Thuốc Votrient 200 mg : thành phần, liều dùng

O s M1 77y
S j T 6 ị ® 9 6 5 / Ổ 0 -$LD
G l i I n f o r m a t io n P a n e l M a r k e t Trade Name:

V o tr ie n t
ifacturing Site:
Aranda-ESARA
M a r k e t o r Pack O w ner:
V ie tn a m -V N M List Colours:
(indude sample in
fields provided;
e.g. spot / spot-CMYK equivalent)
Technical Reference No(s).: 0 2 -0 1 -C O -27 2-17
(do NOT indude the technical reference docjsl version no(sL )
Artwork copyright is the property of th e GlaxoSmithKline Group o f Companies
All suppliers providing a service to GSK fo r printed components o f any description must ensure th at they have a licence fo r all fonts / software used in conjunction w ith GSK artwork. The distribu tion and
use o f fonts / software w itho ut a licence constitutes an intellectual property infringement. GSK w ill not acc ept any liability fo r the breach o f th ird party intellectual property rights by printed component
suppliers. The GSK certification / audit process requires suppliers to declare th a t they do no t use unlicensed fonts I software and may require the supplier to produce evidence o f such licence to GSK.
If a sta tu s i d e n tific a tio n bann er DOES NOT appear o n t h is d ocum e nt. THEN t h is d o cum e nt has NOT been p r in te d fr o m th e Global Pack M an ag em en t system.
P a g e 1 o f 2
B Ô Y T Ế
c ụ c QUẢN L Ý D Ư Ợ C
ĐÃ PHÊ DUYỆT
L á n đ ầ u :
; GlaxoSmithKline
V o t r i e n t
2 0 0 mg
P a z o p a n ib 2 0 0 m g
(d ạ n g h y d r o c h lo r id e )
Hộp 1 lọ 30 vién.
Mỗi viên n én bao ph im chứa pazopanib
hydrochloride tương đương 20 0 mg
pazopanib.
Bảo quản khống q uá 30°c.
Chi định, chóng chỉ định, cách dù n g và
các th ôn g t in khác: xin đ ọc tro n g tờ
hướng d l n sử dụng.
Đ Ọ C KỸ HƯỚNG D Ẳ N s ử D Ụ N G TRƯỚC
KHI D Ù N G
Đ Ể XA T Á M TAY TRẺ EM V o t r i e n t ®
2 0 0 mg
P a z o p a n ib 2 00 m g
( d ạ n g h y d r o c h lo r id e )
PH ARMA CODE N 6358
—————— ► 8SE9 N 3QOD Vt/MHVHd
i 000 113675
‘ ¿ Ý GlaxoSmithKline
V o t r i e n t ® 2 0 0 mg
P a z o p a n ib 2 0 0 m g
(d ạ n g h y d ro c h lo r id e )
Sản x uát bởi:
Gla xo O p e ra tio n s UK L im it e d
Priory Stre et Ware, Hertfordshire,
SG12 0DJ, United Kingdom
Đ ó n g g ó i bởi: Gla xo W ellc o m e, S.A.
Avda. d e Extremadura, 3,
09 4 0 0 – A randa de Duero, Burgos, Spain
VOTRIENT là nhãn hiệu thương mại đã
đăng ký cùa GlaxoSmithKline gro up of
companies.
© 2011 GlaxoSmithKline group o f companies.
All rights reserved
N3A NJADDN NỌD lỵHd w y o o y a W31
u n q d o e q u ạ u u fỊ A
(epuo|ipojpẤ q 6uèp)
ßui 002 qiuedozed
6iu ooz
s ị u e u Ị O A euiniqjiuisoxeio &
i GlaxoSmithKline
R x Thuốc bán theo đơn
V o t r l e n t ®
2 0 0 mg
P a z o p a il
(dạn g h;
Thuốc dù n g đường uống © v iẻ n n én b a o p h im
IMPORTANTGSK M a rk e t is responsible
f o r th is pro duct, its design
and co ntent.
Ensure th e a rt w o r k is
th o ro u g h ly checked, a il the
t e x t p ro of-rea d and appro ved.
RSC GSK is responsible f o r s ite
te ch n ic al requir em ents and pre-press s u ita b ility .
GSK M a r k e t
is re sponsible t o advise RSC
in case changes r e q u ire d
im pac t t h e follow ings:
Formulation
Tablet embossing
Storage conditions
Shelf Life
This PDF has been verified using PitStop 08 – PDF is PDF/X-1a com pliant
(Illu s tra to r files w o rk flo w )

O S M I f f y
i
ilaxoSm it hKline M a r k e t Trade Name: No. o f Colours: 4
/ Art w ork  Informat ion  Panel V o tr ie n t (does NOT indude Varnish,
if applicable)
Ite m Number:
1 00 000001 13675
M a n u fa c tu rin g Site:
GSK-ESP-Aranda-ESARA
M a r k e t o r Pack O w ner:
V ie tn a m -V N M List Colours:
(indude sample in
fields provided; e.g. spot / spot-CMYK
equivalent)
Technical Reference No(s).: 0 2 -0 1 -C O -2 7 2 -1 7
(do NOT include the technical reference dodsl version no(sl.)
Artwork copyright is the property of the GlaxoSmithKline Group of Companies
All suppliers providing a service to GSK fo r printed components of any description must ensure th a t they h ave a licence fo r all fonts / software used in conjunction w ith GSK artwork. The distribution and
use o f fonts / software w itho ut a licence constitutes an intellectual prope rty infringement. GSK w ill n ot accept any liability fo r th e breach o f th ird party intellectual property rights by printed component
suppliers. The GSK certification / audit process requires suppliers to declare th a t they do no t use unlicensed fonts / software and may require the supplier to produce evidence o f s uch licence to GSK.
ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATT ENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION
To Ensure Accurate PDF Viewing and Printing:
FOR SCREEN VIEWING: Use Adobe Acrobat 5 Professional or Adobe Acrobat Reader, Standard or Professional (higher than 5).
Overprint Preview must be activated fo r accurate on screen viewing.
FOR PRINTING: Use only Acrobat Professional version 5 or higher. ‘ Apply Overprint Preview- or ‘ Simulate Overprinting- must be activated in the print settings fo r printing accurate hard copies.
__________________________________________ 180 mm Measuring Bar
If a sta tus id e n tific a tio n b a nn er DOES NOT appear o n t h is do cum e nt. THEN t h is d ocum e nt has NOT been p r in te d f r o m t h e G lobal Pack M a n ag em en t system.
P a g e 2 o f 2 8 S £ 9 ,N 3 0 0 3 VlAldVHd
PH ARMA CODE N 6358
—————— ► IMPORTANT
GSK M a rk e t is re sponsible
f o r th is p ro duct, its design
and co ntent.
Ensure th e a rt w o r k is
t h o ro u g h ly checked, ail the
t e x t p ro of-rea d and appro ved.
RSC GSK is responsible f o r s ite tech n ic al r equir em ents and
pre-press s u ita b ility .
GSK M a r k e t
is responsible t o advise RSC
in case changes re q u ir e d
im pac t th e fo llo w in g s:
Formulation
Tablet embossing
Storage conditions
Shelf Life
This PDF has been verified using PitStop 0 8 – PDF is PDF/X-1a com pliant
(Illu s tra to r files w o rk flo w )

G lax o Sm i
A rtw orl i o n P a n e l
Item Number:
10000000113780
M a nufacturing Site:
GSK-ESP-Aranda-ESARA
M a rk e t or Pack Owner:
V ietn am -VN M M a rk e t Trade Name:

V o trie n t
List Colours:
(include sample in
field s provided;
e.g. spot / spot-CMYK
equivalent)
Technical Reference No(s).:
02-01-CO-271-12
(do NOT include the technical reference doc[s] version no[s].) RSC A / W

V ersio n :
A r t w o r k c o p y r ig h t is t h e p r o p e r ty o f t h e G la x o S m ith K li n e G roup o f Com panies
A ll su pplie rs p ro v id in g a service t o GSK f o r p rin te d com ponen ts o f any descrip tio n must ensure t h a t t h e y have a licence f o r all f o n ts / so ftw a re used in c o n ju n c tio n w it h GSK a rtw o rk . The dis trib u tio n and
use o f f o n ts / so ftw a re w it h o u t a licence co nstitu te s an in t e lle c tu a l p ro p e rty in frin g e m e n t. GSK w il l n o t accept any lia b ilit y f o r th e breach o f t h ir d p a rty in te lle c tu a l p rop e rty righ ts by p rin te d co m p o n e n t
suppliers. The GSK c e r tific a tio n / a u d it process re quires s upplie rs t o declare t h a t th e y do n o t use unlicensed f o n ts / so ftw a re and may re q uir e t h e s u p p lie r t o p ro du ce evidence o f such licenc e t o GSK.
ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATT ENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION
To Ensure A c cu ra te PDF V ie w in g a n d P rin tin g :
FOR SCREEN VIE W IN G: Use A dobe A cro ba t 5 Professional o r A do b e A c ro b a t Reader, Standard o r Professional (h ig h e r t h a n 5).
O v e r p r in t P r e v ie w must be a ctivate d f o r accurate on screen vie w in g .
FOR PRINTING: Use o n ly A c ro b a t Professional version 5 o r hig h e r. “A p p ly O v e r p r in t P r e v ie w ” o r ” S im u la te O v e r p r in tin g ” must be activated in th e p r in t settin gs f o r p rin tin g accurate hard copies.
1 8 0 m m M e a s u rin g Bar
If a status identification banner DOES NOT appear on this document, THEN this documen t has NOT been printed fro m the Global Pack M anagement system.
GlaxoSmithK lin e
V o t n e n t ® 2 0 0   m g
P a zo p a n ib 2 0 0 mg
(d ạn g h y d ro c h lo rid e )
Thuốc dùng đường uống
J p v i ê n n é n b a o p h i m Bảo quản kh ô n g quá
30°c.
ĐỂ XA TÁM TAY TRỀ EM
ĐỌC KỶ HƯỚNG DÃN s ử DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG
Sản x u ất bởi:
Glaxo O peratio ns UK L im ite d, UK
Đó n g gói bởi:
Glaxo W ellcome, S.A., Spain
VOTRIENT là n hản hiệ u th ư ơ n g mại đã đ ăng ký của
G la xoSmithKlin e g ro u p o f com panie s
T h is PDF has b e e n v e r if ie d u s in g P itS to p 08 – PDF is PDF/X-1a com pliant
(Illu s tra to r files w o rk flo w )

A rtwo rk copyright is the property o f the GlaxoSmithKline Group of Companies
A ll supplie rs p ro v id in g a service t o GSK f o r p rin te d com p on en t s o f a ny d escrip tio n m u st ensure t h a t t h e y have a licence f o r all fo n t s / so ftw a re used in c o n ju n c tio n w it h GSK a rtw o rk . The d is trib u tio n and
use o f f o n ts / so ftw a re w it h o u t a licence co nstitu te s an in te l le c tu a l p ro p e rty in frin g e m e n t. GSK w il l n o t accept any lia b ilit y f o r t h e breach o f t h ir d p a rty in te lle c tu a l p ro p erty rights b y p rin te d c o m p on en t
su pplie rs. The GSK c e r tific a tio n / a u d it process re quires s upplie rs t o d eclare t h a t th e y d o n o t use unlicensed fo n ts / so ftw a re and may re q uir e t h e s u pp lie r t o p ro du ce evidence o f such licence t o GSK.
ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATT ENTION • ATTENTION • ATTENTION • ATTENTION
To Ensure Accurate PDF Viewing and Printing:
FOR SCREEN VIEWING: Use A do b e A c ro b a t 5 Professional o r A do b e A c ro b a t Reader, Standard o r Professional (h ig h e r t h a n 5).
Overprint Preview must be a ctivate d f o r accurate on screen vie w in g .
FOR PRINTING: Use o nly A cro ba t Professional version 5 o r hig h e r. “Apply Overprint Preview” o r “Simulate Overprinting” must be activated in th e p rin t settin gs f o r p rin tin g accurate hard copies.
________________ m m M e a s u rin g Bar
If a status identification banner DOES NOT appear on this document, THEN this document has NOT been printed from the Global Pack M anagement system.
T h is PDF has b e e n v e r if ie d u sin g P itS to p 08 – PDF is PDF/X-1a com pliant
(Illu s tra to r files w o rk flo w )

V O T R IE N T ®
P a z o p a n i b h y d r o c l o r i d
V iê n nén 2 0 0 mg: V iê n nén 2 0 0 m g c h ứ a 2 1 7 mg p a z o p a n ib h y d ro c lo rid , t ư ơ n g đ ư ơ n g 2 0 0
mg p a z o p a n ib d ạ n g b a z ơ t ự do. V iê n n én m à u h ồ n g h ìn h v iê n nang; v ớ i c h ữ G S J T d ậ p
c h ìm ở m ộ t mặt.
V iê n nén 4 0 0 mg: V iê n n é n 4 0 0 mg c h ứ a 4 3 3 mg p a z o p a n ib h y d ro c lo rid , t ư ơ n g đ ư ơ n g 4 0 0
m g p a z o p a n ib d ạ n g b a z ơ t ự do. V iê n n én m àu trắn g hì n h v iê n nang; v ớ i c h ữ G S U H L d ậ p
c h ìm ở m ộ t mặt.
T á d ư ợ c
V iê n n én trần – 2 0 0 mg v à 4 0 0 mg: M a g n e s i ste a rat, C e lu lo s e vi tinh thể, P o v id o n (K30),
N atri hồ tinh bột g lyc o la t.
L ớ p b a o p him – v iê n 2 0 0 mg ( O p a d ry Pink): H y p ro m e lo s e , O x ít s ắ t m à u đ ỏ (E 1 7 2 ), M a c r o g o l
/ P E G 4 0 0 , P o ly s o r b a t 80, T ita n d io x y d (E 1 7 1 )
L ớ p b a o ph im – v iê n 4 0 0 mg ( O p a d ry W hite): H y p r o m e l o s e , M a c r o g o l / P E G 400 , P o ly s o r b a t
80, T ita n d io x y d (E 1 7 1 )
D ạ n g b à o c h ế
V iê n n én b a o phim. Q u y c á c h đ ó n g g ó i
H ộ p 1 lọ 3 0 viên.
C H Ỉ Đ Ị N H
U n g t h ư b i ể u m ô t ế b à o t h ậ n ( R C C )
V O T R I E N T đ ư ợ c c h ỉ định đ iề u trị u ng t h ư b iể u m ô tế b à o th ậ n tiến triển v ẫ m ò ă c dj/căn.
U n g t h ư p h ầ n m ề m ( S T S )
V O T R I E N T đ ư ợ c c h ỉ định điều trị b ệ n h n h â n n g ư ờ i lớ n m ắ c m ột s ố p h â n n h óm c h ọ n lọ c c ủ a
ung t h ư p h ầ n m ềm ( S T S ) tiến triển đã d ù n g hóa trị để đ iề u trị di c ă n t r ư ớ c đó h o ặ c c h o
n h ữ n g b ệ n h nh ân v ẫ n tiế n triển b ệ n h trong v ò n g 12 th á n g s a u điều trị tân bổ trợ.
H iệ u q u ả v à độ an to àn c ủ a t h u ố c c h ỉ đ ư ợ c thiết lậ p trên m ột s ố lo ại p h â n n h ỏm m ô h ọ c ung
t h ư p h ầ n m ề m nhất định (xem m ụ c Dược lực học).
L I Ề U D Ù N G V À C Á C H D Ù N G
L iề u k h u y ế n c á o c ủ a V O T R I E N T đ ể đ iề u trị ung t h ư b iể u m ô tế b à o thận ( R C C ) h o ặ c ung
t h ư p h ầ n m ềm ( S T S ) lả 8 0 0 mg u ố n g một lần m ỗi ngày.
1

V O T R I E N T k h ô n g n ê n u ố n g c ù n g v ớ i t h ứ c ă n ( c á c h ít nhất 1 g iờ t r ư ớ c h o ặ c 2 g iờ s a u b ữ a
ăn) ( xem phần Dược động học).
N ê n nu ốt n g u y ê n v iê n V O T R I E N T v ớ i n ư ớ c v à k h ô n g đ ư ợ c làm v ỡ h o ặ c n g h iề n v iê n th u ố c
(xem phần Dược động học).
T ro n g t r ư ờ n g h ợ p q u ê n u ố n g thuốc, kh ô n g đ ư ợ c u ố n g b ù n ếu c ò n d ư ớ i 12 g iờ m ớ i đến th ờ i
đ iể m u ố n g liều k ế tiếp.
Đ i ề u c h ỉ n h l i ề u
V i ệ c đ iề u c h ỉn h liều, h o ặ c tăn g h o ặ c g iả m liều, p h ả i tuân th e o m ô h ìn h b ậ c th a n g v ớ i m ỗi
b ậ c 2 0 0 m g d ự a trên m ứ c độ d u n g n ạ p c ủ a t ừ n g b ệ n h n h â n đ ể hạn c h ế c á c t á c dụ n g k h ô n g
m o n g m u ố n c ủ a thu ố c. L iề u d ù n g c ủ a V O T R I E N T k h ô n g đ ư ợ c v ư ợ t q u á 8 00 mg.
C á c n h ó m đ ố i t ư ợ n g đ ặ c b i ệ t B ệ n h n h â n s u y th ậ n
S u y th ậ n đ ư ợ c c h o là k h ô n g c ó ản h h ư ở n g v ề m ặ t lâm s à n g trên d ư ợ c đ ộ n g h ọ c c ủ a
p a z o p a n ib d o p a z o p a n ib v à c á c c h ấ t c h u y ể n h ỏ a ít đ ư ợ c thải t r ừ q u a th ậ n (xem m ụ c Dược
động học). D o đó, k h ô n g c ầ n c h ỉn h liều ở n h ữ n g b ệ n h n h â n c ó độ th a n h thải c re a tin in e trên
30 ml/phút. N ê n th ậ n trọng v ớ i n h ữ n g b ện h n h â n c ó đ ộ th a n h thải c re a tin in e d ư ớ i 30 m l/phút
d o k h ô n g c ó kinh n g h iệ m s ử d ụ n g V O T R I E N T ở n h ó m b ệ n h n h â n này.
B ệ n h n h â n s u y g a n
L iề u k h u y ế n c á o c h o b ện h n h â n s u y g a n đ ư ợ c d ự a trên c á c n g h iê n c ứ u d ư ợ c đ ộ n g h ọ c c ủ a
V O T R I E N T ở c á c b ệ n h n h â n c ó c á c m ứ c độ rối lo ạ n c h ứ c n ă n g g a n k h á c n h a u (xem m ụ c
Dược động học). N ê n thận trọng khi d ù n g V O T R I E N T c h o n h ữ n g b ệ n h n h â n s u y g a n n h ẹ
h o ặ c v ừ a v à c ầ n kiể m s o á t c h ặ t c h ẽ tính d u n g n ạ p c ủ a thu ố c. L iề u 8 0 0 m g V O T R I E N T một
lần m ỗi n g à y đ ư ợ c k h u y ế n c á o c h o b ện h n h â n c ó bất t h ư ờ n g n h ẹ trong c á c xé t n g h iệ m
h u y ế t th a n h đ á n h g iá c h ứ c n ă n g g a n ( đ ư ợ c định n g h ĩa là h o ặ c biliru b in b ìn h t h ư ờ n g v à tăng
A L T bất kỳ m ứ c độ n à o h o ặ c tăn g bilirubin (>35% t r ự c tiếp) t ớ i 1,5 lần g iớ i h ạn trên c ủ a m ứ c
b ìn h t h ư ờ n g (U L N ) bất kể c á c g iá trị A L T ) . K h u y ế n c á o g iả m liều V O T R I E N T x u ố n g 2 0 0 m g
m ột lần m ỗi n g à y c h o n h ữ n g b ệ n h n h â n s u y g a n v ừ a ( đ ư ợ c đ ịnh n g h ĩa là tă n g biliru b in >1,5
đ ế n 3 lần U L N bất k ể c á c g iá trị A L T ) (xem m ụ c Dược động học).
K h ô n g k h u y ế n c á o d ù n g V O T R I E N T c h o b ệ n h n h â n s u y g a n n ặ n g ( đ ư ợ ồ o in h / n g h ĩa là
biliru b in to à n p h ần > 3 lần g iớ i hạn trên m ứ c b ìn h t h ư ờ n g [X U L N ] th e o b ấ r k ễ ‘ c á c g iá trị
A L T nào).
T r ẻ e m
K h ô n g d ù n g V O T R I E N T c h o trẻ em d ư ớ i 2 tuổi do c á c q u a n n g ạ i v ề an to àn đối v ớ i s ự phát
triển c ơ q u a n v à s ự t r ư ở n g th à n h c ủ a trẻ.
T ín h an to à n v à h iệ u q u ả c ủ a V O T R I E N T ở trẻ e m từ 2 đ ế n 18 tuổi c h ư a đ ư ợ c thiết lập
(xem m ụ c Dược động học). H iệ n c h ư a c ó c á c d ữ liệ u này.
N g ư ờ i c a o t u ổ i
D ữ liệu v ề v iệ c s ử d ụ n g V O T R I E N T ở b ệ n h n h â n t ừ 65 tuổi t r ở lên c ò n h ạn ch ế. T ro n g c á c
n g h iê n c ứ u v ớ i V O T R I E N T trên b ệ n h n h â n R C C , nh ìn c h u n g kh ô n g q u a n s á t th ấ y c ỏ s ự
2

k h á c b iệt đ á n g kể trên lâm s à n g v ề an to à n khi d ù n g V O T R I E N T g iữ a n h ữ n g b ệ n h n h â n từ
65 tuổ i t r ở lên v à b ệ n h nh ân trẻ tuổi h ơ n . C á c kinh n g h iệ m trên lâm s à n g k h ô n g c h ỉ ra đ ư ợ c
s ự k h á c b iệ t v ề đ á p ứ n g v ớ i t h u ố c g iữ a b ệ n h n h â n c a o tuổi v à b ệ n h n h â n trẻ tuổi h ơ n
n h ư n g k h ô n g th ề lo ại trừ đ ư ợ c v iệ c tăn g n h ạ y c ả m v ớ i th u ố c ở m ột s ô b ện h n h â n c a o tuổi.
C H Ó N G C H Ỉ Đ Ị N H
V O T R I E N T bị c h ố n g c h ỉ định trên n h ữ n g b ệ n h n h â n m ẫn c ả m v ớ i bất kỳ th à n h p h ầ n n à o
c ủ a thu ố c.
C Ả N H B Á O V À T H Ậ N T R Ọ N G
C á c t á c d ụ n g t r ê n g a n : Đ ã c ó b ẩ o c á o v ề c á c t r ư ờ n g h ợ p s u y g a n (b ao g ồ m c ả tử vo n g )
khi s ử d ụ n g V O T R I E N T . T h ậ n trọng khi d ù n g V O T R I E N T c h o n h ữ n g b ện h n h â n s u y g a n
n h ẹ h o ặ c v ừ a v à c ầ n kiể m s o á t c h ặ t chẽ. L iề u 8 0 0 mg V O T R I E N T một lần m ỗi n g à y đ ư ợ c
k h u y ế n c á o c h o b ệ n h n h â n c ỏ bất t h ư ờ n g n h ẹ trong c á c xé t n g h iệ m hu yết th a n h đ á n h g iá
c h ứ c n ă n g g a n ( h o ặ c bilirubin b ìn h t h ư ờ n g v à tăn g A L T ở b ấ t kỳ m ứ c đ ộ n à o h o ặ c tăng
biliru bin t ớ i 1,5 lần U L N bất k ể c á c g iá trị A L T ) . L i ề u V O T R I E N T g iả m x u ố n g 2 0 0 mg m ột lần
m ỗi n g à y đ ư ợ c k h u y ế n c á o c h o n h ữ n g b ệ n h n h â n s u y g a n v ừ a (tăng biliru b in >1,5 đ ế n 3 lần
U L N bất k ễ c á c g iá trị A L T ) (xem m ụ c Liều dùng và cách dùng v à Dược động học). K h ô n g
k h u y ế n c á o dù n g V O T R I E N T c h o b ệ n h n h â n s u y g a n n ặ n g (bilirubin to à n p h ầ n > 3 lần U L N
bất k ể c á c g iá trị A L T ) (xem m ụ c Liều dùng và cách dùng v à Dược động học). P h ơ i nh iễm
v ớ i t h u ố c ở liều 2 0 0 mg g iả m đ á n g k ể trên n h ữ n g b ệ n h n h â n n à y m ặ c d ù c ó n h iề u t h a y đổi
n h ư n g c á c g iá trị n à y k h ô n g đủ đ ể x e m là c ó t á c đ ộ n g tr ên lâm sà n g .
T ro n g c á c t h ử n g h iệ m lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đ ã q u a n s á t th ấ y tăn g c á c m en
t r a n s a m in a s e (A LT , a s p a rta t a m in o tr a n s f e r a s e [A ST]) v à b iliru b in tro n g h u y ế t th a n h (xem
m ụ c Tác dụng không mong muốn). T ro n g p h ầ n lớ n c á c t r ư ờ n g h ợ p , đã g h i n h ậ n có tăng
riên g lẻ A L T v à A S T m à k h ô n g tăn g đ ồng t h ờ i p h o s p h a t a s e k iề m h o ặ c bilirubin. B ệ n h nh ân
trên 6 0 tuổ i c ó n g u y c ơ c a o tăn g A L T g ấ p b a lần X U L N .
B ệ n h n h â n c ó a lle l H L 4 -B * 5 7 :0 1 cũ n g c ó th ể tăn g n g u y c ơ c ỏ A L T tăn g liên q u a n đến
V O T R I E N T . N ê n th e o d õi c h ứ c n ă n g g a n c h ặt c h ẽ ở tất c ả b ệ n h n h â n đ a n g s ử dụ n g
V O T R I E N T , bất k ể kiểu g e n v à độ tuổi (xem m ụ c Dược lý học lâm sàng). S ự tăn g m en
t r a n s a m in a s e ở c á c m ứ c độ p h ầ n lớ n (> 90% ) x ả y ra t rong 18 tuần đầu. M ứ c đ s | ă n a m en
t r a n s a m in a s e d ự a trên tiêu c h u ẩ n th u ậ t n g ữ c h u n g v ề b iế n c ổ bất lợ i c ủ a V iê m lưng th ư
Q u ố c gia, p h iê n bản 3 (NCI C T C A E ) .
N ê n th e o dõi c h ặ t c h ẽ c á c xé t n g h iệ m h u yế t th a n h đ á n h g iá c h ứ c n ă n g g an t r ư ớ c khi đ iề u trị
v ớ i V O T R I E N T , v à v à o c á c tuầ n 3, 5, 7 v à 9. S a u đó, th e o d õi ở T h á n g t h ứ 3 v à T h á n g thứ
4, v à d ự a trên b iể u hiện lâm sà n g , c ầ n tiế p tụ c th e o d õi đ ịn h kỳ s a u T h á n g t h ứ 4. H ư ớ n g
d ẫ n s a u đ â y đ ư ợ c c u n g c ấ p c h o c á c b ện h n h â n c ó g iá trị b an đ ầ u c ủ a bilirubin to à n p h ầ n < 1,5 X g iớ i h ạn trên c ủ a m ứ c b ìn h t h ư ờ n g (U L N ) v à A S T v à A L T < 2 X U L N . N h ữ n g b ệ n h nh ân tăn g A L T riêng lẻ từ 3 đ ế n 8 lần g iớ i h ạn trên c ủ a m ứ c bình t h ư ờ n g (U L N ) c ó th ể tiế p t ụ c d ù n g V O T R I E N T c ù n g v ớ i v iệ c th e o d õi h à n g tuần c h ứ c năng g a n c h o đến khi c á c t r a n s a m in a s e t r ở v ề M ứ c 1 (N C I C T C A E ) h o ặ c m ứ c t r ư ớ c điều trị. 3 - N h ữ n g b ệ n h n h â n c ó A L T tăn g > 8 lầ n U L N c ầ n tạm ng ừ n g V O T R I E N T c h o t ớ i khi
c á c t r a n s a m in a s e t r ở v ề M ứ c 1 (N CI C T C A E ) h o ặ c m ứ c t r ư ớ c đ iề u trị. N ê u xét th â y
n h ữ n g lợ i íc h tiề m n ă n g c ủ a v iệ c s ử d ụ n g lại V O T R I E N T nổi trội h ơ n n g u y c ơ đ ộ c
tín h trên gan, c ó th ể s ử d ụ n g lại V O T R I E N T ở m ứ c liề u đ ã đ ư ợ c g iả m v à tiên hàn h
x é t n g h iệ m h u y ế t th a n h đ á n h g iá c h ứ c n ăn g g a n m ỗi t u ầ n trong 8 tu ầ n (xem Liều
dùng và Cách dùng). S a u khi s ử d ụ n g lại V O T R I E N T , n ếu A L T tăn g t r ở lại > 3 lần
U L N thì phải n g ừ n g h ẳn V O T R I E N T .
– N ế u A L T tăn g > 3 lần U L N đ ồ n g th ờ i v ớ i biliru b in t ăn g > 2 lần U L N , n ên n g ừ n g s ử
d ụ n g V O T R I E N T lâu dài. N ê n th e o d õi c á c b ệ n h n h â n c h o đ ế n khi c á c t r a n s a m in a s e
t r ở v ề M ứ c 1 (N C I C T C A E ) h o ặ c m ứ c t r ư ớ c đ iề u trị. P a z o p a n ib là m ột c h ấ t ứ c c h ế
U G T 1 A 1 . T ă n g bilirubin h u yế t nhẹ, k h ô n g t r ự c tiếp c ó th ể x ả y ra ở n h ữ n g b ệ n h nh ân
m ắ c hội c h ứ n g G ilb e rt. N h ữ n g b ệ n h n h â n c h ỉ bị tăn g b i liru b in h u y ế t nhẹ, đ ã biết h o ặ c
n g h i n g ờ bị m ắ c hội c h ứ n g G ilb e rt, v à tăn g A L T > 3 U L N n ê n đ ư ợ c g iá m s á t th e o
k h u y ế n c á o đối v ớ i s ự tăn g A L T riên g lẻ.
D ù n g đ ồ n g th ờ i V O T R I E N T v à s im v a s ta tin làm tăn g n g u y c ơ tăn g A L T (xem m ụ c Tương tác)
v à n ên s ử d ụ n g th ậ n trọng v à th e o dõi c h ặ t chẽ.
N g o ạ i trừ k h u y ế n c á o c á c b ệ n h nh ân bị s u y g a n n h ẹ đ ư ợ c đ iề u trị b ằ n g V O T R I E N T 8 0 0 mg
m ột lần/ n g à y v à g iả m liề u k h ở i đầu x u ố n g 2 0 0 mg m ỗi n g à y c h o c á c b ệ n h n h â n bị s u y g a n
trung bình, kh ô n g c ó h ư ớ n g d ẫ n đ iề u c h ỉn h liều n à o k h á c d ự a trên c á c kế t q u ả t h ử m áu
đ á n h g iá c h ứ c n ă n g g a n trong q u á trìn h đ iề u trị đối v ớ i c á c b ệ n h n h â n đ ã bị s u y g a n t r ư ớ c
đó.
T ă n g h u y ế t á p : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đã x ả y ra c á c b iế n c ố tăng
h u y ế t á p b a o g ồ m c á c đ ợ t tăn g h u y ế t á p m ớ i đ ư ợ c c h ẩ n đ o á n ( c ơ n tăn g h u y ế t áp), c ầ n
k iể m s o á t tốt hu yết á p t r ư ớ c khi bắt đ ầ u s ử d ụ n g V O T R I E N T . B ệ n h n h â n n ên đ ư ợ c th e o dõi
s ớ m v à c h ặ t c h ẽ tìn h trạn g tăn g h u y ế t á p n g a y s a u k hi bắt đ ầ u đ iề u trị (kh ô n g q u á 1 tuần
s a u khi b ắ t đầu d ù n g V O T R I E N T ) v à t h ư ờ n g x u y ê n s a u đ ó để đ ả m b ả o k iể m s o á t đ ư ợ c
h u y ế t áp. C á c m ứ c tăn g h u y ế t á p (huyết á p tâm thu > 150 h o ặ c h u y ế t á p tâm t r ư ơ n g > 100
m m Hg) x u ấ t hiện s ớ m trong đ ợ t đ iề u trị (xấ p x ỉ 40% c á c t r ư ờ n g h ợ p x u ấ t h iệ n t r ư ớ c N g à y
t h ứ 9 v à x ấ p x ỉ 90% c á c t r ư ờ n g h ợ p x u ấ t h iệ n trong vò n g 18 tuần đầu). H u y ế t á p c ầ n đ ư ợ c
th e o dõi c h ặ t c h ẽ v à kiể m s o á t n g a y lậ p t ứ c b ằ n g c á c h s ử d ụ n g liệu p h á p ph ối h ợ p hạ huyết
á p v à đ iề u c h ỉn h liều V O T R I E N T (tạm n g ừ n g h o ặ c d ù n g lại v ớ i m ứ c liều g iả m t h ắ p ld ự a v à o
đ á n h g iá trên lâm s à n g ) (xem m ụ c Liều dùng và cách dùng và Tác dụng không mong muốn).
P h ả i n g ừ n g s ử d ụ n g V O T R I E N T n ếu c ỏ b ằ n g c h ứ n g c ủ a t ăn g h u yế t á p d a i d ẳ n g (140/90
m m H g ) h o ặ c nếu tăn g h u yế t á p đ ộ n g m ạ c h n g h iê m trọng v à d a i d ẳ n g m ặ c dù đã s ử dụng
liệu p h á p c h ố n g tăn g h uyết á p v à g iả m liều V O T R I E N T .
H ộ i c h ứ n g t ổ n t h ư ơ n g n ã o p h í a s a u c ó k h ả n ă n g h ồ i p h ụ c ( P o s t e r i o r r e v e r s i b l e
e n c e p h a l o p a t h y s y n d r o m e – P R E S ) / H ộ i c h ứ n g b ệ n h l ý c h ấ t t r ắ n g n ã o s a u c ó t h ể h ồ i
p h ụ c ( R e v e r s i b l e p o s t e r i o r l e u k o e n c e p h a l o p a t h y s y n d r o m e – R P L S ) : P R E S / R P L S đã
đ ư ợ c b á o c á o c ỏ liên q u a n đến V O T R I E N T . P R E S / R P L S c ó thể c ó b iể u h iệ n đ a u đ ầ u tăng
h u yế t áp, c o giật, ngủ lịm, lủ lẫn, m ù và c á c rối lo ạn th ầ n k in h v à thị g iá c k h á c v à c ó thể tử
vo n g . N g ừ n g hẳn V O T R I E N T ở n h ữ n g b ệ n h n h â n c ó P R E S / R P L S .
4

B ệ n h p h ổ i k ẽ ( I L D ) / V i ê m p h ổ i : B ệ n h phổi kẽ, là b ệ n h c ó th ể g â y t ử v o n g , đ ã đ ư ợ c b áo
c á o là c ó liên q u a n đ ế n V O T R I E N T (xem Tác dụng không mong muốn), c ầ n th e o dõi n h ữ n g
b ệ n h n h â n c ó triệu c h ứ n g ph ổi g ợ i ý đến b ệ n h ph ổi k ẽ/ v iê m phổi. N g ừ n g s ử d ụ n g
V O T R I E N T ở n h ữ n g b ệ n h n h â n bị v iê m phổi k ẽ h o ặ c v iê m phổi tiế n triển.
R ố i l o ạ n c h ứ c n ă n g t i m : T ro n g c á c t h ử n g h iệ m lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đã x ả y ra c á c
b iế n c ố rối lo ạn c h ứ c n ă n g tim n h ư s u y tim s u n g h uyết v à g iả m p h â n s u ấ t tống m áu thất trái
( L V E F ) . T r o n g m ột t h ử n g h iệ m n g ẫu n h iê n v ề b ện h ung t h ư b iể u mô tế b à o th ậ n ( R C C ) , đối
c h ứ n g V O T R I E N T v ớ i su n itin ib , ờ n h ữ n g n g ư ờ i đ ư ợ c đ o c h ỉ s ố L V E F b a n đầu v à th e o dõi,
rối lo ạn c h ứ c n ăn g c ơ tim đã đ ư ợ c q u a n s á t th ấ y ở 13% (47/362) n h ó m đối t ư ợ n g dù n g
V O T R I E N T s o v ớ i 11% (42/369) ờ nh ó m đối t ư ợ n g d ù n g su n itin ib . S u y tim s u n g hu yết đã
đ ư ợ c q u a n s á t th ấ y trong 0,5% c á c đối t ư ợ n g trong m ỗ i n h ó m điều trị. T ro n g t h ử n g h iệ m
lâm s à n g p h a III v ề ung t h ư p h ần m ề m ( S T S ) , s u y tim s u n g h u y ế t đã đ ư ợ c b á o c á o ở 3
tro n g s ố 2 4 0 đối t ư ợ n g (1%). T ro n g t h ử n g h iệ m này, n h ậ n th ấ y tỷ lệ g iả m p h â n s u ấ t tống
m á u thất trái ở c á c đ ối t ư ợ n g c ó tiến hàn h đ o c h ỉ s ố n à y s a u khi đ iề u trị là 11% (16/142)
tro n g n h ỏ m V O T R I E N T s o v ớ i 5% (2/40) trong n h óm g iả d ư ợ c . C ó 14/16 đối t ư ợ n g trong
n h ó m V O T R I E N T c ó tăn g h u y ế t á p đ ồ n g t h ờ i c ó thể làm tăn g thêm rối lo ạ n c h ứ c n ăn g tim ở
b ệ n h n h â n c ó n g u y c ơ (ví dụ, b ệ n h nh ân c ó đ iề u trị a n t h r a c y c lin t r ư ớ c đó) b ằ n g c á c h làm
tă n g hậu g á n h tim.
N ê n th e o d õ i h u yế t á p v à k iể m s o á t n g a y b ằ n g c á c h p h ối h ợ p p h á c đồ đ iề u trị tăn g h u y ế t áp
v à điều c h ỉn h liều V O T R I E N T (n g ừ n g dù n g h o ặ c bắt đ ầ u lại ở liều th ấ p h ơ n d ự a th e o đ á n h
g iá lâm sà n g ). B ệ n h nh ân n ên đ ư ợ c th e o dõi c ẩ n thậ n c á c d ấ u hiệu h o ặ c triệu c h ứ n g lâm
s à n g c ủ a s u y tim s u n g huyết. K h u y ế n c á o n ên đ án h g iá L V E F t r ư ớ c khi đ iề u trị v à định kì ở
b ệ n h n h â n c ỏ n g u y c ơ rối lo ạn c h ứ c n ăn g tim.
K é o d à i k h o ả n g Q T v à x o ắ n đ ỉ n h : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đã xu ất
h iệ n biến c ố k é o dài k h o ả n g Q T h o ặ c x o ắ n đỉnh (xem p h ầ n Tác dụng không mong muốn).
C ầ n s ử d ụ n g V O T R I E N T m ột c á c h thận trọng trên n h ữ n g b ệ n h n h â n c ó tiền s ử k é o dài
k h o ả n g Q T , n h ữ n g b ệ n h n h â n d ù n g c á c t h u ố c c h ố n g lo ạ n n h ịp h o ặ c c á c t h u ố c k h á c c ỏ thể
k é o dài k h o ả n g Q T , h o ặ c n h ữ n g b ệ n h nh ân c ỏ b ệ n h tim t r ư ớ c đỏ. K h i s ử d ụ n g V O T R I E N T ,
c ầ n phải g iá m s á t đ iệ n tâm đ ồ t r ư ớ c đ iề u trị v à đ ịnh kỳ v à d u y trì nồng đ ộ c á c c h ấ t đ iệ n giải
(ca lci, m ag ie , kali) trong k h o ả n g b ìn h t h ư ờ n g .
B i ế n c ố h u y ế t k h ố i đ ộ n g m ạ c h : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T .C đ ã q u a n
s á t th ấ y c á c biến c ố nhồi m áu c ơ tim, đ a u thắt n g ự c , đột q u ỵ nhồi m áu n ã o v à c q r / t h iế u
m áu n ã o th o á n g q u a (TIA) (xem p h ầ n Tác dụng không mong muốn). C ũ n g q u a n s á t thấ y
c á c b iế n c ố tử vong. N ê n s ử dụ n g th ậ n trọng V O T R I E N T ở n h ữ n g b ện h n h â n c ó n g u y c ơ
c a o d ễ x ả y ra c á c biến c ố hu yết kh ố i h o ặ c n h ữ n g n g ư ờ i đã từ n g x ả y ra biển c ố trong v ò n g 6
th á n g t r ư ớ c đỏ. c ầ n đ ư a ra c á c q u y ế t định điều trị d ự a v à o đ á n h g iá lợ i íc h /n g u y c ơ trên
t ừ n g b ệ n h nhân.
B i ế n c ố t h u y ê n t ắ c h u y ế t k h ố i t ĩ n h m ạ c h : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i
V O T R I E N T , đã x ả y ra c á c biến c ố th u y ê n t ắ c hu yết k h ố i tĩn h m ạ c h b a o g ồ m h u y ế t kh ố i tĩnh
m ạ c h v à th u y ê n tắ c đ ộ n g m ạ c h p h ổ i g â y t ử vong. T ỉ l ệ m ắ c c a o h ơ n ở c á c đối t ư ợ n g S T S
(5%) s o v ớ i nhỏm đối t ư ợ n g R C C (2%).
5

H u y ế t k h ố i m a o m ạ c h : H u y ế t kh ố i m a o m ạ c h (T M A ) đã đ ư ợ c b á o c á o trong c á c t h ử
n g h iệ m lâm s à n g c ủ a V O T R I E N T d ù n g đ ơ n trị liệu, ph ối h ợ p v ớ i b e v a c iz u m a b , v à phôi h ợ p
v ớ i t o p o te c a n (xem p h ầ n Tác dụng không mong muốn). N g ừ n g h ẳn V O T R I E N T ở b ện h
n h â n c ó x u ấ t hiện h u yế t kh ối m a o m ạc h . Q u a n s á t th ấ y c ó s ự đ ả o n g ư ợ c t á c đ ộn g c ủ a
h u y ế t kh ố i m a o m ạ c h s a u khi n g ừ n g đ iề u trị. V O T R I E N T k h ô n g đ ư ợ c c h ỉ định d ù n g phối
h ợ p v ớ i c á c c h ấ t kh ác .
B i ế n c ố x u ấ t h u y ế t : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đã ghi n h ậ n c á c biến
c ố x u ấ t h u y ế t (xem p h ần Tác dụng không mong muốn). Đ ã c ó x ả y ra c á c b iế n c ố x u ấ t h u y ế t
g â y t ử vo n g . V O T R I E N T c h ư a đ ư ợ c n g h iê n c ứ u trên n h ữ n g b ệ n h n h â n c ỏ tiền s ử ho ra
m áu xu ất h u y ế t não, h o ặ c c ó x u ấ t h uyết đ ư ờ n g tiêu h ó a n g h iê m trọng v ề m ặt lâm s à n g
trong 6 th á n g t r ư ớ c đỏ. P h ả i s ử d ụ n g thận trọng V O T R I E N T ở n h ữ n g b ệ n h n h â n c ó n g u y c ơ
c a o x ả y ra x u ấ t huyết.
T h ủ n g v à r ò đ ư ờ n g t i ê u h ó a : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đã xu ất
h iệ n c á c b iế n c ố th ủ n g h o ặ c rò đ ư ờ n g tiêu h ó a (xem p h ầ n Tác dụng không mong muốn).
B iế n c ố thủ n g g â y t ử v o n g đã x ả y ra. N ê n s ử d ụ n g th ậ n trọ n g V O T R I E N T ở n h ữ n g b ện h
n h â n c ó n g u y c ơ v ề thủ n g h o ặ c rò đ ư ờ n g tiê u hỏa.
L à n h v ế t t h ư ơ n g : K h ô n g c ó n g h iê n c ứ u c h ín h t h ứ c v ề ả n h h ư ở n g c ủ a V O T R I E N T trên q u á
trìn h lành v ế t t h ư ơ n g . V ì c á c tá c n h â n ứ c c h ế y ế u t ố tăn g t r ư ở n g nội m ạ c m ạ c h m áu
( V E G F ) c ó th ể làm c h ậ m q u á trìn h là n h vế t th ư ơ n g , n ên phải n g ừ n g đ iề u trị v ớ i V O T R I E N T
ít nhất 7 n g à y t r ư ớ c lịch p h ẫu thuật. Q u y ế t định d ù n g lại V O T R I E N T s a u p h ẫ u th u ậ t phải
d ự a trên đ á n h g iá lâm s à n g c h o th ấ y q u á trình là n h vết t h ư ơ n g đ ã ổn định. P h ả i n g ừ n g
V O T R I E N T ở n h ữ n g b ện h n h â n c ó vế t t h ư ơ n g hở.
G i ả m c h ứ c n ă n g t u y ế n g i á p : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đ ã x u ấ t hiện
biến c ố g iả m c h ứ c n ă n g tu y ể n g iá p (xem p h ầ n Tác dụng không mong muốn). N ê n c h ủ đ ộng
g iá m s á t c á c xé t n g h iệ m c h ứ c n ă n g tu y ể n giáp.
P r o t e i n n i ệ u : T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T , đã g h i n h ậ n c á c t r ư ờ n g h ợ p
pro tein n iệu (xem p h ần Tác dụng không mong muốn). N ê n tiến h à n h p h â n tíc h n ư ớ c tiểu
t r ư ớ c đ iề u trị v à đ ịn h kỳ trong q u á trìn h đ iề u trị và c ầ n g iá m s á t c á c b ệ n h n h â n v ề d iễ n biến
pro tein niệu trở nên x ấ u h ơ n . P h ả i n g ừ n g V O T R I E N T n ểu b ệ n h n h â n tiến triển th à n h hội
c h ứ n g th ậ n hư.
T r à n k h í m à n g p h ổ i
T ro n g c á c n g h iê n c ứ u lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T trong un g t h ư p h ầ n m ề m tiến triejj) đ ã x ả y
ra c á c b iế n c ố tràn k h í m à n g ph ổi (xem m ụ c Tác dụng không mong muốn). B ệ n h n n a n đ a n g
điều trị v ớ i V O T R I E N T n ên đ ư ợ c th e o dõi c h ặ t c h ẽ c á c d ấ u h iệ u v à triệ u c h ứ n g c ủ a tràn k h í
m àn g phổi.
N h i ễ m t r ù n g : C á c c a n h iễ m trùng n ặn g (có h o ặ c k h ô n g c ó g iả m b ạ c h c ầ u trung tính) trong
m ột s ố t r ư ờ n g h ợ p g â y t ử vo n g đã đ ư ợ c b á o cáo.
P h ố i h ợ p v ớ i c á c l i ệ u p h á p c h ố n g u n g t h ư d ù n g đ ư ờ n g t o à n t h ầ n k h á c : C á c th ử
n g h iệ m lâm s à n g s ử dụ n g V O T R I E N T p h ố i h ợ p v ớ i p e m e tr e x e d (ung t h ư ph ổi k h ô n g p h ả i tế
b à o n h ỏ ( N S C L C ) ) v à la p a tin ib (ung th ư c ổ t ử cu n g ) đã p h ả i kết t h ú c s ớ m d o mối q u a n ngại
v ề s ự tăn g đ ộ c tính v à / h o ặ c tử vo n g , v à v ẫ n c h ư a th iết lập đ ư ợ c liều phối h ợ p a n to à n và
6

h iệ u q u ả v ớ i n h ữ n g p h á c đồ này. V O T R I E N T kh ô n g đ ư ợ c c h ỉ định dù n g phôi h ợ p v ớ i c á c
c h ấ t khác.
Đ ộ c t í n h t r ê n đ ộ n g v ậ t c h ư a t r ư ở n g t h à n h : D o c ơ c h ế t á c d ụ n g c ủ a V O T R I E N T c ó thể
ả n h h ư ở n g n g h iê m trọng đ ế n s ự tăn g t r ư ở n g v à t r ư ở n g th à n h c ủ a c ơ q u a n tro n g q u á trình
p h á t triển s ớ m s a u s in h (xem p h ần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). K h ô n g n ên s ử dụng
V O T R I E N T c h o b ệ n h nhi d ư ớ i 2 tuổi.
M a n g t h a i : C á c n g h iê n c ứ u tiề n lâm s à n g ở đ ộ n g v ậ t đ ã c h o th ấ y c ó đ ộ c tín h s in h s ả n (xem
p h ầ n D ữ liệu an toàn tiền lâm sàng).
N ế u V O T R I E N T đ ư ợ c s ử d ụ n g khi đ a n g m a n g thai, h o ặ c n ế u b ệ n h nh ân c ó th a i khi dù n g
V O T R I E N T , phải g iả i th íc h c h o b ện h nh ân v ề c á c n g u y h iểm tiềm tàn g đối v ớ i thai nhi. c ầ n
k h u y ê n c á c phụ n ữ trong đ ộ tuổi s in h đ ẻ t h ự c h iệ n t rá n h thai khi đ ư ợ c đ iề u trị v ớ i
V O T R I E N T (xem p h ầ n Thời kỳ mang thai và Cho con bú).
T ư ơ n g t á c : N ê n trán h đ iề u trị đ ồ n g t h ờ i v ớ i c á c t h u ố c ứ c c h ế m ạ n h C Y P 3 A 4 , P –
g ly c o p ro te in (P-g p ) h o ặ c pro tein k h á n g ung t h ư vú ( B C R P ) d o n g u y c ơ tăn g p h ơ i n h iễ m v ớ i
p a z o p a n ib (xem p h ầ n Tương tác). N ê n c â n n h ắ c lự a c h ọ n c á c t h u ố c th a y th ế d ù n g đ ồn g
th ờ i k h ô n g c ó h o ặ c c ó kh ả n ă n g ứ c c h ế ít n h ấ t C Y P 3 A 4 , P – g p h o ặ c B C R P .
N ê n trán h dù n g đ ồ n g th ờ i v ớ i c á c t h u ố c g â y c ả m ứ n g C Y P 3 A 4 do n g u y c ơ g iả m p h ơ i n hiễm
v ớ i p a z o p a n ib (xem m ụ c Tương tác).
Đ ã q u a n s á t th ấ y c á c tr ư ờ n g h ợ p tăn g đ ư ờ n g hu yết khi d ù n g đ ồ n g t h ờ i v ớ i k é to c o n a z o le .
T h ậ n trọng khi d ù n g đ ồn g t h ờ i V O T R I E N T v ớ i c á c c ơ c h ấ t u rid in e d ip h o s p h a t e g lu c u r o n o s y l
t r a n s f e r a s e 1A1 ( U G T 1 A 1 ) (ví dụ irin o te c a n ) v i p a z o p a n ib lả c h ấ t ứ c c h ế U G T 1 A 1 (xem m ụ c
Tương tác).
N ê n trán h dù n g n ư ớ c é p b ư ở i trong khi đ iề u trị v ớ i V O T R I E N T (xem m ụ c Tương tác).
T Ư Ơ N G T Á C
Ả n h h ư ờ n g c ủ a c á c t h u ố c k h á c đ ổ i v ớ i p a z o p a n i b
C á c n g h iê n c ứ u in vitro g ợ i ý rằn g q u á trìn h c h u y ể n h ỏ a o xy h ó a c ủ a p a z o p a n ib tại
m ic r o s o m e trong g a n n g ư ờ i c h ủ y ế u là q u a trung g ia n C Y P 3 A 4 , v ớ i s ự tha m g ia m ét p h ần
n h ỏ từ C Y P 1 A 2 v à C Y P 2 C 8 . V ì thế, c á c t á c n h â n ứ c c h ế v à c ả m ứ n g c ủ a C Y P 3 / v 4 :cỵthể
làm th a y đ ổ i c h u y ể n h ó a c ủ a p a z o p a n ib
C á c t h u ố c ứ c c h ế C Y P 3 A 4 , P -g p , B C R P :
P a z o p a n ib là c ơ c h ấ t c h o C Y P 3 A 4 , P -g p v à B C R P .
S ử dụ n g đ ồn g th ờ i V O T R I E N T (40 0 mg m ột lần m ỗi n g ày ) v ớ i c h ấ t ứ c c h ế m ạ n h C Y P 3 A 4
v à P-g p , k é to c o n a z o le (400 mg m ột lần m ỗi ngày) tro ng 5 n g à y liê n tiếp, làm tă n g t ư ơ n g
ứ n g 66% v à 45% g iá trị trung b ìn h c ủ a A U C ( 0-2 4 ) v à Cmax c ủ a p a z o p a n ib s o v ớ i khi dùng
V O T R I E N T đ ơ n đ ộ c (400 m g một lần m ỗi n g à y trong 7 n gày). S o s á n h c á c th ô n g s ố d ư ợ c
đ ộ n g h ọ c c ủ a p a z o p a n ib c max ( k h o ả n g g iá trị trung b ìn h t ừ 2 7 ,5 đ ế n 58,1 pg/ml) v à A U C (ũ-2 4)
(kh o ả n g g iá trị trung b ìn h t ừ 4 8 ,7 đ ế n 1 04 0 pg*giờ/m l) s a u khi d ù n g đ ơ n đ ộ c p a z o p a n ib
8 0 0 m g v à s a u khi dù n g p a z o p a n ib 4 0 0 m g kết h ợ p k é t o c o n a z o le 4 0 0 m g (Cmax trung bình
5 9,2 ụg/ml, A U C ( 0-2 4 ) trung bìn h 1 30 0 pg*giờ/m l) c h o th ấ y v ớ i s ự h iệ n d iệ n c ủ a c h ấ t ứ c c h ế
7

m ạ n h C Y P 3 A 4 v à P -g p , g iả m liều V O T R I E N T 4 0 0 m g một lần m ỗi n g à y ả p h ầ n lớ n c á c b ện h
n h â n s ẽ d ẫ n đ ế n p h ơ i n h iễ m to àn th â n t ư ơ n g t ự n h ư q u a n s á t th ấ y s a u khi d ù n g đ ơ n đ ộ c
8 0 0 m g V O T R I E N T m ột lần m ỗi n gày. T u y n h iê n m ột v à i b ệ n h n h â n c ó th ể c ó p h ơ i nh iễm
p a z o p a n ib to à n th â n n h iề u h ơ n s o v ớ i n h ữ n g b ện h n h â n d ù n g 8 0 0 m g V O T R I E N T đ ơ n độc.
S ử d ụ n g đ ồ n g th ờ i V O T R I E N T v ớ i c á c t h u ố c ứ c c h ế m ạ n h n h ó m C Y P 3 A 4 k h á c (ví dụ
it r a c o n a z o le , c la rith ro m y c in , a ta z a n a v ir, in d in avir , n e fa z o d o n e , n e lfin a vir, ritonavir,
s a q u in a v ir , te lith ro m y cin , v o r ic o n a z o le ) c ó th ể làm tăn g n ồ n g đ ộ p a z o p a n ib . N ư ớ c é p b ư ở i
c ó c h ứ a t á c n h â n ứ c c h ế C Y P 3 A 4 c ũ n g c ó thể làm tăn g n ồ n g đ ộ p a z o p a n ib trong h u y ế t
t ư ơ n g .
S ử d ụ n g 1500 mg la p a tin lb (một c ơ c h ấ t v à là c h ấ t ứ c c h ế n h ẹ C Y P 3 A 4 , P – g p v à một c h ất
ứ c c h ế m ạ n h B C R P ) c ù n g v ớ i 800 m g V O T R I E N T làm tăn g k h o ả n g 50 % đ ế n 60 % g iá trị
tru n g b ìn h A U C ( 0.2 4 ) v à c max c ủ a p a z o p a n ib khi s o s á n h v ớ i v iệ c s ử d ụ n g đ ơ n đ ộ c 800 mg
V O T R I E N T . S ự ứ c c h ế P – g p v à / h o ặ c B C R P b ở i la p a tin ib c ó lẽ đ ã g ó p p h ầ n v à o v iệ c tăn g
p h ơ i n h iễ m v ớ i p a z o p a n ib .
S ử d ụ n g đ ồ n g t h ờ i V O T R I E N T v ớ i t h u ố c ứ c c h ế C Y P 3 A 4 , P -g p , và B C R P , n h ư lapatinib, s ẽ
làm tăn g n ồ n g độ p a z o p a n ib trong h u yế t t ư ơ n g . S ử dụ n g đ ồ n g th ờ i v ớ i c á c th u ố c ứ c c h ế
m ạ n h P – g p h o ặ c B C R P c ũ n g c ó th ể làm th a y đổi s ự p h ơ i n h iễ m v à p h â n bố c ủ a p a z o p a n ib ,
b a o g ồ m c ả s ự p h â n bố t ớ i hệ th ầ n kinh tru n g ư ơ n g ( C N S ).
N ê n trá n h s ử dụ n g đ ồ n g th ờ i V O T R I E N T v ớ i t h u ố c ứ c c h ế m ạ n h C Y P 3 A 4 (xem m ụ c Cảnh
báo và thận trọng). N ế u k h ô n g c ó lự a c h ọ n k h á c c ó th ể c h ấ p n h ậ n đ ư ợ c v ề m ặt y k h o a để
th a y th ế t h u ố c ứ c c h ế m ạn h C Y P 3 A 4 thì n ê n g iả m liều V O T R I E N T x u ố n g c ò n 4 0 0 mg mỗi
n g à y tro n g khi d ù n g kết h ợ p . T ro n g c á c t r ư ờ n g h ợ p n à y nên th e o d õi c h ặ t c h ẽ c á c t á c dụ n g
k h ô n g m o n g m uốn, v à c ỏ th ể c â n n h ắ c g iả m liều thê m n ếu q u a n s á t th ấ y c á c tá c dụ n g
k h ô n g m o n g m u ố n c ó kh ả n ă n g liên q u a n đ ế n thuốc.
N ê n trán h kết h ợ p v ớ i c á c th u ố c ứ c c h ế m ạ n h P – g p h o ặ c B C R P , h o ặ c k h u y ế n c á o lự a c h ọ n
m ột t h u ố c th a y thế d ù n g đ ồn g th ờ i k h ô n g c ó h o ặ c c ó k h ả n ă n g ứ c c h ế ít n h ấ t P – g p h o ặ c
B C R P .
C á c t h u ố c c ả m ứ n g C Y P 3 A 4 , P -g p , B C R P :
C á c t h u ố c c ả m ứ n g C Y P 3 A 4 n h ư rifa m p in c ó thể làm g i ả m n ồ n g đ ộ p a z o p a n lb trong hu yết
t ư ơ n g . D ù n g đ ồ n g t h ờ i p a z o p a n ib v ớ i c á c t h u ố c c ả m ứ n g m ạ n h P – g p h o ặ c B C R P A ù ỏ thể
làm th a y đổi s ự p h ơ i n h iễ m và p h ân bố c ủ a p a z o p a n ib , b a o g ồ m c ả s ự p h â n bố t ớ iN ja t h a n
kinh trung ư ơ n g ( C N S ). K h u y ế n c á o lự a c h ọ n m ột t h u ố c th a y th ế d ù n g đ ồ n g t h ờ i kh ôn g có
h o ặ c c ó k h ả n ăn g c ả m ứ n g ít nhất v ớ i e n z y m e h o ặ c c h ấ t v ậ n c h u yể n .
Ả n h h ư ở n g c ủ a p a z o p a n i b l ê n c á c t h u ố c k h á c
C á c n g h iê n c ứ u in vitro trên c á c m lc r o s o m e g a n n g ư ờ i đã c h o th ấ y p a z o p a n ib c ó t á c dụ n g
ứ c c h ế c á c C Y P e n z y m e 1A2, 3 A 4, 2 B 6 , 2 C 8 , 2 C 9 , 2 C 1 9 , v à 2 E 1 . T á c d ụ n g g â y c ả m ứ n g
tiềm tàng trên C Y P 3 A 4 ở n g ư ờ i đ ã đ ư ợ c c h ứ n g m inh tr ong m ột t h ử n g h iệ m P X R in vitro ở
n g ư ờ i. C á c n g h iê n c ứ u d ư ợ c lý h ọ c lâm s à n g , s ử dụ n g V O T R I E N T 8 0 0 mg m ột lần mỗi
n gày, đã c h o th ấ y rằng p a z o p a n ib k h ô n g c ó ảnh h ư ở n g liên q u a n trên lâm s à n g v ề d ư ợ c
đ ộ n g h ọ c c ủ a c a ffe in e ( c ơ c h ất th ă m d ò c ủ a C Y P 1 A 2 ) , w a rfa rin ( c ơ c h ấ t thă m dò c ủ a
C Y P 2 C 9 ) , h o ặ c o m e p r a z o le ( c ơ c h ấ t thă m dò c ủ a C Y P 2 C 1 9 ) ờ c á c b ện h nh ân ung thư.
8

P a z o p a n ib làm tăn g k h o ả n g 30 % g iá trị trung b ìn h c ủ a A U C v à Cmax c u a m id a z o la m ( c ơ
c h ấ t th ă m d ò c ủ a C Y P 3 A 4 ) v à làm tăn g 33% đ ế n 64% tỉ lệ n ồ n g độ d e x tro m e tro p h a n trên
d e x t ro r p h a n trong n ư ớ c tiể u s a u khi uống d e x tro m e th o rp h a n ( c ơ c h ấ t th ă m dò c ủ a
C Y P 2 D 6 ) . S ử dụ n g đ ồ n g t h ờ i V O T R I E N T 8 0 0 mg m ột lần m ỗi n g à y v à p a c lit a x e l 80 m g/m 2
( c ơ c h ấ t c ủ a C Y P 3 A 4 v à C Y P 2 C 8 ) m ột lần m ỗi tu ầ n d ẫ n đ ế n tăn g trung b ìn h t ư ơ n g ứ n g
25% v à 31% g iá trị A U C v à c max c ủ a p a clita x e l.
D ự a trên c á c g iá trị I C 50 in vitro và c max trong h u yế t t ư ơ n g in vivo, c á c c h ấ t c h u y ể n hỏa c ủ a
p a z o p a n ib G S K 1 2 6 8 9 9 2 v à G S K 1 2 6 8 9 9 7 c ó th ể g ó p p h ầ n v à o t á c d ụ n g ứ c c h ế t h ự c c ủ a
p a z o p a n ib đ ối v ớ i B C R P . H ơ n n ữ a , k h ô n g th ể loại t r ừ v iệ c p a z o p a n ib ứ c c h ế B C R P và P – g p
trê n đ ư ờ n g tiêu hóa. c ầ n th ậ n trọng khi d ù n g đ ồn g t h ờ i p a z o p a n ib v ớ i c á c c ơ c h ấ t B C R P và
P – g p đ ư ờ n g uống kh ác.
In vitro, p a z o p a n ib ứ c c h ế p o ly p e p tid e v ận c h u y ể n a n io n h ữ u c ơ ở n g ư ờ i ( O A T P 1 B 1 ) .
K h ô n g th ể loại trừ p a z o p a n ib s ẽ ả n h h ư ở n g đến d ư ợ c đ ộ n g h ọ c c ủ a c á c c ơ c h ấ t c ủ a
O A T P 1 B 1 (ví dụ c á c statin, xe m m ụ c “Ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời VOTRIENT và
Simvastatin” d ư ớ i đây).
P a z o p a n ib là c h ấ t ứ c c h ế e n z y m e u rid in e d lp h o s p h o g lu c u r o n o s y l- t r a n s fe r a s e 1A1
( U G T 1 A 1 ) in vitro. C h ấ t c h u y ể n h ó a c ó h o ạt tín h c ủ a irin o te c a n , S N – 3 8 , là m ột c ơ c h ấ t c ủ a
O A T P 1 B 1 v à U G T 1 A 1 . D ù n g đ ồ n g th ờ i p a z o p a n ib 4 0 0 m g m ột lần m ỗi n g à y v ớ i c e tu x im a b
2 5 0 m g/m 2 v à irin o te c a n 150 m g/m 2 d ẫ n t ớ i tăn g k h o ả n g 20% p h ơ i n h iễ m to à n thân v ớ i S N –
38. P a z o p a n ib c ó th ể c ó ả n h h ư ở n g n h iề u h ơ n tớ i s ự s ắ p x ế p S N – 3 8 ở c á c đ ố i t ư ợ n g có
U G T 1 A 1 * 2 8 đa h ìn h s o v ớ i c á c đối t ư ợ n g c ó kiểu a lle n th ể t ự nhiên. T u y n h iê n k iể u g e n
U G T 1 A 1 k h ô n g p h ả i lú c n à o c ũ n g d ự đ o á n đ ư ợ c ả n h h ư ở n g c ủ a p a z o p a n ib lên s ự s ắ p x ế p
S N – 3 8 . T h ậ n trọng khi d ù n g p a z o p a n ib c ù n g v ớ i c á c c ơ c h ấ t c ủ a U G T 1 A 1 .
Ả n h h ư ở n g k h i s ử d ụ n g đ ồ n g t h ờ i V O T R I E N T v à s i m v a s t a t i n
D ù n g đ ồ n g th ờ i V O T R I E N T v à s im v a s ta tin làm g ia tă n g tỷ lệ tăn g A L T . K ế t q u ả từ m ột p h ân
tíc h g ộ p s ử dụ n g d ữ liệu t ừ c á c t h ử n g h iệ m lâm s à n g v ớ i V O T R I E N T c h o t h ấ y A L T > 3 lần
U L N đã đ ư ợ c b á o c á o ờ 1 26/895 (14%) b ệ n h n h â n k h ô n g dù n g c á c statin, s o v ớ i 11/41
(27%) b ệ n h nh ân d ù n g đ ồ n g th ờ i v ớ i s im v a s ta tin (p=0 ,038). N ế u b ệ n h n h â n d ù n g đ ồng thờ i
s im v a s ta t in c ó x u ấ t hiện tăn g A L T , c ầ n tu â n th e o c á c h ư ớ n g d ẫ n v ề c á c h d ù n g V O T R I E N T
v à n g ư n g d ù n g s im v a s ta t in (xem m ụ c Cảnh báo và thận trọng). T h ê m v à o đó, c ầ n thận
trọ n g khi dù n g đ ồ n g th ờ i V O T R I E N T v ớ i c á c statin k h á c d o k h ô n g đủ d ữ liệu đ ể đ á n h giá
ả n h h ư ờ n g c ủ a c á c th u ố c n à y đối v ớ i m ứ c A L T . K h ô n g thể lo ại trừ rằn g V O T R I E m ^ e ảnh
h ư ở n g đ ế n d ư ợ c đ ộ n g h ọ c c ủ a c á c statin k h á c (ví dụ, a to rv astatin , flu va sta tin , p ravastatin ,
ro su v a sta tin ).
Ả n h h ư ở n g c ủ a t h ứ c ă n đ ố i v ớ i V O T R I E N T
S ử dụ n g V O T R I E N T c ù n g v ớ i c á c b ữ a ă n n h iều h o ặ c ít c h ấ t b é o d ẫ n đến làm tăn g kh o ản g
2 lần g iá trị A U C v à c max. V ì thế, V O T R I E N T phải đ ư ợ c s ử d ụ n g ít n h ấ t 1 g iờ t r ư ớ c b ữ a ăn
h o ặ c 2 g iờ s a u b ữ a ăn.
C á c t h u ố c l à m t ă n g p H d ạ d à y
S ử dụ n g đ ồn g th ờ i V O T R I E N T v ớ i e s o m e p r a z o le làm g iả m sin h kh ả d ụ n g c ủ a p a z o p a n ib
k h o ả n g 40% ( A U C v à c max), và n ên trán h d ù n g đ ồ n g th ờ i V O T R I E N T v ớ i c á c th u ố c tăn g pH
9

d ạ d ày. N ế u v iệ c d ù n g kết h ợ p v ớ i t h u ố c ứ c c h ế b ơ m pro ton (P P I) là c ầ n thiế t v ề m ặt y
k h o a k h u y ế n c á o d ù n g liều V O T R I E N T m ột lầ n m ỗi n g à y k h ô n g c ù n g t h ứ c ăn v à v à o bu ôi
tối đ ồ n g t h ờ i v ớ i t h u ố c P P I. N ế u v iệ c d ù n g đ ồ n g th ờ i v ớ i t h u ố c k h á n g thụ th ể H 2 là c ầ n thiêt
v ề m ặt y k h o a n ên d ù n g V O T R I E N T k h ô n g c ù n g t h ứ c ăn í t n h â t 2 g iờ t r ư ớ c h o ạ c it nhat 10
g iờ s a u khi d ù n g liề u t h u ố c k h á n g thụ th ể H 2. N ê n d ù n g V O T R I E N T ít n h ấ t 1 g iờ t r ư ớ c khi
v à 2 g iờ s a u khi d ù n g t h u ố c k h á n g a c id t á c d ụ n g n g ắ n hạn. K h u y ế n c á o d ù n g đ ồ n g th ờ i v ớ i
c á c t h u ố c P P I v à t h u ố c k h á n g thụ th ể H 2 n h ư thế n à o s ẽ d ự a trên c á c x e m xé t v ề s in h lý
học.
T H Ờ I K Ỳ M A N G T H A I V À C H O C O N B Ú
K h ả n ă n g s ì n h s ả n
V O T R I E N T c ó th ể làm s u y g iả m k h ả n ăn g s in h s ả n trên c ả nam v à nữ. T ro n g c á c n g h iê n
c ứ u v ề đ ộ c tính s in h s ả n trên g iố n g c ái ở lo ài chuộ t, đã c h o th ấ y kh ả n ă n g s in h s ả n bị s u y
g iả m (xem p h ầ n D ữ liệu An toàn tiền lâm sàng).
T h ờ i k ỳ m a n g t h a i K h ô n g c ó đủ d ữ liệ u t ừ v iệ c s ử d ụ n g V O T R I E N T ở phụ n ữ m a n g thai. C á c n g h iê n c ứ u trên
đ ộ n g vật c h o th ấ y t h u ố c c ỏ đ ộ c tính trên s in h s ả n ( xem p h ầ n D ữ liệu an toàn tiền lâm sàng).
N g u y c ơ tiềm tàn g trên n g ư ờ i c h ư a đ ư ợ c x á c định. K h ô n g đ ư ợ c s ử d ụ n g V O T R I E N T trong
th ờ i kỳ m a n g thai trừ khi tìn h trạ n g lâm s à n g c ủ a n g ư ờ i b ệ n h đòi hỏi p h ả i s ử d ụ n g
V O T R I E N T đ ể đ iề u trị. N ế u V O T R I E N T đ ư ợ c s ử d ụ n g trong th ờ i kỳ m an g thai, h o ặ c nếu
b ệ n h n h â n c ó thai khi đ a n g s ử d ụ n g V O T R I E N T , c ầ n p h ả i g iả i th íc h c h o b ệ n h n h â n v ề m ối
n g u y hại tiềm tàn g đối v ớ i thai.
P h ụ n ữ c ó kh ả n ă n g m an g thai c ầ n đ ư ợ c k h u y ê n s ử d ụ n g b iệ n p h á p n g ừ a th a i th íc h h ợ p
trong q u á trìn h đ iề u trị v à 2 tu ầ n s a u khi n g ừ n g đ iề u trị b ằ n g V O T R I E N T v à p h ả i trá n h c ó
thai trong khi đ ư ợ c đ iề u trị v ớ i V O T R I E N T (xem m ụ c Cảnh báo và Thận trọng).
C h o c o n b ú
T ín h an to à n khi s ử d ụ n g V O T R I E N T trong t h ờ i kỳ c h o c o n bú c h ư a đ ư ợ c x á c định. H iệ n
k h ô n g b iết p a z o p a n ib c ó bài tiết q u a s ữ a m ẹ kh ông. N ê n n g ừ n g c h o c o n bú b ằ n g s ữ a mẹ
trong khi đ iề u trị v ớ i V O T R I E N T .
KHẢ NĂNG THỰC HIỆN CÁC NHIỆM v ụ CÀN CÓ s ự PHÁN ĐOÁN, CÁC KỸ NĂNG
NHÂN THỨC HOẶC VẠN ĐỘNG
K h ô n g c ó n g h iê n c ứ u nào x á c định t á c d ụ n g c ủ a V O T R I E N T trên v iệ c lái x e h o ặ c k h ả n ă n g
v ậ n h à n h m á y m óc. T á c đ ộ n g c ó h ạ i trên n h ữ n g h o ạt đ ộ n g n h ư th ế k h ô n g th ể lư ò m K t r ư ớ c
đ ư ợ c d ự a v à o tín h c h ấ t d ư ợ c lý c ủ a p a z o p a n lb . P h ả i lư u ý đ ế n tìn h trạn g lâm s a n g c ủ a
b ệ n h n h â n v à hồ s ơ b iế n c ố bất lợ i c ủ a V O T R I E N T khi x e m xé t kh ả n ă n g c ủ a b ệ n h n h â n
trong v iệ c t h ự c h iệ n c á c n h iệ m vụ đ òi hỏi s ự p h á n đ o án , c á c kỹ n ă n g v ậ n đ ộ n g h o ặ c nh ận
thứ c.
T Á C D Ụ N G K H Ô N G M O N G M U Ố N
T ín h an to à n v à h iệ u q u ả c ủ a V O T R I E N T trên b ện h n h â n bị ung t h ư biểu m ô tế b à o thận
( R C C ) đ ã đ ư ợ c đ á n h g iá trong m ột n g h iê n c ứ u n g ẫ u nh iên, m ù đôi, đa trung tâm , c ó đối
c h ứ n g v ớ i g iả d ư ợ c . C á c b ệ n h n h â n R C C tiến triển tạ i c h ỗ v à / h o ặ c di c ă n đ ư ợ c c h ia ngẫu
10

n h iê n th à n h hai nhóm: s ử d ụ n g V O T R I E N T 8 0 0 m g m ột lần m ỗi n g à y ( N – 2 9 0 ) h o ặ c s ử dụ n g
g iả d ư ợ c (N=145). T ru n g vị th ờ i g ia n đ iề u trị là 7 ,4 th á n g đối v ớ i n h óm V O T R I E N T v à 3,8
th á n g đối v ớ i n h ó m g iả d ư ợ c
T ín h an to à n v à h iệ u q u ả c ủ a V O T R I E N T trên b ệ n h n h â n bị ung t h ư p h â n m ê m ( S T S ) đa
đ ư ợ c đ á n h g iá trong m ột n g h iê n c ứ u n g ẫ u nh iên , m ù đ ôi, đa trung tâm , c ó đối c h ứ n g v ớ i g iả
d ư ợ c . B ệ n h n h â n S T S triến triển (N = 369) đ ã đ iề u tr ị a n th r a c y c lin e t r ư ớ c đ ó h o ặ c k h ô n g
th íc h h ợ p v ớ i liệu p h á p đó, đã đ ư ợ c c h ia n g ẫ u n h iê n th à n h hai nhóm: s ử d ụ n g V O T R I E N T
8 0 0 m g m ột lần m ỗi n g à y (N= 246) h o ặ c s ử d ụ n g g iả d ư ợ c (N=123). T ru n g vị th ờ i g ia n đ iề u
trị là 4 5 th á n g đối v ớ i nh ó m V O T R I E N T v à 1,9 th á n g đ ối v ớ i n h ó m g iả d ư ợ c .
C á c t á c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n đ ư ợ c liệt k ê d ư ớ i đ â y đ ư ợ c x ế p th e o h ệ c ơ q u a n d ự a v à o
M e d D R A .
C á c q u y t ắ c đ ư ợ c s ử dụ n g đ ể p h â n lo ại tần suất:
R ấ t p h ổ b iế n > 1 / 1 0
P h ổ b iế n > 1/100 v à < 1/10K h ô n g p h ổ b iế n > 1/1.000 v à < 1/100 H iế m > 1 /10.000 v à < 1/1000 C á c m ụ c p h â n lo ại đ ã đ ư ợ c p h â n c h ia d ự a v à o tần s u ấ t tuyệt đổi trong c á c d ữ liệu t h ử n g h iệ m lâm sà n g . B ả n g 1 C á c t á c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n , t h e o n h ó m CO’ q u a n và t ầ n s u ấ t , đ ư ợ c b á o c á o t r o n g c á c n g h i ê n c ứ u R C C ( V Ẽ G 1 0 5 1 9 2 ) và S T S ( V E G 1 1 0 7 2 7 ) P h â n l o ạ i t ẩ n s u ấ t R C C n = 2 9 0 S T S n = 2 4 0 R ố i l o ạ n m á u v à h ệ b ạ c h h u y ế t G iả m b ạ c h c ầ u trung tính P h ố biến ♦ G iả m tiểu c ầu P h ố biến ♦ R ồ i l o ạ n n ộ i t i ế t T h iế u n ă n g tu y ế n giáp* P h ố b iế n P h ố biến R ố i l o ạ n c h u y ế n h ó a v à d i n h d ư ỡ n g / B iế n g ăn R ấ t p h ố biến R ấ t p h ố biến S ụ t c â n P h ố b iế nR ấ t p h ố biến R ố i l o ạ n h ệ t h ầ n k i n h C h o á n g ván g ♦ R ấ t p h ố biến L o ạ n vị g iá c P h ố biến R ấ t p h ố biến Đ a u đầu R ấ t p h ổ biếnR ấ t p h ổ biến Đ ộ t q u ỵ d o thiếu máu* K h ô n g phố b iế nK h ô n g phổ biến 11 Cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua* Phố biến ♦ Rối loạn trên tim Rối loạn chức năng tim (như giảm phân suất tống máu và suy tim sung huyết)* Không phổ biến Phổ biến Nhịp tim chậm (không có triệu chứng) Rất phổ biếnt Rất phố biếnt Nhồi máu cơ tim* Không phổ biến Phổ biến Thiếu máu cơ tim* Phổ biến ♦ Kéo dài khoảng QT* Phố biến Phố biến Xoắn đỉnh* Không phổ biến ♦ Rổi loạn mạch Xuất huyết não* Không phổ biến Không phố biến Chảy máu cam Phố biến Phố biến Xuất huyết tiêu hóa* Không phố biến Không phố biến Tiểu máu Phố biến Không phố biến Tăng huyết áp* Rất phố biến Rất phố biến Xuất huyết trong phối* Không phổ biến Phố biến Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch* Không phố biến Phố biến Rồi loạn hô hấp, lổng ngực và trung thất Ho ♦ Rất phố biến Chứng khó phát âm Phố biến Phố biến Khỏ thở ♦ Rất phố biến Tràn khí màng phối ♦ Phổ biến Rối loạn tiêu hóa Đau bụng Rất phổ biếnRất phổ biến Tiêu chảy Rất phổ biếnRất phổ biến Khó tiêu Phố biến Phố biến Thủng đường tiêu hóa* Không phổ biến * r ỉ) Rò đường tiêu hóa* Không phố biến Không phố b i ế ĩ ì ^ Ị Tăng men lipase Phố biếnt ♦ ^ Buồn nôn Rất phố biến Rất phố biến Viêm miệng ♦ Rất phố biến Nôn Rất phố biếnRất phố biến Rồi loạn gan mật Tăng men Alanine aminotransferase* Rất phổ biến Phổ biến Tăng men Aspartate aminotransferase* Rất phổ biến Phổ biển Bất thường chức năng gan* Phố biến ♦ Tăng bilirubin máu* Phổ biếnKhông phố biến Rối loạn da và mô dưới da Rụng tóc Phổ biến Rất phố biến Khô da ♦ Phổ biến Phát ban tróc vảy ♦ Rất phố biến Mất sắc tố lông tóc Rất phố biến Rất phổ biến Rối loạn mỏng ♦ Phố biến Hội chứng bàn tay-bàn chân (Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) Phổ biến Rất phổ biến Phát ban Phố biến Không phố biến Mất sắc tố da Phố biến Rất phổ biến Rối loạn CO’ xương và mô liên kểt Đau cơ xương ♦ Rất phố biến Đau cơ ♦ Rất phổ biến Rối loạn thận và tiét niệu Protein niệu* Phố biến Không phố biến Tình trạng toàn thân và tại chỗ Suy nhược Rất phố biếnKhông phổ biến Đau ngực* Phố biếnRất phổ biến ởn lạnh ♦Phố biến Mệt mỏi Rất phố biến Rất phố biến Phù ngoại biên ♦ Rất phổ biến Nhìn mờ ♦ Phố biến * X e m p h ầ n C à n h b á o và T h ậ n t r ọ n g đ ể c ó th ê m t h ô n g tin . ♦ -T á c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n đ ư ợ c x e m là k h ô n g c ó l iê n q u a n đ ế n V O T R I E N T t r o n g t h i ỷ m Ị b i ệ m lâ m s à n g t h e n c h ố t c h o c h ỉ đ ịn h n à y . v V L ư u ý : C á c p h á t h iệ n t r o n g p h ò n g t h í n g h iệ m đ á p ứ n g t iê u c h u ẩ n C T C - A E đ ư ợ c g h i n h ậ n n h ư là tá c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n t h e o đ á n h g iá c ủ a n g h iê n c ứ u v iê n . t - T ầ n s u ấ t d ự a tr ê n đ ế m n h ịp tim (< 6 0 n h ịp / p h ú t ) h ơ n là b á o c á o t á c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n . C h ậ m n h ịp tim c ó t r iệ u c h ứ n g h iế m k h i đ ư ợ c x á c đ ịn h d ự a tr ê n s ự x e m x é t c ơ s ở d ữ l i ệ u a n to à n c ủ a p a i o p a n i b . ị - ĐỐI v ớ i R C C , p h â n l o ạ i tầ n s u ấ t d ự a tr ê n d ữ li ệ u t ừ n g h iê n c ứ u h ỗ t r ợ đ ơ n n h á n h V E G 1 0 2 6 1 6 . Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và hội chứng bàn tay - bàn chân đã được quan sát thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có nguồn gốc Đông Á. Bảng 2 trình bày các bất thường về xét nghiệm xảy ra ở S15% bệnh nhân dùng VOTRIENT trong các nghiên cứu RCC then chốt. Các mức độ dựa trên NCI CTCAE. Bảng 2 Các bất thường về chỉ sổ xét nghiệm được lựa ch ọn ờ ồ 15 %/éố bệnh nhân sử dụng VOTRIENT và thường gặp hơn so với nhóm Giả dược WwEG tố5192). 14 Các chỉ sốVOTRIENT (N = 290) Giả dược (N = 145) Tất cả các mức độ % Độ 3 % Độ 4 % Tất cả các mức độ % Độ 3 % Độ 4 % Huyét học Giảm bạch cầu 37 00 6 0 0 Giảm bạch cầu trung tính 34 1<1 6 0 0 Giảm tiểu cầu 32 <1 <1 5 0 <1 Giảm lymphô bào 314 <1 24 1 0 Sinh hóa Tăng ALT 5310 2 221 0 Tăng AST 53 7 <1 19 <1 0 Tăng Glucose 41 <1 0 33 1 0 Tăng Bilirubin toàn phần 36 3<1 10 1 <1 Giảm Phosphorus 34 4 011 0 0 Giảm Calci 331 1 26 1 <1 Giảm Natri 31 4 124 4 1 Tăng Kali 27 4 <1 23 5 0 Tăng Creatinine 26 0 <1 25 <1 0 Giảm Magiê 26 <1 1 14 ° / Giảm Glucose 17 0 <1 3 0 Lá _____ Bảng 3 trình bày các bẩt thường xét nghiệm xảy ra ở > 15 % bệnh nhân dùng VOTRIENT
trong nghiên cứu STS then chốt. Các mức độ dựa trên NCI CTCAE.
Bảng 3 Các bất thường về chỉ số xét nghiệm được lựa ch ọn ở > 15 % số bệnh nhân
sử dụng VOTRIENT và thường gặp hơn so với nhóm Giả dược (VEG1 10727)
VOTRIENT
(N = 240) Giả dược

(N =123)
Các chỉ số Tẩt cả

các
mức
độ
% Độ 3
% Độ 4
% Tẩt cả

các
mức
độ
% Độ 3
% Độ 4
%
Huyểt học
Giảm bạch cầu 44 1015 0 0
Giảm bạch cầu trung
tính 33
40 7
0 0 ,
Giảm tiếu cầu 36 3<16 00 Giảm lympho bào 43 10 0 3692 15 Thiếu máu27 52 23 <1 <1 Sinh hóa Tăng ALKP 32 30 23 <1 0 Tăng ALT 46 82 18 2<1 Tăng AST 51 5 3 2220 GlảmAlbumin 34 <10 21 00 Tăng Glucose 45 <10 35 2 0 Tăng Bilirubin toàn phần 29 1 0 7 2 0 Giảm Natri 31 4 0 20 3 0 Tăng Kali 16 1 0 11 0 0 Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc Các tác dụng không mong muốn sau đã được ghi nhận t rong quá trình sử dụng VOTRIENT sau khi phê duyệt. Các tác dụng này bao gồm các báo c áo tự phát cũng như các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng từ các nghiên cứu đang tiến hành, các nghiên cứu dược lý học lâm sàng và các nghiên cứu thăm dò đối với các chỉ định chưa được phê duyệt N h iễ m tr ù n g và n h iễ m k ý s in h tr ù n g Không phổ biến Nhiễm trùng (có hoặc không có giảm b ạch cầu trung tính; xem mục C ả n h b á o v à t h ậ n t r ọ n g ) R ố i lo ạ n m á u và h ệ b ạ c h h u y ế t Hiếm Huyết khối mao mạch (bao gồm ban xuất huyết gi ảm tiểu Êầu huyết khối và hội chứng tăng ure máu tán huyết xem mục C ả n h t h ậ n t r ọ n g ) R ó i lo ạ n h ệ th ầ n k in h Không phổ biển HỘI chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (xem mục C ả n h b á o v à t h ậ n t r ọ n g ) RỐI lo ạ n tiê u h ó a Phổ biến Đầy hơi Không phổ biến Viêm tụy R ó i lo ạ n g a n m ậ t Phổ biến Tăng men Gamma-glutamyl transpeptỉdase RỐI lo ạ n c ơ x ư ơ n g và m ô liê n k ế t Rất phổ biển Đau khớp Phổ biến Co thắt cơ Rổi loạn mắt Không phổ biến Bong/ rách võng mạc Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất 16 Hiếm gặp Bệnh phổi kẽ/ Viêm phổi (xem mục C ả n h b á o v à t h ậ n t r ọ n g ) Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuôc. QUÁ LIỀU VOTRIENT với liều lên tới 2000 mg đã được nghiên cứu t rong các thử nghiệm lâm sàng. Mệt mỏi độ 3 (độc tính gây giới hạn liều) và tăng hu yết áp độ 3, mỗi biểu hiện đã được ghi nhận ờ 1 trong 3 bệnh nhân sử dụng liều 2000 mg và 1000 mg hàng ngày theo thứ tự tương ứng. Các triệu chứng và dấu hiệu Hiện nay mới chỉ có kinh nghiệm hạn chế về quá liều của VOTRIENT. Điều trị Xử lý tiếp theo phải theo chỉ định lâm sàng hoặc theo các khuyến cáo của Trung tâm chống độc quốc gia, nếu cỏ. Thẩm tách máu không được cho rằng sẽ làm tăng sự thải trừ của pazopanib vì pazopanib bài tiết qua thận không đáng kể và do thuốc gắn kết cao với protein huyết tương. DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG Dược lực học M ã A T C Nhóm dược trị liệu: Các tác nhân chống ung thư - Tác nhân ức chế men Protein kinase, mã ATC: L01XE11. C ơ c h ế tá c d ụ n g VOTRIENT được sử dụng theo đường uống, là tác nhân ức chế hiệu quả men tyrosine kinase (TKI) tại nhiều điểm đích của các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGFR)-1, -2, và -3, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu c ầu (PDGFR)-a vàpvp, Va thụ thể yếu tố tế bào gốc (c-KIT), với các giá trị IC50 l ần lượt tương ứng lả 10, 30, 4x7 W , 84 và 74 nM. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, pazopanib ức chế một cách phụ thuộc vào liều dùng trên quá trình phosphoryl hóa tự động cảm ứng bởi các gốc kết hợp trên các thụ thể VEGFR-2, C-Kit và PDGFR-p trong các tế bào. I n v i v o , pazopanib ức chế quá trình phosphoryl hóa VEGFR-2 cảm ứng bởi VEGF ở phổi chuộ t nhắt, sự hình thành mạch ở nhiều mô hình thử trên các loài động vật khác nhau, và sự tăng trưởng của khối u từ người được ghép dị chủng trên chuột nhắt. Dược động họcTrong một phân tích di truyền - dược học tổng hợ p từ 31 nghiên cứu lâm sàng về VOTRIENT sử dụng đơn độc hay phối hợp với c ác thuốc khác, ALT > 5 lần ULN
(NCI CTC mức 3) xảy ra ở 19% các bệnh nhân mang allel HL 4-B*57:01 và 10% với các
bệnh nhân không mang allel này. Trong dữ liệu này, 133/2235 (6%) các bệnh nhân mang
allel HL4-B*57:01 (Xem C ả n h b á o v à t h ậ n t r ọ n g ) .
H ấ p t h u
Sau khi dùng đường uống liều đơn VOTRIENT 800mg cho những bệnh nhân có các khối u
đặc, trung vị thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyế t tương ( Cm a x ) khoảng 19 ± 13 ụg/ml là

3 5 giờ (khoảng 1,0-11,9 giờ) và đạt được AUCo-» khoảng 650 ± 500 pg.giờ/ml. Liều dùng
hàng ngày làm tăng AUCo-T từ 1,23 đến 4 lần.
AUC và Cm a x không tăng nhất quán khi tăng liều dùng VOTRIENT tr ên 800 mg.
Phơi nhiễm toàn thân đối với pazopanib tăng lên khi uống thuốc cùng với thức ăn. Sử dụng
VOTRIENT cùng với bữa ăn nhiều hoặc ít chất béo dẫn đến làm tăng giá trị AUC và c max lên
khoảng 2 lần. VI thế, VOTRIENT phải được sử dụng ít nhất 2 giờ sau bữa ăn hoặc 1 giờ
trước bữa ăn (xem phần Liều dùng và Cách dùng).
U ố n g m ộ t liều v iên n én VOTRIENT 400 mg đ ã đ ư ợ c n g h iề n nát làm t ăng AUC(0-72) t hêm
46% v à t ăn g c max k h o ả n g g ấ p 2 lầ n v à làm g iả m tmax k h o ả n g 2 g iờ so v ớ i uố n g n g u yên cả
v iên n én . Kế t q u ả n ày ch o t h ấ y sin h k h ả d ụ n g v à t ỉ lệ h ấ p t hu p azo p an ib t heo đ ư ờ n g uố ng
t ăng lên kh i uố ng v iên nén đ ã đ ư ợ c n g h iề n so vớ i uố n g n g u yên cả v iên n én ( x em p h ầ n Liều
dùng và Cách dùng).
P h â n bố In vivo, pazopanib gắn với protein huyết tương của người trê n 99 % không phụ thuộc nồng
độ trong khoảng 10-100 pg/ml. Các nghiên cứu in vitro gợi ý rằng pazopanib là cơ chất của
P-gp và BCRP.
C h u y ể n h ó a
Các kết quả từ các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng quá trình chuyển hóa của pazopanib
chủ yểu qua trung gian CYP3A4, và một phần nhỏ qua CYP1A2 v à CYP2C8. Bốn chất
chuyển hóa gốc của pazopanib chỉ chiếm 6% phơi nhiễ m trong huyết tương. Một trong số
các chất chuyển hóa này ức chế sự phát triển của cá c tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người
được VEGF kích hoạt với cùng hiệu lực như pazopanib , các chất chuyển hóa khác cỏ hoạt
tính kém hơn 10-20 lần. Vì thế, tác dụng của pazopanib phụ thuộc chủ yếu vào phơi nhiễm
với pazopanib gốc.
T h ả i t r ừ
Pazopanlb được thải trừ chậm với thời gian bán thải trung bình là 30,9 giờ sau khi s p dụng
liều khuyến cáo 800 mg. Thuốc thải trừ chủ yếu qua phâ n với thải trừ qua thận”ềh)ậm < 4 % của liều đã sử dụng. Các đ ố i tư ợ n g đ ặ c b iệ t Suy thân Các kết quả cho thấy dưới 4% liều uống pazopanib được thải trừ trong nước tiểu dưới dạng pazopanib và chất chuyển hóa. Các kết quả từ mô hìn h dược động học quần thể (dữ liệu từ các đổi tượng có các giá trị CLCR ban đầu khoảng từ 30,8 ml/phút đến 150 ml/phút) cho thấy rằng suy thận dường như không có ảnh hưởng liê n quan trên lâm sàng về dược động học của pazopanib. Không cần chỉnh liều cho bệnh nh ân cỏ độ thanh thải creatinine trên 30ml/phút. Nên thận trọng với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 30 ml/phút do không có kinh nghiệm sử dụng pazopanib ở nhóm bệ nh nhân này (xem phần Liều dùng và cách dùng). Suy gan 18 Nhẹ Trung vị Cm a x và A U C ( 0.24) của pazopanib ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân c ó bất thường nhẹ các thông số về gan (được định nghĩa là hoặc bi lirubin bình thường và tăng ALT ở bât kỳ mức độ nào hoặc tăng bilirubin tới 1,5 lần ULN b ất kể các giá trị ALT) sau khi dùng 800mg một lần mỗi ngày là tương tự với giá trị trun g vị ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem Bảng 4). 800mg VOTRIENT một lần mỗi ngày là liều khuyến cáo cho những bệnh nhân bất thường nhẹ về các xét nghiệm huyết th anh đánh giá chức năng gan (xem mục Liều dùng và cách dùng) Trung bình Liều dung nạp tối đa (MTD) của pazopanib ở bệnh nhân su y gan vừa (được định nghĩa là tăng bilirubin >1,5 đến 3 lần ULN bất kể các giá trị AL T) là 200mg một lần mỗi ngày. Các giá
trị trung vị AUC( 0-2 4 ) và c max ờ trạng thái ổn định sau khi dùng 200mg pazopanib m ột lần mỗi
ngày trên bệnh nhân suy gan vừa là khoảng 44% và 39% c ác giá trị trung vị tương ứng sau
khi dùng 800mg một lần mỗi ngày ở bệnh nhân cỏ chức năng gan bình thường (xem Bảng
4).
Dựa trên dữ liệu an toàn và tính dung nạp, nên giảm liều pazopanib tới 200mg một lần mỗi
ngày ở các đối tượng suy gan vừa (xem mục Liều dùng và cách dùng).
Nặng Các giá trị trung vị Cm a x và AUC( 0-2 4 ) ở trạng thái ổn định sau khi dùng 200mg pazopanib một
lần mỗi ngày ở bệnh nhân suy gan nặng lả khoảng 18% và 15% các giá trị trung vị tương
ứng sau khi dùng 800mg một lần mỗi ngày ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Dựa trên sự giảm mức phơi nhiễm và dự trữ gan hạn c hế, không khuyến cáo pazopanib cho
các bệnh nhân suy gan nặng (được định nghĩa là bili rubin toàn phần > 3 lần ULN bất kể các
giá trị ALT) (xem mục Liều dùng và cách dùng).
Bảng 4: Trung vị các giá trị dược động học của pazo panib ở trạng thái ổn định trên
bệnh nhân suy gan
Nhóm Liều nghiên
cứu C max
(Mg/ml) A U C
(0-24)
(pg X giờ/ml) Liều khuyến

cáo
Chức năng gan
bình thường 800 mg một lần

mỗi ngày 52,0
(17,1-85,7) 888,2
(345,5-1482) 800 mgrxmộtTần

mỗi ng^ỹ/
Suy chức năng
gan nhẹ 800 mg một lần

mỗi ngày 33,5
(11,3-104,2) 774,2
(214,7-2034,4) 800 mg một lần

mỗi ngày
Suy chức năng
gan vừa 200 mg một lần

mỗi ngày 22,2
(4,2-32,9) 256,8
(65,7-487,7) 200 mg một lần

mỗi ngày
Suy chức năng
gan nặng 200 mg một lần

mỗi ngày 9,4
(2,4-24,3) 130,6
(46,9-473,2) Không khuyến

cáo
Các nghiên cứu lâm sàng U n g t h ư b iể u m ô tế b à o th ậ n (R C C )
19

>rTính an toàn và hiệu lực của VOTRIENT trên các bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận
(RCC) đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối
chứng với giả dược. Các bệnh nhân (N= 435) mắc RCC tiế n triển tại chỗ và/hoặc di căn
được phân ngẫu nhiên để sử dụng VOTRIENT 800 mg một l ần mỗi ngày hoặc giả dược.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá và so sán h hai nhỏm điều trị về thời gian sống
còn không tiến triển bệnh (PFS) và tiêu chí đánh giá phụ chủ yếu là sống còn toàn bộ (OS).
Các mục tiêu khác là đánh giá tỉ lệ đáp ứng toàn bộ v à thời gian đáp ứng.
Từ tổng số 435 bệnh nhân trong nghiên cứu này, 233 bện h nhân chưa từng được điều trị và
202 bệnh nhân được điều trị bước hai, những bệnh nhân này đã được sử dụng phác đồ
dựa trên IL-2 hoặc INFa trước đó. Thể trạng của bệnh n hân (ECOG) tương tự nhau giữa
nhỏm VOTRIENT và nhóm giả dược (ECOG 0: 42 % so với 41 % , ECOG 1: 58 % so với
59 %). Tất cả các bệnh nhân có kết quả mô học là tế bà o sáng hoặc chủ yếu là tế bào sáng.
Khoảng một nửa sổ bệnh nhân có di căn ờ 3 cơ quan h oặc nhiều hơn và phần lớn có di căn
phổi (74 %), và/hoặc hạch bạch huyết (54 %) khi bắt đầu nghiên cứu.
Các tỉ lệ về số bệnh nhân chưa từng được điều trị và số bệnh nhân được điều trị trước đó
với cytokine trong mỗi nhõm là tương tự nhau (53% và 47% trong nhóm VOTRIENT, 54%
và 46% trong nhỏm giả dược). Trong phân nhỏm bệnh nhâ n đã được điều trị trước đó với
cytokine, phần lớn (75%) là sử dụng phác đồ dựa trên i nterferon.
Các tỉ lệ là tương tự trong mỗi nhóm về số bệnh nhâ n trước đó đã được phẫu thuật cắt bỏ
thận (89% trong nhóm VOTRIENT và 88% trong nhỏm giả dư ợc) và/hoặc trước đó đã được
xạ trị (22% trong nhóm VOTRIENT và 15% trong nhỏm giả dược).
Phân tích ban đầu về tiêu chí nghiên cứu chính PFS được dựa trên việc đánh giá bệnh tật
thông qua Nhóm xem xét xạ trị độc lập trên toàn bộ quần thể nghiên cứu (cả ở các bệnh
nhân điều trị bước 1 và bước 2).
Bảng 5 Các Kết quả về Hiệu quả Toàn bộ trên RCC đánh giá bởi ủy ban Đánh giá Độc
lập (IRC) (VEG105192)
Tiêu chí/ Quẩn thế nghiên
cứu VOTRIENT
Giả dược
HR (95 % Cl)
p
(một bên)
PFS
Toàn bộ bệnh nhân
Nhóm chưa được điều trị
trước đó
Nhóm đã được điều trị trước
đó với Cytokine Giá trị trung vị (tháng)
N=290
9,2 N=155
11,1
N=135
7,4 N=145
4.2
N=78
2,8
N=67
4.2 0,46 (0,34; 0,62)

0,40 (0,27; 0,60)
0,54 (0,35; 0,84) i«ỐgjZÍ0001
<0,0000001 <0,001 Tỉ lệ đáp ứng % (95 % Cl) Toàn bộ bệnh nhân N=290N=145 30 (25,1; 3 (0,5; 6,4)- <0,001 35,6) Cl: khoảng tin cậy; HR: tỉ số rủi ro; ITT: Dự định điêu trị; PFS: Thời gian sống còn không tiên trlên 20 bệnh. Đối với các bệnh nhân đã đáp ứng với điều trị, trun g vị của thời gian đáp ứng là 58,7 tuần theo đánh giá độc lập. Dữ liệu trung vị sống còn to àn bộ (OS) ở đề cương cỏ xác định phân tích sống còn cuối cùng là 22,9 tháng và 20,5 tháng [HR = 0,91 (95% Cl: 0,71; 1,16; p = 0 224)] tương ứng đối với bệnh nhân được phân ngẫu nhiên tr ong nhóm VOTRIENT và nhóm giả dược. Các kết quả o s cỏ xu hướng thiên lệch vì 54% bệnh nhân trong nhóm giả dược cũng dùng VOTRIENT trong phần nghiên cứu mở rộ ng sau khi bệnh tiến triển. Có 66% bệnh nhân nhóm giả dược nhận trị liệu sau nghiên cứ u so với 30% bệnh nhân nhỏm VOTRIENT. Trong một nghiên cứu then chốt, các đánh giá về Chấ t lượng cuộc sống (QoL) được dựa trên thang điểm tự báo cáo làm mù từ hai bảng câu h ỏi được thiết kế phù hợp theo đề cương nghiên cứu, EORTC QLQ-C30 và EuroQoL EQ-5D. Phân tích được dựa trên những bệnh nhân tiếp tục được điều trị trong cả 2 nhỏm, t rước khi có tiến triển bệnh. Các đánh giá đã cho thấy không cỏ sự khác biệt giữa nhóm được đi ều trị với VOTRIENT hoặc nhóm giả dược (p > 0,05), điều này chỉ ra rằng không có ảnh hư ởng tiêu cực của VOTRIENT trên
Chất lượng cuộc sống.
Trong một nghiên cứu Pha 2 trên 225 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận tế bào sáng
tái phát tại chỗ hoặc di căn, tỉ lệ đáp ứng là 35 % và trung vị thời gian đáp ứng là 68 tuần
theo đánh giá độc lập.
Tính an toàn, hiệu quả và chất lượng cuộc sống của VOTRIENT so với sunitinib đã được
đánh giá trong một nghiên cứu không thua kém pha II I ngẫu nhiên, nhãn mở, nhóm song
song (VEG108844).
Trong nghiên cứu VEG108844, các bệnh nhân (N=1110) ung thư biể u mô tế bào thận
(RCC) tiến triển tại chỗ và/hoặc di cản đã không dùng liệ u pháp toàn thân trước đó, được
cho dùng ngẫu nhiên VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày liên tục hoặc sunitinib 50 mg một
lần mỗi ngày theo chu kỳ 6 tuần trong đó 4 tuần điều trị theo sau 2 tuần không điều trị.
Mục tiêu chính của nghiên cứu này lả để đánh giá và so sánh PFS ở bệnh nhân được điều
trị với VOTRIENT với bệnh nhân được điều trị với su nitinib. Đặc điểm nhân khẩu học là
tương tự giữa hai nhóm điều trị. Đặc điểm bệnh tại th ời điểm chẩn đoán ban đầu và khi
sàng lọc lả cân bằng giữa hai nhóm điều trị với phầ n lớn bệnh nhân có mô học là tế bào
sáng và bệnh ở giai đoạn IV.
Nghiên cứu VEG108844 đã đạt tiêu chí chính của nỏ về PF S và cho thấy VOTRIE1^jkhong
thua kém so với sunitinib, do giới hạn trên của 95% Cl đối với tỉ số rủi ro là thấp hơh giới
hạn không thua kém xác định theo đề cương là 1,25. Các kết quả về hiệu quả toàn bộ được
tổng kết trong Bảng 6.
Bảng 6: Các kết quả về Hiệu quả toàn bộ (VEG108844)
Tiêu chí VOTRIENT
Sunitinib
HR
N=557 N=553 (95 % Cl)
PFS
Toàn bộ 21

Trung vị (tháng)
(95 % Cl) 8,4
(8,3; 10,9) 9,5
(8,3; 11,0) 1,047
(0,898; 1,220)
Sống còn toàn bộ
Trung vị (tháng) (95 % Cl) 28,3
26,0; 35,5) 29,1
(25,4; 33,1)
0,915a
(0,786; 1,065)
HR = Tỉ số rủi ro; ITT: Dự định điều trị; PFS: Thời gian sống còn không tiến triển bệnh dựa trên đánh
giá của ủy ban đánh giá độc lập (IRC).
a Giá trị p = 0,245 (2 bẽn)
U n g t h ư p h ầ n m ề m (S T S )
Hiệu quả và an toàn của VOTRIENT trên STS đã được đánh giá trong một thử nghiệm then
chốt pha III ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đ ối chứng với giả dược (VEG110727).
Tổng số 369 bệnh nhân ung thư phần mềm tiến triển đã đ ược cho dùng ngẫu nhiên
VOTRIENT 800 mg một lần mỗi ngày hoặc giả dược. Điề u quan trọng là, chỉ những bệnh
nhân mắc một số phân nhóm mô học chọn lọc của ung t hư phần mềm được phép tham gia
vào nghiên cứu, do đó hiệu quả và tính an toàn của VOTRIENT chỉ coi như được thiết lập
cho các bệnh nhân mắc các phân nhóm ung thư phần mề m này và điều trị với VOTRIENT
nên hạn chế cho các phân nhỏm STS này mà thôi.
Các loại khối u dưới đây được chọn vào nghiên cứu;
Nguyên bào sợi (sacôm sợi ờ người lớn, sacôm sợi nh ầy, sacôm sợi dạng biểu mô xơ cứng
(sclerosing epithelioid fibrosarcoma), các khối u s ợi đơn độc ác tính (malignant solitary
fibrous tumours)), các khối u được gọi chung là u m ô bào sợi (u mô bào sợi ác tính đa hình
thái [MFH], MFH tế bào khổng lồ, MFH dạng viêm), sac ôm cơ trơn, các khối u cuộn mạch ác
tính, cơ xương (sacôm cơ vân dạng phể nang và đa hì nh thái), mạch (u nội mô mạch máu
dạng biểu mô, sacôm mạch máu), các loại chưa xác đị nh rõ sự biệt hóa (hoạt dịch, dạng
biểu mô, phần mềm dạng phế nang, tế bào sáng, tế bà o tròn nhỏ xơ hóa, u dạng cơ vân
ngoài thận, u trung mô ác tính, PEComa, sacôm nội m ạc mạch máu) ngoại trừ sacôm sun
các khối u Ewing/ các khối u ngoại bì thần kinh ngu yên thủy (PNET), các khối u vồ ệao/thần
kinh ngoại biên ác tính, các sacôm mô mềm không biệ t hóa chưa được phân loại (NOS) và
các loại sacôm khác (không có trong danh sách các k hối u không được lựa chọn vào nghiên
cứu).
Các loại khối u dưới đây không được chọn vào nghiên cứu;
Sacôm mô mỡ (tầt c ả các phân nhóm), tất cả các sacôm cơ vân không phải dạng phế nang
hoặc đa hình thái, sacôm sụn, sacôm xương, các khối u Ewing/PNET, GIST, sacôm sợi bì
dạng củ, sacôm sợi cơ dạng viêm, u trung mô ác tính và các khối u trung bì hỗn hợp của tử
cung.
22

Ghi chú những bệnh nhân bị sacôm mô mỡ đã được loại trừ khỏi nghiên cứu then chốt pha
III do trong nghiên cứu pha II mờ đầu (VEG20002), tác đ ộng (PFS ở tuân 12) của
VOTRIENT ở tể bào mô mỡ không đáp ứng các điều kiện tiên quyết để được thử nghiệm
lâm sàng tiếp theo.
Các tiêu chí lựa chọn chính khác của nghiên cứu V E G 110727 là: có bằng chứng mô học
của STS ác tính cấp độ trung bình hoặc cao và có tiến triển bệnh trong vòng 6 tháng khi
điều trị di căn, hoặc tái phát trong vòng 12 tháng s au điều trị tân bổ trợ.
98% các đối tượng đã dùng doxorubicin trước đó, 70% đã dùng ifosfamide trước đó và 65%
các đối tượng trước đó đã dùng từ 3 loại thuốc hóa trị trờ lên được tham gia vào nghiên
cứu.
Bệnh nhân được phân tầng theo các yếu tố đánh giá t hể trạng của WHO (WHO PS) (0 hoặc
1) trước khi bắt đầu điều trị và theo số bước trị l iệu toàn thân trước đó để điều trị bệnh tiến
triển (0 hoặc 1 so với 2+). Trong mỗi nhóm điều trị, phần trăm đối tượng dùng liệu pháp toàn
thân trước đó để điều trị bệnh tiến triển ở bước 2+ (58% đối với nhóm giả dược và 55% đối
với nhóm VOTRIENT) hơi cao hơn một chút so với nhóm dùng liệu pháp toàn thân trước đó
ở bước 0 hoặc 1 (42% với nhóm giả dược và 45% với nhóm V OTRIENT). Trung vị khoảng
thời gian theo dõi các đối tượng (được xác định từ ngày chia ngẫu nhiên đến ngày liên lạc
cuối cùng hoặc tử vong) là tương tự cho cả hai nhóm điều trị (9,36 tháng ở nhỏm giả dược
[khoảng 0,69 đến 23,0 tháng] và 10,04 tháng ở nhóm VOTRIENT [khoảng 0,2 đến 24,3
tháng]).
Mục tiêu chính của thử nghiệm là thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS đánh giá
bởi nhóm xem xét xạ trị độc lập), các tiêu chí phụ bao gồm thời gian sống còn toàn bộ (OS),
tỉ lệ đáp ứng toàn bộ và thời gian đáp ứng.
Bảng 7: Các kết quả về Hiệu quả toàn bộ trên STS the o đánh giá độc lập (VEG110727)
Tiêu chí / Quần thể nghiên
cứu VOTRIENT
Giả dược HR (95 % Cl) Giá trị p
(hai bên)
PFS
Toàn bộ bệnh nhân ITT N = 246N = 123
Trung vị (tuần) 20,07,00,35 (0,26; 0,48)
< 0,001 Sacôm cơ trơn N = 109 N = 4 9 %/ Trung vị (tuần) 20,1 8,10,37 (0,23; 0,60) <  o , o o V  ^ Các phân nhỏm sacôm hoạt dịch N = 25 N = 13 Trung vị (tuần) 17,9 4,10,43 (0,19; 0,98) 0,005 Các phân nhóm STS khác N = 112 N = 61 Trung vị (tuần) 20,14,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001 Sống còn toàn bộ 23 Toàn bộ bệnh nhân ITTN = 246 N = 123 Trung vị (tháng) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256 Sacôm cơ trơn* N = 109 N = 49 Trung vị (tháng) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363 Các phân nhóm sacôm hoạt N = 25N = 13 dịch * Trung vị (tháng) 8,7 21,61,62 (0,79; 3,33) 0,115 Các phân nhóm STS khác * N = 112N = 61 Trung vị (tháng) 10,3 9,50,84 (0,59; 1,21) 0,325 Tỉ lệ đáp ứng (CR+PR) % (95 % Cl) 4 (2,3, 7,9) 0 (0,0; 3,0) Thời gian đáp ứng Trung vị (tuần) (95 % Cl) 38,9 (16,7; 40,0) HR = Tỉ số rủi ro; ITT = Dự định điều trị; PFS = Thời gian sống còn không tiến triển bệnh; CR = Đáp ứng toàn bộ; PR = Đáp ứng một phần, o s = sống còn toàn bộ * sống còn toàn bộ cho các phân nhóm mô học STS tươ ng ứng (sacôm cơ trơn, sacôm hoạt dịch và các STS khác) nên được hiểu một cách thận trọng do s ố lượng bệnh nhân nhỏ và các khoảng tin cậy rộng. Cũng quan sát thấy sự cải thiện tương tự về PFS dựa trên đánh giá của nghiên cứu viên ở nhỏm VOTRIENT so với nhóm giả dược (trên toàn bộ dâ n số dự định điều trị HR: 0,39, 95 % Cl, 0,30 đến 0,52, p < 0,001). Không quan sát thấy khác biệt đáng kể về o s giữa 2 nhóm điều trị trong lần phân tích cuối cùng về o s thực hiện sau khi 76% (280/369) các biến cố đã xảy ra (HR 0,87, 95% Cl 0,67, 1,12 p=0,256). Dữ LIỆU AN TOÀN TIÈN LÂM SÀNG Khả năng gây ung thư, gây đột biến gien, gảy suy gi ảm khả năng sinh sản Trong các nghiên cứu tiến hành trong 2 năm về khả n ăng gây ung thư với pazopanib, đã có ghi nhận tăng số lượng u tuyến gan ở chuột nhắt và ung thư biểu mô tá tràng ở chuột cống. Dựa vào bệnh sinh học của đặc trưng ở loài gặm nhấm và cơ chế cho những phát hiện nảy, chúng không được coi như là biểu hiện của tăng nguy cơ ung thư đối với những bậi% nhân đang sử dụng VOTRIENT. Pazopanib không gây ra các tổn thương gen khi được thử trong các thử nghiệm về độc tính trên gen (phân tích Ames, phân tích sai lạc nhiễm s ắc thể tế bào lympho ngoại vi trên người và thử nghiệm in v i v o vi nhân trên chuột cống). ở chuột cống cái, khả năng sinh sản bị suy giảm bao gồm gia tăng mất phôi trước và sau làm tổ, tiêu phôi sớm, đã được ghi nhận ở liều > 10 mg/kg/ngày (khoảng 0,2 lần mức độ
phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC). Giảm hoàng t hể đã được ghi nhận ở khỉ khi
sử dụng liều 500 mg/kg/ngày trong khoảng thời gian ké o dài tới 34 tuần, ở chuột nhắt khi sử
24

dụng liều > 100 mg/kg/ngày trong 13 tuần và teo buồng trứng được ghi nhận ở chuột cống
khi sử dụng liều 300 mg/kg/ngày trong 26 tuần (lần lượt tương đương khoảng 0,6; 1,4 và
0,9 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng trên người dựa trên AUC).
Pazopanib không tác động tới khả năng giao phối hay sinh sản trên chuột cống đực. Tuy
nhiên quan sát thấy có sự giảm tỉ lệ sinh tinh trùn g, khả năng di chuyển của tinh trùng, và
mật độ tinh trùng trong mào tinh hoàn và tinh hoàn sau khi sử dụng liều ă 100 mg/kg/ngày
(khoảng 0,5 lần phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AU C) trong 15 tuần. Sau 26 tuần sử
dụng thuốc có sự giảm trọng lượng tinh hoàn và mào tinh, teo và thoái hóa tinh hoàn với
tình trạng không có tinh trùng, giảm số lượng tinh trùng và thay đổi dạng sàng ở mào tinh
hoàn của chuột cống đực khi sử dụng liều > 30 mg/kg /ngày (khoảng 0,4 lần mức độ phơi
nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC).
Pazopanib có tác động gây quái thai (bao gồm các dị tật trên tim mạch và chậm cốt hóa),
làm giảm trọng lượng thai, và chết phôi ở chuột cốn g ở các mức liều > 3 mg/kg/ngày
(khoảng 0,1 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC). ở thỏ, độc tính trên
mẹ (giảm cân nặng, giảm tiêu thụ thức ăn, và sảy th ai) đã được ghi nhận ở liều
> 30 mg/kg/ngày (khoảng 0,007 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC),
trong khi đó trọng lượng thai bị giảm ở các liều s 3 mg/kg/ngày (xem phần Thời kỳ Mang
thai và Cho con bú, phần Cảnh báo và thận trọng).
Độc tính trên động vật và/hoặc Tính chất dược lý
Trong các nghiên cứu về độc tính trên chuột cống, t huốc có tác dụng trên một số mô
(xương, răng, tủy xương, đế móng, cơ quan sinh sản, các mô thuộc về máu, thận, tuyến
thượng thận, hạch bạch huyết, tuyến yên và tụy) phù hợp với sự ức chế VEGFR và/hoặc sự
gián đoạn đường dẫn truyền tín hiệu VEGF ở mức liều 3 mg/kg/ngày (khoảng 0,1 lần mức
độ phơi nhiễm lâm sàng ở người dựa trên AUC).
Các tác dụng trên gan bao gồm tăng nhẹ các men trans aminase gan ở loài gặm nhấm và
tăng bilirubin ở loài khỉ mà không kèm theo thay đổ i mô bệnh học ờ mức liều tạo ra mức
phơi nhiễm toàn thân tương ứng với khoảng 0,1 và 0, 6 lần mức độ phơi nhiễm lâm sàng ở
người.
Trong các nghiên cứu về độc tính trên động vật chưa trưởng thành, khi cho chuột cống
trước khi cai sữa dùng thuốc từ ngày 9 đến ngày 14 sau sinh, pazopanib gây tử vong và có
sự tăng trưởng/trưởng thành bất thường trên thận, p hổi, gan và tim ở mức liều khoảng 0,1
lần của liều phơi nhiễm lâm sàng dựa trên AUC ở người trưởng thành. Khi cho chuột cống
sau khi cai sữa dùng thuốc từ ngày 21 đến ngày 62 sa u sinh, các phát hiện về độc (tinh là
tương tự với chuột cống trưởng thành có mức phơi nh iễm tương đương với những trầy7đổi
trên xương, khí quản, răng, thượng thận, tụy, dạ dà y, tá tràng, hạch bạch huyết, tuyển vú ở
con đực và cơ quan sinh sản. ở chuột cống, cai sữa xảy ra ở ngày 21 sau sinh tương
đương với khoảng 2 tuổi ở người. Bệnh nhi có tăng n guy cơ bị tác động của thuốc trên
xương và răng hơn so với người lớn, vì những thay đ ổi này, bao gồm cả ngắn chi đã hiện
diện ở chuột cống chưa trưởng thành ở liều > 10 mg/ kg/ngày (tương đương với khoảng 0 1-
0,2 lần liều phơi nhiễm lâm sàng dựa trên AUC ở người trưởng thành) (xem phần Cảnh báo
và Thận trọng).
HẠN DÙNG 25

24 tháng kể từ ngày sản xuất.BẢO QUẢN
Bảo quản không quá 30°c.
ĐẺ XA TÀM TAY TRẺ EM
ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN s ử DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG
NẾU CÀN THÊM THÔNG TIN XIN HỎI Ý KIÉN ỐAC
United Kingdom
ĐÓNG GÓI BỞI
Glaxo Wellcome S.A.,
Avda. de Extremadura, 3, 09400 – Aranda de Duero, Burgos, Spain
VOTRIENT là nhãn hiệu thương mại đã đăng ký của GSK gr oup of companies.
Dựa trên IPI 14 ngày 28 tháng 07 năm 2015 VOTTAB 0616-14/2807 15
SẢN XU ÁT BỜI
Glaxo Operations UK Limited,
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, GlaxoSmithKline
T U Q . C Ụ C T R U Ồ N G R T R U Ồ N G P H Ò N G
‘ ý ỉ g u y ễ n J f i i g t i t l i n g ,