Thuốc Velcade : thành phần, liều dùng

NN
~4s628

LABELING

mh ese ce
rtwork of secondary packaging

“1 ég
uI6*£ fIU10784408
SAREE (eh EL

`
VELCADE 3,5 mc
Bortezomib 3,5mg
Bột pha tiêm tĩnh mạch

HN
jTH tín tay reoor

Đọc kỹhướng dẫn DNNK: st dyng khidùng ©Janssen-Gilag 2016 JANSSEN-CHAG Led Hộp 1lọ
SốlôSX[B.]: 10BOX000005VN NSX|MFDI: 12/2012 HD[EXP]:
2 Ẹ (Ngày hốthạnlàngàyđấutiêncủatháng hếthạn) © 44 ° I
TE LY
D
HE
D
=
SP_Velcade 3.5 IT v2
BỘ
Y
CỤC
QUẢN
DAP |
Lân
đầu:.Š
In
1.2
É,
|

LABELING

fa5 vy ® = sst ŸELCADE’ 3,5 MG ge tšgš%3 — pourinjection -forinjection- inyectable i se 5a 3 bortezomib 2 Za = Š Mid, by:BSP Pharmaceuticals S.r1, (BSP), > 2Ỹ spss ViaAppia Km65,561{loc. Latina Scalo}, 5 of Bes šp 04013 LATINA, Italy = “8$ 553 Released by:Janssen Pharmaceutica N.V,, Belgium F
an } = Janssen ©3C2012 /;
⁄9
PP_VWelcade 3.5IT vì

TÊN T N
ve hres (bortezomib) ding đường tiêm.
VELACDE” 3, mg bots động khô pha tiêm
aang ilies SỐ ƯỢNG VÀ CHÁT LƯỢNG
VELC ‘?›(bortezơmibƒ dùng đường tiêm là thuốc kháng ung thư chỉ sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch.
Mỗi lọ thuổờ:hằn.đơn hứa:
e_ 3,5mg bortezomib ởdạng bột đông khô tinh khiết. Tá được: 35 mg Mamnitol
DANG BAO CHE
VELCADE® (bortezomib) ding đường tiêm được đóng gói ởdạng lọ riêng biệt từng hộp carton 10mL,
chira 3,5mg bortezomib dudi dang bét trang nhat.
e Lo thuéc chứa liều đơn 3,5mg.
DAC DIEM LAM SANG
Chi dinh
VELCADE® (bortezomib) ding dudng tiém được chỉ định điều trị cho bệnh nhân đa utủy.
VELCADE® (bortezomib) dùng đường tiêm được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ulympho tế bào mantle
đã nhận được ítnhất 1đợt điều trị trước đó.
Liều dùng và cách sử dụng (4 –
VELCADE” chỉ dùng đường tiêm tĩnh mạch. Tiêm vào khoang dưới nhện của tủy sống sẽ gây tử vong.
Đơn trị liệu
Liều khuyến cáo
Liều khuyến cáo của. VELCADE” là 13mg/m’ /mỗi liều được chỉ định tiêm tĩnh mạch 1lần 3-5 giây, mỗi
tuần 2lần trong 2tuần (ngày 1, 4, 8và 11) tiếp theo nghỉ 10 ngày (từ ngày 12-21). Với liệu trình điều trị
kéo dài hơn 8chu kỳ, có thể dùng liều của VELCADEP như liều chuẩn hoặc duy trì liều mỗi tuần 1lần
trong 4tuần (Ngày 1,8,15, 22) tiếp theo nghỉ 13 ngày (từ ngày 23 đến ngày 35). Nên ngưng ítnhất 72 giờ
giữa 2liều điều trị liên tiếp.
Điều chỉnh liều và tái khởi đầu điều tri
Điều trị VELCADEP nên được ngưng ngay khi ghi nhận độc tính không thuộc hệ tạo máu mức độ 3hoặc
độc
tính thuộc hệ tạo máu mức độ 4ngoại trừ bệnh lý thần kinh như thảo luận bên dưới (xem phan Luu y
và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Một khi các triệu chứng về độc tính đã được giải quyết, điều trị
VELCADE® có thể bắt đầu lại ở liều giảm 25% (1, 3mg/m’ /liều được giảm xuống Ì,0mg/m”/liều;
1,0mg/mÏ/liều giảm xuống 0;7mg/m, /liều). Bảng sau đây đề cập sự điều chỉnh liều được khuyến cáo cho
những bệnh nhân dùng VELCADE” có liên quan đến đau thần kinh hoặc bệnh lý thần kinh cảm giác
ngoại biên (Bảng 1). Những bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh nặng trước đó chỉ nên được điều trị bằng
VELCADE” sau khi được cân nhắc cân thận về nguy cơ và lợi ích.
P|_Veloade 3.5_IT_CCDS__24Jul2012_v4 144

Bảng 1: Điều chỉnh liều được đề nghị cho bệnh nhân đau thần kinh và/hoặc bệnh lý thần
kinh cầm giác ngoại biên hoặc bệnh lý thần kinh vận động liên quan VELCADE®
Mức độ các dẫu hiệu và triệu chứng đau thân Điều chĩnh liêu và phác đồ
kinh ngoại biên
Mức độ 1(dị cảm, yếu và/hoặc mắt phản xạ) mà Không cân điều chỉnh liều
không đau hoặc không mắt chức nang
Mức độ 1với đau hoặc mức độ 2(cản trở chức Giảm VELCADE xuống còn 1,0mg/m’
năng nhưng không cản trở các hoạt động sống
hãng ngày) –
Mức độ 2với đau hoặc mức độ 3(cản trở các Ngưng VELCADE® cho đên khi độc tính được giải
hoạt động sông hăng ngày) quyết. Khi giải quyết xong độc tính khởi đầu lại
điều trị bằng liễu VELCADE được giảm đến
0,7mg/nẺ và thay đổi lịch trình điều trị mỗi tuần 1
lần.
Mức độ 4(bệnh lý thân kinh cảm giác làm mất Ngưng VELCADEP
khả năng hoạt động hoặc bệnh lý thần kinh vận
động có thể đe dọa tính mạng hoặc dẫn đến bị
liệt)

}Tiêu chuẩn độc tính thường gặp, theo NCI. BBap. (a
Bênh nhân suy thân
Dược động học của VELCADEỸ không bị ảnh hưởng bởi mức độ suy thận. Do đó, không cần thiết phải
điều chỉnh liều VELCADE” cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Lọc thận có thể làm giảm
nễng độ thuốc, do đó nên tiêm VELCADE sau khi lọc thận. (Xem Tĩnh chất dược động học).

Bênh nhân suy gan
Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần phải điều chỉnh liều và nên được điều trị theo liễ khuyến cáo. Bệnh
nhân suy gan trung bình hoặc nặng nên được khởi đầu với liều thấp 0,9 mg/m’. Đối với bệnh nhân suy
gan vừa hoặc nặng đòi hỏi giảm liều dần để kiểm sốt độc tính, sự giảm liễu nên tử 0,9 mg/mẺ đến 0,7
mg/m’, va tir 0,7 mg/m? dén 0,5 mg/m”, xem Bảng 2- Phân loại mức độ suy gan.

Bảng 2-Phân loại mức độ suy gan

Xét nghiệm chức Nhẹ Trung bình Năng
nang gan
Bilirubin 1.0x—1.5x ULN > 1,5x-3x ULN >3x ULN
SGOT/AST >ULN Bật cứ Bat ctr Bat cir Chit viét tat: AST =aspartate aminotransferase; SGOT =serum glutamic oxaloacetic transaminase; ULN
=trên mức giới hạn bình thường
Cách dùng
VELCADEÊ được dùng tiêm tinh mach 1lần từ 3-5 giây qua cathéter tĩnh mạch ngoại biên hoặc trung
tương và được trắng bằng dung dich NaCI 0,9% cho mỗi lần tiêm.

Bảng 3trình bày liệu pháp kết hợp VELCADEP (bortezomib) tiêm tĩnh mạch nhanh liều duy nhất trong.
3-5 giây, với uỗng melphalan và prednisone trong 9chu kỳ điều trị, mỗi chu kỳ kéo đài 6tuần. Trong chu
ky 1-4, „dùng VELCADE® 2lan mdi tuan (vao ngay 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 va 32). Trong chu ky 5-9, dùng
VELCADE” Ilần mỗi tuần (vào ngày 1, 8, 22 và 29).
PỊ_Velcade $.8_IT._CCDS,__.24JUI2012_v4 214
=

Bang 3- Liều dùng khuyến cáo đối với VELCADE” khi kết hợp voi melphalan va prednisone
ởbệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây.
VELCAĐEŠ đùng 2lần mỗi tuan (Chu ky 1-4)

Tuân 1 2 3 4 5 6
Ve (1,3 Ngày —- — Ngày |Ngày Ngày | Thời |Ngày Ngày Ngày Ngày |Thời gian
2.7 |1 4 § 11 gian |22 25 29 32 nghỉ mg/m’) 5 nghi
m(9 mg/ | Ngay Ngày Ngày Ngày |— — Thời |– —_ – — Thời gian
mì) 1 2 3 4 gian nghỉ
p(60 mg/ nghi
m2
VELCADE” dùng 1lần mỗi tuần (Chu ky 5-9)
Tuân 1 2 3 4 5 6
2
Ngay — = ~ Ngày | Thdi giannghi | Ngay | Ngay |Thòi gian
Ve (1.3 mgm” | 8 22 29 — |nghi
m (9 mg/m”) Ngày Ngày Ngày Ngày | — Thoi gian nghi | — – Thời gian
p(60mg/m) ÌI 2 3 4 nghỉ Ve =VELCADE; m =melphalan, p=prednisone
Hướng dẫn quản lý liều trong liên pháp kết hợp Tế
Thay đôi liều và bắt đầu lại trị liêu trong liêu pháp két hop VELCADE® voi melphalan va prednisone
Trước khi bắt đầu 1chư kỳ điều trị mới:
«- Lượng tiểu cầu phải > 70x 10L và bạch cầu trung tính (ANC) phải > 1,0 x10L
e_ Các độc tính không thuộc hệ mán nên được khắc phục đưa về độ 1hoặc mức ban đầu
Bảng 4: Thay đổi liều trong các chu kỳ tiếp theo
Độc tính Thay đôi liều hoặc hoãn sử dụng
Độc tính tuyết học trong chu kỳ điều trị:
se Nếu giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu
câu độ 4kéo dài hoặc giảm tiểu cầu kèm theo xuất
huyết xảy ra (rong chu kỳ trước
®- Nếu tiểu cầu <30 x10L hoặc ANC <0,75 x 10T, vào ngày sử dụng VELCADE” (ngoài ngày D Xem xét giảm liều melphalan đến 25% vào chu ky tiép theo Hoan sir dung VELCADE® «Nếu hoãn sử dụng vài liều VELCADE” trong 1chu kỳ 3liều khi dùng thuốc 2 lần mỗi tuần hoặc > 2liều khí dùng thuốc 1lần mỗi tuần)
Độc tính không thuộc huyết học độ >3
Giảm liễu VELCADEP xuống 1 bậc (từ l3
mg/m” còn 1mg/m”, hoặc từ lmg/mẺ còn 0,7
mg/m’)
Hoãn sử dụng VELCADET cho đến khi triệu
chứng của độc tính được giải quyết đến độ 1boặc
trở về ban đầu Sau đó, có thể dùng lại
VELCADEP với liều giảm 1bậc (từ 1,3 mg/m?
còn lmg/m”, hoặc từ 1mg/m” còn 0,7 mg/m’).
Đối với triệu chứng đau của bệnh lý thần kinh
và/hoặc bệnh lý thân kinh ngoại biên liên quan
dén VELCADE”, hoãn sử dụng và/hoặc thay đổi
liều VELCADEỸ như đã nêu trong Bảng 1
Đê có thêm thông tin vé melphalan va prednisone, xem thông tin kê đơn của nhà sản xuât.
Chống chỉ định
VELCADEP (bortezomib) được chống chỉ định ở bệnh nhân mẫn cảm với bortezomib, boron hoặc
mannitol.
Đã có những trường hợp tử vong khí vô ý tiêm VELCADE® vào khoang dưới nhện của tủy sống,
VELCADE® chi dùng đường tiêm tĩnh mạch. KHÔNG TIÊM VELCADE” VÀO KHOANG DƯỚI
NHEN CUA TỦY SÓNG.
Pì_Veicode 3,5, A14

Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng
VELCADE” nên được chỉ định dưới sự giám sát của bác sĩcó kinh nghiệm trong điều trị kháng ung thư.
Nói chung, hồ sơ an toàn của bệnh nhân dùng VELCADEP đơn trị liệu tương tự như ở bệnh nhân dùng
VELCADE” kết hop voi melphalan va prednisone.
Bénh than kinh ngoai bién
Điều trị VELCADE® gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên (PN) mà nỗi bật là bệnh lý thần kinh cảm giác
ngoại biên. Tuy nhiên, một vài trường hợp được báo cáo bệnh lý thần kinh vận động trầm trọng có kèm
hoặc không kèm theo bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên.
Bệnh nhân có trước những triệu chứng (tê, đau hoặc cảm giác nóng bỏng tay hoặc chân) và/hoặc các dấu
hiệu đau thần kinh ngoại biên trước đó có thê sẽ bị nặng thêm (bao gồm >mức độ 3) trong khi điều trị
bằng VELCADE®. Bệnh nhân nên được giám sát các triệu chứng đau thần kinh, như là cảm giác nóng
bỏng, tăng cảm, dị cảm, khó chịu, đau thần kinh hoặc suy kiệt. Bệnh nhân mới bị đau thần kinh ngoại
biên hoặc bị nặng lên có thể cần thay đổi liều và lịch điều trị VELCADE (xem Liều dùng và cách
dùng). Trong nghiên cứu pha 3bệnh đa utủy điều trị đơn tri vé6i VELCADE® so véi dexamethasone, sau
khi điều chỉnh liều, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được cải thiện hoặc giải quyết ở51% các bệnh nhân
với bệnh lý thần kinh ngoại biên > độ 2. Trong các nghiên cứu bệnh đa utủy pha 2, bệnh lý thần kinh
ngoại biên đã được cải thiện hoặc giải quyết ở73% bệnh nhân đã ngưng điều trị do bệnh ly thần kinh độ
2hoặc những người có bệnh lý thần kinh ngoại biên >độ 3. My
Hậu quả lâu dài của bệnh lý thần kinh ngoại vi đã không được nghiên cứu trong ulympho tế bào mantle.
Ha huyết áp
Trong các nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn 2và 3về đa utủy, tỷ lệ đối tượng bị hạ huyết áp (theo mọi tư
thế, theo tư thế đứng và những trường hợp hạ huyết áp khác không được nêu rõ) là 11%-12%
Biến cố này xảy ra trong suốt đợt điều trị. Nên thận trọng khi điều trị những bệnh nhân có tiền sửngất,
bệnh nhân nhận các dược phẩm được biết có liên quan với hạ áp, và những bệnh nhân bị mat nước. Kiểm
soát hạ áp thế đứng có thể bao gồm điều chỉnh thuốc điều trị cao huyết áp, bù nước, và/hoặc dùng
mineralcorticoids và/hoặc các chất kích thích thần kinh giao cảm (xem Tác dụng ngoại ý)
Rối loan trên tim
Sự xuất hiện cấp tính hoặc đợt kịch phát suy tim xung huyết, và/hoặc đợt mới giảm phân suất tống máu
thất trái đã được ghi nhận, kê cả báo cáo ở những bệnh nhân có vài hoặc không có các yêu tố nguy cơ làm
giảm phân suất tống máu thất trái. Nên theo dõi chặt chế bệnh nhân có yếu tổ nguy cơ xuất hiện hoặc
đang có bệnh tim. Trong nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn 3về đa u tủy sử dụng VELCADEP hay
dexamethasone, tỷ lệ rôi loạn tim mạch do bat kỳ trị liệu sử dụng tương ứng của 2nhóm là 15% và 13%.
Tỷ lệ các biến cố suy tim (phù phổi cấp, suy tim, suy tim xung huyết, sốc tim, phù phối) đều tương tự ởcả
hai nhóm dùng VELCADEP và đexamethasone, theo thứ tự là 5% và 4%. Trong các nghiên cứu lâm sàng,
có những trường hợp cá biệt chỉ kéo đài doan QT chưa xác định được nguyên nhân.
Biến cố ởsan
Hiểm gặp các trường hợp suy gan cấp ởbệnh nhân dùng cùng lúc nhiều loại thuốc và đang có những bệnh
lý nghiêm trọng khác. Những rối loạn khác tại gan được báo cáo là tăng các men gan, tăng bilirubin máu
và viêm gan. Những thay đổi này có thể trở lại bình thường khi ngưng sử dụng VELCADE”. Thông tin
về việc sử dụng lại thuốc này cho các bệnh nhân trên vẫn còn hạn chế.
Rối loan ởphổi
Hiếm gặp các báo cáo về viêm phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác
định, như là viêm phổi khu trú, viêm phổi mô kẻ, thâm nhiễm phổi và Hội chứng Suy hô hấp cap (Acute
Respiratory Distress Syndrome: ARDS) 6bénh nhan dung VELCADE®. Vai bién cé nay gay chét ngudi.
Ty lệ các biến cố này xảy ra cao hơn ởNhật. Nên chẩn đoán xác định nhanh chóng và tiễn hành điều trị
phù hợp nếu bệnh nhân có các triệu chứng ởphổi mới xuất hiện hoặc trở nên xấu hơn.
Pì_Velcade 3.5 _¡ï_OCDS_ 2A4Jul2512_ vả 4/14

Trong 1thử nghiệm lâm sàng, có hai bệnh nhân đã tử vong sớm vì hội chứng suy hô hấp cấp sớm {rong
quá trình điều trị bệnh bạch cầu nguyên tủy bào cấp tính tái phát bằng cytarabine liều cao (2g/m2 mỗi
ngày) truyền tĩnh mạch liên tục cùng với đannornbiein và VELCADE®
Các xét nghiêm
Nên xét nghiệm thường qui thông số huyết đồ (đếm máu toàn phần) trong suốt quá trình điều trị
VELCADE”.
Giảm tiểu cầu
m tiêu cầu xây ra trên 43% bệnh nhân trong suốt quátrình điều trị và giảm thấp nhất ỏở ngày thứ 11 ở
mỗi chu kỳ và trở về mức ban đâu ởtrước chu kỳ kế .Số lượng tiểu cầu giảm ở mỗi chu ky và sự
phục hồi đuy trì¡hằng định trong suốt 8chu kỳ và không có bang |chứng cho thấy có giảm Itiểu cầu tích
lũy. Sôlượng tiểu cầu trung bình khoảng xp xi 40% so với lúc bắt đầu điều trị. Mức độ trầm trọng của
giảm tiểu cầu liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điểu trị trình bày ở Bảng 5. Trong nghiên cứu đơn trị
liệu giai đoạn 3về đa u tủy giữa VELCADE so với dexamethasone, tỷ lệ các biến cỗ chảy máu quan
trọng (> độ 3) đều tương đương nhau ởcả hai nhém ding VELCADE® (4%) va dexamethasone (5%).
Nên theo đõi lượng tiểu cầu trước khi dùng mỗi liễu VELCADE”. Nên ngưng trị liệu VELCADE? khi
lượng tiêu cầu < 25.000/uL và giảm liều khi ding lai thuốc (xem Liều lượng, cách sử dụng và Tác dụng ngoại ý). Có những báo cáo về xuất huyết đường tiêu hóa và xuất huyết não xảy ra khi dùng VELCADE®. Co thé xem xét việc truyền máu khi có những biến cố này. Bảng5: — Độ nặng của giám tiểu cầu liên quan đến lượng tiểu cầu trước khi điều trị, theo nghiên cứn đơn trị liện giai đoạn II về đa utủy giữa VELCADE” so với Dexamethasone Số lượng bệnh nhân Số (%) bệnh nhân có Số (%) bệnh nhân có Luong tiểu cầu trước (N=331)** lượng tiểu cầu lượng tiểuủ cầu 10.000- khi điều trị* <10.000/u1, 25.000/nL. >75.000/HL 309 83%) 36 (12%)
>50.000/uL- 14 24%) 119%)
<75.000/nL $œ 210.000/4L- 7 1(14%) ~ 5(71%) <50,000/nL “Dé tham gia nghién citu, leong tiéu cầu ban đâu được yêu cấu là 50.000/1. **Mat dit liéu ban dau cua Ibénh nhan Tác dung phụ đường tiêu hóa Điêu trị VELCADE® có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón và nôn (xem Tác dụng ngoại ý) thỉnh thoảng cần điều trị những thuộc kháng nôn và chống tiêu chảy. Điều trị mắt nước nên dùng địch thay thế và dung địch điện giải. Bởi vi bệnh nhân điều trị VELCADE có thể bị nôn hoặc tiêu chảy nên được khuyên các biện pháp thích hợp tránh mat nước. Bệnh nhân nên được hướng dẫn các thuốc nếu họ bị choáng váng, đau đầu nhẹ hoặc cảm giác ngất. Hôi chứng lv giải khối u Bởi vì VELCADE là thuốc độc tế bào và có thể tiêu diệt nhanh tế bào ác tính, biến chứng hội chứng ly giải khối ucó thể xảy ra. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối ulà những bệnh nhân có tong khối tế bảo ác tính lớn trước điều trị. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chế và cần thận trong thích hợp. Ở bênh nhân suy gan Bortezomib được chuyển hóa bởi men gan, nông độ bortezomib tăng ởbệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng. Những bệnh nhân này nên được giảm liều VELCADE® ởliều khởi đầu và theo dõi sát độc tính. Xem phần Liều dùng và cách sử dụng và Tính chất dược động học. Hôi chứng bênh não chất trắng có thê phuc hồi (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Svndrome - RPLS). Có những báo cáo về RPLS ởbệnh nhân sử dụng VELCADE. RPLS là rối loạn thần kinh hiếm gap, co thé hồi “phục, có thể biểu hiện bằng động kinh, tăng huyết áp, đau đầu, hôn mê, lú lẫn, mù và những rối loạn thần kinh và thị giác khác. Hình ảnh não, tốt nhất là MRI (chụp cộng hưởng từ) được dùng 48 chan PVelcade 3.8_IT_CCDS,_24J0i2012 54 đoán xác định ởbệnh nhân tiến triển RPLS, nên ngừng VELCADEỂ. Độ an toàn khi điều trị trở lại bằng VELCADE® ởbệnh nhân đã từng bị RPLS chưa được biết. Tương tác với các dược phẩm khác và các đạng tương tác khác Nghiên cứu ở viửro và nghiên cứu éx vivo trên động vật cho thấy bortezomib là một chất ức chế cytochrome P450 (CYP) yếu trên các isozyme 1A2, 2C9, 2C19, 2Dó và 3A4. Dựa trên tỉ lệ thấp (7%) CYP2D6 tham gia trong quá trình chuyên hóa bortezomib, chất chuyển hóa yếu dạng CYP2D6 được coi như không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa chung của bortezomib. Một nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng của ketoconazole, chất ức chế CYP3A4 mạnh, trên dược động học của bortezomib, đã cho thấy điện tích dưới đường cong (AUC) của bortezomib tăng trung bình 35%, theo dữ liệu từ 12 bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chế khi được chỉ dinh bortezomib phéi hợp với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (nhu ketoconazole, ritonavir). Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng cha omeprazole, mOt chat ức chế CYP2C19 mạnh trên dược động học của VELCADEP, kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của bortezomrb, theo dữ liệu từ 17 bệnh nhân. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, là một chất kích thích CYP3A4 mạnh, trên dược động học của VELCADE®, két qua cho thay diện tích dưới duong cong (AUC) trung bình của bortezomib giảm 45%, theo dữ liệu từ 6bệnh nhân. Do đó, không khuyến cáo việc dùng VELCADE” cùng với các chất kích thích CYP3A4 mạnh bởi vì có thê làm giảm hiệu quả VELCADE. Ví dụ các chất kích thích CYP3A4 mạnh như rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital va St. John’s Wort. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc giông như vậy, hiệu quả của dexamethasone, một chất kích thích CYP3A4 yếu hơn đã được đánh giá. Kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của bortezomnib, theo dữ liệu từ 7bệnh nhân. Một nghiên cứu về tương tác thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednisone lên VELCADE” đã cho thấy AUC trung bình của bortezomib tăng 17%, dựa theo dữ liệu từ 21 bệnh nhân. Sự gia tăng này được xem không liên quan đến lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng, hạ đường huyết được báo cáo ởnhững bệnh nhân tiểu đường điều trị bằng thuốc hạ đường huyết dạng uống. Bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị tiểu đường dạng uống khi điều trị bằng VELCADE” cần phải giám sát chặt chẽ nồng độ glucose trong máu và điều chỉnh liều thuốc điều trị tiểu đường. Bệnh nhân nên lưu ýthận trọng sử dụng các thuốc phối hợp có liên quan đến bệnh đau thần kinh ngoại biên (như là amiodarone, kháng virus, isoniazid, nitrofurantoin hoặc statin) hoặc với thuốc làm hạ huyết ap. Tương tác các xét nghiêm thuốc hy Chưa được biết Phụ nữ có thai và cho con bú Phụ nữ có khả năng mang thai nên tránh có thai trong lúc điều trị bang VELCADE®. Chưa có nghiên cứu bortezomib có qua nhau thai hay không. Không có nghiên cứu đầy đủ và kiêm chứng ởphụ nữ có thai. Nếu VELCADEP được dùng trong suốt thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân bắt đầu có thai trong lúc dùng thuốc này, bệnh nhân nên được báo trước những rủi ro có thể có trên bào thai. Bệnh nhân nên được khuyên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả để ngừa thai và tránh cho con bú trong lúc điều trị VELCADE®. Phu nữ đang cho con bú Chưa được biết bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và vì nguy cơ cao các phản ứng phụ nghiêm trọng cho bé nuôi qua sữa mẹ từ VELCADE”, bà mẹ nên được khuyên tránh cho con bú trong lúc điều tri VELCADE®. Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc Do VELCADE” có thể gây ra hạ huyết áp, mệt mỏi, choáng váng, lả, nhìn đôi, cho nên bệnh nhân nên thận trọng khi điều hành máy móc, lái xe. Tác dụng ngoại ý Tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng ởbệnh nhân đa uty tái phát/ kháng trị: Tính an toàn và hiệu quả của VELCADE” được đánh giá trong 3nghiên cứu với liều đề nghị/khuyến cáo là 1,3 mg/m”. Ba nghiên cứu này bao gồm 1nghiên cứu giai đoạn 3, phân nhóm ngẫu nhiên, so sánh với PỊ_Veicade 3.5_ï7_CCOS_ 24Ju12612 6/14 dexamethasone trén 669 bệnh nhân bị đau tủy tái phát hoặc kháng trị và đã từng điều trị với 1-3 phác đồ điều trị trước đó (M34101- 039); 1nghiên cứu Lgia đoạn 2đa trung tâm, mở nhãn, không so sánh trên 202 bệnh nhân da ting dùng ítnhất 2 phác đỗ điều trị trước đó và bệnh vẫn tiên triển khi dùng ghác đồ gắn đây nhất (M34100- 025); và 1nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2về đáp ứng liều VELCADE 1,0 mg/m? hoặc 1,3 mg/m? trong bệnh da utủy tái phát ởnhững bệnh nhân đã có bệnh tiến triển hoặc tái phát khi đang đùng hoặc sau khi dùng phác đồ đầu tiên (M34100-024).. Bảng 6: Những phản ứng bất lợi do thuốc VELCADE” trong các nghiên cứu giai đoạn 2và 3về đa utủy tái phát/ kháng trị Hệ thống cơ thể: Mã số nghiên cứu = 039 024/025 (N=331) (N=228") Réi loạn hệ thống tạo máu và bạch huyết Giảm tiêu cầu 115 5%) 97 (43%) Thiếu mẫu 87 (26%) 74 (32%) Giảm bạch cầu trung tính 62 (19%) 55 (24%) Giảm bạch cầu 24 (7%) 15 (7%) Giảm lympho baa 15 (5%) 11 (5%) Giảm loàn bộ huyết cầu 2(<1⁄) 6(3%) Giảm bạch câu trung tỉnh có sốt 1(<1%} 1(<1%) Rồi loạn ởtìm Loan nhip tim 41%) 2(<1%) Nhip tim nhanh 939%) 17%) Rung nht 6(2%) 2(<1%) Hải hộp (đánh mông ngực) 5(2%) 4(2%) Xuất hiện cấp tính hoặc suy tìm đợt kịch phái, kế cả suy tim xung huyết 7(2%) 8(4%) Phù phôi 6(2) 34%) Sốc tim* 1(<1%) - Khởi phát mới giảm phân suất tông máắu thất trải 1( 10% bệnh nhân dùng
VELCADE® két hop voi melphalan va prednisone.
Ve-MP ————– MP –.
(n=340) (n=337)
Phân loại hệ thống cơ quan theoTéng s6 Độ độc tính, n(%) Tông số Độ độc tinh, n(%)
MedDRA
Tác dụng bat lợi được đề cập n(%) 3 >4 n(⁄) 3 >4
Tôi loạn máu và hệ bạch huyết
Giảm tiểu cầu 164 (48) 60 (18) 377) 140 (42) 48(14) 39 (12)
Giảm bạch cầu trung tính 160 (47) 101 (30) 33(10) 143 (42) 77( 23) 42 (12)
Thiéu mau 10932) 41412) 4Œ) 156(46) 61(18) 18 (5)
Giảm bạch cầu 1082) 64(19) 8(2) 93 (28) 53(16) 11(3)
Giảm tế bào lym phô 78 (23) 46(14) 17(5) 51(15) 26(8) 7(2)
Rồi loạn tiêu hóa
Buén nén 134(39) 10( 3) 0 70(21) 1( 1⁄10),
Phễ biên (> 1/100 và < 1/10) Ítgặp (> 1/1000 và <1/100) Hiém gặp (>1/10000 và <1/1000) hy Rất hiếm gap (<1/10000, kể cả các báo cáo đơn độc). Bảng 8: Các báo cáo về tác dụng phụ của thuốc sau khi đưa ra thị trường Rồi loạn hệ fạo máu và bạch huyết Hiểm gặp ông mắu nội mạch rải rác Roi loan 6tim Hiém gap Nghén nhĩ-thất hoàn toàn, chèn ép tim Rôi loạn ởtai và mê đạo Hiểm gặp Giảm thính lực (Điếc) hai tai ôi loạn ởmặt Hiểm gặp Herpes ¢ mat, bệnh lý thân kinh thị giác, mù ôi loạn tiêu hóa Hiểm gặp Viêm đại tràng áo thiêu máu cục bộ, viêm fựy cấp Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng Hiểm gặp Viêm não-màng não do herpes, sốc nhiễm trùng Rất hiểm Bệnh lý não chất trăng đa ôtiên triên Rồi loạn bệ miễn địch Hiểm gặp Phù mạch Rỗi loạn bệ thần kinh Hiểm gặp Bệnh não, Thân kinh thực vật, Hội chứng bệnh não chất trắng có thể phục hỗi Réi loạn ở đường hô hấp, lồng ngực và trung thất Hiém gap Bệnh phôi thâm nhiễm lan tỏa cấp tinh, tang áp lực động mạch phổi Ri loạn ởđa và mô dưới da Rât hiêm Hội chứng Steven-lJohnson và độc tính hoại tử ngoài da Hiém Hội ching Sweet (Bénh da thâm nhiém bạch câu trung tính sốt cấp) Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thudc. Quá liều Nghiên cứu được lý an toàn trên tim mạch ởkhi và chó cho thấy liều tiêm tĩnh mạch cao khoảng 2-3 lần liều được khuyến cáo trên lâm sàng trên cơ sở tính bang mg/m’ thay có liên quan đến tăng nhịp tim, giảm. eo thắt, hạ huyết áp và chết. Gia co that tim va hạ huyết áp đáp ứng bằng sự can thiệp cấp bằng thuốc làm tăng huyết áp hoặc thuốc inotropic tích cực. Nghiên cứu ởchó, thấy có sự tang nhe doan QT. PỊ_Velcade 3.5_1T_CCDS__24Jul2012,_v4 1U14 Ở bệnh nhân, quá liều bon gắp đôi liều được khuyến cáo, thấy có liên quan đến khởi phát cấp tính hạ áp triệu chứng và giảm tiểu cầu gây hậu quả tử vong. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều VELCADEỀ. Trong trường hợp quá liều, dấu hiệu sống còn của bệnh nhân nên được giám sát và điều trị hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp (như truyền dịch, thuốc làm tăng huyết áp và/hoặc thuốc nhóm inotropic) và nhiệt độ cơ thể (xem Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng và Liều lượng và Cách dùng). TÍNH CHÁT DƯỢC LÝ Tính chất dược lực học Cơ chế tác động Bortezomib là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống chymotrypsin trên proteasome 26S của tế bào động vật có vu. Proteasome 26§ là phức hợp protein lớn thoái bién protein ubiquitin. Tồn tại trong cơ thé con đường ubiquitin-proteasome đóng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ các protein đặc hiệu nội bào, đo đó duy trì hằng định nội mô bên trong tế bào. Ức chế profeasome 26S ngăn chặn sự phân giải protein đích mà có thể ảnh hưởng dòng thác tín hiệu bên trong tế bào. Sự cản trở cơ chế hằng định nội mô bình thường có thể dẫn đến chết tế bào. Thử nghiệm đã khẳng định rằng Bortezomib là thuốc độc tính tế bào đối với nhiều loại tế bào ung thư kbác nhau trên # viro. Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển khối utrên in vivo theo kiểu khối ukhông lâm sảng, bao gồm uđa tủy. Dữ liệu từ phòng thí nghiệm, thử nghiệm xảy ra bên ngoài cơ thể sinh vật (ex-vivo), và các mô hình trên động vật với bortezomib cho thay rang nó làm tăng sự biệt hóa và hoạt động tạo cốt bào và ức chế chức năng hủy cốt bào. Những tác động này đã được quan sát thấy ởnhững bệnh nhân đa utủy bị ảnh hưởng. bởi một bệnh hủy xương tiến triển và được điều trị bằng bortezomib. Cập nhật dữ liệu sông còn được thực hiện với thời gian theo dõi trung bình 36 tháng, tỉ lệ sống còn† vượt trội ởnhóm điều trị bằng VeMP được quan sát (HR=0.65; p=0. 00084). Trong khi tỉ lệ sống còn trung bình ởnhóm điều trị bằng MP được ước đoán là 43.1 tháng, tỉlệ sống còn trung bình ởnhóm VeMP chưa tính được. Bệnh nhân Amyloidosis chuỗi nhẹ đã được điều trị trước đó: Một nghiên cứu pha 1 / 2đã được tiễn hành để xác định tính an toàn và hiệu quả của VELCADE® & những bệnh nhân Amyloidosis chuỗi nhẹ đã được điều trị trước đó. Không có vận đề an toàn mới được quan sát trong quá trình nghiên cứu, và đặc biệt VELCADEP đã không làm trầm trọng thêm tổn thương cơ quan đích (im, thận và gan). Trong 49 bệnh nhân đánh giá được điều trị liều 1,6 mg/m hàng tuần hoặc 1,3 mg/m? hai lần một tuần, tỷ lệ đáp ứng là 67,3% (trong đó tỷ lệ CR là 28,6%) được đánh giá bằng đáp ứng huyết học (protein M) đã được báo cáo. Đối với những nghiên cứu đoàn hệ về liều này, tỷ lệ sống còn 1năm kết hợp là 88,1%. Sử dung cho nhi Độ an toàn và hiệu quả của VELCADE” ở trẻ em chưa được thiết lập. Tính chất được động học Dược đông hoc Sau khi tiêm nhanh tĩnh mạch ởliều 1,0mg/mỶ và 1,3mg/mỶ ở11 bệnh nhân đau tủy, nồng độ bortezomib trong huyết tương đạt được tối đa ởliều đầu tiên trung bình tương ứng là 57 va 112ng/ml, ởnhững liều tiếp theo, nỗng độ trong huyết tương đạt được tối đa trung bình từ 67-106ng/ml ởliều 1,0mg/m2 và 89- 120ng/ml ởliều 1,3mg/m2, thời gian bán hủy thải trừ trung bình của bortezomib trên nhiều liều từ 40-193 giờ. Bortezomib được thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liều tiếp theo. Thải trừ ra khỏi cơ thể toàn bộ trung bình là 102 va 112i/h (tương ứng với 1,0mg/m’ va 1,3mg/m’) sau liễu đầu tiên và từ 15321⁄h (tương ứng với 1,0mg/mỶ và 1,3mg/m?) sau những liều tiếp theo. Phân bố Thẻ tích phân bố trung bình của bortezomib từ 1659 1đến 3294 1(489 đến 1884LmẺ ) sau liều đơn hoặc liều lặp lại của 1,0mg/mỶ hoặc 1,3mg/m” ởbệnh nhân đau tủy. Điều này cho thấy bortezomib phân bế rộng rãi ởcác mô ngoại biên. Tỉ lệ gắn kết của bortezomib với protein huyết tương người trung bình khoảng 83% trên khoảng nồng độ tir 100-1000ng/mL. Chuyển hóa PI_Velcade 3.6_1T, CCDS,_ 244412012, v4 124 Nghiên cứu trên ở v#ro với tiểu thể gan người và men cytochrome P450 có biểu hiện chuỗi DNA của người cho thấy bortezomib được chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa thông qua men cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2. Bortezomib được chuyên hóa không đáng kể qua các enzyme CYP 2D6 va 2C9. Đường chuyển hóa chính là khử gốc boronate tạo thành 2 chất chuyên hóa khử boronate và sau đó chịu sự thủy phan để tạo ra nhiền chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa deboronate-bortezomib là chất không có hoạt tính như chất ức chế proteasome 26S. Những dữ liệu huyết tương trộn vào của 8bệnh nhân ởthời điểm 10 phút và 30 phút sau khi tiêm cho thấy nồng độ của chất chuyển hóa trong huyết tương thấp hơn sơ với phân tử mẹ. Thai trừ Đường thải trừ của bortezomib chưa được xác định ởngười. i Dân sốđặc biệt VN Tuổi, giới tính và chủng tộc. = Ảnh hưởng của tuổi, giới tính, chủng tộc trên dược động học cla bortezomib chưa được đánh giá. Suy gan Ảnh hưởng của suy gan trên được động học của bortezomib được đánh giá trên 60 bệnh nhân ung thư ở các liều tiêm tĩnh mạch bortezomib khác nhau, từ 0,5 đến 1,3 mg/m’, Khi so sánh với bệnh nhân có chức năng gan bình thường, Suy gan nhẹ không làm thay đổi diện tích dưới đường cong của bortezomib ở liều bình thường. Tuy nhiên, các giá trị AUC trung bình ởliều bình thường bị gia tăng khoảng 60% ởnhững bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng. Do đó, liều khởi đầu thấp hơn được khuyến cáo ởnhững bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng, và những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ. Suy thân Nghiên cứu được động học được tiền hành trên những bệnh nhân có mức suy thận khác nhau, được phân nhóm tùy theo giá trị độ thanh thải creatinine (CrCL) như sau: Bình thường (CrCL >69 mL/phút/1.73 m”,
n=12), Giảm nhẹ (CrCL=40-59 mL/phút/1,73 m2, n=19), Giảm vừa (CrCLE20-39 ml/phút/1,73 m2,
n=9), và Giảm nặng (CrCL <20 mL/phút/1,73 m2, n=3). Một nhóm bệnh nhân lọc thận được tiêm thuốc sau khi chạy thận cñng được đưa vào nghiên cứu (n=8). Các bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch liều 0.7 đến 1,3 mg/m” bortezomib 2lằn/tuẫn. Mức độ tiếp xúc với thuốc (diện tích đưới đường cong và nỗng độ đỉnh của bortezomib ở liều chuẩn hóa) thì gần như nhau giữa tất cả các nhóm. (xem -Liều lượng và cách dùng). Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng Chất gây ung thụ, chất sinh đột biến, làm suy giảm khả năng sinh san Những nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với bortezomib. Bortezomib cho thay hoạt tính clastogenic (bất thường nhiễm sắc thé về cấu trúc) trong thử nghiệm bắt thường về nhiễm sắc thể # vitro sir dung tế bào trứng của chuột đồng Trung Quốc. Bortezomib không gây độc tính trên gen khi được thử nghiệm về chất sinh dét bién in vitro (Ames test) va thir nghiém nhân nhỏ ởchuột in vitro. Nghiên cứu về sự sinh sản với bortezomib không được thực hiện nhưng đánh giá trên mô sinh sản được thực hiện trong những nghiên cứu độc tính chung. Trong nghiên cứu về độc tính trên chuột cống 6tháng, ảnh hưởng sự thoái hóa trên trứng được quan sát ởliều >0,3mg/m” (1⁄4 liều lâm sàng đề nghị) và những
thay đổi về sự thoái hóa trong những thử nghiệm xảy ra ở1,2mg/mử.
VELCADE có thể có khả năng ảnh hưởng trên sự sinh sản ởcả nam và nữ.
DAC DIEM CUA DUQC PHAM
Tinh twong ky
San pham nay khéng duge trộn với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc được kể ra trong phần Hướng
dẫn sử dụng.
Hạn dùng
36 tháng kế từ ngảy sản xuất.
Khi được bảo quản trong bao bì nguyên vẹn và tránh ánh sáng, thì lọ thuốc VELCADE” chưa mở vẫn giữ
nguyên tính ôn định cho đến ngày hết hạn sử dụng ghi trên bao bì.
VELCADEỸ không chứa chất bảo quản kháng khuẩn. Khi hoàn nguyên như hướng dẫn, VELCADE” có
thể lưu giữ ở25°C (77°F). Chế phẩm sau khi hoàn nguyên VELCADE” nên được dùng trong vòng 8giờ
P|_Veleade 3._ÍT_CCD§_— 24J0I2012_v4 13/14

< sau khi pha. Dung dịch được hoàn nguyên có thể được bảo quản cho đến 8giờ trong lọ gốc hoặc trong ống tiêm. Tổng thời gian bảo quản dung dịch được hoàn nguyên không quá 8giờ khi để ngoài ánh sáng thường. Thận trọng đặc biệt khi bảo quản Không bảo quản trên 30°C. Giữ lọ thuốc trong hộp để tránh ánh sáng. Bản chất và số lượng của bao bì Lọ 10 mL, thủy tỉnh loại 1với nắp bromobutyl màu xám và khóa nhôm. Nắp lọ 10 ml mầu xanh hoàng gia. Mỗi lọ được chứa trong vỉ trong suốt có khay lõm. Mỗi lọ 10 mL chứa 38,5 mg bột pha tiêm VELCADEP được đựng trong hộp carton chứa 1lo str dung 1lần. Hướng dẫn sử dụng và quá trình hủy thuốc: hy Thân trong sử dung: — VELCADE” là chất chống ung thư. Thận trọng trong suốt quá trình bảo quản và pha chế. Nên sử dụng kỹ thuật tiệt trùng thích hợp. Nên sử dụng găng tay và đồ bảo hộ để ngăn chặn tiếp xúc trực tiếp với da. Trên lâm sàng, kích ứng da tại chỗ được báo cáo khoảng 5% bệnh nhân, nhưng sự thoát mạch của VELCADE® không liên quan đến tổn thương mao quản. Đã có những trường hợp tử vong khi vô ý tiêm VELCADEỸ vào khoang dưới nhện của tủy sống. VELCADE® chi ding đường tiêm tĩnh mạch. KHÔNG TIÊM VELCADE? VÀO KHOANG DƯỚI NHỆN CỦA TỦY SÓNG. Hoàn nguyên/Pha chế để tiêm tĩnh mạch; Trước khi sử dụng, mỗi lọ 5ml phải được hoàn nguyên với 1ml dung dịch muối NaCl đẳng trương 0,9%, mỗi lọ 10 ml phải được hoàn nguyên với 3,5 ml dung dịch muối NaC1 đẳng trương 0,9%. Chế phẩm hoàn nguyên phải trong suốt, không màu. Chế phẩm để tiêm nên được kiểm tra bằng mắt thường về chất hạt và sự đổi màu trước khi sử dụng kể cả lọ thuốc và dung dich tiêm. Nếu có đổi màu và chất hạt, không nên sử dụng. Quá trình hủy thuốc thich hop: Bắt cứ chế phẩm không sử dụng hoặc vứt bỏ nên được hủy theo qui định của nước chủ quản. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ. Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của thây thuốc. Không dùng thuốc quá liều chỉ định. Giữ ngoài tẦm tay trẻ em. Sản xuất bởi: BSP Pharmaceuticals S.r.1. , Via Appia Km 65,561 (loc. Latina Scalo) —04013, Latina (LT),A Đóng gói thứ cấp bởi: Zuellig Pharma Specialty Solutions Group Pte. Ltd. 15 Changi North Way #02-02, #02-10, 498770 Singapore Xuất xưởng bởi: 3 Janssen Pharmaceutica NV TUQ. CUC TRUONG Turnhoutseweg 30, Beerse, B-2340, Bi P.TRƯỞNG PHONG Nguyen He uy He ung Pi_Velcade 3.6 IT_CCDS 24JuI2012_ v4 14/14