Thuốc Tenolam: thành phần, liều dùng

4 WRÍ9 ƒ BỘ Y TẾ
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
DA PHE DUYET
| POs 3a… 2 Yr

Lần đãư:..Ằ…(.2ZÁ6..Í…cÂ..o
WNVTON3I

a |
SLITGVLOLX L40 XOE8 S1118VL đ11VOĐ-WTI4
S19Jq61 ÕUu1 001 eulpnaiwey
9 Õui 00 91E1Eu1n-1 JIX01đ05I( 1IA010U91
WV IONAL

TENOLAM

9UI9IpaI UOdosedd XI

TENOLAM

Composition : Mfg. Lic. No.: AD/O11

; Batch No.: Each film coated tablet contains : Mfg. Date: dd/mm/yy
Tenofovir Disoproxil Fumarate ………. 300 mg. Exp. Date: dd/mm/yy
Lamivudine U.8.P……………………….. 100 mg. – . : _— Rx- Thuốc ban theo đơn sai Colours :Sunset Yellow, Titanium Dioxide Viên nén bao phim TENOLAM
_ Mỗi viên chứa: m Dosage :Asdirected bythe physician. Tenofovir disoproxil fumarate………. 300 mg > Lamivudine …. .n 100 mg Store inacool dry place, below 30°C. Hop 1vix 10vién SDK:
oO Protect from light Chi định, Cách dùng, Chống chỉ định và các thông ; tin khác: xin đọc tờhướng dẫn sửđụng kèm theo = Keep out ofreach ofchildren. Sé6 16SX, NSX, HD xem “Bach No.”, “Mfg. Date” “Exp. Date” trén bao bi > Carefully read the accompanying instructions Bảo quản nơi khô mát, dưới 30C, tránh ánh sáng before use. Đề xatám tay trẻ em. = Đọc kỹ hướng dân sử dụng trước khi dùng | Product Specifications :In-house. Sản xuat boi: Atra Pharmaceuticals Limited -An DO
DNNK: For Indications, Contra-ndications, Dosage, Manuf : Side Effects, Administrartion &Precautions, nan CETPE ALS LIMITED
refer topack insert inside. Plot No. H19, MIDC Area Waluj Aurangabad 431133, Maharashtra State, INDIA.

l Prescription Medicine
TENOLAM
Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg &
Lamivudine 100 mg Tablets

Composltion :
Each film coated tablet contains :
Tenofovir Disoproxil Fumarate ………. 300 mg.
Lamivudine U.S.P. ………… .T00 mg.
Colours :Sunset Yellow, Titanium Dioxide
Dosage :As directed bythe physician.
Store Inacool dry place, below 30°C. Protect from light
Keep out ofreach ofchildren.

Carefully read the accompanying instructions before use.
Product Specifications :In-house.
For Indications, Contra-indications, Dosage, Side Effects, Administrartion &Precautions, refer topack Insert Inside.
Mfg. Lic. No.: AD /011
Manufactured by: ATRA PHARMACEUTICALS LIMITED Plot No. H19, MIDC Area Waluj Aurangabad 431133, Maharashtra State, INDIA.

2 E §
3 5
3ẻ
b ễ
Ề
5® Ẹ a
3 š ®5 Š
=|| 8
5
xi®
§ 8 § 3
a $

F Prescription Medicine
TENOLAM
Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg &
Lamivudine 100 mg Tablets
Composition :
Each film coated tablet contains :
Tenofovir Disoproxil Fumarate ………. 300 mg.
Lamivudine U.S.P ………………………. 100 mg.
Colours :Sunset Yellow, Titanium Dioxide
Dosage :As directed bythe physician.
Store inacoo! dry place, below 30°C. Protect from light
Keep out ofreach ofchildren.

Carefully read the accompanying instructions before usa.
Product Specifications :In-house.
For Indications, Contrandications, Dosage, Side Effacts, Administrartion &Preceutions,
refer topack Insert Inside.
Mfg. Lic. No.: AD /011
Manufactured by: ATRA PHARMACEUTICALS LIMITED Plot No. H19, MIDC Area Waluj Aurangabad 431133, Maharashtra State, INDIA.

Thuốc này chỉ dùng theo sự ké toa của thấy thuốc
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Thông báo cho bắc sĩ các tác dụng phu gap phải khi dùng thuốc.
Để thuốc xa tầm với của trẻ em.
TENOLAM Viên nén bao phim
THANH PHAN:
Mỗi viên nén bao phim chứa:
Tenofovir DisoproxIl Fumarat……………………..- 300 mg
Lamivudine…………………….. co nen he, 100 mg
Tả được:

Cellulose vi tinh thé, Dibasic Calci Phosphat, Lactose, Polyvinylpyrrolidone K 30, Polysorbat
80, Tỉnh bột ngô, Crosscarmellose natri, Magnesi Stearat, Talc tinh khiết, Colloidal on
khan, Tinh bot Natri Glycolat, Natri Lauryl sulfat, Instacoat Universal A05R00959 v
Instacoat SOL (IC-S-223 White).
DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm tác dụng điều trị: Các thuốc kháng retrovirus điều trị nhiễm HIV, dạng phối hợp.
Cơ chế hoạt động và các tác động dược lực học:
Tenofovir
disoproxil fumarat là muỗi fumarat của tiền được tenofovir disoproxil. Tenofovir
disoproxil được hấp thu và chuyển hóa thành dạng hoạt tính tenofovir, là một đồng đăng
nucleosid monophosphat (nucleotid). Sau đó tenofovir được chuyển thành chất chuyên hóa có
hoạt tính tenofovir diphosphat, bởi các emzyme tế bào thông qua hai phản ứng phosphoryl hóa
trong cả tế bào T hoạt hóa và không hoạt hóa. Tenofovir diphosphat có thời gian bán hủy là 10
giờ trong các tế bào đã hoạt hóa và 50 giờ trong các tế bào bạch cầu đơn nhân không hoạt hóa
trong máu ngoại vI. ;
Tenofovir diphosphat ức chế polymerase virus bằng sự cạnh tranh gắn kết trực tiếp với chất nền
tự nhiên deoxyribonucleotid và bởi sự kết thúc chuỗi DNA sau khi hợp nhất vào DNA..
Tenofovir diphosphate là một chất ức chế yếu các polymerase tế bào a, B, va y, với hằng số ức
chế động học (Ki) cao hon gap 200 lan so voi DNA polymerase cua té bao angudi (5,2 pmol/l)
và cao hơn gấp 3000 lan so vi DNA polymerase ctia té bao Bva yngudi (81,7 va 59,5 pmol/l,
tương ứng), hơn Ki của enzyme sao chép ngược HIV-I (0,02 umol/l). Ở nông độ lên đến 300
umol/l, tenofovir cho thấy không tác động trên sự tổng hợp của DNA ty lạp thể hoặc sự sản xuất
acid lactic trong thử nghiệm in vitro.
Các dữ liệu liên quan dén HIV:
Hoạt động khang virus HIV trén in vitro: Nong d6 yéu cau ctia tenofovir dé tre ché 50% (ECs0)
chủng HIV- lnp cận lâm sàng loại hoang đại là 1-6 umol/1 trong các dòng tế bào bạch huyết và là
1,1 umol/1 đối với các chủng phân lập HIV-1 phân nhóm B trong các tế bào bạch cầu đơn nhân
trong máu ngoại vi. Tenofovir cũng có hoạt tính chống lại HIV-1 phân nhóm A, C, D, E, F, G, và
O và chống lại HIVạại trong các tế bào bạch cầu đơn nhân to nguyên thủy/ đại thực bào nguyên
thủy. Tenofovir chỉ ra c6é hoat tinh trén in vitro chống lại HIV-2, với ECso là 4,9 umol/1 trong các
tế bào MT-4.
Kháng thuốc: Các chủng HIV-1 có tính nhạy cảm giảm 3-4 lần đối với tenofovir và một đột biến
K65R trong sao chép ngược đã được ghi nhận trên ir viro và ởmột số bệnh nhân (xem các kết
quả lâm sàng). Tenofovir disoproxil fumarat nên tránh dùng ở những bệnh nhân đã từng dùng
kháng retrovirus với chủng đột biến K65R.
Các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân đã trải qua việc điều trị được đánh giá hoạt động
chống lại HIV của tenofovir disoproxil 245 mg (dưới dạng fumarat) đối với các chủng HIV-]
l
NYic.
WARM,
Wer

kháng thuốc ức chế nucleosid. Các kết quả chỉ ra rằng những bệnh nhân mà HIV có 3hay nhiều
hơn các đột biến kết hợp đồng đẳng thymidine (TAMs) ma kể cả đột bién enzyme sao chép
ngược hoặc M41L hoặc L210W đã cho thay giảm tính đáp ứng với trị liệu tenofovir disoproxil
245 mg (dưới dạng fumarat).
Hiệuquả và tính an toàn lâm sàng: Hiệu quả cua tenofovir disoproxil fumarat 6những người lớn
bị nhiễm HIV-1 đã từng và chưa từng bao giờ điều trị với tenofovir đã được chứng minh trong
các thử nghiệm lâm sàng 48 tuần và 144 tuần, tương ứng.
Trong nghiên cứu GS-99-907, 550 bệnh nhân đã từng điều trị được điều trị với giả được hoặc
tenofovir disoproxil 245 mg, (dưới dang fumarat) trong 24 tuần. Số lượng té bao CD4 ban dau
trung bình là 427 tế bao/mm’, RNA HIV-] trong huyết tương ban đầu trung bình là 3,4 logio ban
sao/ml (78% bệnh
nhân có tải lượng virus là nhỏhơn 5000 bản sao/ml) và thời gian
điều trị HIV
trước đó trung bình là 5,4 năm. Phân tích cấu trúc di truyền banđầu của các chủng HIV phân lập
từ 253 bệnh
nhân cho thấy 94% bệnh nhân có HIV-1I mang các đột biến liên quan tới các thuốc
NRTI, 58% bệnh nhân có các đột biến liên quan tới các thuốc ức chế protease và 48% bệnh nhân
có các đột biến liên quan tới các thuốc NNRTI.
Ở tuần 24, sự thay đổi trung bình theo thời gian so với giá trị ban đầu về nồng độ RNA HIV-I
trong huyết tương logio (DAVG24) là -0,03 logio bản sao/m] và -0,61 logio bản sao/ml tương
ứng ởnhững bệnh nhân dùng giả được và tenofovir đisoproxil 245 mg (dưới đạng fñimarat) (p < 0,0001). Người ta thấy cósự khác biệt có ýnghĩa thống kê với ưu thế nghiêng về nhóm tenofovir disoproxil liều 245mg (dưới dang fumarat) duge quan sát thấy về biến đổi trung bình sốlượng tế bào CD4 theo thời gian vào tuần thir 24 (DAVG24) so với lúc ban dau al 3tế bào/mmẺ ở nhóm tenofovir đisoproxil liều 245mg (dưới dạng fumarat) so với -]1 tế bao/mm? 6nhóm giả được, giá trị p=0, 0008). by Đáp ứng chống virus của tenofovir disoproxil fumarat là bền vững suốt 48 tuần (DAVG48 là - 0,57 logio bản sao/ml, tỉ lệ bệnh nhân có RNA HIV-1 đưới 400 hoặc50 bản sao/ml 1a 41% và 18% tương ứng). 8bệnh nhân (2%) điều trị với tenofovir disoproxil 245 mg (dưới dang fumarat) đã phát sinh đột biến K65R trong vòng 48 tuần đầu. Pha có đối chứng hoạt tính, mù đôi, 144 tuần củanghiên cứu GS-99-903 đã đánh giá hiệu lực và tính an toàn của tenofovir disoproxil 245 mg (dưới dạng fumarat) so với stavudin khi được dùng kết hợp với lamivudin và efavirenz để điều trị cho những bệnh nhân nhiễm HIV-I dùng thuốc kháng retrovirus lần đầu. Số lượng tế bào CD4 ban đầu trung bình là 279 tế bio/mm’, RNA HIV-1 huyét twong ban đầu trung bình là 4,91 logo bản sao/ml, 19% số bệnh nhân này nhiễm HIV-I có triệu chứng và 18% đã bị AIDS. Các bệnh nhân được phân loại dựa trên số lượng RNA HIV-1 va CD4 ban đầu. 43% số bệnh nhân có tải lượng virus lớn hơn 100000 bản sao/ml và 39% số bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 nhỏ hơn 200 tế bào/mI. Bằng phân tích quá trình điều trị (các đữ liệu bị mất và việc chuyển phác để điều trị kháng retrovirus được xem như thất bại), tí lệ bệnhnhân có RNA HIV-1 duéi 400 ban sao/ml va 50 ban sao/ml ở tuần điều trị thứ 48 tương ứng là 80% va 76% trong nhóm điều trị bằng tenofovir đisoproxil 245 mg (dưới dạng fumarat), so với 84% và 80% trong nhóm điều trị bằng stavudin. Ở tuân thứ 144, tỉ lệ bệnh nhân có RNA HIV-1 đưới 400 bản sao/ml và50 bản sao/ml tường ứng là 71% và 68% trong nhóm điều trị bằng tenofovir disoproxil 245 mg (dudi dang fumarat), so với 64% va 63% trong nhóm điều trị bằng stavudin. Biến đổi trung bình so với ban đầu về số lượng RNA HIV-1 va CD4 ở tuầnđiều trị thứ48 là tương đương ởcả2 nhóm điều trị (-3,09 va -3,09 logio ban sao/ml; +169 và +167 tế bào/mmẺ ở các nhóm điều trị bằng tenofovir đisoproxil 245mg (dưới dạng fumarat) và stavudin, tương ứng), Ở tuần điều trị thứ 144, sự biến đối trung bình So với ban đầu vẫn tương tự ở cả 2nhóm điều trị (-3,07 và -3,03 logio bản sao/ml; +263 và +283 tế bào/mm” tương ứng ở các nhóm điều trị bằng 1enofovir đisoproxil 245mg (dưới dang fumarat) và nhóm stavudin). Người ta thấy rằng đáp ứng bền vững với phác đồ tenofovir disoproxil 245mg (đưới dạng fumarat) không liên quan tới số luong RNA HIV-1 va CD4 ban đầu. 2 th ta Tỷ lệ xuất hiện đột biến K65R ởcác bệnh nhân nhóm tenofovir disoproxil fumarat hoi cao hon nhóm đối chứng hoạt tính (2,7% so với 0,7%). Trong tẤt cả các trường hợp sự để kháng với efavirenz hoặc với lamivudin đã có từ trước hoặc xuất hiện đồng thời với sự xuất hiện của K65R. Có 8bệnh nhân nhiễm HIV mang đột biến K65R trong nhóm tenofovir đisoproxil 245 mg (dưới dang furnarat), 7trong số này đã xuất hiện đột biến 48 tuần đầu điều trị và trường hợp còn lại xuất hiện ở tuần 96. Không có thêm trường hợp đột biến K65R nao cho đến tuần thứ 144. Từ phân tích kiểu gen và kiểu hình cho thấy không có bằng chứng về các nguyên nhân khác của sự dé khang tenofovir. . Nhóm bệnh nhân nhỉ : Trong nghiên cứu G5-US-104-0321, §7 bệnh nhân nhiễm HIV-1 tudi từ 12 đến < 18 đã từng điều trị kháng retrovirus được dùng tenofovir disoproxil fumarat (n = 45) hoặc giả được (n = 42) kết hợp với một phác đồ tối ưu (OBR) trong 48 tuần. Số lượng tế bào CD4 ban đầu trung bình là 374 tế bào/mmˆ và nồng độ RNA HIV-1 trong huyết tương ban đầu là 4,6 logio ban sao/ml. Lamivudin Lamivudin là một chất đồng đăng nueleosid có hoạt tính chống lại virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và virus viém gan B (HBV). Chất này được chuyển hóa trong tế bào thành dang hoạt động lamivudin 5'-triphosphate. Cơ chế tác dụng chính của thuốc là kết thúc chuỗi sao chép ngược của virus. Dạng triphosphate có tác dụng ức chế chọn lọc đối với sự sao chép của HIV-I và HIV-2 trên viơ; nó cũng có hoạt tính chéng lại các chủng HIV để kháng với zidovudin phân lập được trên lâm sảng. Lamivudin kết hợp với zidovudin cho tác dụng hiệp đông kháng HIV chéng lại các chủng phân lập trên lâm sảng được nuôi cấy tế bảo. Sự để kháng của HIV-I đối với lamivudin là do có sự thay déi amino acid M184V gan vị trí hoạt động của men sao chép ngược của virus (RT). Biến thê này xudt hién ca trén in vitro va trên bệnh nhân nhiễm HIV-1 được điều trị với thuốc kháng retrovirus có chứa lamivudin. Đột biến MI84V làm giảm mạnh tính nhạy cảm với lamivudin và làm giảm khả năng sao chép của virus trên ứr viiro. Các nghiên cứu in viro cho thấy các chủng phân lập virus kháng zidovudin có thể trở nên nhạy cảm với zidovudin khi chúng kháng đồng thời với lamivudin. Tuy nhiên, sự liên quan của những phát hiện này trên lâm sàng chưa được xác định rõ. Sự để kháng chéo do đột bién M184V ở men sao chép ngược mang lại chỉ giới hạn trong phạm vi nhóm thuốc kháng retrovirus dạng ức chế nueleosid. Zidovudin va stavudin van duy tri hoat tính kháng retrovirus chống lại HIV-1 kháng lamivudin. Abacavir vẫn giữ được hoạt tính kháng retrovirus chéng lai HIV-1 khang lamivudin chi mang đột bién M184V. Dét biến M184V ởmen sao chép ngược làm giảm sự nhạy cảm đối với didanosine và zalcitabine dưới 4 lần; ýnghĩa lâm sảng của những phát hiện này chưa được biết. Các thử nghiệm nhạy cảm ír viro không được chuẩn hóa và kết quả có thể thay đổi theo các yếu 'tô phương pháp học. Lamivudin ‘thé hiện độc tính tế bảo thắp đối với tế bào lympho mau ngoại vi, đôi với các dong tế bào bạch cầu đơn nhân to- đại thực bảo và tế bào lympho, và đối với tế bào tiền thân tủy xương trén in vitro. Kinh nghiệm lâm sàng: Trong các thử nghiệm lâm sảng, lamivudin kết hợp với zidovudin đã làm giảm tải lượng virus HIV-I và tăng số lượng tế bảo CD4. Các di liệu lam sang cho thay lamivudin két hop voi zidovudin làm giảm có ý nghĩa nguy co phát triển bệnh và tử vong. Chứng cứ từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy lamivudin cộng với zidovudin làm chậm sự xuất hiện các chủng virus kháng zidovudin ởcác bệnh nhân không trịliệu kháng retrovirus trước đó. Lamivudin được dùng rộng rãi như một thành phần trong trị liệu kết hợp khang retrovirus voi các tác nhân kháng retrovirus khác cùng nhóm (các thuốc NRTI) hoặc khác nhóm (các thuốc ức chế protease, các thuốc NNRTT). Trị liệu kháng retrovirus đa thuốc chứa lamivudin đã cho thấy có hiệu quả ở những bệnh nhân chưa từng bao giờ dùng kháng retrovirus trước đó cũng như ở những bệnh nhân hiện tại mang virus chứa đột biến M184V. 3 DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu Sau khi uống tenofovir disoproxil fumarat ởnhững bệnh nhân nhiém HIV, tenofovir disoproxil fumarat được hấp thu nhanh và được chuyên hóa thành tenofovir. Dùng nhiều liều tenofovir disoproxil fumarat cùng với thức ăn ở những bệnh nhân nhiễm HIV dẫn đến các giá trị trung bình (%CV) của Cmạx AUC¿.„, và Cmịn của tenofovir tương ứng là 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng-hr/ml và 64,4 (39,4%) ng/ml. Nong d6 téi da cua tenofovir trong huyét thanh dat duoc trong vong 1gid khi dung trong tinh trang đói va 2 giờ khi dùng với thức ăn. Sinh kha dụng đường uông của tenofovir từ tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân nhịn đói khoảng 25%. Dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn có lượng chất béo cao làm tăng sinh khả dụng đường uông, với sự tăng AUC của tenofovir khoảng 40% va Cmax khoang 14%, Sau liều dau tién cha tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân đã ăn, Cmax trung bình trong huyết thanh thay đổi từ 213 - 375 ng/ml. Tuy nhiên, dùng tenofovir disoproxil fumarat với bữa ăn nhẹ không có sự ảnh hưởng có ýnghĩa trên dược động học của tenofovir. Lamivudin dugc hap thu tét qua đường tiêu hóa, và sinh khả dụng đường uống ởngười lớn thông thường từ 80-85%. Sau khi uông, thời gian trung bình (tmax) để đạt nông độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) là khoảng |gid. Dung đồng thời lamivudin với thức ăn dẫn đến việc làm chậm tmax va C max thấp hơn (giảm 47 %). Tuy nhiên, mức độ lamivudin được hấp thu không bị ảnh hưởng (dựa trên AUC). Phân bỗ Sau khi uống, tenofovir được phân bố đến hầu hết các mô với nồng độ cao nhất ởthận, gan và lòng ruột (các nghiên cứu tiền lâm sàng). Trên in vitro, mức độ gắn kết của tenofovir với protein huyết tương hoặc huyết thanh là ít hơn 0,7 và 7,2%, tương ứng, với nồng độ của tenofovir năm trong khoang ttr 0,01 -25 pg/ml. Thể tích phân bố trung bình của tenofovir là 1,3 l/kg. Thời gian bán hủy là 5-7giờ. Độ thanh thải toàn thân trung bình khoảng 0,32 I/giờ /kg, với độ thanh thải chủ yếu qua thận là lớn hơn 70 % qua hệ vận chuyền cation hữu cơ. Lamivudin có dược động học tuyến tính trong khoảng liều điều trị và có sự gan két han ché voi protein albumin huyết tương (< 16 % -36 % đối với albumin huyết thanh trong các nghiên cứu in vitro). Các đữ liệu còn hạn chế cho thấy lamivudin thâm nhập được vào hệ thần kinh trung ương và đến dịch não tủy (CSF). Tỉ lệ trung bình của nồng độ lamivudin trong dịch não tủy và trong huyết thanh sau khi uống 2-4 giờ là khoảng 0,12. Mức độ thâm nhập thật sự hoặc mỗi quan hệ với hiệu quả lâm sàng chưa được biết. Chuyển hóa Trong các nghiên cứu in viro đã xác định rằng cả tenofovir đisoproxil fumarat lẫn tenofovir đều không phải là chất nền của hệ enzyme CYP450. Hơn nữa, ở các nồng độ cao hơn (khoảng 300 lần), tenofovir đã không ức chế sự chuyên hóa thuốc trên in vifro gián tiếp qua bất kỳ đồng dạng nào của CYP450 người liên quan đến sự biến đổi sinh học thuốc (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2EI, hoặc CYPIA1/2). Tenofovir disoproxil fumarat ở nồng độ 100 pmol/l khéng ảnh hưởng trên bất kỳ đồng dạng nào của CYP450, ngoại trừ CYPIA1/2, mà sự giảm nhỏ (6%) nhưng có ýnghĩa thống kê trong chuyên hóa chất nền CYP1A1/2 đã được ghi nhận. Dựa trên những dữ liệu này, không chắc rằng sự tương tác có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến tenofovir disoproxil fumarat và các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi CYP450 sẽ xảy ra. Thời gian bán hủy pha cuối của lamivudin triphosphat trong tế bào kéo dài (16 -19 giờ) so với thời gian bán hủy của lamivudin trong huyết tương (5- 7giờ). Lamivudin được thải trừ chủ yếu ởdạng không thay đổi bởi sự bài tiết qua thận. Khả năng xảy ra sự tương tác chuyển hóa của lamivudin với các thuốc khác là thấp do mức độ chuyền hóa qua gan nhỏ (5-10%) và sự gắn kết protein huyết tương thấp. Thai triv 4 ae Tenofovir được bài tiết chủ yếu qua thận bằng cả con đường lọc ởcầu thận và qua hệ thống vận chuyển chủ động ởống thận, khoảng 70-80% liều dùng đường tĩnh mạch được bài tiết qua nước tiêu đưới dạng không đổi. Độ thanh thải toàn phần ước tính là khoảng 230ml/giờ/kg (khoảng 300ml/phút). Độ thanh thải qua thận ước tính là khoảng 160 ml/giờ/kg (khoảng 210ml/phut), tốc độ thanh thải tenofovir cao hơn nhiều so với tốc độ lọc ởcầu thận. Điều này chỉ ra rang bài tiết chủ động qua ống thận đóng vai trò quan trọng trong việc thải trừ tenofovir. Thời gian bán hủy pha cuối của tenofovir sau khi uống khoảng 12 -18 giờ. Các nghiên cứu đã xác định đường thải trừ chủ động của tenofovir qua ống thận là đi vào ống lượn gần nhờ chất vận chuyển anion hữu cơ người (hOAT) 1và 3 và thải ra nước tiểu nhờ protein vân chuyển dòng ra (protein đề kháng đa thuốc -MRP 4) Các nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận cho thấy sự thải trừ của lamivudin bị ảnh hưởng bởi sự rối loạn chức năng thận. Một chế độ liều khuyến cáo cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 50ml/phút được chỉ ra trong mục liều dùng. Sự tương tác với trimethoprim, một thành phần của co-trimoxazole, làm tăng 40% sự hấp thu của lamivudin ở các liều trị liệu. Điều này không yêu cầu chỉnh liều trừ khi bệnh nhân cũng có suy thận. Việc dùng co-trimoxazole với lamivudin ở những bệnh nhân suy thận nên được đánh giá cân thận. Giới tính Các dữ liệu hạn chế về được động học ởphụ nữ cho thấy không có sự ảnh Scone của giới tính. Tỉnh cách sắc tộc: Dược động học chưa được nghiên cứu một cách cụ thể ởcác nhóm dân tộc khác nhau. Suy than Các thông số dược động học của tenofovir được xác định sau khi dùng liều duy nhất tenofovir disoproxil 245 mg cho 40 bệnh nhân không nhiễm HIV có các mức độ suy thận khác nhau được xác định đựa vào độ thanh thải creatinine ban đầu (CrCl) (chức năng thận bình thường khi CrCl> 80 ml/phut; suy than nhe khi CrCl = 50-79ml/phút; suy thận trung bình khi CrC] = 30-49
mÌl/phút và suy thận nang khi CrCl = 10-29 ml/phút).
Khi so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, độ hấp thu trung bình của tenofovir
(CV) tăng từ 2185 (12%) ng-giờ/ml ở những bệnh nhân có CrCl> §0ml/phút đến 3064 (30%)
ng- giờ/ml, 6009 (42%) ng- giờ/ml] và 15985 (45%) ng- giờ/m] tương ứng ởnhững bệnh nhân suy
thận nhẹ, trung bình và nặng. Sự khuyến cáo về liều dùng ở những bệnh nhân suy thận với
khoảng cách giữa 2lần dùng thuốc tăng có thể dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn
và nồng độ Cmịn thấp hơn ởnhững bệnh nhân suy thận so với bệnh nhân có chức năng thận bình
thường. Sự liên quan của van dé nay trên lâm sàng chưa được biết.
Ở những bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CrCl < 10 ml/phut) dang yeu cau tham phan mau, néng dé tenofovir giữa các lần thẩm tách tăng đáng kế trong suốt 48 giờ đạt được Cmax trung binh la 1032 ng/ml va AUCo.agn trung bình là 42857 ng: gid/ml. Khoảng cách liều của tenofovir disoproxil 245mg (dưới dạng fumarat) được khuyến cáo giảm nhẹ ởnhững bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50ml/phút hoặc ởnhững bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối và yêu cầu thâm tách. Dược động học của tenofovir ở những bệnh nhân không thâm phân máu có độ thanh thải creatinine < 10ml/phút và ở những bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối được kiểm soát bằng thâm phân màng bụng hoặc các hình thức khác của thâm phân không được nghiên cứu. Nông độ Lamivudin tăng ở những bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng do độ thanh thải giảm. Suy gan Liêu duy nhất 245mg tenofovir đisoproxil được dùng cho những bệnh nhân không nhiễm HIV có các mức độ suy gan khác nhau được xác định theo sự phân loại Child-Pugh-Turcotte (CPT). 5 Dược động học của tenofovir về cơ bản không bị thay đổi ởnhững bệnh nhân suy gan gợi ýrằng không cân điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này. Gid tri Cmax trung bình (hệ số biển thiên - CVM) và AUCg.. trung bình (%CV) là 223 (34,8%) ng/ml và 2,050 (50,8%) ng- giờ /mÌ, tương ứng, ở những bệnh nhân bình thường so với 289 (46%) ng/ml và 2,310 (43,5%) ng- giờ /ml 6 những bệnh nhân suy gan trung bình, và 305 (24,8%) ng/ml và 2,740 (44%) ngh/ml ở những bệnh nhân suy gan nặng. Dược động học của lamivudin không bị ảnh hưởng đáng kể bởi sự suy chức năng gan. CHỈ ĐỊNH Viên kết hợp liều có định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg được chỉ định trong điều trị nhiễm Virus HIV-1 gây suy giảm miễn dịch ởngười lớn và thanh thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên và cân nặng > 35kg)
LIEU DUNG VA CACH DUNG
Nên bắt đầu điều trị với một thay thuốc có kinh nghiém diéu tri nhiém HIV.
Trong các trường hợp ngoại lệ ở những bệnh nhân nuốt đặc biệt khó khăn, có thể dùng sau khi
cho rã viên thuốc Tenofovir/Lamivudin trong itnhất 100ml nước, nước cam hoặc nước nho.
Liều lượng:
Người lớn: Liều khuyến cáo của viên kết hợp liều cố định Tenofovir disoproxil đumarat 300
mg/Lamivudin 100mg (1 viên) là 1lần mỗi ngày, được dùng đường uống với thức ăn. Để hấp
thu tốt nhất tenofovir, vién kết hợp liều cố định Tenofovir đisoproxil fumarat 300mg/Lamivudin
100mg được khuyến cáo nên được đùng với thức ăn.
Khi có chỉ định ngừng điều trị với một trong các thành phần của viên kết hợp liều cố định
Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg hoặc cân thay đổi liều thì có thể dùng
các thuốc có thành phần tenofovir disoproxil fumarat va Jamivudin don chat,
Nếu bệnh nhân quên một liều viên kết hợp liều cố định Tenofovir disoproxil fumarat
300mg/Lamivudin 100mg trong vòng 12 giờ, bệnh nhân nên uống viên kết hợp liều cỗ định
Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg với thức ăn càng sớm càng tốt và lại tiếp
tục dùng thuốc theo thời gian biểu bình thường của họ. Nếu bệnh nhân quên một liều viên kết
hợp liều cố định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg sau hon 12 gid va gan
đến giờ cho liều kế tiếp, bệnh nhân nên bỏ liều đã quên và lại tiếp tục dùng thuốc theo thời gian
biếu bình thường của họ.
Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 1giờ sau khi uỗng viên kết hợp liều cố định Tenofovir disoproxil
fumarat 300mg/Lamivudin 100mg, bệnh nhân nên uống lại một viên kết hợp. Nếu bệnh nhân nôn
sau 1giờ sau khi uống viên kết hợp liều c6 dinh Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin
100mg thì bệnh nhân không cần uống lại viên kết hợp.
Bệnh nhân nhỉ: Viên Tenofovir đisoproxil fumarat không được khuyến cáo dùng cho trẻ em.
Dữ liệu lâm sảng sẵn có ở những thanh thiểu niên bị nhiễm HIV-1 không đủ dé hỗ trợ cho việc
dùng tenofovir disoproxil fumarat ở bệnh nhân nhỉ và hiện nay không có sẵn dữ liệu ở trẻ em
nhỏ hơn.
Người lớn trôi: Không có sẵn đữ liệu để đưa ra liều khuyến cáo cho những bệnh nhân trên 65
tuôi.
Suy than:
Viên kết hợp liều có dinh Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg khéng khuyén
cáo cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinine < 50ml/phút). Những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng mà không thể đạt được kết quả với liều thông thường của viên thuốc kết hợp, yêu cầu phải điều chỉnh khoảng cách liều dùng. Suy gan: Việc điều chỉnh liều của viên kết hợp liều cố định Tenofovir đisoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg là không cần thiết đổi với những bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng trừ khi có kèm theo suy thận. CHÓNG CHÍ ĐỊNH - Viên kết hợp liều cố định Tenofovir đisoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg được chồng chỉ định ởnhững bệnh nhân được biết quá mẫn với tenofovir hoặc lamivudin. CẢNH BẢO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI DÙNG THUỐC: Viên kết hợp liều cỗ định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg không nên dùng cùng với bat kỳ thuốc nào khác có chứa tenofovir disoproxil fimarat hoac lamivudin. Bệnh nhân phải được thông báo ring tenofovir disoproxil fumarat chưa được chứng minh là có thể ngăn ngừa được nguy cơ lây truyền HIV cho những người khác thông qua quan hệ tỉnh dục hoặc nhiễm qua máu. Cần tiếp tục áp dụng những biện pháp phòng ngừa thích hợp. Tenofovir disoproxil fumarat Việc dùng đồng thời của các sản phẩm thuấc khác: Ộ 1⁄2 . - Vién Tenofovir đisoproxil fumarat không nên được đùng đồng thời với các chê phâm thuốc khác có chứa tenofovir disoproxi! fumarat. - Viên Tenofovir disoproxil fumarat không nên được dùng đồng thời với adefovir dipivoxil. -_ Việc dùng đồng thời tenofovir disoproxil fumarat va điđanosine không được khuyến cáo. Việc đùng đồng thời tenofovir disoproxil fumarat va didanosine lam tang 40-60% độ hap thu toan than cia didanosine ma cé thé làm tăng nguy cơ các phản ứng không mong muốn liên quan đến didanosine. Viêm tụy và chứng nhiễm acid lactic, đôi khi gây tử vong, được ghí nhận nhưng hiếm. Việc dùng đồng thời tenofovir disoproxil fumarat va didanosine ở liều 400 mg mỗi ngày làm giảm đáng kế số lượng tế bào CD4, có thé do sir tương tác nội bào làm tăng sự phosphoryl hóa điđanosine. Đã có những báo cáo về tỉ lệ thất bại cao về virus học khi dùng liều 250mg đidanosine đồng thời voi tenofovir disoproxil fumarat trong phạm vi một số phác đồ phối hợp thuốc được thử nghiệm để điều trị nhiễm HIV-1. Suy thậm: Tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận. Suy thận, chức năng thận kém, tăng creatinine, hạ phosphat huyết và bệnh lý ởống lượn gần (kế cả hội chứng Fanconi) đã được ghi nhận với việc dùng tenofovir disoproxil fumarat trong thực nghiệm lâm sàng. Sự an toàn đối với thận của tenofovir chỉ được nghiên cứu ở một mức độrất giới hạn ở những bệnh nhân suy chức năng thận (độ thanh thải creatinin < 80ml/phút). Khuyến cáo nên đo lường độ thanh thải creatinine ở tất cả các bệnh nhân trước khi điều trị với tenofovir disoproxil fumarat và giám sát chức năng thận (độ thanh thải creatinin và phosphat huyết thanh) mỗi 4tuần trong suốt 1năm đầu điều trị, và sau đó là mỗi 3tháng. Ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận, kế cả những bệnh nhân đã có những vấn đẻ về thận trước đó trong khi dùng adefovir đipivoxil, cần xem xét theo đối chức năng thận thường xuyên hơn. Những bệnh nhân có độ thanh thai creatinin < 5Oml/phit, kế cả những bệnh nhân chạy thận nhân tạo: Những đữ liệu về sự an toàn và hiệu quả của tenofovir đisoproxil fumarat bị giới hạn ở những bệnh nhân suy chức năng thận. Do đó, tenofovir disoproxil fñumarat chỉ nên được dùng nếu những lợi ích của việc điều trị vượt hơn hẳn những nguy cơ có thế xảy ra. Không khuyến cáo dùng tenofovir ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/phứt) và ở những bệnh nhân cần chạy thận nhân tạo. Nếu không có sẵn điều trị thay thế thì phải điều chỉnh khoảng cách giữa 2lần dùng thuốc và nên theo dõi chặt chẽ chức năng thận. Nếu phosphat huyết thanh nhỏ hơn 1,5mg/dl (0,48mmol/l) hoặc độ thanh thải creatinin bị giảm xudng đưới 50ml/phút, nên đánh giá. lại chức năng thận trong vòng Ìtuần, bao gồm việc định lượng glucose huyết, kali "huyết và nồng độ glucose trong nước tiểu, và nên điều chỉnh khoảng cách giữa 2 lần dùng thuốc Tenofovir disoproxil fumarat. Nên xem xét tạm ngừng điều trị với 2 tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin bị giảm xuống dưới 50ml/phút hoặc giảm phosphat huyết thanh xuống dudi Img/dl (0,32mmol/). - Tránh dùng tenofovir đisoproxil fumarat khi đang dùng hoặc vừa mới dùng một thuốc có độc tính trên thận (như aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir hoc interleukin-2). Nên theo dõi chức năng thận hang tuần nêu việc dùng đồng thời tenofovir đisoproxil fumarat và các thuốc có độc tính trên thận không thể tránh được. Tenofvir đisoproxil fumarat không được đánh giá lâm sàng ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc mà được bài tiết bởi cùng con đường qua thận, kể cả bằng các protein vận chuyển anion hữu cơ người (hOAT) 1và 3hoặc MRP 4 (như adefovir dipivoxil; cidofovir, một thuốc có độc .Các protein vận chuyên ởthận này có thế chịu trách nhiệm cho sự bài tiết ởống thận và một phần sự thải trừ ởthận cha tenofovir, adefovir và eidofovir. Do đó, dược động học của những thuốc mà được bài tiết qua cùng một con đường ở thận kể cả bằng các protein vận chuyển. hOAT 1và 3hoặc MRP có thể bị thay đôi nêu chúng được dùng đồng thời. Trừ khi thật cần thiết, không khuyến khích ding đồng thời những thuốc này, nhưng nêu việc dùng đồng thời này không thể tránh được thì cần theo dõi chức năng thận hàng tuần. ow Các tác động trên xương: Trong một nghiên cứu lâm sảng có kiểm soát 144 tuần so sánh tenofovir disoproxil fumarat với stavudin khi dùng kết hợp với lamivudin và efavirenz để điều trị cho những bệnh nhân lần đầu dùng thuốc kháng retrovirus, ởnhững bệnh nhân nhiễm HIV có sự giảm nhẹ mật độ chất khoáng trong xương hông và xương sông ở cả 2 nhóm điều trị. Sự giảm mật độ chất khoáng trong xương ởxương sông và những thay đôi trong chất đánh dau sinh học ở xương từ trước khi điều trị lớn hơn đáng kế ở nhóm điều trị với tenofovir đisoproxil fumarat ở tuần thứ 144. Sự giảm mật độ chất khoáng trong xương hông lớn hơn đáng kế ở nhóm này cho đến tuần thứ 96. Tuy nhiên, không có sự tăng nguy cơ gãy xương hay chứng cứ cho thấy các bất thường về xương liên quan đến lâm sang trong suốt 144 tuần, Các bất thường về xương (hiếm khi góp phần vào sự gãy xương) có thể kèm theo bệnh lý ống lượn gần. Nên hỏi ýkiến bác sĩ nếu nghỉ ngờ hoặc phát hiện các bất thường về xương. Bệnh về gan: Các dữ liệu về sự an toàn và hiệu quả ởnhững bệnh nhân ghép gan rất hạn chế. Các dữ liệu về sự an toàn và hiệu qua của tenofovir disoproxil fumarat ở những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan siêu vi B có bệnh gan mắt bù và có chỉ số Child-Pugh-Turcotte (CPT) lớn hơn 9 bị hạn chế. Những bệnh nhân này có thể có nguy cơ có các phản ứng không mong, muốn nặng trên thận và gan cao hơn. Do đó, các thông sô thận và gan mật nên được theo đối chặt chẽ ở những bệnh nhân này. Đợt cấp của viêm gan: Sự bùng phái trong khi điều trị: Các đợt cấp tự phát của viêm gan B mãn tính là khá phổ biến và thường đặc trưng bởi sự tăng thoáng qua ALT huyết thanh. Sau khi trị liệu kháng virus bắt đầu, ALT huyết thanh có thể tăng ởmột số bệnh nhân. Ở những bệnh nhân có bệnh gan bù, sự tăng ALT huyết thanh thường không đi kèm với sự tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc sự mắt bù gan. Những bệnh nhân xơ gan có thể có nguy cơ mật bi gan cao hơn sau đợt cấp viêm gan, và do đó nên được theo dõi chặt chế suốt đợt điều trị. Sự bùng phát sau khi ngừng điều trị. Đợt cấp. viêm gan cũng, đã được ghi nhận ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B. Các đợt cap sau điều trị thường đi kèm với việc tăng HBV DNA, và đa số xuất hiện hạn chế. Tuy nhiên, các đợt cấp nặng, kế cả tử vong, đã được ghỉ nhận. Chức năng gan nên được giám sát định kỳ cả về lâm sàng và cận lâm sàng trong ítnhất 6tháng sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, có thể bắt đầu lại việc điều trị viêm gan B. Ở những bệnh nhân xơ gan hoặc bệnh gan tiên triển, việc ngừng điều trị không được khuyến cáo vì đợt cấp của viêm gan sau điều trị có thể dẫn đến sự mắt bù gan. Sự bùng phát bệnh gan đặc biệt nghiêm trọng, và đôi khi gây tử vong ở những bệnh nhân có bệnh gan mắt bù. Nhiễm đồng thời viêm gan C hoặc D: Không có dữ liệu về hiệu quả của tenofovir ởnhững bệnh nhân nhiễm đồng thời viêm gan C hoặc D. Nhiễm đồng thời HIV-1 và viêm gan B: Do nguycơ xuất hiện sự đề kháng của HIV, tenofovir đisoproxil fumarat chỉ nên được dùng như một phần của chế độ điều trị kháng retrovirus kết hợp ở những bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và viêm gan siêu vi B. Những bệnh nhân đã có suy giảm chức năng gan trước đó kế cả viêm gan thể hoạt động mãn tính có sự tăng tầnsố xuất hiện các bất thường chức năng gan trong suốt thời gian điều trị kháng retrovirus kết hợp và nên được giám sát theo thực hành tiêu chuẩn. Nếu có chứng cứ cho thấy bệnh gan trở nên xâu hơn ởnhững bệnh nhân này, nên xem xét tạm ngừng hoặc ngừng việc điều trị. Tuy nhiên, nên chú ýrằng sự {ang men gan ALT cé thể là một phân của sự thanh thải virus viêm gan B trong thời gian điều trị với tenofovir. Lamivudin Suy thận: Ở những bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng, thời gian bán hủy pha cuối trong huyết tương của lamivudin tăng do độ thanh thải giảm; vì thể cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này. Bệnh gan: Những bệnh nhân bị viêm gan B hoặc C mạn tính và được điều trị với trÿ liệu kháng retrovirus kết hợp sẽ tăng nguy cơ các phản ứng phụ trên gan nặng và có khả năng gây tử vong. “Trong trường hợp trị liệu kháng virus đồng thời cho điều trị viêm gan B hoặc C, vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm liên quan cho những thuốc này. : Nếu viên Lamivudin không được tiếp tục dùng cho những bệnh nhân bịnhiễm đông thời với viêm gan B, cần theo dõi định kỷ các xét nghiệm chức năng gan và các dâu hiệu của sự tái tạo virus viêm gan B, vì sự ngừng lamivudin có thé danđến một đợt bộc phát cấp tính của viêm gan. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trước đó, kểcả viêm gan thể hoạt động mãn tính, đã cósự tăng tần số các bất thường chức năng gan trong thời gian trị liệu kháng retrovirus kết hợp, và nên được theo đối theothực hành chuẩn. Nếu có chứng cứ cho thây bệnh gan trở nên xấu hơn ở những bệnhnhân này, nên xem xét tạm ngừng hoặc ngừng điều trị. Sự an toàn và hiệu quả của viên kết hợp liều cố định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg chưa được thiết lập ởnhững bệnh nhân có các rối loạn gan dưới mức ýnghĩa. Chứng nhiễm acid laetic: Chứng nhiém acid lactic, thường kèm với nhiễm mỡ ở gan, đã được ghỉ nhận khi dùng các thuốc đồng đẳng nucleosid. Các dữ liệu lâm sàng và tiễn lâm sảng gợiý rằng nguy cơ Xảy ra chứng nhiễm acid lactic, một tác dụng ngoại ý chung của các đồng đẳng nueleosid, là thấp đốivới tenofovir disoproxil fumarat. Tuy nhiên, vì tenofovir có cấu trúc liên quan đến các đồng đẳng nucleosid, nên nguy cơ này không thể loại trừ. Các triệu chứng sớm (tăng lactat huyết có triệu chứng) kể cả các triệu chứng tiêu hóa nhẹ (buỗn nôn, nôn và đau bụng), mệt môi không đặc hiệu, vàgiảm sự thèm ăn, giảm cân, các triệu chứng hô hấp (thở nhanh và/hoặc thở sâu) hoặc các triệu chứng thần kinh (kế cả kém vận động). Chứng nhiễm acid lactie có tỉ lệ tử vong cao và có thể đi kèm viêm tụy, suy gan hoặc suy thận. Chứng nhiễm acid lactic thường xây ra sau một vài tháng hoặc nhiều tháng điều tri. Nên ngừng điều trị bằng các đồng đăng nucleosid nếu cósự tăng lactat huyết có triệu chứng và nhiễm acid lactic/nhiễm acid chuyển hóa, chứng gan to tiến triển, hoặc sự tăng nhanh nồng độ aminotransferase. Nên thận trọng khi dùng các đồng đẳng nucleosid cho bất kỳ bệnhnhân nào (đặc biệt là phụ nữ béo phì) có chứng gan to, viêm gan hoặc các yếu tố nguy cơ được biết khác về bệnh gan và chứng nhiễm mỡ ở gan (bao gồm cá một số thuốc nhất định và cần). Những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời với viêm gan C và được điều trị với alpha interferon và ribavirin có thểtạo thành một nguy cơ đặc biệt. Những bệnh nhân có nguy cơ cao cần được theo đõi chặt chẽ. Liệu pháp điều trị với 3thuấc nucleosid; Tỉ lệ thất bại cao về virus học và sự xuất hiện kháng thuốc ở giai đoạn đầu đã được ghi nhận khi lamivudin được kết hợp với tenofovir disoproxil 9 fumarat và abacavir cũng như với tenofovir disoproxil fumarat va didanosine khi dùng liều một lần mỗi ngày. Nhiễm trùng cơ hội: Những bệnh nhân đang dùng viên kết hợp liều cổ định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg hay bất kỳ trị liệu kháng retrovirus nào khác đều có thể tiếp tục mắc các nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác của bệnh nhiễm HIV, và vi thể nên tiếp tục được những thầy thuốc có kinh nghiệm trong điều trị những bệnh liên quan đến HIV theo dõi lâm sàng chặt chẽ. Su lay truyền HIV; Nhiing bénh nhân nên được khuyên rằng trị liệu kháng retrovirus hiện tại, kê cả viên kết hợp liều cố dinh Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg, không được chứng mỉnh là ngăn ngừa được nguy cơ lây truyền HIV cho những người khác thông qua quan hệ tình dục hay sự nhiễm qua máu. Các biện pháp phòng ngùa thích hợp vẫn nên tiếp tục thực hiện. Viêm tụy: Hiểm xảy ra các trường hợp viêm tụy. Nên ngừng ngay việc điều trị với viên kết hợn liều cổ định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg nếu thấy xuất hiện các dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng hay các bất thường cận lâm sàng gợi ýviêm tụy xảy ra. ww Loan chive nang ty lap thể: Các đồng đẳng nucleosid và nucleotide đã được chứng mình trên in vitro va in vivo 1a gay ra su phá hủy ty lap thể ở mức độ khác nhau. Có những báo cáo của sự loạn chức năng ty lạp thể ở những trẻ sơ sinh âm tính với HIV đã phơi nhiễm trong tử cung và/ hoặc sau sinh với các đồng đẳng nucleosid. Cac phan ứng phụ chính yêu đã được ghi nhận là các rỗi loạn về huyết học (thiếu máu, giảm bạch câu trung tính), rối loạn chuyển. hóa (tăng lactat huyết, tăng lipid huyết). Các phản ứng phụ này thường là thoáng qua. Một số rỗi loạn thân kinh bùng phát muộn đã được ghi nhận {tang trương lực, co giật, hành vi bắt thường). Các rỗi loạn thần kinh là thoáng qua hay vĩnh viễn hiện tại chưa được biết. Bất kỳ đứa trẻ nào đã phơi nhiễm trong tử cung với các đồng đẳng nuecleosid và nucleotide, ngay cả những đứa trẻ âm tính với HIV, nên được theo dõi về lâm sàng và cận lâm sang và nên được khám xét đầy đủ do loạn chức năng ty lạp thể có thể xảy ra trong trường hợp các dấu hiệu hoặc các triệu chứng liên quan xảy ra. Các phát hiện nảy không ảnh hưởng đến sự khuyến cáo hiện tai ding trj liéu retrovirus ởphụ nữ mang thai để ngăn ngừa sự lây truyền dọc HIV. Loạn dưỡng mỡ: Ở những bệnh nhân HIV trị liệu kháng retrovirus kết hợp có sự phan bé lại mỡ trong cơ thể (loan dưỡng mỡ). Hậu quả lâu dài của những trường hợp này hiện tại chưa được biết. Sự hiểu biết về cơ chế thì không đầy đủ. Có giả thuyết cho rằng có sự liên quan giữa bệnh u mỡ nội tạng với các chất ức chế protease và sự loạn dưỡng mỡ với các chất ức chế men sao chép ngược nucleosid. Nguy cơ cao hơn của sự loạn đưỡng mỡ được đi kèm với các yếu tố cá nhân như lớn tuổi, và các yêu tố liên quan đến thuốc như thời gian điều trị với thuốc khang retrovirus dài hơn và có rối loạn chuyển hóa đi kèm. Nên kiểm tra lâm sàng kể cả việc đánh giá các dấu hiệu thể chất. của sự phân bố lại mỡ. Nên đo lipid huyết thanh và glucose huyết lúc đói. Các rồi loạn về mỡ cần được điều trị lâm sàng phù hợp. Hội chứng phục. hãi miễn dịch: Ở những bệnh nhân nhiễm HIYV bị suy giảm miễn dịch nặng vào thời điểm khởi đầu trị liệu kháng retrovirus kết hợp (CART), một phản ứng viêm đổi với các tác nhân gây bệnh cơ hội có hoặc không có triệu chứng có thể nảy sinh và gây những tình trạng lâm sảng nguy hiểm, hoặc làm tram trọng thêm triệu chứng bệnh. Các phản ứng tiêu biêu nhự thế đã được quan sát thấy trong vài tuần hoặc vài tháng đâu của trị liệu kháng retrovirus kết hợp. Các ví dụ liên quan là viêm võng mạc virus cự bào, nhiễm trùng toàn thân và/ hoặc sự nhiễm trùng do mycobacterium, và viêm phỗi do Pneumocystis jirovecii. Bắt kỳ triệu chứng viêm nào cũng nên được đánh giá và điều trị khi cần thiết. Hoại tử xương: Mặc dù khoa nghiên cứu nguyên nhân bệnh đã xem xét đến nhiều yếu tố (kế cả việc dùng corticosteroid, uông rượu, ức chê miễn dịch nặng, chỉ số khôi cơ thể cao). các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận đặc biệt ởnhững bệnh nhân bị bệnh HIV trước đó và/hoặc ding tri ligu khang retrovirus kết hợp thời gian đài (CART). Nên khuyên bệnh nhân gặp thầy thuốc nếu họ bị đau và nhức khớp, cứng khớp hoặc khó khăn trong việc đi chuyển. 10 Người lớn tuỗi: Viên kết hợp liều cô định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg không được nghiên cứu ởnhững bệnh nhân trên 65 tuôi. Những bệnh nhân lớn tuôi có thể có chức năng thận giảm nhiều hơn; do đó cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân lớn tuổi bằng tenofovir disoproxit fumarat. TUONG TAC VOI CAC THUOC KHAC VA CAC DANG TUONG TAC KHAC: Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực biện ởngười lớn. Tenofovir disoproxil fumarat Dựa trên kết quả thực nghiệm in viro và con đường thải trừ được biết của tenofovir, khả năng tương tác qua trung gian CYP450 của tenofovir với các thuốc khác là thấp. Việc dàng đồng thời không được khuyến cáo: Viên Tenofovir đisoproxil fumarat không nên được dùng đồng thời với các thuốc khác có chứa tenofovir disoproxil fumarat. Vién Tenofovir disoproxil fumarat khong nén được dùng đồng thời với adefovir dipivoxil. Didanosine: Ding dong thoi tenofovir disoproxil fumarat va didanosine không được khuyến cáo. Các thuốc được thải trừ qua thận: Vì tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận, việc dùng đồng thời tenofovir đisoproxil fumarat với các thuốc mà làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh sự bài tiết chủ động qua ống thận thông qua các protein vận chuyên hOAT 1, hOAT 3hoặc MRP 4 (như cidofovir) có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tenofovir và/hoặc các thuốc dùng chung. Tranh dimg tenofovir disoproxil famarat khi đang dùng hoặc vừa mới dùng một thudte có độc tính trên thận. Một số ví du gồm, nhưng không bị giới han, aminoglycosides, amphotericin B. foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir hoặc interleukin-2. Vì tacrolimus có thể ảnh hưởng đến chức năng thận, cần theo dõi chặt chế khi dùng đồng thời thuốc nảy với tenofovir disoproxil fumarat. Các tương tác khác: Các tương tác giữa tenofovir disoproxil fumarat và các thuốc ức chế protease và các tác nhân kháng retrovirus khác với các thuốc ức chế protease được liệt kê trong bang 1bên dưới (sự tăng được chỉ bởi dấu “†”, sự giảm được chỉ bởi dấu “|”, không thay đối được chi boi dau “>”, 2 lan méi ngày được chỉ bang chit “b.i.d.”, va 1lần mỗi ngày được chí
bang chit “q.d.”).
Bang I: Sự tương tác giữa tenofovir đisoproxil fumarat và các thuốc khác
Thuấc theo nhóm trị liệu
(iều(mg))
Các tác động trên nông độ
thuốc
Thay déi trong AUC, C„ux,
Ca (3% trung bình)
Khuyến cáo liên quan đến
việc dùng đồng thời với
tenofovir đisoproxil fumarat
300mg KHANG VIEM Khang retrovirus Các thuốc ức chế Protease Atazanavir/Ritonavir
(300mg 1lần mỗi ngày/100mg
1 lần mỗi ngày/300mg 1 lần
mỗi ngày)
Atazanavir:
AUC: |25%
Cmax: |28%
Cri? |26%
Tenofovir:
AUC: T37%
Cinax: 134%
Cin? 129%
Không cần điều chỉnh liêu. Độ
hap thu của tenofovir tăng có
thé lam tăng các phản ứng phụ
liên quan đến tenofovir, kế cả
các rôi loạn ở thận. Nên theo
dõi chặt chẽ chức nang than.

Lopinavir/Ritonavir
(400mg 2lần mỗi ngày/100mg
2 lần mỗi ngày/300mg 1 lần
Lopinavir/ritonavir:
Tác động không có ý nghĩa
trên các thông số dược động
Không cân điêu chỉnh liêu. Độ
hap thu cia tenofovir tăng có
thê làm tăng các phản ứng phụ
11

mỗi ngày) học của lopinavir/ritonavir.
Tenofovir:
liên quan đến tenofovir, kế cả
các rôi loạn ở thận. Nên theo

AUC: f32% đõi chặt chẽ chức năng thận.
Cmạy: C>
Cmn: [51%
Darunavir/Ritonavir Darunavir: Không cần điều chính liều. Độ
(300/100mg 2 lần mỗi
ngay/300mg Ilần mỗi ngày)
Tác động không có ý nghĩa
trên các thông số dược động
học của darunaviriritonavir
Tenofovir:
AUC: f22%
Cmin? 1.37%
hap thu của fenofovir tăng có
thê làm tăng các phản ứng phụ
liên quan đến tenofovir, kế cả
các rôi loạn ở thận. Nên theo
đối chặt chế chức nãng thận.
THUOC UC CHE SAO CHEP NGUGC NUCLEOSID (NRT 1)
Didanosine Việc dùng đồng thời tenofovir
disoproxil fumarat va
didanosine lam tang 40-60%
độ hấp thu toàn thân của
didanosine ma co thé lam tăng
nguy cơ các phản ứng không
mong muốn liên quan đến
diđanosine Viêm tụy và
chứng nhiễm acid lactic, đôi
khi gây chết, đã được ghí nhận
nhưng hiếm. Việc dùng đồng
thời tenofovir disoproxil
fumarat va didanosine 6 liều
400 mg mỗi ngày làm giảm có
ý
nghĩa số lượng tế bào CD4,
có thể do tương tác nội bảo
làn tăng phosphoryl hóa
didanosine. Đã có những báo
cáo về tỉ lệ thất bại cao về
virus hoc khi didanosine liéu
250 mg được dùng đồng thời
với tenofovir đisoproxil
fumarat.
Việc dùng đồng thời tenofovir
disoproxil fumarat va
didanosine không được
khuyến cáo.
Adefovir dipivoxil AUC:
Cina?
Tenofovir disoproxil fumarat
không nên được dùng đồng
thời với adefovir dipivoxil.

Entecavir

AUC:
Cmạy: C>
Không có những tương tác
dược động học có ý nghĩa lâm
sàng khi tenofovir disoproxil
fumarat được dùng đồng thời
với entecavir. Các nghiên cứu được thực hiện với các thuốc khác: Không có những tương tác dược động học có
ý nghĩa
lâm sàng khi tenofovir đisoproxil fumarat được dùng đông thời với emtricitabine,
lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir, methadone, ribavirin, rifampicin,
tacrolimus, hoặc thuốc tránh thai hormon norgestimate/ethiny! oestradiol.
12

Tenofovir disoproxil fumarat phải được uống với thức ăn vì thức ăn làm tăng sinh khả dụng của
Tenofovir.
Lamivudin
Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.
Không khuyến cáo dùng đồng thời lamivudin với ganciclovir hoặc foscarnet đường tĩnh mạch.
Khả năng có tương tác trong chuyển hóa thấp do mức độ chuyên hóa và sự gắn kết với protein
huyết tương là thấp và hầu hết thải trừ qua thận.
Việc dùng trimethoprim/sulfamethoxazol 160mg/800mg dẫn đến tăng 40% độ hấp thu của
lamivudin, do thanh phan trimethoprim; thanh phần sulfamethoxazol không tương tác. Tuy
nhiên, trừ khi bệnh nhân suy thận, không cần thiết phải điều chỉnh liều của lamivudin.
Lamivudin không ảnh hưởng lên dược động học của trimethoprim hay sulfamethoxazol. Khi việc
dùng đồng thời là xác đáng, bệnh nhân nên được theo dõi lâm sảng. Nên tránh dùng đồng thời
lamivudin với các liều cao của co-trimoxazol để điều trị viêm phổi do Pneumoewstis carinii và
bệnh do toxoplasma.
Nên xem xét khả năng tương tác với các thuốc khác khi dùng đồng thời, đặc biệt khi đường thải
trừ chính của những thuốc này được bài tiết chủ động qua thận thông qua hệ thống vận chuyên
cation hữu cơ như trimethoprim. Các thuốc khác (như ranitidin, cimetidin) được thải trừ chỉ một
phan theo co chế này và đã cho thấy không tương tác với lamivudin. Các đồng đẳng nucleosid
(như đidanosin) giống như zidovudin không được thải trừ bằng cơ chế này và không thể xảy ra
tương tác với lamivudin.
Nông độ Cua, (28%) của zidovudin tăng vừa phải khi dùng kết hợp với lamivudin, tuy nhiên mức
độ hấp thu toàn than (AUC) thi không thay đổi đáng kể. Zidovudin không ảnh hưởng lên được
động học của lamivudin.
Sự chuyển hóa của lamivudin không liên quan đến CYP4A, sự tương tác với các thuốc được
chuyển hóa bởi hệ thống này (như các thuốc ức chế protease) là không thể xây ra.
KHẢ NĂNG SINH SẢN, PHỤ NỮ MANG THAI VÀ CHO CON BÚ J
Tenofovir disoproxil fumarat
Thời kỳ mang thai
Một lượng dữ liệu trung bình trên phụ nữ mang thai (khoảng từ 300-1000 kết quả mang thai) chỉ
ra không có các dị tật hoặc các độc tính trên bào thai/ trẻ so sinh do tenofovir disoproxil fumarat.
Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra các độc tính trên khả năng sinh sản. Việc dùng
tenofovir disoproxil fumarat có thể được xem xét trong thai ky nếu cần thiết,
Thời kỳ cho con bú
Tenofovir được bài tiết vào sữa người. Không đủ thông tin về các tác động của tenofovir trên trẻ
sơ sinh/ nhũ nhi. Do đó viên Tenofovir disoproxil fumarat không nên dùng trong thời gian cho
con bú.
Theo nguyên tắc chung, những phụ nữ bị nhiễm HIV và viêm gan siêu vi B được khuyến cáo
không cho con bú để tránh lây truyền HIV và viêm gan siêu vỉ B cho con.
Khả năng sinh sản
Các dữ liệu lâm sàng về mặt tác động của tenofovir disoproxil fumarat trên khả năng sinh sản
còn hạn chế. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác động có hại của tenofovir disoproxil
fumarat trên khả năng sinh sản.
Lamivudin
Thời kỳ mang thai: Một lượng dữ liệu lớn trên phụ nữ mang thai (hơn 1000 kết quả phơi nhiễm)
chỉ ra không có các độc tính gây đị tật. Viên Lamivudin có thể được đùng suết thai kỳ nếu thay
cần thiết.
Đối với những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời với viêm gan mà đang điều trị với lamivudin và rồi
sau đó mang thai, nên xem xét khả năng tái phát của viêm gan khi ngừng lamivudin.
Loạn chức năng ty lạp thể- Các đồng đẳng nucleosid và nucleotide đã được chứng mình trén in
vitro va in vivo la gay ra su phá hủy ty lap thé ở mức độ khác nhau. Có những báo cáo của sự
13

loạn chức năng ty lạp thể ởnhững trẻ sơ sinh đã phơi nhiễm trong tử cung và/ hoặc sau sinh với
các đồng đăng nuecleosid.
Thời kỳ cho con bú:
Sau khi dùng đường uống, lamivudin được bài tiết vào sữa ởnông độ tương đương với nông độ
trong huyết thanh. Vì lamivudin và virus chuyên qua sữa nên người mẹ đang dùng viên
Lamivudin được khuyến cáo không cho con bú. Người mẹ nhiễm HIV được khuyến cáo không
cho con bú trong bắt kỳ hoàn cảnh nào để tránh lây truyền HIV cho con.
TAC DONG TREN KHA NANG LAI XE VA SU DUNG MAY MOC:
Không có các nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe hay việc sử dụng máy móc
được thực hiện với viên kết hợp liều cố định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin
100mg. Bệnh nhân nên được thông báo rằng chóng mặt đã được ghi nhận trong thời gian điều trị
với tenofovir disoproxIl fumarat.
TAC DUNG KHONG MONG MUON
Lamivudin
Các trường hợp nhiễm acid lactic, đôikhi gây chết, thường đi kèm với chứng phì đại gan nặng và
chứng nhiễm mỡ ởgan, đã được ghi nhận khi dùng các đồng đăng nucleosid.
Tenofovir disoproxil fumarat
a. Tóm tắt sơ lược về sựan toàn
HIV-1 va viém gan B: 6 những bệnh nhân đang dùng tenofovir disoproxil fumarat, suy thận. hư
thận, và bệnh ống lượn gần (kê cả hội chứng Fanconi) đôi khi dẫn đến các bất thường ở xương
(hiếm khi góp phân vào việc gãy xương) hiểm khi được ghi nhận. Cần theo dõi chức năng thận ở
những bệnh
nhân
đang dùng viên Tenofovir Disoproxil Fumarat.
HIV-1: Khoảng 1/3 số bệnh nhân có thê xảy ra các phản ứng không mong
muốn sau khi điều trị
bằng tenofovir disoproxil fumarat kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Các phản ứng
này thường là các phản ứng về tiêu hóa nhẹ đến trung bình. Khoảng 1% số bệnhnhân được điều
trị với tenofovir disoproxil fumarat đã ngừng điều trị do các vấn đềvề tiêu hóa.
Chứng nhiễm acid lactic, chứng gan to kèm theo nhiễm mỡ nặng và loạn dưỡng mỡ đi kèm với
việc điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarat.
Việc dùng đồng thời Tenofovir Disoproxil Fumarat và didanosine thì không được khuyến cáo vì
điều này có thể dẫn đến tăng nguy cơ các phản ứng không mong muôn. Viêm tụy và chứng
nhiễm
acid lactic, đôi khi gây chết, đã được ghi nhận nhưng hiếm.
b. Tóm tắt các phản ứng không mong muốn bằng bảng:
Đánh giá các phản ứng không mong muốn của tenofovir disoproxil fumarat dựa trên các dữ liệu
an toàn từ các nghiên cứu lâm sảng và thực nghiệm sau lưu hành thuốc. Tất cả các phản ứng
không mong muốn được trình bày ởbảng 2.
Các nghiên cứu
lâm sàng HIV-ï: Việc đánh giá các phản ứng không mong
muốn dựa trên thực
nghiệm sau khi lưu hành thuốc và thực nghiệm trong 2nghiên cứu trên 653 bệnh nhân đã từng
điều trị đang được điều trị với tenofovir disoproxil fumarat (n = 443) hoặc giả dược (n = 210)
trong kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong 24 tuần và cũng trong 1nghiên cứu có
kiểm soát so sánh mù đôi trên 600 bệnh nhân không có tiền sử điều trị kháng retrovirus được
điều trị với tenofovir disoproxil 245 mg (như là fumarat) (n = 299) hoặc stavudin (n = 301) trong
kết hợp với lamivudin và efavirenz trong 144 tuần.
Các phản ứng không mong muốn sau được ghi nhận trong thời gian điều trị bệnh HIV với
Tenofovir disoproxil fumarat, Lamivudin
Nhimg phan img phy nghi ngo (it kha nang nhất) có mối liên hệ với việc điều trị được liệt kê bên
dưới theo hệ cơ quan và tần số xuất hiện tuyệt đối. Với mỗi nhóm tần SỐ, các phản ứng không
mong muốn được sắp xếp theo tính chất nghiêm trọng giảm dần. Tần số được xác định là rất
thường gặp (> 1/10), thường gặp (> 1/100, < 1/10), không thường gap (> 1/1000, < 1/100), hiém gap (> 1/10,000, < 1/1000) hay rat em gặp (< 1/10,000) kể cả các báo cáo độc nhất, hoặc 14 không được biết (được xác định thông qua việc khảo sát sự an toàn sau khí lưu hành và tần số không thé ước lượng được từ các dữ liệu sẵn có) Bảng 2: Tóm tắt các phân ứng không mong muốn bằng bảng do tenofovir disoproxil fumarat và Lamivudin dựa trên nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm sau lưu hành thuốc Tenofovir disoproxil Tần số fumarat Lamivudin Các rỗi loạn máu và hé bach huyết: Thuong gap: giảm bạch câu trung tính và thiêu máu (đôi khi Không thường gặp: nặng), "¬ giảm lượng tiểu cầu Rat hiém gap: bat sản hồng cầu tỉnh khiết Rồi loạn chuyển hóa và dinh đưỡng: Rat throng gap: giảm phosphat huyết ` Không thường gặp: giảm kali huyết ! fy Hiém gặp: nhiém acid lactic ® U Các rỗi loạn hệthẦn kinh: Rất thường gặp: chóng mặt Thường gặp: đau đầu đau đầu, mất ngủ Rất hiểm gap: Bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc chứng dị cảm) Rồi loạn dạ dày ruội: Rất thường gặp: tiêu chày, buồn nôn, nôn Thường gặp: đau bụng, sự căng bụng, đầy hơi buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc vọp bẻ, tiêu chảy Không thường gặp: viêm tụy Ì Hiém gdp: viém tuy, ting amylase huyét thanh Cúc rối loạn gan mật: Thưởng gặp: Tăng các transaminase Không thường gặp: Tăng thoáng qua các enzym gan (AST, ALT). . chimg nhiém ma 6gan*, viêm gan Hiém gdp: viém gan Các rỗi loạn ởda và mô dưới da: Rát thưởng gặp: phát bạn Thường gdp: phát ban, rụng tóc Hiểm gặp: pha mach phù mạch Các rỗi loạn cơ xương và mô liên kết: Thường gặp: đau khớp, các rồi loạn cơ globin cơ niệu kịch phát Ì,yêu Không thường gặp: co! - bệnh cơ!, chứng nhuyễn Hiem gdp: xương (được biểu hiện như globin cơ niệu kịch phát đau xương và hiếm khí góp phan vào việc gãy xương) '^› Rắi loạn thân và tiẾt niệu: Không thưởng gặp: __ |tăng creatinine [ Hiểm gặp: suy thận cấp, suy thận, hoại tử ông thận cập, bệnh ông lượn gần (kẻ cả hội chứng Fanconi), Viêm thận (kể cả viêm thận kẽ cấp)” Rỗi loạn toàn thân và các tinh trang tai vi tri dang thuốc Rất thường gặp: suy nhược - Thường gặp: mệt mỏi mệt mỏi, tình trạng khó chịu, sôt !Các phản ứng không mong muốn này có thê xảy ra do hậu quả của bệnh ống lượn gần. Không được coi việc không có các tình trạng này làcó liên quan tới tenofovir disoproxil fumarat ?Các phản ứng không mong muốn này được Xác định thông qua việc khảo sát sau lưu hành thuôc nhưng không được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát. Loại tần số được ước lượng từ sự tính toán thống kê dựa trên tổng số bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil Ramarat trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiêm soát (n =73 19). ?Xem phân c.Mô tàcác phản ứng không mong muốn được lựa chọn đểbiết thêm chỉ tiết *Trong nghiên cứu 1100.1090, từ đa sô các phản ứng không mong muôn (n=28) nhận được, bệnh nhân nhóm giá được đã có tỉlệmắc phải chứng giảm bạch cầu hạt huyết (3,3%) cao hơn những bệnh nhân nhóm nevirapine (2,5%). *#* Các phản ứng không mong muốn này được xác định thông qua việc khảo sát sau lưu hành thuốc nhưng không được quan sát trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát. Loại tần số được ước lượng từ sự tính toán thống kê dựa trên tông số bệnh nhân dùng nevirapine trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (n = 2718). `." tic phản ứng không mong muốn này được quan sát trong các nghiên cứu lâm sàng với việc dùng đồng thời của tenofovir/emtricitabine. c. Mô tả các phản ứng không mong muốn chọn lọc ‘a HIV-1 va viém gan B: Suy thận: Vì viên kết hợp liều cỗ định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg có thể gây tổn thương thận nên cần theo dõi chức năng thận. HIV-1: Tương tác với didanosine: Việc dùng đồng thời viên kết hợp liều cố định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg và đidanosine không được khuyến cáo vì nó làm tăng 40-60% độ hấp thu toàn thân của đidanosine mà có thể làm tăng nguy cơ các phản ứng không mong muôn liên quan đến didanosine. Viêm tụy và chứng nhiễm acid lactic, đôi khi gây chết, được ghi nhận nhưng hiếm. Các bất thường về chuyên hóa và loạn dưỡng mỡ: Trị liệu kháng retrovirus kết hợp gây ra những bắt thường về chuyên hóa như tăng triglyceride huyết, tăng cholesterol huyết, đề kháng insulin, tang glucose huyết. và tăng lactat huyết. Trị liệu kháng retrovirus kết hợp gây phân bố lại mỡ trong cơ thể (loạn dưỡng mỡ) ởnhững bệnh nhân HIV kê cả giảm mỡ dưới da mặt và ngoại biên, tăng mỡ trong nội tạng và trong ôbụng, phì đại vú và sự tích tụ mỡ ởsau gáy (bướu trâu). Trong lnghiên cứu lâm sàng có kiểm soát 144 tuần ởnhững bệnh nhân không có tiền sử điều trị kháng retrovirus, so sánh tenofovir disoproxil fumarat với stavudin trong kết hợp với lamivudin và efavirenz, bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil có tỉ lệ mắc phải chứng loạn dưỡng mỡ thấp hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân dùng stavudin. Bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil fumarat cũng có sự tăng triglyceride lúc đói và cholesterol tổng cộng trung bình íthơn có ýnghĩa so với những bệnh nhân dùng stavudin. Hội chứng phục hồi miễn dịch: Ö những bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng vào thời điểm khởi đầu trị liệu kháng retrovirus kết hợp (CART), một phản ứng viêm có thể nảy sinh đối với những mầm bệnh có hay không có triệu chứng. Hoại tử xương: Các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yêu tố nguy cơ đã được thừa nhận, bệnh HIV giai đoạn tiến triển hoặc dùng kháng retrovirus kết hợp thời gian dài. Tần số xuất hiện chưa được biết. 16 Chứng nhiễm acid lactic và chứng phì đại gan nặng kèm theo nhiễm mỡ ởgan: Chứng nhiễm acid lactic, thường đi kèm với chứng nhiễm mỡ ởgan, đã được ghi nhận khi dùng các đồng đăng nucleosid. Việc điều trị với các đồng đăng nucleosid nên được ngừng trong trường hợp tăng lactat huyết có triệu chứng và chứng nhiễm acid lactic/ nhiễm acid chuyển hóa, chứng phì đại gan tiến triển, hoặc tăng nhanh nồng độ các aminotransferase. d. Nhóm bệnh nhân nhỉ Việc đánh giá các tác dụng ngoại ýdựa trên một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (nghiên cứu GS-US-104-0321) trên 87 bệnh nhân vị thành niên nhiễm HIV-1 (tuôi. từ 12 đến < 18) được điều tri bang tenofovir disoproxil fumarat (n = 45) hoặc giả dược (n=42) kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong 48 tuân. e. Các nhóm bệnh nhân đặc biệt khác Bệnh nhân lớn tuồi: Viên kết hợp liều cỗ định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg không được nghiên cứu ởnhững bệnh nhân trên 65 tuổi. Các bệnh nhân lớn tuôi có thê bị giảm chức năng thận nhiều hơn, dođó cần thận trọng khi điều trị với tenofovir disoproxil fumarat ở các bệnh nhân lớn tuôi. Các bệnh nhân suy thận: Vì tenofovir đisoproxil fumarat có thể gây độc tính trên thận, cần theo dõi chặt chế chức năng thận ởbất kỳbệnh nhân nào suy thận được điều trị với viên kết hợp liều cô định Tenofovir disoproxil fumarat 300mg/Lamivudin 100mg. QUA LIEU: (Vv Tenofovir disoproxil fumarat J Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu ngộ độc và áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ chuẩn khi cần thiết. Tenofovir có thể được loại bỏ bằng sự thẩm phân máu; độ thanh thải thâm phân máu trung bình của tenofovir la 134ml/phut. Chua duoc biết tenofovir có được loại bỏ bằng sự thấm phân màng bụng hay không. Lamivudin Dùng lamivudin ở liều rất cao trong các ;nghiên cứu cấp tính ởđộng vật đã không gây bất cứ độc tính nào trên cơ quan. Các dữ liệu có sẵn trên hậu quả của việc hấp thu quá liễu cập ở người bị hạn chế. Không có sự tử vong xảy ra, và bệnh nhân được hồi phục. Không có các dấu hiệu hoặc triệu chứng đặc biệt được xác định sau khi quá liều. Nếu quá liều xảy ra bệnh nhân nên được theo dõi, và được áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ chuẩn khi cần thiết. Vì lamivudin có thể được thẩm tách, sự thẩm phân máu liên tục có thể được dùng trong điều trị quá liều, mặc dù điều nảy không được nghiên cứu. Thông báo cho bác sỹ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc. HẠN DUNG: 24 thang ké tir ngay san xuat BAO QUAN: Bảo quản ởnơi khô mát, dưới 30°C. Tranh anh sang. TRINH BAY: Hép 1 vi x 10 viên. San xuat béi: ATRA PHARMACEUTICALS LIMITED Plot No. H19, MIDC Area Waluj Aurangabad 431133, Maharashtra State, An DO. xm Šé 17 TUQ. CỤC TRƯỞNG P.TRUONG PHONG Ng uyên Huy Hing