Thuốc SaviProlol Plus HCT 5/6.25: thành phần, liều dùng

: LOTS
GD WAU NAN DANG Rav v7
CÔNG TY CP DƯỢC PHẨM SAVI (SaWipharm ).S.C) SaVi Prolol Plus HCT 5/6.25 Lô Z.01-02-03a KCN/KCX Tân Thuận, Q. 7,Tp.HCM
DT: (08) 37700142 -143-144 Fax: (08) 37700145

BỘ Y TE
Mẫu hộp / CUC QUAN LY DƯỢC
DAPHE DUYET

| esges Bu Hf Thuốc bán theo đơn ¬xhnuz> li `. PHI Lần dâu:..b.1……….0A# > = 2h suze (es | Sal OMe A‘
233s 3 | 23.2 © | ear mg S=ua an | =>)
Ag wo <~a | . a <= sa be 13 Se, | e za | —— sàn | Lớn | a= | Gear 10 vién nén tron | oo 3 | ‘TRACI NITEM TRON VEN bao phim x3vi | || | Saws | | Prolol Plus | Thành phẩn :Mỗi viên chứa : Bảo quản :Nơi khô, nhiệt độkhông quá 30°C. Tránh ánh sáng. Bisoprolol hemifumarate uẩn - : | | Hysrochlorotiazide Tiêu chudin: TECS /SOK/Reg. No: cai | | Tádược vừa đủ Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khi dùng -Đềxatẩm tay của lrẻem | Chỉ định -Chống chỉđịnh -Liểu lượng- SO10SX/Batch No.: Cách dùng -Thận trọng -Tac dyng phy: Ngay SX/Mfg. Date : Xin đọc trong tờhưởng dẫn sửdụng. Hạn ding /Exp. Date : EH Prescription only medicine (2:9 tuaeqdiaes) Aqpasnjaejnuey šIlld I0101d1AeS AYO WUIW 149 OH‘2 “ISIC '09'§'f 1V9ILn32VWHVHda IAVS “Z43/Z| I1 U81 “8È0-Z0-10ˆ7 “0N 101 KG 10 film-coated tablets ‘SOCIAL RESPONSTEILITIES x3 blisters Composition :Each tablet contains : Storage :Keep inadry place, donot store above 30°C. Bisoprolol hemifumarate ....... 5mg Protect from light. Hydrochlorothiazide ......... 6. Excipients q.s. for s Specification :Manufacturer's Indications -Contraindications - Read carefully the leaflet before use Dosage -Administration -Precautions - Keep out ofreach of children Side Effects :See enclosed leafiet. TP. Hồ Chí Minh, ngày 4Ä.. tháng 40. nim 20/2, eee TRON VEN CONG TY CP DUUC PHAM SAVI (sSaWipharm J.S.C) mAw NAS DANG LOY Lô Z.01-02-03a KCN/KCX Tân Thuận, Q. 7,Tp.HCM 1 BT: (08) 37700142 -143-144 Fax: (08) 37700145 SaVi Prolol Plus HCT 5/6.25 Mẫu nhãn vỉ = ‘Saiipharm 15.0 asin Agpa HD: Om * Prolol Plus (anes Bisoprolol hemifumarate 5mg_ ‹ Hydrochlorothiazide 625mg. aD SAVIPHARMACEUTICAL J.S.Co. | Z SaWipharm J.S.¢ ' SOCL. RESPONSIEILITIES WHO-GMP : Ke Saw Pr0l0l Plus [1473 Bisoprolol hemifumarate 5mg Hydrochlorothiazide 6,25 mg Co CTY cP DƯỢC PHAM SA VI SaWipharm J.S.C 7 TRÁCH =‘TRON VEN GMP-WHO , Kk saw Prolol Plus (ae We Bisoprolol hemifumarate 5mg Hydrochlorothiazide 6.25 mg Gz". VIPHARMACEUTICAL J.S.Co. ' ee m SaVinharrm J.S.E 1 ‘SOCIAL RESPONSIBILITIES WHO-GMP : g Sa: Prolol Plus [15/7551 Bisoprolol hemifumarate 5mg Hydrochlorothiazide 6,25 mg Z== CTY CP DƯỢC PHẨM SAVI SÉ C22) SaWipharm J.S.C TRÁCH NHIỆM TRỌN VẸN GMP-WHO , TP. Hồ Chí Minh, ngay 4¥. thang .⁄0 năm 20/2.. 3Eue Ẩx2272 Tổng Giám Độc ““——— TỜ HƯỚNG DÃN SỬ DỤNG THUÓC Rx Thuốc bán theo don Viên nén bao phim SaviProlol Plus HCT 5/6.25 THÀNH PHÀN =Bisoprolol fumaraf€.........--------e-+ce+seenreetrttt 3,00mg -Hydrochlorothiazide .. ee -Tá dược vừa đủ..........-.- ---‹-s++++seterrrrrerrrrtrrrer (Anhydrous calcium hydrogen phosphate, Microcrystalline cellulose , Pregelatinized starch, Colloidal silicon dioxide, Magnesium _stearate, Hypromellose 606, Polyethylene glycol 6000, Red ferric oxide, Yellow ferric oxide, Titan dioxide, Talc). DẠNG BẢO CHẾ: Viên nén bao phim. DƯỢC LÝ &CƠ CHÉ TÁC DỤNG *Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT) Bisoprolol fumarate (B) và Hydrochlorothiazide (HCT) đã được sử dụng riêng lẻhoặc kết hợp để điều trị tăng huyết áp. Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này làhiệp lực; HCT 6,25mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate. Tỷ _lệhạ kai máucủa kết hợp bisoprolol fumarate và HCT 6,25mg (B/H) thấp hơn đáng kểsovới HCT 25mg. Trong các thử nghiệm lâm sang của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide, mức trung bình thay đổi hàm lượng kali trong huyết thanh ởbệnh nhân được điều trị với kết hợp bisoprolol fumarate và hydrochloro- thiazide 2,5mg/6,25mg-5mg/6,25mg -1Ũmg/ 6,25 mg hoặc giả dược fthon +0,1 mEq/L. Mitc trung binh thay đổi hàm lượng, kali core huyết thanh của các bệnh nhân được điều trị vớibất kỳ liệu bisoprololkết hợpvới HCT 25mg làm thay đổi từ-0,1 đến -0,3 mEq/L. Bisoprolol fumarate làmột thuốc chẹn chọn -lọc betai (cardioselec-tive)_ không có tính ổn định màng đáng kểhoặc không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại trong phạmviliu điều trịỞ liều cao (20mg), bisoprolol fumarate cũng ức ché thy thé beta, nằm ohé co phé quan va mach mau. Để giữ được tính chọn lọc tương đối, điều quan trọng làsử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Hydrochlorothiazide làmột thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine. Thiazide ảnh hưởng đến cơ chế ống thận của tái hấp thu chất điện giải và làm tăng bài tiết natri vàchloride với lượng gần tương đương nhau. Tình trạng natri-niệu (natriuresis) sẽ gây ramắt. kali thứ cấp. *Bisoprolol Bisoprolol làmột thuốc chen chon loc betay (B¡) nhưng không có tính chất ôn định màng và không có tác dụng giên thần kinh giao cảm nội tại khí dùng trong phạm vi liều điều trị. Với liều thấp, bisoprolol ức chế chọn lọc đáp ứng với kích thích adrenalin bằng cách cạnh tranh chẹn thụ thé By adrenalin cua tim, nhung íttác dụng trên thụ thé beta (Bz) adrenalin cia co tron phé quan va thanh mach. Với liều cao (thí dụ 20 mg hoặc hơn), tính chất chọn lọc của bisoprolol trên thụ thể „thường giảm xuống và thuốc sẽcạnh tranh ức chế cảhai thụ thé B,va Bo. : Bisoprolol được dùng đẻ điều trị tăng huyết áp. Hiệu quả của bisoprolol tương đương với các thuốc chẹn beta khác. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol có thể gồm những yếu tô sau: Giảm lưu lượng tim, ức chế thận giải phóng renin và giảm tác động của thân kinh giao cảm đitừcác trung tâm vận mạch ởnão. Nhưng tác dụng nổi bậtnhất của bisoprolol là làm giảm tần sốtim, cả lúc nghỉ lẫn lúc gắng sức. Bisoprolol làm giảm lưu lượng của tỉm lúc nghỉ và khi găng sức, kèm theo ítthay đổi về thể tích máu tổng ratrong mỗi nhát bóp tim, và chỉ làm tăng ítáp lực nhĩ phải hoặc áp lực mao mạch phổi bít lúc nghỉ và lúc gắng sức. Trừ khi có chống chỉ định hoặc người bệnh không dung nạp được, thuốc chẹn beta đã được dùng phối hợp với các thuốc ức chế men chuyền, lợi tiểu và glycosid trợ tim để điều trị suy tim do loạn chức năng thất trái, để làm giảm suy tim tiến ti Tác dụng tốt của các thuốc chẹn beta trong điều trị suy tỉm mạn sung huyết được cho chủ yếu làdoức chế các tác động của hệ thân kinh giao cảm. Dùng thuốc chẹn beta lâu dài, cũng như các thuốc ức chế men chuyển đổi, có thể làm giảm các triệu chứng suy tim và cải thiện tình trạng lâm sàng của người bị suy tỉm mạn. Các tác dụng tốt này đã được chứng minh ởngười đang dùng một thuốc ức chế men chuyển, cho thấy ức chế phối hợp hệ thông renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm làcác tác dụng cộng. ‘ Trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, bisoprolol fumarate được sử dụng như một liều duy nhất mỗi ngày đã chứng minh làmột hoạt chất hạ huyết áp có hiệu quả khi sử dụng một mình hoặc dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu thiazide. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate chưa được thiết lập hoàn toàn. Các yếu tốcó thể tham gia bao gồm 1.Giảm cung lượng tim, 2.Ức chế sự phóng thích renine của thận, 3.Giảm tác động của thần kinh giao cảm đitừcác trung tâm vận mạch ởnão. Tinh chon loc beta, của bisoprolol fumarate đã được chứng mỉnh ởcả nghiên cứu động vật và người. Không có tác dụng ởliều điều trị trên thụ thể beta,-adrenergic được quan sát thấy. Nghiên cứu chức năng phôi đã được thực hiện ở người tỉnh nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân hen và bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mãntính (COPD). Liều dùng của bisoprolol fumarate dao động từ 5mg đến 6mg, ate-nolol 50mg -200mg, metoprolol từ 100mg đến 200 mg và proprano-lol 40mg-80 mg khi sosánh chúng với nhau. Nghiên cứu điện sinh hoá ở người đã chứng minh rang bisoprolol fumarate lam giảm đáng kể nhịp tim, tăng thời gian phục hồi nút xoang, kéo dài thời gian nghỉ của nút nhĩ thất AV (atrioventricular) và với sự kích thích tâm nhĩ nhanh, kéo dài thời gian dẫn truyền nút nhĩ thất. *Hydrochlorothiazide Hydroclorothiazide và các thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng bài tiét natri chloride và nước kèm theo docơ chế ức chế táihấp thu các ion natri và chloride ởống lượn xa. Sự bài tiết các chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt làkali và magnesi, còn calci thì giảm. Hydroclorothiazide cũng làm fn hoat tinh men anhydrase carbonic nên lam tang bai tiét bicarbonate nhung tác dụng này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết CI— và không làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazide có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì-khoảng 90% ion natri đã được tái hắp thu trước khi đến ống lượn xa làvịtrí chủ yếu thuốc có tác dụng. : Hydroclorothiazide có tác dung hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bảo liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vĩ, thông qua sự thích nghi dẫn của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Nat. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazide thể hiện chậm sau 1-2tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ranhanh có thể thấy ngay sau vải giờ. Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác. Tình trang natri-nigu (natriuresis) sẽgây ramắt kali thứ cấp. Hiệu ứng cấp tính của các thiazide được cho làkết quả từ việc giảm khối lượng máu và cung lượng tim, gây ramột tác dụng bài tiết natri niệu, mặc dù cơchế giãn mạch trực tiếpcũng đã được đề xuất Với điều trị lâu dài Š (mãn tính), khối lượng thể tích huyết tương trở vẻ bình thường nhưng giảm sức cản mạch ngoại vi. Thiazides không ảnh hưởng đến huyết ápbình thường. Thuốc bắt đầu tác động trong vòng 2giờ sau khi dùng, tác dụng tôi da quan sat thấy ởkhoảng 4giờ và tác động kéo dài đến 24 giỜ. DƯỢC ĐỘNG HỌC *Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)Ở người tình nguyện khỏe mạnh, cả hai chất bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide đều được hấp thu tốt sau khi uống. Không thấy có sự thay đổi sinh khả dụng của mỗi chất khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuốc duy nhất. Sự hấp thu của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide eek bị ảnh hưởng dù dùng chung với thức ăn hay không. Nông độ đỉnh trung bình trong huyệt tương của bisoprolol fumarate khoảng 9nano gam/ mL, 19nanogam/mL và 36ng/mL xảy rakhoảng 3 giờ sau khi uống các liều 2,5mg/6.25mg, 5mg/ 6.25mg và 10mg/ 6.25mg của viên kết hợp, tương ứng. Nông độ đỉnh trung bình trong huyết tương của hydrochlorothiazide đạt 30nanogam/mL xảy ra khoảng 2,5 giờsau khi uống viên kết hợp. Tăng liều làm tăng tỷlệnồng độ trong huyết tương của bisoprolol fumarate đã được quan sát giữa liều 2,5 mg và 5mg, cũng như giữa liều 5mg và 10mg. Nửa đời thải trừ Th cua bisoprolol fumarate trong pham viti7giờ đến 15 giờ và hydro-chlorothiazide khoảng từ4giờ đến 10 giờ. Tỷ lệphan trăm liều lượng bài tiết trong nước tiểu khoảng 55% đối với bisoprolol fuma-rate vàkhoảng 60% với hydrochlorothiazide. *Bisoprolol fumarate Bisoprolol fumarate hầu như được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Và chỉ qua chuyển hoá bước đầu rất ítnên sinh khả dụng qua đường uống khoảng 90%. Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ 2-4giờ. Khoảng 30% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Nửa đời thải trừ ở huyết tương từ 10 đến 12 giờ. Bisoprolol hoà tan vừa phải trong lipid. Thuốc chuyển hoá ởgan và bài tiết trong nước tiểu, khoảng 50% dưới dạng không đổi và 50% dưới dạng chất chuyển hoá. -Ởngười cao tuổi, nửa đời đào thải trong huyết tương hơi kéo dài hơn so với người trẻ tuôi, tuy nồng độ trung bình trong huyết tương ởtrạng thái ôn định tăng lên, nhưng không có sự ˆkhác nhau có ýnghĩa về mức độ tích luỹ bisoprolol giữa -_người trẻ tuổi và người cao tuổi. Ởngười có hệ số thanh thải creatinine dưới 40 ml/phút, nửa đời huyết tương tăng gấp khoảng 3lần so với người bình thường. Ởngười xơ gan, tốc độ thải trừ bisoprolol thay đổi nhiều hơn và thấp hơn có ýnghĩa so với người bình thường (8,3 -21,7 giờ). Sinh khả dụngtuyệt đốisau liều uống l0mg bisoprolol fumarate đạt khoảng 80%. Sự trao đổi chất đầu tiên của bisoprolol fumarate đạt khoảng 20%. Cáchồ sơ dược động học của bisoprolol fumarate đã được kiểm tra sau liều duy nhất vàở trạng thái ôn định. Liên kết với protein huyết thanh khoảng 30%. Nong độ đỉnh huyết tương xảy ratrong vòng 2-4giờ sau khi dùng thuốc với các liều từ 2,5mg đến 20mg và giá trịđỉnh trung binhdat từ 9nanogam/mL ởliều 2,Smg đến 70nanogam/mL ởliều 20 mg. Khi uéng bisoprolol fumarate voi chuan liều một lần mỗi ngày sẽcho kết quả lànằng độ đỉnh huyết tương ítbiến đổi hơn gắp hai lần. Nông độ tỷlệthuận với liều uống trong khoảng từ2,5mg đến 20mg. Nửa đời huyết tương khoảng 9-12giờ và hơi dài hơn ở những bệnh nhân cao tiổi, mộtphẩndo chức năng thận giảm. Trạng thái én định đạt được trong vòng 5ngày với liều dùng một lần mỗi ngày. Trong cả hai nhóm người trẻ và. người cao tuổi, độ tích tụtrong huyết tương thấp, yếu tổtích lũy khoảng từ I,1 đến I,3 và lànhững gìđã được dự kiến từnửa đời và chuẩn liều cho mỗi ngảy một lần dùng thuốc. Bisoprolol fumarate được thải trừ như nhau theo đường thận và không qua thận, với khoảng 50% liều dùng xuất hiện trong nước tiêu dưới dạng không đổi và 50% dưới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động. Ở người, các chất chuyển hóa được biết đến làbất ổn định hoặc khôn có hoạt tính dược lý.Có íthơn 2% liễu dùng được bài tiết qua phân. Các đặc điểm dược động học của hai đồng phân 46i hinh (enantiomers) 1atuong ty nhau. Bisoprolol không bị chuyên hóa bởi men cytochrome P4so ITD6 (debrisoquin hydroxylase). Với các đối tượng cóđộ thanh thai creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyết tương tăng lên khoảng gấp ba ` lần so với người khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân bị xơ gan, tỷ lệthải trừ bisoprolol thường biển đổi và chậm hơn đáng kể sovới đối tượng khỏe mạnh, kèm theo nửa đời huyết tương khác nhau, từ8giờ đến 22 giờ. Ởnhững người cao tuổi nồng độ huyết tương trung bình ở trạng thái ônđịnh được tăng lên, một phần làdođộ thanh thải creatinine giảm. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về mức độ tích tụ của biso-prolol được tìm thấy giữa nhóm người trẻ và người già. *Hydrochlorothiazide Uy : Hydrochlorothiazide được hấp thu tốt (65% -75%) sau, khi uông. Sự hấp thu của hydrochlorothiazide giảm ởnhững bệnh nhân bịsuy tim sung huyết. Nồng độ đỉnh HN tương quan sát được trong vòng 1-5 giờ sau khi dùng thuốc và nằm trong phạm vi70 nanogam - 490 nanogam/ml sau liều uống từ 12,5mg đến 100mg. Nong độ trong huyết tương có tinh tuyến tính liên quan đến liều dùng, Nong độ của hydrochlorothia-zide trong toàn bộ máu cao hơn 1,6 -1,8lầnso với trong huyết tương. Liên kết với protein huyết thanh đã được báo cáo làkhoảng 40% đến 68%. Nửa đời thải trừ huyết tương được báo cáo làkhoảng 6-15 giờ. Hydrochlorothiazide được đào thải chủ yếu bằng đường thận. Sau liều uống 12,5mg đến 100mg, có khoảng 55% -77% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu và hơn 95% của liều hấp thụ được bài tiết quanước tiểu dưới dạngkhông đổi. Nồng độ trong huyết tương của HCT gia tăng và nửa đời thải trừ bị kéo dài ởnhững bệnh nhân bịbệnh thận. CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN TIÊN LÂM SÀNG Chất sinh ung thư. Bisoprolol fumarate (B) vaHydrochlorothiazide (HCT) Nghiên cứu dài hạn đã không được thực hiện trên kết hợp B+HCT. Bisoprolol fumarate (B) Nghiên cứu dai hạn được thực hiện với bisoprololfumarate đường uống chung với thức ăn ở' chuột nhất (20và24 tháng tuổi) và chuột cổng (26 tháng tuổi). Không có bằng chứng vẻ tiểm năng gây ung thư ở chuột nhất với định lượng liêu lên đến 250mg/kg/ngày hoặc chuột cổng với định lượng liễu lên đến 125mg/kg/ngày. Tính toán dựa trên cơ sở thể trọng nhữn/ liều này cao gap625 lần và 312 lần, tương ứng so với liễu tối đa thuy cáo ở người (MRHD) là20mg hay 0,4mg/kg/ngày cho người cân ning 50 kg, tính toán dựa trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thé, những liều này cao gấp 59 lần (ở chuột nhắt) và 64 lần (ở chuột cống) sovới liêu MRHD. Hydrochlorothiazide (HCT) Trong nghiên cứu hai năm nuôi chuột nhất và chuột cốn được thực hiện dưới sự bảo trợcủa Chương trình Chất WY S oO>©?
TA
Ee
I;
s3…

độc Quốc gia Mỹ (NTP), hai nhóm chuột nhắt và chuột
cốngđược điều trị với liểu hydrochlorothiazide lên
đến 600mg và 100 mpg/kg/ngày, tương ứng. Tính trên cơ SỞ
trọng lượng cơ thể, những liễu này gấp 2400 lần (ở chuột
nhất) và400 lần (ở chuột cống )so với liều MRHD của
người, tức với, liều
hydrochlorothiazide (12,5mpg/ngày) trong kết hợp B+HCT.
Tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thẻ, những liều này gấp
226 lần (ở chuột nhất) và82 lần (ở chuột công) so với liều
MRHD. Những nghiên cứu này phát hiện không thấy có bằng
chứng về khả năng gây ung thư của hydrochlorothiazide ở
chuột cống hay chuột nhất cái, nhưng cóbằng chứng không
rõrằng, về khả năng gây ung thư gan cho chuột nhất
đực.
Đột biến gen
Bisoprolol fumarate (B) và Hydrochlorothiazide (HCT)
Kha nang gay đột bién gen của kết hợp bisoprolol
fumarate+hydro-chlorothiazide được đánh giá trong các thử
nghiém kiém tra vikhudn (Ames) về chủng đột biến gen, đột
biến điểm và xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể trên tế
bào V79 chuột túi má Trung Quốc và thử nghiệm vỉ nhân ở
chuột nhất. Không có bằng chứng về khả năng gây đột
biến trong các thử nghiệm inviiro vàinvivo kề trên.
Bisoprolol fumarate
Tiềm năng gây đột biến của bisoprolol fumarate được đánh
giá trong các thử nghiệm víkhudn (Ames) vé ching đột biến
gen, đột biến điểm và xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể
trên tếbào V79 chuột túi má Trung Quốc, thử nghiệm kiểm
tra tổng hợp DNA đột xuất, thử nghiệm vinhân ởchuột nhất
và khảo nghiệm di truyền tế bảo (cyfo-genefies) ở_ chuột
cống. Không thấy có bằng chứng về khả năng gây đột
biến gen trong các thử nghiệm invirø vainvivo ké trén.
Hydrochlorothiazide
Hydrochlorothiazide không cho thấy có bằng chứng về độc
tính gen (genotoxic) trong céc thy nghiém in vitro khi su
dụng các chủng TA 98, TA 100, TA 1535,TA 1537 va TA
1538 cua Salmonella typhi-murium (tht nghigmAmes), kiém
tra các sai lệch nhiễm sắc thể trên tếbảo buồng trứng của
chuột túi má Trung Quốc (CHO) hoặc trong xét nghiệm iw
vivo khi sử dụng các nhiễm sắcthể tếbào mắm chuột nhắt,
nhiễm sắc thể tủy xương chuột túi má Trung Quốc và ruồi
giấm Drosophila có liên kết đến đặc điểm gen lặn gây chết
người. Kết quả xét nghiệm dương tính đãthu được trong thử
nghiém invitro trao d6i nhiễm sắc thể tương cận (CHO Sister
Chromatid Exchange gây vỡ nhiêm sắc thể, ,clastogenicity)
vàtrong thử nghiệm tebao lympho chuột nhất (tính gây đột
biến gen), sử dụng nồng độ hydrochlorothia Zide từ 43mcg
đến 1300 mcg/mL. Kết quả xét nghiệm dương tính cũng thu
được trong việc khảo nghiệm Aspergillus nidulans khéng
phân ly,sử dụng một nồng độ không xác định của
hydrochlorothia-zide.
Suy giảm khả năng sinh sản
Bisoprolol fumarate (B) va hydrochlorathiazide (HCT)
Nghiên cứu về sinh sản ởchuột cống sion cho thấy có bất
kỳ sự suy giảm khả năng sinh sản với sự kết hợp B/HCT ở
liêu bisopro-lol fumarate lên đến 30mg/ kg/ ngày kết hợp với
liều hydrochloro-thiazide 75mg/kg/ngày. Bisoprolol fumarate
tính
trên cơ sởtrọng lượng cơ thẻ, những liều này gấp 75 lần
và 300 lần, tương ứng so với liễu tối đa khuyến cáo B+HCT
cho người (MRHD) ,Hydrochlo-rothiaZide tính trên cơ
sởdiện tích bŠ mặt cơ thể, những lieu nghiên cứu này cao
gấp 15 lần và 62 lần, tương ứng, so với liều MRHD cho
người.
Bisoprolol fumarate
Nghiên cứu sinh sản ởchuột cống không cho thấy bất kỳ suy ©
giảm khả năng sinh sản ởcác liều bisoprolol fumarate lên
đến 150mg/kg/ ngày, hoặc cao gấp 375 lần và 77lần so với

liều MRHD tính trên cơ sở trọng lượng cơ thể và diện tích bề
mặt cơ thể, tương ứng. :
Hydrochlorothiazide
Hydrochlorothiazide không có ảnh hưởng xấu
đếnkhả năng sinh sản của chuột nhắt và chuột cống thông
qua quan hệ tình dục hoặc trong các nghiên cứu ởđó chúng
được phơi nhiễm qua chế độ ăn uống với các liều lên 100mg
và 4mg/kg/ngày, tương ứng, trước khi cho giao hối và trong
suốt thai kỳ. Bội sốtương ứng so với liều tôi đã khuyến
cáo cho người làgấp 400 lần (chuột nhất) va 16 lần (chuột
cống) tính trên cơ
sở của trọng lượng cơ thể và gấp 38 lần
(chuột nhất) và 3,3 lần (chuột công) tính trên cơ sở diện
tích bề mặt cơ thể.
Tác dụng gây quái thai
Bisoprolol fumarate (B) và hydrochlorothiazide (HCT)
Ở chuột
cống, bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide (B/HCT) kết
hợp không gây quái thai ởcác liều bisoprolol fumarate lên
đến 51,4mg/kg/ngày kết hợp vớiliều hydrochlorothiazide
128,6mg/ kg/ ngày. Liều kết hợp
bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide được sử dụng trong
nghiên cứu chuột cống làbội số sovới liều khuyến cáo tối đa
cho người (MRHD) cao gấp 129 lần và 514 lần, tương ứng
tính
trên cơ sởtrọng lượng cơ thể và 26 lần va 106 lan, tương
ứng tính trên cơ sởbề mặt cơ thể. Sự kết hợp thuốc gây ra
độc tính cho động vat me (maternotoxic, tức làm giảm trọn/
lượng cơ thể và tiêu thụ thực phẩm) xảy raởcác liều phôi
hợp B5,7/HCT 14,3 (mg/kg/ngày) và cao hơn và gây rađộc
tính phôi (/efotoxie, tức tăng tiêu phôi muộn) ởcác liều kết
hợp B17,1/ HCT 42,9 (mg/ kg/ngày) và cao hơn. Độc tính
cho động vật mẹ ởliều kết hợp B/HCT cao. gap 14/57 lần so
với liều MRHD tương ứng, tính trên cơ sở trọng lượng cơ thể –
và cao gắp 3/12 lần so với liêu MRHD tương ứng tính trên cơ
sở diện tích bề mặt cơ thẻ. Độc tính phôi (/efofoxiciiy) của kết
hợp B/HCT xảy ra cao gấp-43/172 lần so với liều MRHD
tương ứng, tính trên cơ sở trọng lượng cơ thể và gấp 9/35 Jan
so voi ligu MRHD, tương ứng, tính trên cơ sởdiện tích bề
mặt cơ thể.
Ở thỏ, sự kết hợpB/HCTkhông gây quái thaiở
liềuBI0/HCT25 (mg/ kg/ ngày). Bisoprolol fumarate
và hydrochlorothiazide được sử dụng trong nghiên cứu ởthỏ
không gây quái thai cao gấp 25/100 lần liều MRHD, tương
ứng, tính
trên cơ sở trọng lượng cơ thể và 10/40 lần liều
MRHD, tương ứng, tính trên cơ sởbề mặt cơ thể. Sự kết hợp
thuốc gâyđộc tính cho vật mẹ (maternotoxic, giảm trọng
lượng cơ thể) xảy ra ởliêu kết hợp BI/HCT2,5 (mg/kp/
ngày) và cao hơn và độc tính phôi (fetotoxic, tăng tiêu
phôi) xảy ra ởliều kết hợp B10/HCT 25 (mg/kg/ngày). Bội
số của liều kết hợp B/HCT so với liều MRHD gây rađộc tính
cho vật mẹ cao gấp 2.5/10 tương ứng (tính trên cơ sở trọng
lượng cơ thể) và Bl 04/01 (tính trên cơ sởdiện tích bề mặt
cơ thể) và độc tính phôi (/6fotoxieify) gắp 25/100 tương ứng
(tính trên cơ sởtrọng lượng cơ thể) và gắp 10/40 (tinh trên cơ
sở diện tích bề mặt cơ thể). 5
Không cónghiên cứu đẩy di vad kiểm soát
tốt với bisoprolol fumarate và hydrochlorolbiazide ở phụ
nữ mang thai. 4
Bisoprolol fumarate va
hydrochlorothiazide nên duge st: dung trong’ thoi ky mang.
thai chỉ khi lợi ích tiém nang bién minh ngdly co cho thai
nhi.
Bisoprolol fumarate
Ởchuột cống, bisoprolol fumarate không gây quái thai ở
liều lên đến 150mg/kg/ngãy, tức cao gắp 375 lần và 77 lần so
với liều khuyến cáo tôi đa cho người MRHD tỉnh trên cơ sở
trọng lượng cơ thẻ và diện tích bề mặt cơ thể, tương ứng.
Bisoprolol fumarate gây độc tính phôi (ƒefofoxic, tăng tiêu
phôi muộn) ởmức liêu 50mg/kg/ngày) và độc tính cho vật

mẹ (maternofoxie, giảm tiêu thụ lượng thức ăn và giảm
tăng trọng lượng cơ thẻ) ởmức liều 150mg/kg/ngày. Độc tính
phôi ởchuột xảy racao gấp 125 lần so với liều MRHD tính
trên cơ sở trọng lượng cơ thể và gấp 26 lần so với liều
MRHD tính trên cơ sởdiện tích bề mặt cơ thể. Độc tính cho
vật mẹ xảy racao gấp375 lần sovới liều MRHD tính trên cơ
sởtrọng lượng cơ thẻ và gấp 77 lần so với liều MRHD tính
trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể. i
GOthd, bisoprolol fumarate không gây quái thai ởcác liêu
lên đến 12,5 mg/kg/ngày, tức cao gấp 31 lần và 12 lần so với
liều MRHD tính dựa trên trọng lượng cơ thẻ và diện tích bề
mặt cơ thể, tương ứng,nhưng gây chết phôi
được (embryolethal, tăng tiêu phôi sớm) ởliều 12,5mg/kg/
ngày.
Hydrochlorothiazide
Cho những con chuột nhất và chuột cống mang thai trong
thời gian thai phát triển cơ quan chính (organogenesis) uống
hydrochlorothia-zidevới liều lênđến 3000 và
1000 mg/kg/ngày, tương ứng. So với liều MRHD của người
những liều này cao gấp 12.000 lần (ởchuột nhắt) và 4000 lần
(ởchuột cống), tính dựa trên trọng lượng cơ thể, và gấp 1129
lin (ở chuột nhất) và 824 lần (ở chuột cổng), tính dựa
trên diện tích bề mặt cơ thể, đã không cho thấy có bằng
chứng gây hại đến thai
nhi. Tuy nhiên, không có nghiên cứu
đầy đủ và có kiểm soát ởphụ nữ mang thai.
Do các nghiên cứu sinh sản trên động vật không phải lúc nào
cũng giúp tiên đoán
phản ứng ởngười nên thuốc này được sử
dụng trong thời kỳ mang thai chỉ khi nào thật sự cần thiết.
CHi DJNH DIEU TRI
-Két hợp bisoprolol fumarate (3,0mg) vahydrochlorothiazide
(6,25 mg) được chỉ định đê điều trịtăng huyết áp. Là kết hợp
hai tác nhân hạ huyết áp với liều uống một lần mỗi ngày :
thuốc chẹn chọn lọc betai tổng hợp (cạnh tranh chẹn thụ thể
beta, cua tim, bisoprolol fumarate) và một thuốc lợi
tiểu nhóm benzothiadiazine (hydrochlorothiazide).
-Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này làhiệp lực.
Hydrochlo-rothiazide lều 6,/25mglàm tăng đáng
kếtác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate.
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Thuốc này chỉ dùng theo sự kêđơn của bác sĩ
Cách dùng:
Thuốc dùng đường uống.
Liều lượng :
Liệu pháp bisoprolol là phương pháp điều trị hiệu quả tăng
huyết áp ởdãy liều 2,5mg đến 40mg dùng một lần mỗi
ngày, trong khi _hydro-chlorothiazide có hiệu quả ởdãy
liêu 12,5mg-50mg.
Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trịkết hợp bisoprolol /
hydro-chlorothiazide khi sử dụng các liều kết hợp bisoprolol
từ 2,5mg đến 20mg và liều hydrochlorothiazide từ 6,25mg
đến25mg, tác dụng hạ huyết áp tăng theo tỷ lệ thuận với
tăng liều của từng thành phần.
Cáctác dụng phụ của bisoprolol làmột hỗn hợp các
hiện tượng phụ thuộc vào liều dùng (chủ yếu lànhịp tim
chậm, tiêu chảy, suy nhược và mệt mỏi) và các hiện tượng
độc lập với liều (ví dụ thỉnh thoảng phát ban) và của
hydrochlorothiazide là một hỗn hợp các sự kiện phụ thuộc
vào liều (chủ yếu làhạ kali máu) vàhiện tượng độc lập với
liều (ví dụ có thể viêm tụy), hiện tượng phụ thuộc vào liều
lượng xảy ra phổ biến hơn nhiều so với các hiện tượng độc
lập với liều.
Phác đồ hướng dẫn điều trị theo đáp ứng lâm sàng
Một bệnh nhân có huyết áp không kiếm soát được với các
liều từ2,5mg -20mg bisoprolol hàng ngày có thể được thay

thể
với kết hợp bisoprolol
fumarate+hydrochlorothiazide. Bệnh nhân có huyết áp được
kiểm soát đẩy đủ với liều 50mg hydrochlorothiazide hàn
ngày, nhưng cho thấy mất kali huyết đáng kể với phác đ
này, có thể đạt được kiểm soát tương tự về huyết áp mà
không có rôi loạn chất điện giải nếu chuyển sang dùng kết
hợp bisoprolol fumaratethydrochloro- thiazide. ˆ
Trị liệu khởi đầu
Điều trịhạ huyết áp có thể được bắt đầu với liều thấp nhất
của kết hợp bisoprolol fumaratethydrochlorothiazide 2.5 mg
/6.25 mg (Bí HCT) uống 1viên mỗi ngày một lần. Sau
chuẩn độ (cách quãng 14 ngày) có thể thực hiện tăng
liều vớiviên kết hợp bisoprolol fumarate +hydro-
chlorothiazide lên đến liều khuyến cáo tối đa 20mg/12.5mg
(tức hailần liều 10mg/6.25mg) uống mỗi ngày một lần khi
thích hợp.
Trị liệu thay thế
Sự kết hợp này có thể được thay thế cho các thành phần riêng
lẻkhi cần tăng liều. .
Ngừng trị liệu
Nếu muốn ngưng điều trịvới bisoprolol fumarate và
hydrochloro-thiazide, can lên kế hoạch để đạt được dan
dầntrong thời gian khoảng 2tuần Bệnh nhân phải
được giám sát cẩn thận.
Bệnh nhân suy thận hoặc gan
Phải thận trọng sử dụng và điều chỉnh liễu theo chuẩn độ ở
bệnh
nhân suy gan hoặc rối loạn chức năng thận. VÌ không
có dấu hiệu cho thấy hydrochlorothiazide có thể bịthẩm tách
vàcó Ít đữliệucho thấybisoprolol có thể thẩm
tách, không cẩn thiết thay thế thuốc ởbệnh nhân lọc thận.
Bệnh nhân cao tuổi :
Liều dùng điều chỉnh trên cơ sở tuổi tác thường không cần
thiết, trừ khi có rồi loạn chức năng thận hoặc gan đáng kể.
Trong các thử nghiệmlâmsảng “có Ít nhất
270 bệnh nhân được điều trịvới bisoprolol fumarate kết hợp
hydrochlorothiazide (HCT) có độ tuổi từ60 trở lên. HCT làm
tăng thêmđáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol ở
những bệnhnhân cao tuổi tăng huyết áp. Không có sự khác
biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toàn được quan sát thấy
giữa các bệnh nhân cao tuổi và
bệnh nhân trẻ tuổi. Các báo
cáo kinh nghiệm lâm sàng đã xác định sựkhác biệt trong đáp
ứng thuốc giữa các bệnh nhân cao tuổi và trẻ hơn, nhưng độ
nhạy cảm của một sốcá nhân lớn tuổi không thể loại trừ.
Bệnh. nhântrẻ em:Không códữ liệu đối
với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
*Bisoprolol ;
Bisoprolol chống chỉ định ởbệnh nhân có sốc do tim, suy tim
cắp, suy
tim chưa kiểm soát được bằng điều trj nén, suy tim
độ III nặng hoặc độ IV, bloc nhĩ -thất độ hai hoặc ba, và nhịp
tim chậm xoang (dưới 60 /phút trước khi điều trị), bệnh nút
xoang, hen nặng hoặc bệnh phôi – phế quản mạn tính tắc
nghẽn nặng.
Hội chứng Reynaud nặng. Mẫn cảm với bisoprolol, utuỷ
thượng thận (utếbào ưa crôm) khi chưa được điều trị.
*Hydrochlorothiazide :
Mẫn cảm với các thiazide và các dẫn chất sulfonamide, bệnh
gut, ting acid uric huyét, chứng vô niệu, bệnh Addison,
chứng tăng calci huyết, suy gan và thận nặng.
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG
Cảnh báo :
*Bisoprolol
Suy tim
D

Kích thích giao cảm làmột thành phần cần thiết hỗ trợ chức
năng tuần hoàn trong giai đoạn bắt đầu suy tim sung huyét,
và sự chẹn-beta có thể dẫn đến suy giảm thêm co bóp của cơ
tìm và thúc đẩy suy tim nặng hơn. Tuy nhiên, ởmột số người
bệnh có suy tim sung huyết còn bù. có thể cần phải dùng
thuốc này. Trong trường hợp này, phải dùng thuốc một cách
thận trọng. Thuốc chỉ được dùng thêm vào khi đã có điều trị
suytim với các thuốc cơbản (thuốc lợi tiểu, digitalis, ức chế
men chuyên) dưới sự kiểm soát chặt chẽ của bác sĩchuyên
khoa.
Bệnh nhân không có bệnh sửsuy. tim
Trong một số bệnh nhân thuốc chen beta có thể tiếp tục gây
suy yếu (chèn ép) cơ tỉm và thúc đẩy tình trạng suy tim. Dya
trên những dấu hiệu đầu tiên hoặc các triệu chứng của suy
tim cần xem xét việc ngừng bisoprolol fumarate và
hydrochlorothiazide. Trong một số trường hợp, việc điều trị
với bisoprolol fumarate và hydrochlorothia-zide có thể
được tiếp tục trong khi tình trạng suy tim được điều trị với
các
thuốc khác.
Ngừng điều trị đột ngột
Các đợt cấp của đau thắt ngực và trong một sốtrường hợp,
nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp tâm thất đã được quan sát
thấy ởnhững bệnh nhân bịbệnh động mạch vành xác định
sau khi đột ngột ngừng điều trịvới chẹn beta. Do đó những
bệnh nhân nà cần được cảnh báo không được gián đoạn
hoặc ngưng điêu trịmà không có lời khuyên của bác sĩ. Ngay
cảở những bệnh nhân không có bệnh động mạch vành rõ
ràng có thể được khuyến khích đểđiều trị với bisoprolol
fumarate và hydrochlorothiazide khoảng hơn 1tuần với điều
kiện các bệnh nhân phải được theo dõi cần thận. Nếu xảy ra
các triệu chứng vật vã, cẳn tái lập điều trị bing chen beta, it
nhất làtạm thời. Nếu các triệu chứng cai TH xảy ra, nên
dùng thuốc lại ítnhất trong một thời hạn.
Bệnh mạch ngoai biên :
Các thuốc chẹn beta có thểthúc đẩy hoặc làm nặng
thêm các triệu chứng của chứng suy động mạch ở những
bệnh
nhân bịbệnh mạch máu ngoại vi. CẦn thận trọng dùng
thuốc đối với
các bệnh nhân này.
Bênh co thắt phế quản
Nói chung bệnh nhân có bệnh co thất phế quản phổi không
nên dùng thuốc chẹn beta. Vì có liên quan đến tính chọn
loc beta; của bisopro-lolfumarate nên kết hợp
bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide cé thể được sử
dụng thận trọng ởnhững bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản
phổi lànhững người không đáp ứng với thuốc hoặc những
người không thể dung nạp được các thuốc điều trịhạ huyết
áp khác. Do tinh chon lgc beta, không tuyệt đối (tính chọn
lọc giảm xuống khi tăng liều) nên cẳn sử dụng liều thấp nhất
có thể của bisoprolol fuma-rate và hydrochlorothiazide. Tác
dụng chủ vận beta; ((huốc giãn phế quản) cũng có thể
tạo
hiệu lực.
.Gây mê và đại phẫu thuật
Néu bisoprolol fumarate va hydrochlorothiazide vẫn được
tiếp tục điều trịtrong thời kỳ tiền phẫu, cần thực hiện chăm
sóc đặc biệt vÌ Tnhh mê làm suy giảm chức năng cơ tỉm,
chẳng hạn nhưsử ether,
vatrichloroethylene.
Đái tháo đường vàha glucose huyét
Các thuốc chẹn beta có thể che lắp các biểu hiện của hạ
glucose huyết, đặc biệt nhịp tm nhanh. Các thuốc chẹn beta
không chọn lọc có thể làm tăng mức hạ glucose huyết gây
bởi insulin và làm chậm sự phục hồi các nồng độ glucose
huyết thanh. Do tính chất chọn lọc betai, điều này ítcó khả
năng xảy ravới bisoprolol fumarate. Tuy nhiên cần phải cảnh
báo bệnh nhân hay bịhạ glucos© huyết, hoặc bệnh nhân đái
dụng cyclopropane

tháo đường đang dùng insulin hoặc các thuốc hạ glucose
huyết uống về các khả năng này, và phải dùng bisoprolol một
cách thận trọng. ›
Ngoài ra, đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở thành bệnh hiển
hiện và tiểu đường do thiazide có thể yêu cảu điều chỉnh liều
insulincủa họ. Doliều lượng hydrochlorothiazide rất
thấp nên điều này có thể ítcó khả năng xảy ra với kết hợp
bisoprolol fumarate và hydrochlorothia-zide.
Nhiễm độc do tuyến giáp
Sự chẹn beta-adrenergic có thể che lắp các dấu hiệu lâm sang
của tăng năng, tuyến giáp (cưởng giáp), như nhịp tim nhanh.
Việc ngừng đột ngột liệu pháp chẹn beta có thé lam tram
trọng thêm các triệu chứng của cường giáp hoặc có thể thúc
day xảy racơn bão giáp.
Bệnh thân s
Cần hiệu chỉnh liều bisoprolol một cách cẩn thận đối với
bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
Tác động tích lũy của các thỉazide cóthể phát triển ởnhững
bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Trong những bệnh
nhân này, thỉazide cóthe gây rachứng nito huyết. Đối tượn
có độ thanh thải creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyệt
tương của bisoprolol fuma-rate tăng lên đến
gắp ba lần so
với người khỏe mạnh. Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng
cần ngưng thudéc bisoprolol fumarate va hydrochlorothiazide .
Bénh gan Bisoprolol fumarate va hydrochlorothiazide nên sử dụng
thận trọng ởaad bệnh nhân có chức năng gan suy giảm
hoặc bệnh gan tiến triển. Thiazide có thể làm thay đổi cân
bằng dịch và điện giải, có thể gây hôn mê gan. Ngoài ra, việc
thải trừ bisoprolol fumarate chậm hơn đáng kểởnhững bệnh
nhân bịxơ gan so với người khỏe mạnh.
*Hydrochorothiazide
Cận thị cắp tính và tăng nhãn.áp góc đồng thứ phát
(glaucoma) :
Hydrochlorothiazide, một sulfonamide có ,thể gây ra phản
ứng mang đặc thủ riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng
qua và tăng nhãn áp cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao
gồm khởi phát ah tính cơn đaugiảmthị lực hoặc hình
ảnh và thường xây ratrong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt:
đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn áp góc đóng nếu không
được điều trịcó thể dẫn
đến mắt thị lực vĩnh viễn. Việc điều
trị chủ yếu là ngưng hydrochlorothiazide càng nhanh càn |
tốt. Gợi ývề phương pháp điều trị hoặc phẫu thuật có th
cần phải được xem xét nếu áp lực nội nhãn vẫn không kiểm
soát được. Các yếu tố nguy cơ cho phát triển cậpgóc đóng
bệnh tăng nhãn ápcó thể bao gồm có. tiện\šử. dùng
sulfonamide hoặc dịứng penicillin . Qtỉ
Thận trọng : y): xÄ/}
Chung Ss
Tình trạng cân bằng dịch và chất điện giải 7
Mặc dù xác suất phát triển chứng hạ kali máu làhạn chế
với bisopro-lol fumarate va hydrochlorothiazide (HCT)
vìliều rất thấp của HCT, nên định kỳxác định chất
điện
giải trong huyết thanh và bệnh nhân phải được theo dõi các
đấu hiệu về thể dịch hoặc rối loạn điện giải, tức là, hạ natri
máu, nhiễm kiềmgiảm chloride huyết (Wypochlore-mie), hạ
kali máu và giảm magnesỉ huyết (hypomagnesemia).
Thiazides cho thấy có sự tăng, bài tiết magnesi qua nước tiểu,
điều này có thể gây ra kết quả làlàm giảm magnesi huyết
(hypomagnes-emia). Du vay bất kỳsự thiếu hụtion
chloride nào xảy ra thường lànhẹ vàkhông cần điều trịcụ
thể, ngoại trừ các trường hợp khác thường (như trong bệnh
gan hoặc bệnh thận) việc thay thế chloride có thể được yêu
cầu trong điều trịnhiễm kiềm chuyển hóa.
„

Dấu hiệu cảnh báo hoặc triệu chứng mất cân bằng dịch và
chất điện giải bao gồm khô miệng, khát nước, suy yếu, thờ Ơ,
buồn ngủ, bồn chôn, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ bắp, hạ
huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh và các rối loạn tiêu
hóa như buồn nôn và óimửa.
Hạ kali máucó thê pháttriển, đặc biệt làvới lợi
tiểu nhanh khi đang bị xơ gannghiêm trọng, trong quá
trình sử dụng đồng thời với corti-cosferoi hoặc nội tiết tốVỎ
thượng thận (4C7H) hoặc sau khi điều trịkéo dài. Can thiệp
bằng lượng điện phân uông đầy đủ cũng sẽgóp phân hạ kali
máu. Hạ kali máu và giảm magnesi máu có thể gây loạn
nhịp tâm thất hoặc tăng nhạy cảm hoặc làm tăng quá mức đáp
ứng của tim với các tác động độc hại của digitalis. Ha kali
máu có thé tránh được hoặc điều trị bô sung kali hoặc tiêu
thụ gia tăng các thực phâm giau kali.
Giảm bớt sự hạ natri máu cóthể xảy raởbệnh nhân bị phù
trong thời tiết nóng, điều trị thích hợp là hạn chế nước
chứ không phải làcho uống nước muỗi, ngoại trừ trường hợp
hiếm hoi khi hạ natri máu đe dọa đến tính mạng. Trong thực
tếsuy giảm muỗi, sự lựa chọn thích hợp làthay thể liệu pháp.
Chứng tăng acid uric máu
Tăng acid uric máu hoặc bệnh gút cấp tính có thể xảy ra Ở
một số bệnh nhân dùng thuốc lợi tiêu thiazide Bisoprolol
fumarate, dùng một mình hoặc kết hợp với HCT, đều có liên
quan tới chứng tăng acid uric, tuy nhiêntrong các thử nghiệm
lâm sàngởờ HoaKỳ, tỷ lệ mắcphải chứng tăng acid
uric cao liên quan đến điều trị ởliều hydrochlorothiazide
(HCT) 25mg (25%)có lớn hơn so với B/HCT 6,25 mg
(10%). Vì liều lượng rất thấp của HCT nên chứng tăng acid
uric máu có thể ítcó khả năng xảy ravới kết hợp bisoprolol
fumarate +hydrochlorothiazide.
Tăng đường huyết
Tăng đường huyết có thể xảy ravới thuốc lợi tiểu thíazide.
Do đó bệnh tiểu đường tiềm ẩn
có thể biểu lộ ra khi điều
trị.với thiazide.
Các tác dụng khác
Các tác dụng hạ huyết áp của thuốc cóthể gia tăng ởbệnh
nhân phẫu thuật cắt bỏ thản kinh giao cảm.
Bệnh tu,yến cận giáp :
Thiazide làm giảm bài tiết calci và làm thay đôi bệnh lýcủa
các tuyến cận giáp, chứng tăng calci huyết và giảm phosphate
huyết đã được quan sátthấy ởmột vài bệnh nhân điều trị
bằng thiazide kéo dài. Thiazide có thê gây racác đợt tăng độ
cao liên tục và nhẹ calci “huyết thanh trong trường
hợp không có các rối loạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho
chứng tăng calci huyết có thể làbằng chứng của cường cận
giáp ân. Thiazide nên ngưng trước khi thực hiện việc kiểm tra
chức năng tuyến cận giáp. Sự gia tăng nồng độ cholesterol và
chất béo trung tính có thể có liên quan đến thuốc lợi
tiểu thiazide.
Suy than
Nếu suy thận tiến triển trở nên rõràng, cần xem xét giảm liều
hoặc không tiếp tụcđiều trị bang thuốc lợi tiểu.
Thiazidc đã được chứng minh làlàm tăng sự bài tiết magié
nước tiểu, điều này có thể dẫn đến chứng giảm magnesi
huyét (hypomagnesemia).
Thiazide nén dugc su dyng than trọng trong bénh than
nặng. Ởnhững bệnh nhân bịbệnh thận, thiazide có thể gây
chứng ureahuyếtTác động tích lũy của thuốc có
thể phát triển ở những bệnh nhân có chức năng thận suy
giảm.
TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC, CÁC DẠNG
TƯƠNG TÁC KHÁC:
*Bisoprolol fumarate (B) vaHydrochlorothiazide (HCT)

Bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide c6 thé lam tang
tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác khi dùng đồng thời.
Bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide không nền dùng
‘kết hợp với chất chẹn beta khác. Bệnh nhân nhận thuốc làm
suy giảm/tiêu hao catechol-amine, chẳng han nhu reserpine
hoặc guanethidine nên được giám sát chặt chẽ vìtác dụng
chẹn beta-adrener-gic tăng thêm có thể gây giảm quá mức
hoạt tính giao cảm. Ở những bệnh nhân được điều trị
đồng thời với clonidine, nếu cần phải ngưng điều trị thì nên
ngưng dùng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vài
ngày trước khi ngưng dùng clonidine.
Bisoprolol fumaratethydrochlorothiazide nên thận trong khi
dùng chung với các thuốc ức chế co bóp cơ tim hoặc ức chế
sự dẫn truyền nhĩthất hoặc thuốc trảm cảm, chang
han nhu thuốc đối kháng calci xác định (đặc biệt thuộc các
nhóm phenylalkylamine [verapamil] va benzothiazepine
[diltiazem]) hoặc các thuốc chống loạn nhịp, chẳng hạn như
disopyramide.
Ca hai chat digitalis glycosides va chen beta lam chém dẫn
truyền nhĩ thất và nhịp tim giảm. Sử dụng đồng thời có thể
làm tăng nguy cơ nhịp tim cham.
*Bisoprolol
Sử dụng đồng thời với rÿmpirlàm tăng độ thanh thải
cua bisoprolol fumarate, rit ngắn thời giannửa đời thải
trừ. Tuy nhiên, khôngcẳn thiết phải thay đổi liều khởi đầu.
Tài liệu nghiên cứu về dược động học không cho thấy
có tương tác lâm sàng liên quan tới các chất dùngđồng thời
khác, bao gồm cảthuốc lợi tiểu thiazide và cimeti-dine.
Bisoprolol fumarate không có ảnh hưởng lên
thời gian pro-
thrombin ởnhững bệnh nhân dùng liều warfarin ổn định.
Nguy cơphản ứng phản vệ :
Trong khi dùng thuốc chen beta, bệnh nhân có tiền sử dị
ứng nghiêm trọng với các dị nguyên khác nhau có: thể có:
phản ứng mạnh hơn với việc sử dụng thuốc nhắc lại hoặc do
tình cờ hoặc do điều trị. Những bệnh nhân này có thể không
đáp ứng với ligu epinephrine thudng ding để điều trị các
phản ứng dịứng.
*Hydrochlorothiazide
Khi được đồng thời với các loại thuốc sau đây có thể có
tương tác với thuốc lợi tiểu thiazide bao gồm rượu, thuốc an
thắn hoặc thuốc ngủ gây nghiện :Có thể xảy ratăng tiềm lực
hạ huyết áp thể đứng.
Thuốc trị đái tháo đường (thuốc uống và insulin) :Cần điều
chien liều lượng của the trị đái tháo đường do tang glucose
huyết.
Thuốc hạ huyết áp khác :Có thể xảy ratác dụng hiệp đồng
hoặc tăng
tiềm lực hạ huyết áp.
Cholestyramine và colestipol nhựa : Sự hấp thu của
hydrochlorothia-zide bịsuy giảm khi có sự hiện diện của các
loại nhyatrao đổianion nêu trên. Liềuduy nhất
của nhựa cholestyramine và colestipol găn kết với
hydrochlorothiazide va lam giảm độ hấp thu ởđường tiêu hóa
đến 85% và43%, tương ứng.
Corticosteroid, ACTH : Làm tăng và cạn kiệt chất
điện giải, đặc biệt làgiảm kali máu.
Amin (vi dy norepinephrine): CO thể làm giảm đáp ứng với
các amin tăng huyết áp nhưng không đủ đề
ngăn cản việc sử
dụng chúng.
Thuốc giãmcơxương nhóm không khử cực (ví
dy, tubocurarine) :Có thể tăng đáp ứng với các thuốc giãn .
cơ.
Lithium :Không nên dùng cùng với thuốc lợi tiểu. Các thuốc
lợi tiểu làm giảm độ thanh thải thận của lithium và gây ra nguy cơ cao bịngộ độc lithium. Hãy tham khảo tờhướng dẫn

⁄

sử dụng của các chế phẩm lihiumtrước khi sử
dụng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazid.
Thuốc kháng viêm không steroid: Trong một số bệnh nhân,
khi uống thuôc khángviêm không steroid có thể làm giảm tác
dụng lợi tiêu, giảm bài tiết natri niệu vàgiảm tác dụng hạ
huyết 4p củathuốc lợi tiểuthiazide.VI vậy, khi
bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide _được dùng đồng
thời với các thuốc kháng viêm khong steroid ,bénhnhan can
được giám sát chặt chẽ để xác định mức hiệu quả mong
muốn của thuốc lợi tiểu.
-Khi ding thiazide, phản ứng nhạy cảm có thể xảy ravới các
bệnh nhân có hoặc không có tiên sử dị ứng hoặc hen phế
quản. Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng vàcó thể làm tăng
nặng thêm hoặc kích
hoạt lupus ban
đỏ toàn thân đã được báo
cáo ở những bệnh nhân dùng thiazidc. Tác dụng hạ huyết
ápcủa thiazide có thể gia tăng ởbệnh nhân sau khi cắt bỏ
thần kinh giao cảm. :
Tương tác thuốc ởphòng thí nghiệm
Dựa trên các báo cáo liên quan _đến thiazide, bisoprolol
fumarate+ hydrochlorothiazide có thê làm giảm nồng độ iode
gắn kết với protein huyết thanh nhưng không cho dấu
hiệu của sự rối loạn tuyến giáp. Do thuốc kết hợp có chứa
thiazide (hydrochlorothiazide) nén ngưng dùng thuốc
trước khi thực hiện kiểm tra chức năng tuyến cận giáp
TRƯỜNG HỢP CÓ THAI VA CHO CON BU:
Trường hợp có thai Thỉazide qua được hàng rào nhau thai vàxuất hiện trong máu
dây rốn. Việc sử dụng các thiazide ởphy nữ mang thai đòi
hỏi dự đoán được lợi ích so với các nguy cơ có thê cho thai
nhỉ. Những mối nguy hiểm này bao gầm gây vàng da cho bào
thai hoặc trẻ sơ sinh, viêm tụy, giảm tiêu cầu và có thể có
phản ứng bất lợi khác đã xảy raởngười lớn.
Trường hợp cho con bú
Bisoprolol fumarate dùng, đơn trị
hoặc kết hợp với HCT đã không được nghiên cứu ởcác bà
mẹ đang nuôi con bú. Thiazide được bài tiết qua sữa mẹ. Một
lượng nhỏ của bisoprololfumarate (<2% liều dùng) đã được phát hiện trong sữa của những con chuột cống cho con bú. Do tiềm năng gây racác phản ứng phụ nghiêm trọng khi điều dưỡng trẻ sơ sinh, việc quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc nên tính đến tẲm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. TÁC ĐỘNG CỦA THUÓC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC Kinh nghiệm cho thấy việc điều trị không làm ảnh hưởng khả năng lái xe hay sử dụng máy móc của bệnh nhân. Tuy nhiên một số phản ứng bất lợi như chóng mặt, đau đầu, buồn ngủ hiếm gặp nhưng vẫn có thể xảy ra; do đó có thể ảnh hưởng ._đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Thông báo cho Bác sĩnhững tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc TÁC DUNG KHONG MONG MUON (ADR) Kết hợp bisoprolo! fumarate (B) và hydrochlorothiazide (HCT)Liều kết hop _ bisoprolo! fumarate/hydrochlorothiazide (HCT) 6,25mg được dung nạp tốt ởhẳu hết các bệnh nhân. Hẳu hết các tác dụng phụ (AES)đều nhẹ và thoáng qua. Trong số hơn 65.000 bệnh nhân được điều trị trên toàn thế giới với bisoprolol fumarate, hiếm gặp xuất hiện phản ứng co thắt phế quản. Tỷ lệngưng do AES tương tựnhư liều kết hợp bisoprololfumarate /HCT 6,25 mg vànhững bệnh nhân dùng giả dược. Tại Hoa Kỳ, có 252 bệnh nhân được cho dùng các liều bisoprolol fumarate (2,5mg, mg,I0mg hoặc 40mg) kết hợp v6i HCT6,25mg vacd 144 bệnh nhândùng giả dược trong hai thử nghiệm đối chứng. Ởnghiên cứu I,liễu kết hợp bisoprolol fumarate 5mg/HCT 6,25mg được cho dùng trong 4tuần. Ở nghiên cứu 2, các liều kết hợp biso- prolol fumarate 2.5 mg, 10 mg hoặc 40 mg/HCT 6,25 mg được cho dùng trong 12 tuần. 3 Tắt cả các tác dụng bất lợi xảy ra, có liên quan đến thuốc hay không và các tác dụng phụ bất lợi xảy ra ởcác bệnh nhân được điều trị với các liều bisoprolol fumarate 2,5mg- 10mg/HCT 6,25mg đuợc báo cáo so sánh với thời gian điêu trị4 tuần có tần suất <2% so với liều biso-prolol fuma- rate/HCT 6,25 mg của các bệnh nhân đã được điều trị (cộng thêm các kinh nghiệm phản ứng bắt lợi) bao gồm : Tim mạch :Nhịp tim chậm/ loạn nhịp tim/ thiếu máu cục bộ ngoại vi/đau ngực Hô hấp :Co thắt phế quản /ho /viêm mũi /nhiễm trung đường hô hấp trén (URI, Upper Respiratory Infection or Common cold) Toan than :Suy nhuge /mệt mỏi /phù than kinh ngoai vi : Hệ thần kinh trung ương :Chóng mặt /.đau đầu Cơ xương khớp :Chuột rút cơ bắp /đau cơ Tâm thần :mắt ngủ /buồn ngủ /mất ham muốn tình dục/bắt lực Hệ tiêu hóa :tiêu chảy /buồn nôn /rối loạn tiêu hóa Những kinh nghiệm bất lợi khác được báo cáo theo thành phần kết hợp được liệt kê dưới đây. Bisoprolol fumarate : Bisoprolol được dung nạp tốt ởphần lớn người bệnh. Phần lớn các tác dụng không mong muốn ởmức độnhẹ và nhất thời. Tỷ lệngười bệnh phải ngừng điều trị do các tác dụng không mong muốn là 3,3% đổi với người bệnh dùng bisoprolol và 6,8% đối với bệnh nhân dùng placebo. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên toàn thể giới hoặc kinh nghiệm sau khi đưa thuốc rathị trường, một loạt các tác dụng phụ (Aes) khác, ngoài các tác dụng phụ đã được liệt kê ởtrên, đã được báo cáo. Trong khi ởnhiều trường hợp liệu đó có phải làmối quan hệ nhân quả tồn tại giữa bisoprolol và những AES hay không, nhưng vẫn được liệt kê để cảnh báo cho bác sĩvề mối quan hệ có thể có. Hệ thần kinh trung ương :Đứng không vững, choáng váng, chóng mặt, nhức đầu, ngất xiu, djcam, giảm cảm giác (hypoesthesia), tăng cảm giác (hyperesthesia), rối loạn giấc ngủ, mất ngủ, buồn ngủ, trắm cảm, lolắng /bồn chỗn. Tim mach :Chậm nhịp tim, đánh trống ngực và rối loạn nhịp khác, tứchỉ lạnh, dau con khéng déu (claudication), ha huyết áp, hạ huyết áp tư thế, đau ngực, suy tỉm sung huyết, khó thở khi gắng sức. : Đường tiêu hóa :Đau dạ dày /đau vùng thượng vị /đau bụng, loét dạ dày tátràng, viêm dạ dày, khó tiêu, buổn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, táo bón, khô miệng. : Cơ xương khớp :Đau khớp, đau cơ bắp /đau khớp, đau lưng /đau cổ, chuột rút cơ bắp, co giật /run. Da :Phát ban, mụn trứng cá, chàm (eczema), bénh vay nén, kích ứng da, ngứa, ban xuất huyết, đỏ bừng mặt, vã mồ hôi,rụng tóc, viêm da,viêm da tróc (rấthiểm), viêm mạch da. Giác quan đặc biệt :Rối loạn thị. giác, mắt đau /hăn áp, chảy nước mắt bất thường, ùtai, giảm thính lực, đau tai, vịgiác bất thường... Trao đổi chất :bệnh gout... Hô hấp :Hen suyễn, co thắt phế quản, viêm phế quản, khó thở, viêm họng, viêm mũi viêm xoang,URI (nhiễm trùng đường hô hấp trên). Sinh dục : Giảmham muốn tình dục/bất lực, bệnh Peyronie rối loạn ởdương vật rắt hiểm, viêm bàng quang, dau thn timg con (renal colic), tiểu nhiều. e- 323 To | Apatite. Tổng quát :Mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù, tăng cân, phù mạch. Hydrochlorothiazide Các tác dụng bất lợi kinh nghiệm, ngoài những tác dụng được liệt kê ở trên,đãđược báo cáo với hydrochlorothiazide (thông thường với liều 25mg hoặc cao hơn). Tổng quát :Suy yếu. : Hệ thân kinh trung ương :Chóng mặt, dịcảm, bồn chén. Tìm mạch :Hạ huyết áptư thế (có thể tăng do dùng rượu, các loại thuốc an thản hoặc các chất gây nghiện). Đường tiêu hóa :Biếng ăn, kích thích dạ dày, co thắt, táo bón, vàng da (intrahepatic, vang da ứmật), viêm tụy, viêm túi mat, viém tuyén nudc bot (sialadenitis), khô miệng. Cơ xương khớp :Co thắt cơ bắp. Phản ứng quá mẫn :Ban xuất huyết, nhạy cảm với ánh sáng, phát ban, nôi mé day, viém mạch hoại tử(viêm mạch, viêm _mạch da), sốt, suy hôhấp bao gồm cả phù né, viêm phổi và phù phôi, phản ứng phản vệ. Giác quan đặc biệt :Thoáng mờ mắt, chứng trông lúa vàng (nhìn hoá vang, xanthopsia). Trao đổi chất :Bệnh gout. Sinh dục :Rối loạn chức năng tình dục, suy thận, rối loạn chức năng thận,viêm thận kẽ. Da :Ban đỏđa dạng bao gồm hội chứng Stevens- Johnson, viém da tréc bao gồm hoại tửbiểu bìđộc hại. Các bắt thường ởphòng thí nghiệm Bisoprolol fumarate (B) và hydrochlorothiazide (HCT) Do liều lượng thấp của hydrochlorothiazide trong kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide (HCT) nên các tác dụng phụ về trao đổi chất của bisoprolol fumarate/HCT 6,25 mg Ítgặp hơn và có trị nhỏ hơn sovới HCT 25mg Dữ liệuphòng thí nghiệm trên kali huyết thanh từ các thử nghiệm có kiểm soát với giả dược ởMỹ được thể hiện trong bảng sau đây: Dữ liệu kali huyết thanh từcác nghiên cứu còkiểm soát với giả dược ởMỹ Giả | B25H | B5H | B10H | HCT dược": | 625mg | 6.25mg | 6.25mg | 25mg" (N=I30) | (N=28) | N=149) | (N=28) | (N=142) Trung ae thay | ¿004 | +011 | -0.08 | 0.00 | -0.30% (mEq/L) oe 00% | 00% | 07% | 00% | 5.5% 2)Nghiên cứu kết hợp chéo. b)Bệnh nhân với kali huyết thanh bình thường tính theo đường cơ bản. c)Trung bình thay đổi tính từđường cơ bản ởtuân thứ 4. d)Phần trăm bệnh nhân cóbắt thường ởtuần thứ 4. B(Bisoprolol fumarate) —H(Hydrochlorothiazide) Điều trịvới cd2thudc chen beta va thuốc lợi tiểu thiazide có liên quan tới sự gia tăng acid uric. Tuy nhiên, tắm quan trọng ciasy thay đổiờ những bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate/HCT 6,25mg làthấp hơn ởnhững bệnh nhân được điều trịvới HCT 25mg. Sự gia tăng trung bìnhcác chất béo trung tínhhuyết thanh đã được quan sát thấy ởnhững bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate + hydrochlorothiaide 6,25mg. Tổng sốcholesterol nói chung không bị ảnh hưởng, nhưng có sự giảm nhẹ lượng cholesterol HDL đã được ghi nhận. Các xét nghiệm bất thường khác được báo cáo theo từng các thành phần được liệt kêdưới đây : Bisoprolol fumarate Trong thử nghiệm lâm sàng các thay đổi chỉ sốthường xuyên nhất trong phòng thí nghiệm làsự giatăng các chất béo trung tính trong huyết thanh,nhưng điểu này không nhất quán trong phát hiện. Bất thườngkhông thường xuyêntrong thir nghiệm gan đã được báo cáo. Theo kinh nghiệm của Mỹ các thử nghiệm có đối chứng với liều điều trịbisoprolol fumarate trong 4-12 tuần, tỷ lệ tăng cao đồng thời trong SGOT và SGPT gấptừ Iđến2 lần mức bình thường là3,9% so với 2,5% của giả dược. Không có bệnh nhân nào có mức cao đồng thời gấp hơn 2lần mức bình thường. Kinh nghiệm sử dụng lâu dài không kiểm soát khi điều trị với biso-prolol fumarate trong 6-18 tháng, tỷlệmắc phải của một hoặc đồng thờinhiểu mức caotrongchi số SGOT và SGPT gấp từ 1đến 2lần mức bình thường là 6,2%. Tỷ lệthường xuất hiện là1,9%. Đối với mức cao đông thời của SGOT và SGPT lớn hơn 2lần mức bình thường, tỷ lệmắc là 1,5%. Tỷ lệxuất hiện nhiều là0,3%.Trong nhiều trường hợp cácmức caolà do rối loạn tiềm an hoặc giải quyết trong quátrình tiếp tục điều trị với bisoprolol fumarate. Các thay đổi chỉ số khác ởphòng thí nghiệm bao gồm sự gia tăng nhẹ trongacid uric, creatinine, BUN (blood urea nitrogen or serum creatinine), kali huyét thanh, glucose va phospho, giam bach cầu và tiểu cầu. Đã có báo cáo thường xuyên của tăng bạch cầu ái toan. Đây là những thay đổi thường không quan trọng và hiểm khi dẫn đến sự ngưng dùng bisoprolol fumarate. Hydrochlorothiazide (HCT) Tăng đường huyết, đường niệu, tăng acid uric méu, ha kali máuvà sự mắt cân bằng điện giải (xem Thận tone) ting lipid máu, chứng tăng calci huyết, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu Hi thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết có liên quan đến liệu pháp HCT. Hướng dẫn cách xử trí ADR : Khi xảy raADR với các biểu hiện trên, có thể xử trí như các trường hợp của triệu chứng quá liều (xem mục: Quá liêu). QUÁ LIỀU Hiện có ítthông tin về quá liều với bisoprolol fumarate và hydro-chlorothiazide. Tuy nhiên, một số trường hợp quá liều với bisopro-lol fumarate đã được báo cáo (tôi đa :2000 - mg). Chậm nhịp tim và/ hoặc tụt huyết áp đã được ghi nhận. Thuốc cường giao cảm đã được dùng trong một số trường hợp và tất cả các bệnh nhân đều hồi phục. Các dấu hiệu thường xuyên dự kiến quan sát với quá liều thuốc chẹn beta làchậm nhịp tim và hạ huyết áp. Tình trạng ngủ lịm cũng phổ biến và với quá liều nghiêm trọng sẽbịmê sảng, hôn mê, co giật và ngừng hô hấp đã được báo cáo xảy ra Suy tim sung huyết,co thất phế quản vàhạ đường huyết có thể xảy ra, đặc biệt làởnhững bệnh nhân đang có sẵn các bệnh ởcác cơ quan này. Với các thuốc lợi tiểu thiazide, nhiễm độc cấp tính rất hiểm xảy ra. Điểm đặc trưng nổi bật nhất của quá liễu làgây mất dịch lỏng và chất điện giải cấp tính. Các đấu hiệu và triệu chứng bao gồmtim mạch (tim đập nhanh, hạ huyết áp, sốc), thần kinh cơ (yếu ớt, lú lẫn, chóng mặt, chuộtrútcơ bắp chân, dị cảm, mệt mỏi, suy giảm ýthức), tiêu hóa (buồn nôn, nôn, khát nước), thận (tiếu nhiều,thiểu niệu hoặcvô niệu[gây ra do hemoconceniration]) và các thay đổi kết quả xét nghiệm ở phòng thí nghiệm (hạ kali máu, hạ natri máu, giảm chloride máu (hypochlor-emia), nhiễm kiềm, tăng nitrogen urea huyết (BUN, Blood Urea Nitrogen) [dic biét & những bệnh nhân suy thận]) và mắt nước do lợi tiểu quá mức, Liêu uống LD¿o của hydrochlorothiazide lớn hơn 10g/kg cho cả hai loài chuột nhất và chuột cống. : Wo vã dA vai ON Nếu nghỉ ngờ có quá lidu bisoprolol fumarate vahydrochlorothiazide thì nên ngưng việc điều trịvà bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ. Điều trịtriệu chứng và hỗ trợ vìkhông cóthuốc giải độc đặc biệ, Một số dữ liệu hạn chêgợi ý bisoprolol fumarate không thê bịthẩm tách, tương tựnhư vậy cũng không có dấu hiệu cho thấyhydrochlor-othiazide có thể bịthẩm tách. _ Các biện pháp đề nghị chung bao gồm gây nôn và/hoặc rửa dạ dày, uông than hoạt tính, hỗ trợ hô hấp, điều chỉnh sự mất cân bằng dịch lỏng và chất điện giải vàđiều trị co giật. Căn cứ vào các tác độngdược lýhọc dự kiến và khuyến cáo cho thuốc chẹn beta khác và hydrochlorothia-zide, các biện pháp sau đây cần được xem xét khi thực hiện lâm sảng : Nhịp tim chậm 3 h Tiêm tinh mach atropine. Nêu đáp ứng chưa đạt, có thê dùng thận trọng isoproterenol hoặc một thuốc khác có tác dụng làm tăng, điều nhịp (chronofropie) tích cực. Trong một sốtrường hợp, đặt máy tạo nhịp tim tạm thời để kích. thích tăng nhịp. Hạ huyết áp,Sắc Bệnh nhân khi nằm tư thế các chân nên được nâng lên. Truyền dịch tĩnh mạch để điều chỉnh cân bằng dịch lỏng và chất điện giải bị mất (kali, natri). Có thể cần tiêm tĩnh mạch glucagon hoặc một thuốc chủ vận alpha-adrenergic. Bldc tim (mức độ thứ hai hoặc thứ ba) Bệnh nhân cần được theo dõi cân thận vàđược điều trị bằng dịch truyền isoproterenol hoặc đặt máy tạo nhịp tim, nếu thích hợp. Suy tim sung huyết Bắt đầu thực hiện các biện pháp điều trịthông thường (tức là ding digitalis, thuốc fợi tiểu, thuốc làm giãn mạch, làm tăng lực co bóp cơ tim). Co thắt phế quản Dùng một thuốc giãn phế quản như isoproterenol và/hoặc amino-phyllline. Hạ đường huyết Tiém tinh mach glucose. Giám sát ytế i Cân bằng chất lỏng và chất điện phân kali) và chức năng thận phải được theo thường hóa. ĐÓNG GÓI: Hộp 3vi— Vỉ 10 viên BAO QUAN: Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sáng TIÊU CHUẢN ÁP DỤNG : Tiêu chuẩn cơ sở. HẠN DÙNG : 36 tháng kể từngày sản xuất. (đặc biệt làhuyết thanh dõi cho đến khi bình aUTfmm TRÁCH NHIỆM TRON VEN Dé xa tam tay của trẻ em. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thém thong tin, xin hỏi ýkiến Bác sĩ. Sản xuất tại: : CTY CO PHAN DUGC PHAM SA VI (SaWipharm J.S.C) Lô Z.01-02-03a KCN/KCX Tân Thuận, Q.7, TP.HCM Điện thoại :(84.8) 37700142-143-144 Fax :(84.8) 37700145 Tp. HCM, ngày /+ tháng of nam 2014 KT. Tổng Giám Đốc gGiám Đốc (KH -CN): S25