều thông thường 800 mg. Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân với tỉlệ thải trừ qua thận <4% của liều đã sử dụng. Các đối tượng đặc biệt Suy thận Trong một phân tích dược động học quần thể sử dụng 408 đối tượng mắc nhiều loại ung thư khác nhau, độ thanh thải creatinine (30-150 ml/phút) không ảnh hưởng đến độ thanh thải của pazopanib. Suy thận không được cho là có ảnh hưởng đến phơi nhiễm của pazopanib, và không cần chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải >30 ml/phút. v4
Suy gan lụ
Trung vị nồng độ ỗn định C„z„ và AUCo.z¿; của pazopanib ở bệnh nhân suy gan nhẹ
(xác định theo bilirubin bình thường và mức độ tăng ALT hoặc tăng bilirubin lên tới 1,5
lần ULN bắt kể ALT ở mức nào) sau khi dùng liều 800 mg một lần mỗi ngày (30,9 Ig/m|,
khoảng 12,5-47,3 và 841,8 Hg.giờ/ml, khoảng 600,4-1078) tương tự như ở bệnh nhân
không bị suy gan (49,4 hg/ml, khoảng 17,1-85,7 và 888,2 ug.giờ/ml, khoảng 345,5-1482)
(xem Liêu dùng và cách dùng).
Liều VOTRIENT tối đa có thể dung nạp được ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình
(xác định theo mức độ tăng bilirubin >1,5 đến 3lần ULN bat kể ALT ở mức nào) là 200
mg một lần mỗi ngày. Trung vị các giá trị & trang thai 6n dinh Cmax (22,4 ug/ml, khoang
6,4-32,9) và AUC(o2¿ (350,0 Hg.giờ/ml, khoảng 131,8-487,7) sau khi uống 200 mg
VOTRIENT một lần mỗi ngày ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình tương ứng
khoảng 45% và 39% các giá trị trung vị Cma„ và AUC.2¿; sau khi uống 800 mg một lần
mỗi ngày ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem Liêu dùng và Cách dùng).
Chưa có đủ dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin toàn phần > 3 lần ULN bat ké
ALT ởmức nào); do đó, không nên dùng VOTRIENT ở những bệnh nhân này.
Các nghiên cứu lâm sàng
Tính an toàn và hiệu lực của VOTRIENT trên các bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào
thận (RCC) đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm,
có đối chứng với giả dược. Các bệnh nhân (N= 435) mắc RCC tiến triển tại chỗ và/hoặc
di căn được phân ngẫu nhiên để sử dụng VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày hoặc
giả dược. Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá và so sánh hai nhóm điều trị về
thời gian sống còn không có tiến triển bệnh (PFS) và tiêu chí đánh giá phụ chủ yếu là
Page 13 of 16

CONFIDENTIAL
sống còn toàn bộ (OS). Các mục tiêu khác là đánh giá tỉlệ đáp ứng toàn bộ và thời gian
đáp ứng.
Từ tổng số 435 bệnh nhân trong nghiên cứu này, 233 bệnh nhân chưa từng được điều
trị và 202 bệnh nhân được điều trị bước hai, những bệnh nhân này đã được sử dụng
phác đồ dựa trên IL-2 hoặc INFœ trước đó. Khả năng hoạt động của bệnh nhân (ECOG)
tương tự nhau giữa nhóm VOTRIENT và nhóm giả dược (ECOG 0: 42 % so với 41 %,
ECOG 1: 58 % so với 59 %). Tát cả các bệnh nhân có kết quả mô học là tế bào sáng
hoặc chủ yếu là tế bào sáng. Khoảng một nửa số bệnh nhãn có di căn ở 3cơ quan hoặc
nhiều hơn và phần lớn có di căn phổi (74 %), và/hoặc hạch bạch huyết (54 %) khi bắt
đầu nghiên cứu.
Các tỉlệ về số bệnh nhân chưa từng được điều trị và số bệnh nhân được điều trị trước
đó với eylokine trong mỗi nhóm là tương tự nhau (53% và 47% trong nhóm VOTRIENT,
54% va 46% trong nhóm giả dược). Trong phân nhóm bệnh nhân đã được điều trị trước ge
d6 voi cytokine, phần lớn (75%) là sử dụng phác đồ dựa trên interferon. ks
Các tỉlệ là tương tự trong mỗi nhóm về số bệnh nhân trước đó đã được phẫu thuật cắt
bé than (89% trong nhóm VOTRIENT và 88% trong nhóm giả dược) và/hoặc trước đó
đã được xạ trị (22% trong nhóm VOTRIENT và 15% trong nhóm giả dược).
Phân tích ban đầu về tiêu chí nghiên cứu chính PFS được dựa trên việc xác định mức
độ bệnh thông qua đánh giá về X quang một cách độc lập trên toàn bộ quần thể nghiên
cứu (cả ởcác bệnh nhân điều trị bước 1và bước 2).
Bảng 2Các Kết quả về Hiệu quả Toàn bộ bởi Ủy ban Đánh giá Độc lập (IRC}

Chỉ tiêu Quần thể nghiên | VOTRIENT | Giả dược | HR (95 %Cl) P
= (một bên)
PFS Giá trị trung vị (tháng)
Toàn bộ bệnh nhân N=290 N=145
92 42 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 Nhóm chưa được điều tri|N=155 N=78 L6 182 141 28 0,40 (0,27: 0,60) | <0,0000001 Nhóm đã được điều trị trước đó với Cytokine ¬ N=67 74 42 0,54 (0,35; 0,84) | <0,001 Tỉ lệ đáp ứng % (95 % Cl} Toàn bộ bệnh nhân N=290 N=145 30 (25,1; 35,6) | 3(0,5;6,4) | - <0,001 Cl: khong tin cay; HR: tỉsố nguy cơ; ITT: phân tích dự định điều trị, PFS: Thời gian sống không có tiến triển bệnh. Page 14 of 16 CONFIDENTIAL Đối với các bệnh nhân đã đáp ứng với điều trị, trung vị của thời gian đáp ứng là 58,7 tuần theo đánh giá độc lập. Trong một nghiên cứu chính, các đánh giá về Chát lượng cuộc sống (QoL) được dựa trên thang điểm tự báo cáo làm mù từ hai bảng câu hỏi được thiết kế phù hợp theo đề cương nghiên cứu, EORTC QLQ-C30 va EuroQoL EQ-5D. Phân tích được dựa trên những bệnh nhân tiếp tục được điều trị trong cả 2nhóm, trước khi có tiến triển bệnh. Các đánh giá đã cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm được điều trị với VOTRIENT hoặc nhóm giả dược (p >0,05), điều này chỉ ra rằng không có ảnh hưởng
tiêu cực của VOTRIENT trên Chất lượng cuộc sống.
Trong
một nghiên cứu Pha 2trên 225 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận rõ rệt tái
phát tại chỗ hoặc di căn, tỉlệ đáp ứng là 35 % và giá trị trung vị của khoảng thời gian có
đáp ứng là 68 tuần theo đánh giá độc lập.
HẠN DÙNG
24 tháng kể từ ngày sản xuất.
BẢO QUẢN
Bảo quản không quá 30°C.
ĐẺ XA TÀM TAY TRẺ EM
ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG
NÉU CÀN THÊM THÔNG TIN XIN HỎI Ý KIỀN BÁC SỸ
SẢN XUÁT BỞI
Glaxo Operations UK Limited, ©
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0D., x GlaxoSmithKline
United Kingdom ee
DONG GOI BO!
Glaxo Wellcome S.A.,
Avda. de Extremadura, 3, PHO CỤC TRƯỜNG
09400 -Aranda de Duero, Burgos, Spain Ne yon Vin Chanh
VOTRIENT là nhãn hiệu thương mại đã đăng ký của GlaxoSmithKIne group of
companies.
Page 15 of 16

CONFIDENTIAL
Dựa trên IPI 05 ngày 30 tháng 01 năm 2011
VOTTAB 0311-05/300111

Page 16 of16

Ẩn