Thuốc Savi Losartan plus HCT 50/12.5: thành phần, liều dùng

THÀNH
PHẨN
:
Mồi
viên
chưa
:
Losartan
kali
……
0
ccornccccot
18)
(NG)
Hydroclorothiazid
12.50
mg
Tả
dược
vừa
đủ…
càxÝrtt
cv(ÍÂ/2Í)
CHI
ĐỊNH
-CHŨNG
CHÍ
ĐỊNH
-LIÊU
LƯỢNG
–
CACH
DUNG
Xin
đọc
tò
BA0
QUAN
:
Nơi
khô.
nhiệt
dộ
khong
qua
30°C.
Tranh
anh
sang

TIEU
CHUAN
:
T
k3)
Số
lô§X,
Ngày
SX,
Han
Để
xa
tầm
tay
của
trẻ
em
Đọc
kỹ
hướng
dẫn
sử
dụng
trước
khi
dùng

TP.
Hồ
Chí
Minh,
ngày
2.2.
thing
2,
nim
20/4
Phó
Tổng
Giám
Đắc
(KH-CN)

COMPOSITION
:Each
caplet
contains
:
Losartan
potassium
..
Hydrochlorothiazide
.
Excipients
q.s.
for
………
INDICATIONS
-CONTRAINDICATIONS
DOSAGE
-ADMINISTRATION
–
PRECAUTIONS
-SIDE
EFFECTS
:
See
enclosed
leaflet.

STORAGE
:Keep
inadry
place,
do
not
store
above
30°C.
Protect
from
light.
SPECIFICATION
:Manufacturer’s
Keep
out
ofreach
ofchildren
Read
carefully
the
leaflet
before
use

Manufactured
by:
SAVI
PHARMACEUTICAL
J.S.Co.
(SaVipharm
J.S.C)
Lot
No.
Z.01-02-03a,
Tan
Thuan
IZ/EPZ
Dist.
7,Ho
Chi
Minh
City
KT.
Tông
Giám
Sa

cp“TRÁCH
NHIÊM
TRON
VEN
CONG
TY CP
DƯỢC
PHAM
SAVI
(SaWipharm
J.S.C)
Lô
Z.01-02-03a
KCN/KCX
Tân
Thuận,
Q.
7,Tp.HCM
BT:
(08)
37700142
-143-144
Fax:
(08)
37700145
Mẫu
hộp
Tư

Sản
xuất
tại:
CÔNG
TY
CP
DƯỢC
PHẨM
SAVI
(SaWipharm
J.S.C)
L6Z.01-02-03a
KCN/KCX
Tân
Thuận,
(.7,
Tp.Hồ
Chí
Minh

MAU
NAN
DANG
rar
SaVi
Losartan
Plus
HCT
50/12.5
Ry
Thuốc
bán
theo
đơn
)ig
–
—
..
I0SRTAN
Plu:
HCT
50/12.5
Hydroclorothiazid
12,50
mg
Fae
TT!
NEN
DAI
BAO
PHIM
THÀNH
PHẨN
:Mỗi
viên
chứa
:
Losartan
kali
.
Hydroclorothiazid
..
Tádược
vừa
đủ
“=–
L0SÄRTANIPIuSIHGI/50//1215
ĐỌC
KỸ
HƯÔNG
DẪN
SỬ
DỤNG
TRƯỚC
KHI
DÙNG
DE
XATAM
TAY
CUA
TRE
EM
SDK
/Reg.
No.
S616
SX/Batch
No.
:
Ngày
SX/Mfg.
Date
:
Han
ding
/Exp.
Date
:
…..
50mg
12,50
mg
woe
1Viên
CHỈ
ĐỊNH
-CHỐNG
CHỈ
ĐỊNH
-LIỀU
LƯỢNG
–
CÁCH
DÙNG
-THẬN
TRỌNG
-TÁC
DỤNG
PHỤ
:
Xín
đọc
trong
tờhướng
dẫn
sửdụng.
BẢO
QUẦN
:Nơi
khô,
nhiệt
độ
không
quá
30°C.
Tránh
ánh
sáng.
TIÊU
CHUẨN
:TCCS
Ry
Prescription
only
medicine
Losartan
otassium
50
mg
–
Hydrochlorothiazide
12.50
ng
SŠ
Manufactured
by:
SAVI
PHARMACEUTICAL
J.S.Co.
(SaWipharm
J.S.C)
:
LotNo.
Z.01-02-03a,
Tan
Thuan
IZ/EPZ,
Dist.
7,HoChi
Minh
City
BOX
OF
3BLISTERS
%70
FILM-COATED
CAPLETS
COMPOSITION
:Each
caplet
contains
:
Losartan
potassium
50
mg
Hydrochlorothiazide
.12.5
mg
Excipients
q.s.
for
.
.
1caplet
SE
0/IU09ÄRTANIPIUSNIGII50//1222 READ
CAREFULLY
THE
LEAFLET
BEFORE
USE
KEEP
OUT
OFREACH
OFCHILDREN
SPECIFICATION
:Manufacturer’s

INDICATIONS
-CONTRAINDICATIONS
–
DOSAGE
-ADMINISTRATION
-PRECAUTIONS
–
SIDE
EFFECTS
:See
enclosed
leaflet.
STORAGE
:Keep
inadry
place,
donot
store
above
30°C.
Protect
from
light.

Mau
vi

Losartan
kali
50mg-Hydroclorothiazid
12,50
mg
$6
16SX:
HD:
avi
“¬———.—-=.Ä^‘TRACK
Nhu
TRON
VEN
GMP-WHO
*«
Sows
LOSARTAN
Plus
HCT50/12.5
Losartan
potassiam
50mg-Hydrochlorothiazide
12.50
mg
SAVI
PHARMACEUTICAL
J.S.Co.
SaWipharm
J.S.CWHO-GMP
ssaw:
LOSARTAN
Plus
HCT
50/12.5
Losartan
kall
50mg-Hydrociorothiazid
12,50
mg
CTY
CP
DƯỢC
PHẨM
SAVI
SaWipharm
J.S.CGMP-WHO
®*
Saw,
LOSARTAN
Plus
HCT
50/12.5
Losartan
potassinm
50mg
-Hydrochlorothiazide
12.50
mg
SAVI
PHARMACEUTICAL
J.S.Co.
SaWipharm
J.S.C’WHO-GMP.
®*
=¬ư;
L0SARTAN
Plus
H(T
50/12.5
Losartan
kali
50mg
-Hydrociorcthiazid
12,50
mg
SOCIAL
RESPONSES
Ry
‘TRACH
NEM
TRON
VEX
‘SOCIAL
RESPONSIBILITIES
TRÁCH
Natit
TRON
VEN
®
=aw;
L0SARTAN
Plus
H(T
50/12.5
Losartan
potsssism
59mg
-Hydrochiorothiaride
12.50
mg

_—N
__em
_SAN)
PHARMACEUTICAL
1.8.00.
TP.
Hồ
Chí
Minh,
ngày
2Ø.
tháng
.9/-
năm
20⁄
KT.
Tông
Giám
Đồc
Phó
Tổng
Giám
Đốc
(KH-CN)
te

TO HUONG DAN SU DUNG THUOC
Re Thuốc bán theo đơn
Viên nén bao phim
SaVi Losartan Plus HCT 50/12.5
THÀNH PHẢN
~Losartan kali……………–› —««« «<< se nheset -Hydroclorothiazid x ~Tá dược vừa đủ ............-..------- --+ tt eneenee (Lactose monohydrat, Microcrystalline cellulose, Pregelatinized starch, Hydroxy propyl cellulose, Colloidal silicon’ dioxide, |Magnesi _ stearat, Hypromellose 606, PEG 6000, Titan dioxide, Talc) DẠNG BÀO CHÉ: Viên nén bao phim. DƯỢC LÝ &CO CHE TAC DUNG: Losartan kali Losartan làchất đầu tiên của nhóm thuốc chống tăng huyết áp mới, đó là một chất đối kháng thụ thể (type AT)) angiotensin II. Angiotensin II, tạo thành từ angiotensin Ïtrong phản ứng do enzym chuyển angiotensin (ACE) xúc tác, là một chất co mạch mạnh; đó làhormon kích hoạt mạch chủ yếu của hệ thông renin -angiotensin, và làmột thành phan quan trong trong sinh lýbệnh học của tăng huyệt ap. Angiotensin IIcing kích thích vỏ tuyến thượng than tiét aldosterone. Losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính chẹn tác dụng co mạch và tiết aldosterone của angiotensin IIbang cách ngăn cản có chọn lọc angiotensin II, không cho gan vào thụ thể AT; có trong nhiều mô (thí dụ cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận). Trong nhiều mô, cũng thấy có thụ thể AT; nhưngkhông rõthụ thể này có liên quan gìđến điều hòa tim mach hay không. Cả losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính đều không biểu lộtác dụng chủ vận cục bộ ởthụ thể AT, và đều có áilực với thụ thể AT; lớn hơn nhiều (khoản 1000 lần) so với thụ thể AT;. Losartan làmột chất ức ch cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT,. Chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc mạnh hơn từ10 đến 40 lần so với losartan, tính theo trọng lượng và làmột chất ức chế không cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT¡. Các chất đối kháng angiotensin IIcũng có các tác dụng huyết động học như các chất ức chế ACE, nhưng không có tác dụng không mong muốn phổ biến của các chất ức chế ACE làho khan. Hydroclorothiazid Hydroclorothiazid và các thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng bài tiết natri chloride và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và chloride ởống lượn xa. Sự bài tiết các chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt làkali và magnesi, còn calci thi giảm. Hydroclorothiazid cũng làm giảm hoạt tính carbonic anhydrase nên làm tăng bài tiết bicarbonate nhưng tác dụng này thường nhỏ sovới tác dụng bài tiết ion C1” và không làm. thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazide có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa làvịtrí chủ yếu thuốc có tác dụng. Hydroclorothiazid có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ Na+. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của hydroclorothiazid thẻ hiện chậm sau -I-2tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ranhanh có thể thấy ngay sau vài giờ. Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác. DƯỢC ĐỘNG HỌC Losartan kali Sau khi uống, losartan hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu nhiều qua gan nhờ các enzym cytochrom P4so. Khả dụng sinh hoc ciia losartan xp xi33%. Khoang 14% liều losartan uống _: chuyển thành chất chuyển hóa có :hoạt tính, chất này đảm nhiệm phẩn lớn tính đối kháng thụ thể angiotensin II. Nửa . đời thải trừ của losartan khoảng 2giờ, vàcủa chất chuyên hóa khoảng 6-9giờ. Nồng độ đỉnh trung bình của losartari dat trong vòng 1giờ, và của chất chuyển hóa có hoạt tính trong vòng 3-4giờ. Ca losartan va chat chuyển hóa có hoạt tính đều liện kết -nhiều với protein huyết tương, chủ yếu làalbumin và chúng không qua hàng rào máu -não. Thẻ tích: phân bố của losartan khoảng 34 lítvà của chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 12 -lít. Độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của losartan là khoảng 600 ml/phút và của chất chuyển hóa:có hoạt tính là 50 ml/phút; độ thanh thải của chúng ởthận tương ứng với khoảng 75 ml/phút và 25 ml/phút. Sau khỉ uông losartan đánh dấu 14C, thu lại khoảng 35% độ phóng xạ trong nước tiểu và khoảng 60% trong phân. ; ` Ởngười bệnh xơ gan từ nhẹ đến vừa,diện tích dưới đường cong (AUC) cua losartan va cua chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn, tương ứng, gap 5lần và 2lần so với ởngười bệnh có gan bình thường. Hydroclorothiazid : : Hydroclorothiazid: sau khi uống hấp thu tương đối” nhanh, khoảng 65 -75% liều sử dụng, tuy nhiên tỷ lệnày có thê : giảm ởngười suy tim. Hydroclorothiazid tích lũy trong hồng cầu. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn dưới-dạng không chuyển hóa. Khi dông độ huyết tương được theo dõi ít nhất 24 giờ, nửa đời huyết tương được quan sát đã khác nhau giữa 5,6 và 14,8 giờ. Nửa đời của hydrocloro-thiazide khoảng 9,5 -13 giờ, nhưng có thể kéo dài trong trường hợp suy thận nên cần điều chỉnh liều. Ítnhất có 61% liều uống được thải trừ không thay đổi trong vòng 24 giờ. Hydroclorothiazid đi.. qua hàng rào nhau thai nhưng không qua máu não, phân bố và đạt Hàng độ cao trong thai nhi. Tác dụng lợi tiểu xuất hiện sau khi uống 2giờ, đạt tối đa sau 4giờ và kéo đài khoảng 12 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp xảy rachậm hơn tác dụng lợi tiểu nhiều và chỉ có thể đạt được tác-dụng đây đủ sau 2 tuần, ngay cả với liều tối ưu giữa 12,5 -25 mg/ngày. Điều quan trọng cần biết là tác dụng chống tăng huyết áp của hydroclorothiazid thường đạt được tối ưu ởliễu 12,5mg. Các hướng dẫn điều trị và thử nghiệm lâm sàng hiện đại đều nhắn mạnh cần sử dụng liều thấp nhất và tối ưu, điều đó làm giảm được nguy cơ tác dụng có hại. Vấn để quan trọng làphải chờ đủ thời gian để đánh giá sự đáp ứng của cơ the đối với. tác dụng hạ huyết áp của hydrocloro-thiazide, vì tác dụng trên sức cản ngoại vicần phải có thời gian mới thê hiện rỡ. Hydroclorothiazid được bài tiết vào sữa mẹ. Nhóm bệnh.-nhân đặc biệt Trẻ em :Losartan kali đã được nghiên cứu ởnhững bệnh nhân từ6đến 16 tuối Dùng trong Lão khoa và giới tính :Dược động hoc losartan đã được nghiên cứu ởngười cao tuổi (65-75 tuôi) và ởcả hai giới tính. Nồng độ huyết tương của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính chống cao huyết áp tương tự như nhau ở -: người già và người trẻ tuối: Nồng độ huyết tương của losartan cao khoảng hai lần ởbệnh-nhân nữ tăng huyết áp so với nam, nhưng nồng độ của các chất chuyển hóa có hoạt tính tương tựnhư nhau ởnam và nữ. oe Chung téc :sự khác biệt về dược lýhọc do chủng tộc đã không được nghiên cứu đây đủ. Suy than: . Losartan :Sau khi uéng, ndng độ huyết trong va AUCs (diện tích dưới đường cong) của losartan và chất chuyển:hóa cỏ hoạt tính đã tăng 50-90% ởnhững bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 đến 74 ml /phút) hoặc-suy thận - vừa phải (độ thanh thải creatinin 30 đến 49 ml/phút), Trong nghiên cứu này, độ thanh thải thận giảm 55-85% cho cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính ởnhững bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không loại bỏ được bằng chạy thận nhân tạo...... ˆ- suy thận nhẹ hoặc trung bình. Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không loại bỏ được bằng chạy thận nhân tạo. Hydroclorothiazid :Sau khi uống, AUC của hydrochloro- thiazide tang 70 và 700% ởbệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình, tương ứng. Trong nghiên cứu này, độ thanh thải thận của hydrochloro-thiazide giảm 45 và 85% ởnhững bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình, tương ứng. Các phác đồ điều trị thông thường với kết hợp L+HCT dựa vào độ thanh thải creatinine của bệnh nhân là>30 ml /phút.
Ởnhững bệnh nhân suy thận nặng, thuốc lợi tiểu quai được
ưa thích hơn thiazide, do vậy không nên dùng kết hợp
L+HCT.
Suy gan :Sau khi cho uống, ởbệnh nhân xơ gan do rượu có
mức độ suy gan từnhẹ đến trung bình, nồng độ huyết tương
của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính dat cao gap
khoảng 5lần và 1,7 lần, tương ứng so với những người tình
nguyện viên trẻ nam. So với người bình thường, độ thanh thải
huyết tương toàn phần của losartan ởbệnh nhân suy gan thấp
hơn khoảng 50% và sinh khả dụng đường uống cao hơn
khoảng 2lần. Sự bắt đầu liều thấp của losartan được đề nghị
SỬ dụng cho các bệnh nhân suy gan không thể được sử dụng
kết hợp L+HCT. Không khuyên khích việc sử dụng ởnhững
bệnh nhân nêu trên như một phương tiện để chuân độ liêu
Losartan kali.
Dược động học và các tác động lâm sàng
Losartan kali
Tăng huyết áp :
Losartan ức chế tác dụng tăng huyết áp của angiotensin II
(cũng nhu angiotensin I). Mét liều 100 mg ức chế tác dụng
tăng huyết áp đỉnh khoảng 85% với sự ức chế bền bi25-40%
trong 24 giờ.
Losartan không ảnh hưởng đến đáp ứng bradykinin, trong khi
chất ức chế ACE làm tăng đáp ứng với bradykinin.Nồng độ
aldosterone trong huyết tương giảm sau khi dùng losartan.
Mặc dù losartan tác động lên sự tiết aldosterone, nhưng rất ít
ảnh hưởng đến kali huyết thanh được quan sát thấy. Trong
một nghiên cứu với liều duy nhất ởngười tình nguyện bình
thường, losartan không ảnh hưởng đến tốc độ lọc cầu thận,
đến dòng chảy huyết tương hoặc phản lọc. Trong nhiều
nghiên cứu đa liều ởbệnhnhân tăng huyết áp, không thấy có
tác dụng đáng chú ýđến nồng độ prostaglan-din toàn thân
hoặc prostaglandin thận, triglycerides khi đói, cholesterol
toàn phần hay cholesterol-HDL hoặc nông độ đường huyết
lúc đói. Có một ảnh hưởng nhỏ lên uricosuric dẫn đên giảm
tối thiểu nồng độ acid uric huyết thanh (trung bình giảm <0,4 mg /dL) trong thời gian điều trị kéo dài. Các tác dụng hạ huyết áp của Losartan kali được chứng minh chủyếu trong 4thử nghiệm có kiểm soát với giả dược khoảng 6-12-tuần với liều lượng từ 10mg đến 150 mg mỗi ngày ởnhững bệnh nhân có huyết áp tâm trương cơ bản 95- 115. Các nghiên cứu cho phép so sánh hai liều (50-100 mg/ ngày) với phác đồ mỗi ngày một lần hoặc hai lần mỗi ngày, so sánh mức đỉnh -các hiệu ứng vùng đáyvà so sánh đáp ứng của giới tính, tuổi tác và chủng tộc. Ba nghiên cứu bỏ sung kiểm tra tác động hạ huyết áp của kết hợp losartan vàhydroclorothiazid. ; 4nghiên cứu đơn trị liệu losartan bao ồm tổng cộng 1075 bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên một s liều losartan và 334 nhận giả dược. Các liều 10mg và 25 mg sản sinh một số tác dụng vào giờ đạt đỉnh (6 giờ sau khi dùng thuộc) nhưng khoảng/vùng đáy (trough) nhỏ và đáp ứng trái ngược nhau (24 giờ). Các liều 50, 100, và 150 mg mỗi ngày một lần cho giảm huyết áp tâm thu /tâm trương trung bình có ýnghĩa thống kê, so với giả dược năm trong dãy phạm vi 5.5- 10.5/3.5-7.5 mmHg, với liều 150 mg không có tác dụng lớn hơn 50 -100 mg. Liều 50-100 mg /ngày chia làm 2lẳn đã cho kết quả đáp ứng của vùng day (trough) luén lớn hơn so với liều dùng mỗi ngày một lần của cùng một tổng liều. Đáp úng đỉnh (6 giờ) luôn đồng nhất nhưng lớn hơn vừa phải so với đáp ung day, tỷ lệđáy/ đỉnh là50-95% đáp ứng cho tâm thu và 60-90% đáp ứng cho tâm trương tương ứng. Phân tích về tuổi tác, giới tính và các phân nhóm chủng tộc bệnh nhân cho thấy nói chung ởnam và nữ và bệnh nhân trên và dưới 65 tuổi đã có đáp ứng tương tự nhau. Losartan có hiệu quả trong việc giảm huyết áp bat kể chủng tộc, mặc dù ảnh hưởng íthơn lên những bệnh nhân da đen (thường là nhóm người có trị số renin thấp). 3 Hiệu quả của losartan đạt đáng kể trong vòng một tuần, nhưng trong một số nghiền cứu cho thấy hiệu quả tối đa xảy ra trong 3-6 tuần. Trong các theo dõi nghiền cứu dài hạn (không có kiểm soát với giả dược), tác động của losartan được duy trì cho đến một năm. Sau khi ngưng đột ngột losartan không xảy ra sự hồi phục rõ ràng. Về cơ bản không có thay đổi trong nhịp tỉm trung bình ởnhững bệnh nhân được điều trị bằng losartan trong cácthử nghiệm có kiêm soát. Giảm nguy cơ đột quy : , es é Nghiên cứu “Losartan can thiệp đối với giảmđiêm cuối (Endpoint) trong tăng huyết dp” (LIFE :Losartan Intervent- ion For Endpoint reduction in hypertension) 1am9t nghién cứu đa quốc gia, so sánh mù đôi với Losartan kali và atenolol trên 9193 bệnh nhân tăng huyết áp có hồ sơ điện tâm đồ phì đại thất trái (ECG-LVH). Bệnh nhân nhồi máu cơ tim hay đột quy trong vòng sáu tháng trở về trước được loại trừ ngầu nhiên. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để được nhận môi ngày một lần liều losartan 50 mg hoặc atenolol 50 mg. Nêu huyết áp mục tiêu (<140/90 mmHg) không đạt được, sẽđược bổ sung đầu tiên hydroclorothiazid (12,5 mg) và nếu cả thiết, liễu losartan hoặc atenolol sau đó sẽđược tăng lên đến 100 mg mỗi ngày một lẳn. Nếu cần thiết, các phương pháp điều trị hạ huyết áp khác (ví dụ tang liều điều trị hydro- chlorothiazide 25 mg hoặc bổ sung các thuốc lợi tiểu khác, thuốc chẹn kênh calci, chẹn alpha hoặc các thuốc có tác động toán thân nhưng không ức chế ACE, thuốc đối ae angio- tensin II, hoặc chẹn beta) được thêm vào phác đồ điều trị để đạt được huyết áp mục tiêu. Se Trong nỗ lực để kiểm soát huyết áp, các bệnh nhân ởcảhai nhóm của nghiên cứu LIFE được dùng phối hợp với hydro- chlorothiazide ởphan lớn thời gian nghiên cứu (73,9% và 72,4% ngày với nhóm losartan và nhóm atenolol, tương ứng). Trong số ngẫu nhiên các bệnh nhân, có 4963 (54%) lànữ và 533 (6%) làda đen. Độ tuổi trung bình là67 với 5704 (62%) có độ tuổi >65. Ởđường chuẩn cơ bản, có 1125 (13%) bi
bệnh tiểu đường, 1326 (14%) được tách thành nhóm cao
huyết áp tâm thu, 1469 (16%) có bệnh tim mạch vành và 728
(8%) có bệnh mạch máu não. ễ
Huyết áp cơ bản trung bình là174/98 mmHg ởcả hai nhóm
điều trị, Thời hạn trung bình tiếp tục điều trị là4,8 năm. Vào
thời điểm cuối cuộc nghiên cứu hoặc ởlần cuối cùng trước
điểm kết thúc chủ yếu cuối, có 77% đối tượng ởnhóm điều
trị với losartan và 73% ởnhóm điều trị bằng atenolol vẫn còn
đang dùng thuốc nghiên cứu. Số bệnh nhân vẫn còn đang
dùng thuốc nghiên cứu với liều trung bình của losartan và
atenolol đều khoảng 80 mg /ngày và có 15% người đang
dùng atenolol hoặc losartan đơn trị liệu, trong khi 77% đã
được nhận hydroclorothiazid (ở liều trung bình là20 mg /
ngày trong mỗi nhóm). Giảm huyết áp đo được ởkhoảng đáy
(trough) latương tự nhau cho cả hai nhóm điều trị nhưng
huyết áp không được đo ởbất kỳ thời điểm khác trong ngày.
Vào thời điểm cuối cuộc nghiên cứu hoặc ởlần cuôi cùng
trước điểm kết thúc chủ yếu, huyết áp trung bình 144.1/81.3
mmHg ởnhóm điều trị bằng losartan va 145.4/80.9 mmHg ở
nhóm dược điều trị bằng atenolol. Sự khác biệt huyết áp tâm
Ge
ay
XQ

Lal
thu là1,3 mmHg được xem làđáng kể (p<0,001) trong khi sự khác biệt 0,4 mmHg của huyết áp tâm trương không có ý nghĩa (p=0,098). Điểm kết thúc chủ yếu làsự xuất hiện đầu tiên tửvong về tỉm mạch, đột quy không tửvong hoặc nhôi máu cơ tỉm không tử vong. Bệnh nhân xảy racác sự kiện không tử vong (nonfatal) vẫn còn trong thử nghiệm, do vậy đã có một khảo sát sự kiện đầu tiên của từng loại ngay cả khi nó không phải làsự kiện đầu tiên (ví dụ một cơn đột quy sau một nhồi máu cơ tỉm ban đầu sẽ được tính trong phân tích của đột quy). Điêu trịvới losartan cho kết quả giảm 13% (p =0,021) của nguy cơ về điểm kết thúc chủ yếu so với nhóm atenolol, sự khác biệt này chính làkết quả của một hiệu ứng về đột quy gây tử vong và không tử vong. Điều trị với losartan giảm 25% nguy cơ đột quy sovới atenolol (p=0,001). Chủng tộc : Trong nghiên cứu LIFE, bệnh nhân da đen được điều trị với atenolol ítcó nguy cơ gặp điểm kết thúc phức hợp so với bệnh nhân da đen được điều trị với losartan. Trong phân nhóm bệnh nhân đa đen (n =533, có 6% bệnhnhân da đen tham gia nghiên cứu LIFE) đã có 29 trường hợp gặp điểm kết thúc chủ yếu trong số 263 bệnh nhân nhận atenolol (11%, 26/1000 bệnh nhân-năm) và 46 trường hợp gặp điểm kết thúc chủ yếu trong số 270 bệnh nhân nhận losartan (17 %, 42/1000 bệnh nhân-năm). Phát hiện này có thể không được giải thích trên cơ sở của sự khác biệt giữa các quần thể khác với chủng tộc hoặc trên bât kỳ sự mắt cân bằng giữa các nhóm điều trị. Ngoài ra, việc giảm huyết áp phù hợp ởcả hai nhóm điều trịgiữa các bệnh nhân da đen và không da đen. - Và nghiên cứu này không cung cấp bằng chứng cho thấy những lợi ích của losartan trên sự làm giảm nguy cơ biến cô tim mach ởbệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái áp dụng cho bệnh nhân da đen. Kết hợp Losartan kali va Hydroclorothiazid Ở 3nghiên cứu có kiểm soát của losartan kết hợp với hydrochloro-thiazide bao gồm hơn 1300 bệnh nhân được đánh giá hiệu quả hạ huyết áp của các liều losartan khác nhau (25mg, 50mg va 100 mg) và nhận đồng thời hydrochloro- thiazide (6,25mg, 12,5mg và 25 mg). Một nghiên cứu thêm so sánh kết hợp losartan/hydroclorothiazid 50mg/12.5mg với giả dược. Sự kết hợp của losartan /hydrochloro-thiazide 50/12.5 mg cho kết quả điều chỉnh có so sánh với giả dược trên huyết áp tâm thu/tâm trương (15.5/9.0 mmHg xấp xỉso với 8.5/5.0 mmHg losartan đơn trị và 7.0/3.0 mmHg hydroclorothiazid don trị). Một nghiên cứu khác đã điều tra mối quan hệ đáp ứng-liều với các liều khác nhau của hydroclorothiazid (6,25mg, 12,5mg, 25 mg) hoặc giả dược trên nền chuẩn liều losartan (50 mg) ở những bệnh nhân không kiểm soát thoả đáng (huyết áp tâm trương khi ngồi [SiDBP] là93-120 mmHg) so với losartan (50 mg) đơn trị. Nghiên cứu thứ ba điêu tra môi quan hệ đáp ứng-liêu với các liều khác nhau của losartan (25mg, 50mg và 100 mg) hoặc giả dược trên nền chuẩn liều của hydroclorothiazid (25 mg) ở những bệnh nhân không kiểm soát thoả đáng (SiDBP 93-120 mmHg) so với hydroclorothiazid (25 mg )đơn trị. Những nghiên cứu này cho thấy thêm một đáp ứng hạ huyết áp tại khoảng/vùng đáy (24 giờ sau khi dùng thuốc) của liều 12,5mg hoặc 25mg hydroclorothiazid bổ sung vào liều 50 mg losartan với mức giảm 5.5/3.5 mmHg và 10.0/6.0 mmHg, tương ứng. Tương tự, có một đáp ứng hạ huyết áp phụ ởkhoảng/vùng đáy của liều 50mg hoặc 100mg losartan khi được bô sung liều 25mg hydro-chlorothiazide với mức giảm 9.0/5.5 mmHg và 12.5/6.5 mmHg, tương ứng. Đã thấy không có ảnh hưởng đáng kể đến nhịp tim. ‘ Không cókhác biệt trong đáp ứng thuốc đối với nam giới và nữ giới ởnhững bệnh nhân trên hoặc dưới 65 tuổi. Bệnh nhân da đen có đáp ứng hydroclorothiazid lớn hơn so với bệnh nhân không da đen vàđáp ứng nhỏ hơn với losartan. Kết hợp tổng thể các đáp ứng làtương tự như nhau ởbệnh nhân da đen và không da đen. Caohuyết ápnăng (huyết áp tâm trương khi ngồi [SiDBP] >110 mmHg) OR.
tăng huyết áp nặng (>200/120 mmHg)
Sự an toàn và hiệu quả của kết hợp L+HCT như một điều trị
khởi đầu cho chứng tăng huyết áp nặng (được định nghĩa là
một SiDBP trung bình >110 mmHg đã được xác nhận sau 2
lần đo riêng biệt khi không nhận các liệu pháp hạ huyết áp)
đã được nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm, mù đôi trong 6
tuần. Bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên hoặc losartan và
hydroclorothiazid (50-12,5 mg, mỗi ngày một lần) hoặc
losartan (50 mg, mỗi ngày một lần) vàtiếp tục theo dõi các
đáp ứng về huyết áp. Bệnh nhân được chuẩn liều ởkhoảng 2
tuân nếu SiDBP của họ không đạt được mục tiêu (<90 mmHg). Bệnh nhân điều trị kết hợp được chuẩn liều từ liều losartan/hydrochloro-thiazide 50 mg/12,5 mg sang liều losartan/hydroclorothiazid 50 mg/12,5 mg (giả chuẩn độ để duy trì mù đôi) và liều losartan /hydro-chlorothiazide 100mg/ 25mg. Bệnh nhân đơn trị liệu được tăng liều từ 50 mg losartan sang losartan 100 mg va 150 mg losartan, khi can thiết. Điểm kết thúc chủ yếu được so sánh sau 4tuần cho bệnh nhân đạt được huyết áp tâm trương mục tiêu (trough SiDBP <90 mmHg). Nghiên cứu đã áp dụng trên 585 bệnh nhân, trong đó có 264 (45%) người làphụ nữ, 124 (21%) người da đen và 2l (4%) có độ tuôi >65. Huyết áp trung bình ởmức cơ bản cho tổng
số bệnh nhân là 171/113 mmHg. Độ tuổi trung bình là53
năm. Sau 4tuần điều trị, các SiDBP trung bình thấp hơn 3,1
mmHg và các SiSBP trung bình thấp hơn 5,6 mmHg ởnhóm
được điều trị bằng kết hợp L+HCT. Kết quả làcó một tỷ lệ
lớn hơn ởcác bệnh nhân dùng kết hợp L+HCT đạt huyết áp
tâm trương mục tiêu (17,6% cho kết hợp L+HCT và 9,4%
cho losartan; p=0.006). Xu hướng tương tự đã được nhìn
thấy khi bệnh nhân được phân nhóm lại theo chủng tộc, giới
tinh hay tudi tac (> 65). Sau 6tuần điều trị, nhiều bệnh nhân đã nhận phác đồ kết hợp
đạt huyết áp tâm trương mục tiêu hơn so với những người
nhận được các phác đồ đơn trị liệu (29,8% so với 12,5%).
Trong suốt thời gian nghiên cứu, không có trường hợp ngất ở
cả hai nhóm điều trị. Có 2(0.6%) ca và 0(0.0%) trường hợp
hạhuyết áp được báo cáo trong nhóm điều trị với kết hợp
L+HCT và nhóm điều trị bằng losartan, tương ứng. Các mô
hình tổng thể về tác dụng phụ được báo cáo ởcác bệnh nhân
được điều trị với kết hợp L+HCT như điều trị khởi đầu tương
tự như hồ sơ sự kiện bất lợi ởbệnh nhân được điều trị với
losartan như điều trị khởi đầu.
Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Losartan Kali-Hydroclorothiazid
Không có nghiên cứu về tính chất gây ung thư được tiến hành
v6i két hyp Losartan kali/hydro-chlorothiazide.
Kết hợp Losartan kali/hydroclorothiazid khi thử nghiệm ởtỷ
lệ4:01 (kl/kl) cho phản ứng âm tính trong xét nghiệm 4mes
đột biến của visinh vật và khảo nghiệm đột biến tếbào phôi
của dòng V-79 chuột túi má Trung Quốc. Ngoài ra, không
thấy có bằng chứng trực tiếp về độc tính gen (genotoxicity) in
vitro trong khảo nghiệm dung giải kiềm dùng tế bào gan
chuột cống và khảo nghiệm quang sai nhiém sic thé invitro
với tếbào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc ởcác nồng
độ không gây hại tếbao (noncytotoxic).
Losartan kali dùng chung với hydroclorothiazid, không có
ảnh hưởng đến khả năng và hành động sinh sản hoặc giao
phối của chuột cống đực với liều lượng losartan lên đến 135
mg/kg/ngày và hydroclorothiazid 33,75 mg/kg/ngày. Những
liêu lượng được trình bảy này đã cho thấy các phơi nhiễm

toàn thân tương ứng (AUCs) của losartan, hydro-
chlorothiazide và các chất chuyên hóa có hoạt tính gập
khoảng 60 lân, 60 lần và 30 lần so với người đạt được với
liều 100 mg Losartan kali kết hợp với 25 mg hydrochloro-
thiazide. Tuy nhiên, ởchuột cống cái việc dùng chung liêu
thấp losaran 10 mg/kg/ngày và hydroclorothiazid 2,5
mg/kg/ngày có liên quan tới sự giảm nhẹ có ýnghĩa thống kê
củasức sinh sản và chỉ số về độ mắn đẻ. Giá trị AUCs của
losartan, chất chuyển hóa có hoạt tính của nó
và hydro-
chlorothiazide được ngoại suy từ các dữ liệu thu được của
losartan dùng cho chuột cống với một liều 50 mg/kg/ngày kết
hợp với hydroclorothiazid 12,5 mg/kg/ ngày cao gấp khoảng
6lần, 2lẫn và 2lần lớn hơn so với người đạt được với liều
100 mg losartan kết hợp với 25 mg hydrochlorothia-zide.
Losartan kali :
Losartan kali không gây ung thư khi dùng với liều tối đa
dung nạp ởnhững con
chuột cống và chuột nhất trong suốt
105 và 92 tuần, tương ứng. Chuột cống cái nhận liều cao nhất
(270mg/kg/ ngày) đã
có một tỷlệmắc phải hơi cao hơn vều
tuyén da hat (adenoma acinar) tuyén tuy. Liéu dung nap t6i
đa
(270 mg/kg/ngày ởchuột cống, 200 mg/kg/ngày ởchuột
nhất) cho phơi nhiễm toàn thân với Losartan kali và chất
chuyển hóa có hoạt tính ởchuột cao gap khoảng 160 lần và
90 lần (chuột cống) và 30 lần và 15 lân (chuột nhắt) so với
tiếp xúc ởngười có thể trọng 50 kg khi dùng liễu 100 mg mỗi
ngay. Losartan kali cho
phản ứng âm tính trong các xét
nghiệm độtbiến ởvisinh vật, trong xét nghiệm té bao đột
bién dong V-79 ởđộng vật có vú, trong xét nghiém invitro
dung giải kiểm và trong xét nghiệm nhiễm sắc thê quang sai
invitro và invivo. Ngoài ra, chất chuyến hóa có hoạt tính cho
thấy không có bằng chứng về độc tính gen (genotoxicity)
trong các xét nghiệm đột biến visinh vật, trong xét nghiệm in
vitro dung giai kiém
va trong xét nghiém in vitro quang sai
nhiém sic thé. Khả năng và hiệu suất sinh sản không bịảnh hưởng trong các
nghiên cứu với chuột cống đực ởliều uống Losartan kali lên
đến khoảng 150 mg/kg/ngày. Điều trị với các cấp liều độc ở
chuột cống cái (300mg/ 200 mg/kg/ngày) có liên quan tới sự
giảm (p <0,05) đáng kê về lượng hoàng thé (corpora lutea), đậu phôi và bào thai sống khi mổ (C-sec/ion). Với liều 100 mg/kg/ngày chỉ cósự giảm lượng hoàng thé (corpora lutea) được quan sát thấy. Mối quan hệ của những phát hiện này trong điều trị với thuốc làkhông chắc chắn do không hiệu quả ởcác cấp liều lên cấy phôi ởchuột cái mang thai, tỷlệ% mắt mát sau cấy hoặc còn sống sót/ô đẻ trong quá trình sinh đẻ. Ởchuột cống không mang thai nhận liều 135 mg/kg/ngày trong 7ngày, có phơi nhiém toan than (AUCs) cua Losartan kali và chất chuyên hóa có hoạt tính của nó đạt khoảng 66 lần đến 26 lần phơi nhiễm đạt được ởngười khi nhận liều khuyến cáo tối đa hàng ngày (100mg). HydroclorothiazidCác nghiên cứu trong 2năm khi dùng thuốc với thức ăn ở chuột nhất và chuột công được tiền hành dưới sự bảo trợ của Chương trình Chất độc Quốc gia (NTP) đã không phát hiện bằng chứng của một khả năng gây ung thư của hydrochloro- thiazide &chuột nhắt cái (với liều lên đến khoảng 600 m ngày/kg) hoặc ởchuột cống đực và cái (với liều lên đến khoảng 100 mg/ngày/kg). Tuy nhiên NTP đã tìm thấy bằng chứng chưa rõ ràng cho thấy có độc tính gây ung thư gan (hepatocarcino-genicity) 6chuột nhắt đực. Hydroclorothiazid không gây độc tinh gen (genotoxic) trong khảo nghiệm iz-viro gây đột biến gen Ames cia ching Salmonella typhimurium các dòng TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 và TA 1538 và trong các thử nghiệm sai lệch nhiễm sắc thể của tếbào buồng trứng chuột túi má Hamster Trung Quốc (CHO) hoặc trong thử nghiệm iz-vivo sử dụng nhiễm sắc thể tếbào mắm tủy xương của chuột nhất và của chuột túi má Trung Quốc và dòng ruôi giám Drosophila cé lién két với đặc điểm gen lặn gây chết. Các kết quả xét nghiệm dương tính thu được trong cdc khdo nghiém in-vitro CHO chuyén đổi nhiễm sắc thể tương cận (CHO Sister Chromatid Exchange, gây vỡ vụn nhiễm sắc thể, clastogenicity) trong khảo .nghiệm tế bào lympho chuột nhặt (Cell Lymphoma Mouse, gay đột biến gen) và khảo nghiệm Aspergillus nidulans không phân ly. Hydroclorothiazid không cho thấy các ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản của chuột nhắt và chuột cống trong các nghiên cứu hoặc có liên quan sinh sản hoặc liên quan đến phơi nhiêm, thông qua chế độ ăn uống với các liều lên đến 100mg và 4mg/kg tương ứng, trước khi giao phối và trong suốt thai kỳ. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ Viên nén bao phim Savi Losartan Plus HCT 50/12.5 làviên kết hợp liều cổ định có chứa 50mg Losartan kali (hoạt chất đường uống đối kháng angiotensin IItác động trên các phân nhóm thụ thể AT)) với 12,5mg hydroclorothiazid (thuốc lợi tiểu nhóm thiazide), được chỉ định điều trị các trường hợp sau : Tăng huyết áp Viên kết hợp L+HCT 50/12.5 được chỉ định điều trị tăng huyết áp. Viên kết hợp liều cố định này không được chỉ định cho điều trị ban đầu của tăng huyết áp, ngoại trừ trường hợp tăng huyết áp đủ nghiêm trọng mà giá trị kiểm soát huyết áp đạt được nhanh chóng vượt quá nguy cơ khi bắt đầu điều trị kết hợp ởnhững bệnh nhân này Bệnh nhân cao huyết áp kèm phì đại thất trái ` Viên kết hợp L+HCT 50/12.5 được chỉ định để làm giảm nguy cơ đột quy ởbệnh nhân tăng huyết áp có kèm phì đại thất trái. LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ Cách dùng: Thuốc dùng đường uống. Viên kết hợp L/HCT 50/12.5 có thể được dùng chung với các thuốc hạ huyết áp khác. Viên kết hợp L/HCT 50/12.5 có thể được uống cùng hoặc -Điều trị tăng huyết áp không với thức ăn. W Cần chuẩn độ liều theo đáp ứng của từng cá nhân. Liều thông thường bắt đầu của losartan là50 mg mỗi ngày một lần và liều khuyến cáo 25 mg cho các bệnh nhân bịsuy giảm thể tích nội mạch (ví dụ bệnh nhân được điều trị với thuốc lợi tiểu) và bệnh nhân có tiền sử suy gan. Losartan có thể được dùng một lần hoặc hai lần mỗi ngày với liều tổng cộng hàng ngày từ25 mg đến 100 mg. Nếu hiệu quả hạ áp đo tại vùng đáy khi sử dụng liều dùng một lần một ngày làkhông đủ, cần chuyển sang chế độ hai lần một ngày với cùng liều tổng cộng hàng ngày hoặc tăng liều có thể đưa ramột đáp ứng thỏa đáng hơn. Hydroclorothiazid có hiệu quả ởliều 12,5mg đến 50 mg mỗi ngày một lần và có thể nhận từ liều 12,5 đến 25 mg như viên kết hợp L+HCT. Để giảm thiểu các tác dụng phụ độc lập với liều, thích hợp nhất thường làbắt đầu điều trị chỉ với kết hợp cho bệnh nhân sau khi đã thất bại trong việc đạt được hiệu quả mong muốn với đơn trị liệu. Các tác dụng phụ của Losartan kali thường hiểm gặp và dường như độc lập với liều, những tác dụng phụ này của hydroclorothiazid làmột hỗn hợp các hiện tượng phụ thuộc liêu dùng (chủ yếu làhạ kali máu) và độc lập với liều (ví dụ viêm tụy), tác dụng phụ phụ thuộc liều (hạ kali máu) Liêu lượng : z “/⁄2/ x, Rua} >,
c

phổ biến hơn so với độc lập với liều (viêm tụy). Điều trị với
bắt kỳsự kết hợp nào của L+HCT đều có liên quan đến bộ
đôi các tác dụng phụ độc lập liêu này.
-Liệu pháp thay thế :
Sự kết hợp này có thê được thay the cho các thành phần
chuân độ.
Chuẩn độ liều theo hiệu quả lâm sàng : :
-Bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đây đủ với
losartan đơn trị liệu hoặc hydrochloro-thiazide đơn trị có thê
được chuyển sang dùng viên kết hợp L+HCT 50/12.5
(Losartan kali 50 mg/ hydro-chlorothiazide 12,5 mg) moi
ngày một lần. Nếu huyết áp vẫn không kiểm soát được sau
khoảng 3tuần điều trị, liều dùng có thể được tăng lên hai
viên kết hợp L+HCT 50/12.5 mỗi ngày một lân.
-Bệnh nhân có huyết áp không kiêm soát được với đơn trị
liệu losartan 100 mg có thể được chuyền sang viên kết hợp
L+HCT 100/12.5 mỗi ngày một lần. Nếu huyết áp vẫn không
kiểm soát được sau khoảng 3tuần điều trị, liều dùng có thê
được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12.5 mỗi ngày một
lần.-Bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát không thỏa đáng với
25 mg hydroclorothiazid mỗi ngày một lần hoặc đã được
kiêm soát nhưng bịhạ kali máu với chế độ
này có thể được
chuyển sang viên kết hyp L+HCT 50/12.5 (losartan 50 mg /
hydroclorothiazid 12,5 mg) mỗi ngày một lần, giảm liều của
hydroclorothiazid mà không làm giảm đáp ứng
dự kiến về
tông thể hạ huyết áp. Sauđó nên đánh giá lại đáp ứng lâm
sàng của viên kết hợp L+HCT 50/12.5 và nếu huyết áp vẫn
không kiểm soát được sau khoảng 3tuần điều trị, liều dùng
có thể được tăng lên hai viên kết hợp 50/12.5 mỗi ngày một
lần.
Liều thông thường của viên kết hợp L+HCT 50/12.5 làmỗi
ngày một lần. Không nên dùng hơn hai viên két hop L+HCT
50-12,5 mỗi ngày một lần.
Tác dụng hạ huyết áp tối đa đạt được khoảng 3tuần sau khi
bắt đầu điều trị.
Sử dung ởbệnh nhân suy thân:
Các phác đỗ thông thường điều trịvới kết hợp L+HCT có thể
được áp dụng cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin >30
ml /phút. Ởnhững bệnh nhân suy thận nặng, thuốc lợi tiểu
quai được ưa thích hơn thiazide, do vậy không nên dùng viên
kết hợp L+HCT.
Bệnh nhân suy pan:
Viên kết hợp LtHCT không được khuyến cáo dùng để chuẩn
liều ởnhững bệnh nhân suy gan vì liều khởi đầu thích hợp
cho losartan không thể là25 mg.
-Điều trị cao huyết áp nặng Liều khởi đầu của kết hợp L+HCT để bắt đầu điều trị cao
huyết áp nặng làmột viên kết hợp L+HCT 50/12.5 mỗi ngày
một lân. :
Đối với những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ kết hợp
L+HCT 50/12.5 sau 2—4tuần điều trị, liều lượng có thé
được tăng lên hai viên kết hợp L+HCT 50/12.5 mỗi ngày một
lần, Liều tối đa làhai viên kết hợp L+HCT 50/12.5 mỗi ngày
một lần. Viên kết hợp L+HCT không được khuyến cáo dùng
cho điều trị khởi đầu ởbệnh nhân suy gan vì liều khởi đầu
thích hợp của losartan không thé là 25 mg. Khuyến cáo
không được sử dụng như một liệu pháp ban đầu ởnhững
bệnhnhân bịsuy giảm thể tích nội mạch (ví dụ bệnh nhân
được điều trị với thuốc lợi tiểu)
-Điều trị bệnh nhân cao huyết áp kèm phì
đại thất trái
Điều trịnên được bắt đầu với Losartan kali 50 mg mỗi ngày
một lần. Nếu giảm huyết áp làkhông đủ, uống kèm thêm
hydroclorothiazid 12,5 mg hoặc thay thể bằng viên kết hợp
L+HCT 50/12.5.
Nếu cần giảm thêm áp lực máu, dùng Losartan kali 100 mg
và hydroclorothiazid 12,5 mg hoặc có thể thay thế bằng kết
hợp L+HCT 100/12.5, tiếp theo 1a 100 mg Losartan kali va
hydrochloro-thiazide 25 mg hoặc két hop L+HCT 100/25.
Để tiếp tục giảm huyết áp, có thể dùng thêm các thuốc hạ
huyết áp khác
~Trẻ em An toàn và hiệu quả của viên kết hợp LHCT ở
bệnh nhỉ chưa được thiết lập.
-Người lớn tuôi
Trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát để giảm nguy
cơ tử vong có liên quan đến tim mạch, đột quy và nhồi máu
cơ tim ởbệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái, có 2857
bệnh nhân (62 %) ởđộ tuôi 65 trở lên, trong đó có 808 bệnh
nhân (18%) đạt 75 tuổi và hơn. Trong một nỗ lực để kiểm
soát huyết áp ởnghiên cứu này, bệnh nhân được cho dùng
losartan phối hợp với hydrochlor-othiazide chiếm 74% tổng
thời gian của nghiên cứu này. Không có sự khác biệt tông thê
về hiệu quả được quan sát thấy giữa các bệnh nhân lớn tuổi
và bệnh nhân trẻ tuổi. Các tác dụng phụ thường gặp hơn ở
người lớn tuổi so với các bệnh nhân trẻ tuôi khi nhận
losartanthydrochloro-thiazide và so với nhóm kiếm chứng.
-Ching téc
Trong nghiên cứu LIFE, các bệnh nhân da đen tăng huyết áp
kèm phì đại thất trái khi điều trị với atenolol đã giảm nguy cơ
đột quy hơn so với losartan (cả hai đều dùng đồng thời với
hydrochloro-thiazide ởphần lớn các bệnh nhân). Rất khó để
giải thích một tập hợp khác biệt trong các thử nghiệm lớn, có
thể đã không được biết đến
cho dù sự khác biệt quan sát được
làkết quả của cơ hội. Tuy nhiên, nghiên cứu LIFE không
cung cấp bằng chứng cho thấy những lợi ích của losartan khi
làm giảm nguy cơ biến có tìm mạch ởbệnh nhân tăng huyết
áp
kèm phì đại thất trái được áp dụng cho bệnh nhân da đen.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
Viên kết hợp L+HCT chống chỉ định ởnhững bệnh nhân quá
nhạy cảm với bất cứ thành phan nao của sản phẩm này.
Vì trong thành phần có hydroclorothiazid, nên chống chỉ định
ởnhững bệnh nhân bị vô niệu hoặc quá mẫn cảm với các
thiazide và các dẫn chất sulfonamide, bệnh gút, tăng acid uric
huyết, bệnh Addison, chứng tăng calci huyết, suy gaÀ`và thận
nặng. A
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤN 2 ⁄ i Cảnh báo *
Tỷ lệbào thai /trẻ sơ sinh mắc bệnh và tử von /
Những thuốc có tác động trực tiếp trên hé thorfg renin-
angiotensin cé thể gây ratat bénh va tir vong cho thai nhỉ va
nhũ nhỉ khi dùng cho phụ nữ mang thai. Da có hàng chục
trường hợp được báo cáo trong yvăn thế giới về những bệnh
nhân dùng chất ức chế enzyme chuyển angiotensin. Khi được
phát hiện mang thai nên ngưng dùng kết hợp L+HCT càng
sớm càng tốt. Việc sử dụng các loại thuốc có tác động trực tiếp trên hệ
thống renin-angiotensin trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba
của thai kỳ có liên quan đến tổn thương của thai nhỉ và trẻ sơ
sinh, bao gồm hạ huyết áp, giảm sản hộp sọ trẻ sơ sinh, vô
niệu, suy thận hồi phục hoặc không thể hồi phục và tử vong.
Thiểu ốicũng đã được báo cáo, có lẽlàdo giảm chức năng
thận của thai nhỉ, thiêu ốitrong trường hợp này có liên quan
đến chứng co rút chân tay của thai nhỉ, biến dạng sọ-mặt và
phổi giảm sản phát triển. Sinh non, chậm phát triển trong tử
cung và còn hở ống động mạch cũng đã được báo cáo, mặc
dù không rõ liệu các sự cố nêu trên có liên quan đến phơi
nhiễm với thuốc hay không. Những tác dụng phụ này không
xuất hiện do kết quả từtiếp xúc với thuốc trong tử cung đã
được giới hạn trong ba tháng, đầu tiên của thai kỳ. Các bà mẹ

mang thai đã phơi nhiễm với một chất đối kháng thụ thể
angiotensin IIchỉ trong tam cá nguyệt đầu tiên nên được
thông báo vẻ các thông tin kể trên. Tuy nhiên, khi bệnh nhân
mang thai, các bác sĩnên ngưng sử dụng kết hợp L+HCT cho
bệnh nhân càng sớm càng tốt. Hiếm gặp (có thẻ ítgặp hơn
trong 1/1000 trường hợp mang thai) không thể tìm thấy chất
có thể thay thế cho chất đối kháng thụ thể angiotensin II.
Trong những trường hợp hiếm hoi này, các bà mẹ cân được
thông báo về những môi nguyhiềm tiềm tàng cho thai nhỉ
của họ và nên thực hiện việc khám siêu âm nhiêu lan de đánh
giá khối nội ối. Ỷ
Nếu quan sát được tình trạng thiểu ốinên chấm dứt sử dụng
thuốc, nên chấm dứt sử dụng kết hợp L+HCT trừ phi việc
này được coi làgiải pháp giúp kéo dài cuộc sông cho người
mẹ. Kiểm tra thử nghiệm co thắt căng thẳng tử cung (CST),
thử nghiệm không co that cing thing (NST) hoặc hồ
sơ sinh
lý(BPP) có thể làthích hợp, tùy thuộc vào tuần của thai kỳ.
Tuy nhiên, bệnh nhân và bác sĩ nên nhận thức được việc
thiểu ốicó thể không xuất hiện cho đến thời kỳ sau khi thai
nhỉ đã chịu tôn thương không thé hồi phục (đảo ngược).
Với tiền sửngười mẹ mang thai đã sử dụng chất đối
kháng thụ thể angiotensin II, trẻ sơ sinh nên được giám sát
chặt chẽ về hạ huyết áp, thiểu niệu, tăng kali máu. Nếu thiểu
niệu xảy ra, cần lưu ýhướng vào hỗ trợ cho huyết áp và tưới
máu thận. Thay máu hoặc lọc máu có thể được yêu cầu như
một phương tiện của đảo chiều hạ huyết áp và/ hoặc thay
thế cho chức năng thận bịrồi loạn.
Không có bằng chứng gây quái thai ởchuột cống và thỏ được
điều trị với một liều Losartan kali tối đa 10 mg/kg/ngày kết
hợp với hydroclorothiazid 2,5 mg/kg/ngày. Ở những liều
lượng này, phơi nhiễm tương ứng (AUCs :diện tích dưới
đường cong) của Losartan kali, chất chuyển hóa có hoạt tính
của nó và hydroclorothiazid trên thỏ gấp khoảng 5lần, 1.5
lần và 1.0 lần so với đạt được ởngười nhận liều 100 mg
losartan kết hợp với 25 mg hydroclorothiazid. Giá trị AUC
của losartan, chất chuyển hóa có hoạt tính của nó và
hydroclorothiazid, được ngoại suy từ các dữ liệu thu được
với losartan dùng cho chuột công ởliều 50 mg/kg/ngày kết
hợp với hydroclorothiazid 12,5 mg/kg/ngay cao gap khoảng
6lần, 2lần và 2lần lớn hơn so với người đạt được khi nhận
liều 100 mg losartan kết hợp với 25 mg hydrochloro-thiazide.
Độc tính thai ởchuột cống với bằng chứng làcó sự gia tăng
nhỏ trong xương sườn dư, được quan sát thấy khi chuột cống
cái được dùng trước và trong suốt thời kỳ mang thai với liều
Losartan kali 10 mg/kg/ngày kết hợp với hydroclorothiazid
2,5 mg/kg/ngày, Tương tựnhư các quan sát đã thấy trong các
nghiên cứu với losartan đơn trị, tác dụng phụ trên thai và trẻ
sơ sinh bao gồm cả giảm trọng lượng cơ thể, độc tính trên
thận và tử vong, xảy rakhi những con chuột cống mang thai
được nhận trong thời gian mang thai muộn và/hoặc cho con
bú với liều losartan 50 mg/kg/ngày kết hợp với hydrochloro-
thiazide 12,5mg/kg/ngày. Các AUCs tương ứng với losartan,
chất chuyển hóa có hoạt tính của nó và hydroclorothiazid ở
các liều đã sử dụng cho chuột công cao gấp khoảng 35 lần,
10 lần và 10 lần so với người đạt được khi nhận liều 100 mg
losartan kết hợp với 25 mg hydroclorothiazid. Khi
hydroclorothiazid được sử dụng mà không có losartan ở
những con chuột nhắt và chuột cống mang thai trong thời
gian tương ae với giai đoạn phát triển cơ quan chính của
thai, với các liêu lên đến 3000mg và 1000mg/kg/ngày, tương
ứng, không thấy có bằng chứng độc hại cho thai nhỉ.
Thiazide qua được hàng rào nhau thai vàxuất hiện trong máu
dây rôn. Có nguy cơ bào thai hoặc trẻ sơ sinh vàng da, giảm
tiểu cầu và có thể có các phản ứng bất lợi khác xảy ra khi
trưởng thành.
Hạ huyết áp -Bệnh nhân suy kiệt thể dịch
Ởbệnh nhân suy kiệt thê dịch trong mạch (ví dụ những người
được điều trị với thuốc lợi tiểu) có thẻ xảy ra hạ huyết áp
triệu chứng sau khi bắt đầu điều trị với kết hợp L+HCT. Tình
trạng này cần được điều chỉnh trước khi dùng kết hợp
L+HCT
Bệnh nhân suy gan
Losartan kali-Hydroclorothiazid
Viên kết hyp L+HCT không được khuyến cáo dùng cho các
bệnh nhân suy gan lànhững người có yêu cầu chuẩn độ liều
với Losartan kali.
Khởi đầu với liều thấp losartan được đề nghị sử dụng cho các
bệnh nhân suy gan nên không thể sử dụng được với kết hợp
L+HCT 50/12.5.
Hydroclorothiazid
Thiazide phải được sử dụng thận trọng ởnhững bệnh nhân
suy gan hoặc bệnh gan tiến triển, vìkhi một thay đổi nhỏ về
thê dịch và cân băng điện giải có thê thúc đây đến tình trạng
hôn mê gan.
Phản ứng quá mẫn :
Phản ứng qué man với hydroclorothiazid có thê xảy raở
những bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dịứng hoặc hen
phế quản, nhưng có nhiều khả năng xảy raởnhững bệnh
nhân có các tiền sử kể trên.
Lupus đỏ toàn thân
Thuốc lợi tiểu thiazide được báo cáo đã gây ratình trạng trằm
trọng hơn hoặc kích hoạt lupus ban đỏ toàn thân.
Tương tác với lithium
Lithium thường không được dùng chung với thiazide
Cận thị cấp tính và tăng nhãn áp góc đóng thứ phát
(Glaucoma)
Hydroclorothiazid, một sulfonamide có thẻ gây ra phản ứng
mang đặc thù riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng qua và
tăng nhãn áp cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao gồm
khởi phát cấp tính cơn đau giảm thị lực hoặc nhòc hình
ảnh và thường xảy ratrong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt
đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn áp góc đóng nếu không
được điều trị có thể dẫn đến mắt thị lực vĩnh viễn. Việc điều
trị chủ yếu là ngưng hydroclorothiazid càng nhanh cảng
tốt. Gợi ývề phương pháp điều trịhoặc phẫu thuật có thẻ cần
phải được xem xét nều áp lực nội nhãn vẫn không kiểm soát
được. Các yếu tố nguy cơ cho phát triển cấp góc đóng bệnh
tăng nhãn áp có thể bao gồm có tiền sử dùng sulfon-
amide hoặc dịứng penicillin
Thận trọng Ww
Chung:
Quá mân :phù mạch.
Losartan kali +Hydroclorothiazid Trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi với liều khác nhau của
Losartan kali và hydroclorothiazid, tỷ lệ bệnh nhân tăng
huyết áp lànhững người phát triển hạ kali máu (kali huyết
thanh <3,5 mEq/L) la6,7% so với 3,5% nhận giả dược, tỷlệ tăng kali máu (kali huyết thanh> 5,7 mEq/L) là0,4%. Không
có bệnh nhân nào ngưng do tăng hoặc giảm kali huyết thanh.
Mức giảm kali huyết thanh trung bình ởnhững bệnh nhân
được điều trị với các liều khác nhau của losảrtan và
hydrochloro-thiazide là 0,123 mEq/L. Ở những bệnh nhân
được điều trị với các liều khác nhau của losartan và
hydroclorothiazid có sự giảm kali máu do hydrochloro-
thiazide có liên quan đến liêu như liều losartan được tăng lên
cũng như liên quan đến liều như sự giảm acid uric huyết
thanh với liều lượng ngày càng tăng của losartan.
Hydroclorothiazid i
Cần định kỳ xác định các chất điện giải huyết thanh để phát hiện sự mất cân bằng điện giải, có thể được thực hiện trong
các khoảng thời gian thích hợp.
@
`
fix
x`oe
SA
s52
£:
2es
si

Tắt cảbệnh nhân điều trịbằng thiazide nên được giám sát các
dấu hiệu lâm sàng về dịch thể hay mất cân bằng chấtđiện
giải :hạ natri máu, nhiễm kiểm giảm chloride-huyét (hypo-
chloremic) và hạ kali máu. Xác định chất điện giải trong
huyết thanh và trong nước tiêu đặc biệt quan trọng khi bệnh
nhân nôn mửa quá mức hoặcnhận dịch tiêm. Dâu hiệu cảnh
báo hoặc triệu chứng mất cân bằng điện và dịch cơ thê,
không phân biệt nguyên nhân, bao gồm ;khô miệng, khát
nước, yếu ớt, hôn mê, buồn ngủ, bồn chòn, lú lẫn, co giật,
đau nhức bắp thịt hay chuột rút, mệt mỏi cơ bắp, hạ huyết áp,
thiểu niệu, nhịp tỉm nhanh và rồi loạn tiêu hóa như buôn nôn
và óimửa. ì
Hạ kali máu có thể phát triển, đặc biệt làvới lợi tiêu nhanh,
đang xơ gan nghiêm trọng hoặc sau khi điều trị kéo dài.
Can thiệp với lượng điện giải uống đầy đủ cũng sẽ góp phần
hạ kali máu. Hạ kali máu có thê gây loạn nhịp tim và cũng có
thể làm nhạy cảm hay khuyếch đại những phản ứng của tỉm
đối với
các tác động độc hại của đigi⁄alis (ví dụ như dê bị
kích thích tâm thất tăng thêm).
Mặc dù bất kỳ thâm hụt ion chloride nào xảy racũng thường
nhẹ và thường không cần điều trị cụ thể, ngoại trừ trong các
trường hợp đột xuất (như trong bệnh gan hoặc bệnh thận),
việc thay thế ion chloride có thể được yêu cầu trong việc điều
trịcác trường hợp nhiễm kiềm chuyền hóa.
Hạ natri máu có thể xảy raởnhững bệnh nhân bịphù trong
thời tiết nóng, trị liệu thích hợp làhạn chế nước, chứ không
phải cho dùng thêm muối, ngoại trừ các trường h hiếm gặp
khi hạ natri máu đe dọa tử vong. Trong thực tÊ suy giảm
muối, sự lựa chọn thích hợp làthay thế liệu pháp.
Tăng acid uric máu có thể xảy ra hoặc do bột phát bệnh
gút có thể xảy raởmột số bệnh
nhân khi được điều trị bằng
thiazide. Vi losartan lam giảm acid uric nên losartan kết hợp
với hydrochloro-thiazide sẽ làm giảm sự tăng acid uric máu
do thuốc lợi tiểu gây ra.
Ởnhững bệnh nhân tiểu đường, liều lượng ¿sulin hoặc các
thuắc uống hạ đường huyết có thể được yêu cầu điều chỉnh.
Tăng đường huyết có thể xảy ravới thuốc lợi tiểu thiazide.
Do đó bệnh tiểu đường tiềm âncó thể biểu lộrakhi điều trị
với thiazide. f ;
Các tác dụng hạ huyết áp của thuốc có thé gia tăng ởbệnh
nhân phẫu thuật cất bỏ thần kinh giao cảm (postsympathec-
tomy).Nếu: suy thận tiến triển trở nên rõràng, cần xem xét giảm liều
hoặc không tiếp tục điều trị với thuốc lợi tiểu. Thiazide đã
được chứng minh làlàm tăng sự bài tiết magnesi nước tiểu,
điều này
có thể dẫn
đến chứng giảm magnesi huyết (hypo-
magnesemia).
Thiazide có thể làm giảm bài tiếtcalei trong nước tiểu.
Thiazide
có thê gây racác đợt tăng độ cao liên tục và nhẹ
calci huyệt thanh trong trường hợp không có các rối loạn
chuyển hóa calci. Đánh dấu cho chứng tăng calci huyết có
thể là bằng chứng của cường cận giáp an. Thiazide nén
ngưng trước khi thực hiện việc kiểm tra chức năng tuyến cận
giáp. Sự gia tăng nồng độ cholesterol và chất béo trung tính
có thể có liên quan đến thuốc lợi tiểu thiazide.
Bệnh nhân suy thận
Như một hệ quả của việc dùng chất ức chế hệ renin-
angiotensin-aldosterone, việc thay đôi chức năng thận đã
được báo cáo ởcác đôi tượng nhạy cảm khi điêu trị với
Losartan kali, ởmột số bệnh nhân những thay đổi về chức
năng thận này có thể hồi phục sau khi ngưng điều trị. Ở
những bệnh nhân có chức năng thận phụ thuộc nhiều vào
hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosterone (ví dụ bệnh
nhân bịsuy tim sung huyét nang), viéc điều trị bằng thuốc ức
chế men chuyển có liên quan đến thiểu niệu và/hoặc chứng
nitrogen huyết tiến triển (hiếm gặp) kèm suy thận cấp
và/hoặc tử vong. Kết quả tương tự đã được báo cáo với
Losartan kali. Trong các nghiên cứu sử dụng chất ức chế men
chuyển ACE ởnhững bệnh nhân bịhẹp động mạch thận đơn
phương hoặc song phương cho thấy đã có sự tăng creatinine
huyết thanh hoặc BƯN (nữrogen urea-huyết) được báo cáo.
Tác động tương tự đã được báo cáo với Losartan kali, ở một
số bệnh nhân những hiệu ứng này có thể hồi phục sau khi
ngưng, điều trị. Thiazide nên được sử dụng thận trọng trong bệnh thận nặng.
Ởnhững bệnh nhân mắc bệnh thận, thiazide có thể có liên
quan tới chứng nhiễm nitogen huyết. Tác động tích lũy của
thuốc có thể phát triển ởnhững bệnh nhân suy thận.
Thông tin cho bệnh nhân
Phụ nữ có thai: Bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên được cho biết về
những hậu quả khi phơi nhiễm với các loại thuốc tác động lên
hệ renin-angiotensin trong thai kỳ ởtam cá nguyệt thứ hai và
thứ ba và họ cũng nên được cho biết rằng những hậu quả này
sẽ không xuất hiện do đã được giới hạn trong ba tháng đầu
tiên. Khi mang thai những bệnhnhân này cần phải báo cáo
cho bác sĩđiều trị càng sớm càng tốt.
Ha huyết áp triệu chứng: :
Bệnh nhân dùng viên kết hợp L+HCT phải được cảnh báo ve
việc có thể xảy rachứng choáng váng, đặc biệt ởnhững ngày
điều trị đầu tiên và cần phải báo cáo lại cho các bác sĩđiều
trị. Các bệnh nhân cũng cần biết lànếu xảy ra ngất xỉu, phải
ngưng dùng viên kết hợp L+HCT cho đến khi đã tham khảo ý
kiến bác sĩ. Tất cả các bệnh nhân cần được cảnh báo lànếu
uống nước không đầy đủ, đổ mồ hôi quá nhiều, tiêu chảy
hoặc óimửa có thể dẫn đến giảm huyết áp quá mức với hậu
quả làchoáng váng và có thể ngất xỉu.
Bé sung Kali : Bệnh nhân nhận viên kết hợp L+HCT cẩn được yêu cầu
không sử dụng các chất bổ sung kali hoặc muối thay thế có
chứa kali mà không tham khảo ý kiến bác sĩkê đơn
TƯƠNG TÁC THUỐC:
Losartan kali -Không có tương tác thuốc đáng kể về dược động học được
tìm thấy trong các nghiên cứu tương tác với hyảrochlorothia-
zide, digoxin, warfarin, cimetidine vaphenobarbital.
-Losartan, diéu trj trong 12 ngày, không ảnh hưởng dén duge
động học hoặc dược lực học của một liều duy nhất warfarin.
-Rifampin, chất gây cảm ứng trao đôi chất, làm giảm nồng
độ của Losartan kali và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.
Ởngười, hai chất ức chế men P450 3A4 đã được nghiên cứu.
Một tương tác hơi lớn hơn (giảm khoảng 40% diện tích dưới
đường cong (AUC) của chất chuyển hóa có hoạt tính và giảm
khoảng 30% AUC của losartan) đã được báo cáo với
rifampin. :
-Fluconazole, m6t chất ức ché men cytochrome P450 209,
làm giảm khoảng 40% AUC cua chat chuyển hóa có hoạt
tính, nhưng làm tăng AUC của losartan khoảng 70% sau khi
uống nhiều liều. Hệ quả của việc sử dụng đồng thời Losartan
kali với chất ức chế men P450 2C9 đã không được kiểm tra.
Sự chuyển đổi losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính
sau khi tiêm tĩnh mạch không bịảnh hưởng boi ketoconazole,
một chất ức chế men P450 3A4.
-Các đối tượng không chuyển hóa losartan thành chất
chuyển hóa có hoạt tính đã được chứng minh làcó khiếm
khuyết về men, cụ thé 14men cytochrome P450 2C9. Nhim
dữ liệu này cho thấy rằng việc chuyển đổi losartan thành chất
chuyển hóa có hoạt tính của nó chủ yếu qua trung gian là
P450 2C9 và không qua P450 3A4.
-AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan đườn
uống không bịảnh hưởng bởi ery(hromycin, một chất ức ch:
khác của men P450 3A4, nhưng làm tăng 30% AUC của
losartan.
-Losartan không ảnh hưởng đến dược động học cia digoxin
uống hoặc tiêm tĩnh mạch. :
⁄
Wf
4
AQ
\
tia

-Uống losartan cùng véi cimetidine lam ting diện tích dưới
đường cong (AUC) của losartan khoảng 18%, nhưng không
ảnh hưởng đến dược động học của chất chuyển hóa có hoạt
tính của losartan.
-Uống losartan cùng với phenobarbital làm giảm khoảng
20% AUC của losartan và của chất chuyên hóa có hoạt tính.
-Không có tương tác dược động học giữa Losartan kali và
hydro-chlorothiazide.
-Tương tựnhư các thuốc ức chế angiotensin IIhoặc các hiệu
ứng của nó, việc sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali
(ví du spironolactone, triamterene, amiloride), b6 sung kali
hoặc muối thay thế có chứa kali có thể dẫn đến tăng kali
huyết thanh. nA
~Lihium :Tương tựnhư với các thuốc khác có tác động đên
sự bài tiết natri, có thể làm giảm bài tiết lithium. Do đó, nồng
độ lithi trong huyết thanh phải được theo dõi cân thận khi
muối lithium được dùngđồng thới với thuốc đối kháng thụ
thể angiotensin II.
-Thuốc chống viém khéng steroid (NSAIDs) bao gdm ca
chất ức chế chọn lọc COX-2 :Bệnh nhân làngười cao tuối,
suy kiệt thể dịch (gồm cả những thuốc lợi tiểu nêu trên) hoặc
có chức năng thận bị tổn thương, dùng đồng thời NSAIDs
gồm cả chất ức chế chọn lọc COX-2 với thuốc đối kháng thụ
thể angiotensin II(gồm cả losartan) có thẻ dẫn đến suy giảm
chức năng thận, gồm cả suy thận cấp. Những tác động này
thường hồi phục. Cần kiểm tra chức năng thận định ky cho
các bệnh nhân dùng Losartan kali và điều trị NSAIDs. Tác
dụng hạ huyết áp của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II,
gồm cả losartan, có thể làm suy giảm tác dụng của NSAIDs,
gồm cả các chất ức chế chọn lọc COX-2.
~Phong tỏa kép hệ Renin-angiotensin-aldosterone
Đã có báo cáo trong các tài liệu về những bệnh nhân có bệnh
xơ vữa động mạch được thành lập, suy tim hoặc bị tiêu
đường đã có tổn thuong phan cudi day than kinh (end organ
damage), phong tỏa kép hệ renin-angiotensin-aldosterone có
liên quan đến một tần số cao hơn của hạ huyết áp, ngất xiu,
tăng kali máu và những thay đổi trong chức năng thận (bao
gồm cả suy thận cấp) khi so sánh với việc sử dụng một tác
nhân có tác động duy nhất lên hệ renin-angiotensin-
aldosterone.Phong tỏa kép (ví dụ bằng cách thêm một chất ức chế ACE
vào chất đối kháng thụ thê angiotensin II) phải được giới hạn
ởcác trường hợp cần được xác định riêng lẻkèm theo sự
giám sát chặt chẽ chức năng thận.
Hydroclorothiazid
Khi dùng đồng thời, các thuốc sau đây có thể tương tác với
thuốc lợi tiểu thiazide :
-Rượu, barbiturat hoặc thuốc ngủ gây nghiện :Tăng khả
năng hạ huyết áp thế đứng.
-Thuốc trị đái tháo đường (uống và insulin) :Cần phải điều
chỉnh liều do tăng glucose huyết.
-Các thuốc hạ huyết áp khác :Có tác dụng hiệp đồng hoặc
làm tăng khả năng hạ huyết áp.
-Corticosteroid, ACTH hoặc glycyrrhizine (trong Cam thảo)
:gây tăng cường cạn kiệt chất điện giải, đặc biệt làhạ kali
máu.
~Amine tăng huyết áp (thí dy norepinephrine) :Có thể làm
giảm đáp ứng với amin tăng huyết áp, nhưng không đủ để
ngăn cản việc sử dụng chúng.
-Thuốc giãn cơ không phân cực (thí dụ tubocurarine) :Có
thể làm tăng đáp ứng với thuốc giãn cơ không phân cực.
-Lithi :Không nên dùng cùng với thuốc lợi tiểu, vì giảm
thanh thải lithi ởthận và tăng độc tính của chất này. Hãy
tham khảo các sản phẩm có chứa lithium trước khi sử dụng
các chế phẩm trên với viên kết hợp L+HCT.
-Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm cả
chất ức chế chọn lọc COX-2 :Có thê làm giảm tác dụng lợi
tiểu, tăng bài tiết natri niệu và tác dụng hạ huyết áp của các
thuốc lợi tiểu quai, giữ kali và thiazide ởmột số người bệnh.
Vì vậy, khi dùng đồng thời viên kết hợp L+HCT với các
thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) kể cả các chất ức
chế chọn lọc cyclooxygenase-2, bệnh nhân phải được theo
dõi Tà chẽ để xác định hiệu quả mong, muốn của các thuốc
lợi tiêu.
-Ởnhững bệnh nhân dùng thuốc lợi tiêu, sử dụng đồng thới
NSAIDs với các thuốc chẹn thụ thể angiotensin, kể cả
Losartan kali, có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận, bao
gồm cả suy thận cấp. Những tác động này thường hồi phục.
Phải kiểm tra chức năng thận định kỳ cho các bệnh nhân sử
dụng hydroclorothiazid, losartan và điều trị với NSAIDs.
-Quinidine :Dễ gây xoăn đỉnh, làm rung thất gây chết.
-Thiazide làm giảm tác dụng của các thuốc chồng đông máu,
thuốc chữa bệnh gút.
-Thiazide lam ting tac dung cua thuốc gây mê, glycosid,
vitamin D. -Nhựa cholestyramine hoặc colestipol :Sựhấp thu qua
đường tiêu hóa của hydrochlorothia-zide bị giảm khi có sự
hiện diện của nhựa trao đổi anion. Liều duy nhất của nhựa
hoặc cholestyr-amine hoặc colestipol gắn kết với hydrochlo-
rothiazide và làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa lên đến
85% và 43%, tương ứng.
TRƯỜNG HỢP CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ
Trường hợp có thai
Dùng các thuốc tác dụng trực tiếp lên hệthống renin -.
angiotensin trong ba thang giita va ba thang cuối của thai kỳ
có thể gây Ítnước ối, hạhuyết áp, vô niệu, thiểu niệu, biến
dạng sọ mặt và tửvong ởtrẻ sơ sinh. Mặc dù, việc chỉ dùng
thuốc ởba tháng đầu của thai kỳ chưa thấy có liên quan đến
nguy cơ cho thai nhỉ, nhưng dù sao khi phát hiện có thai, phải
ngừng losartan càng sớm càng tốt và
phải báo cáo khi mang thai cho bác sĩcủa họ.
Có nhiều thông báo chứng minh, các thuốc lợi tiêu thiazide
(cũng như các thuốc lợi tiêu quai) đều qua nhau thai vào thai
nhỉ gây rarối loạn điện giải, giảm tiểu cầu và vàng da ởtrẻ
sơ sinh. Vì vậy không dùng nhóm thuốc này trong 3 tháng
cuối của thai kỳ. W
Truong hợp cho con bú
Không biết losartan có tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng có
những ng đáng kể losartan và chất chuyển hóa có hoạt
tính của thuốc trong sữa của chuột cống. Do tiềm năng có hại
cho trẻ nhỏ đang bú mẹ, phải quyết định ngừng cho con bú
hoặc ngừng thuốc, có tính đến tằm quan trọng của thuốc đối
với người mẹ.
Thiazide (hydroclorothiazid) di vao trong sữa mẹ với lượng
có thể gây hại cho đứa trẻ và ức chế sự tiết sữa. Vì vậy phải
cân nhắc giữa việc không dùng thuốc hoặc ngừng cho con bú
tùy theo mức độ cần thiết của thuốc đối với người mẹ.
TÁC ĐỘNG CỦA THUÓC KHI LÁI XE VÀ VẬN
HÀNH MÁY MÓC
Do thuốc có các tác dụng phụ như gây choáng váng, hạ huyết
áp, nên phải rất thận trọng khi dùng thuốc cho người lái xe và
vận hành máy móc.
Thông báo cho Bác sĩnhững tác dụng không mong muốn
8ặp phải khi sử dụng thuốc
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN (ADR)
Két hợp Losartan kal và hydroclorothiazid (L+HCT)
Viên kết hợp Losartan kalithydroclorothiazid đã được thảm
định về an toàn trên 858 bệnh nhân để điều trị cao huyết áp
nguyên phát và 3889 bệnh nhân để điều trị tăng huyết áp kèm
phì đại thất trái. Trong các thử nghiệm lâm sàng với Losartan
kali+hydrochlorothia-zide, không quan sát thấy có tác dụng
phụ đặc biệt sau khi sử dụng kết hợp này. Các phản ứng xấu
m
II
E0

sau khi dùng thuốc được giới hạn ởnhững người đã báo cáo
trước đó với Losartan kali và/hoặc hydro-chlorothia-zide.
Tần suất chung của phản ứng phụ khi sử dụng kết hợp được
sosánh với giả dược.
Nói chung, điều trị với kết hợp Losartan kalithydrochloro-
thiazide được dung nạp tốt. Hầu hết các tác dụng phụ khi
dùng thường nhẹ và thoáng qua, không cần phải ngưng điều
trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiêm soát, ngừng điêu
trị do bât lợi về lâm sàng chỉ có 2,8% và 2,3% ởsố bệnh
nhân được điều trị với nhóm kết hợp và nhóm giả dược,
tương ứng. 4
Trong những thử nghiệm lâm sàng mù đôi, những báo cáo vệ
tác dụngphụ sau khi dùng L+HCT xảy raở>1% bệnh nhân
vàthường gặp với thuốc hơn làvới giả dược, bat ke mối quan
hệcủa thuôc như sau :

L+HCT Giả dược
(n=858) (n=173)
Tác dụng toàn thân
Đau bụng 1.2 0.6
Phù /sưng 13 1.2
Hé tim mach
Đánh trông ngực 1.4 0.0
Hệ cơ xương
khớp
Đau lưng 2.1 0.6
Hệ
thần kinh/tam than
Chéng mat [ 5.1 | 2.9
Hệ hô hấp
Ho 2.6 2.3
Viêm xoang. 1.2 0.6
Nhiém trin;
đường hô hấp trên oH as
Da
Phat ban I 1.4 | 0.0
-Các tác dụng phụ sau đây cũng đã được báo cáo với tỷ lệ
1% hoặc cao hơn, nhưng thường gặp phô biến hơn ởnhóm
dùng giả dược trong các nghiên cứu tăng huyết áp nguyên
phát :suy nhược /mệt mỏi, tiêu chảy, buôn nôn, nhức đầu,
viêm họng, viêm phế quản.
-Các tác dụng phụ xảy racó cùng một tỷlệởnam giới và nữ
giới. Các tác dụng phụ thường gặp hơn ởngười lớn tuổi so
với người trẻ tuổi và có phần thường xuyên hơn ởngười da
đen so với người da màu khác cho cả hai nhóm kết hợp
L+HCT và nhóm kiểm chứng.
Có một bệnh nhân quá mẫn cảm với aspirin và các penicillin,
khi điều trị bằng Losartan kali, đã phải ngưng điều trị do bị
sưng môi, mí mắt và phát ban mặt, được báo cáo làphù mạch
và đã trở lại bình thường sau 5ngày sau khi ngưng điều trị.
Bong da bề mặt ởlòng bàn tay và tán huyết đã được báo cáo
ở một đối tượng được điều trị với Losartan kali.
Losartan kali :
Phan lớn các tác dụng không mong muốn đều nhẹ và mắt dần
với thời gian.
Thường gap, ADR >1/100
-Tim mạch: Hạhuyết áp.
~Thần kinh trung ương: Mắt ngủ, choáng váng.
-Nội tiết – chuyên hóa: Tăng kali huyết.
-Tiêu hóa: Ïachảy, khó tiêu.
-Huyét hoc: Ha nh¢ hemoglobin va hematocrit.
-Than kinh cơ -xương: Dau lung, dau chân, dau cơ.
-Than: Ha acid uric huyết (khi dùng liều cao).
-Hô hấp: Ho (ít hơn khi dùng các chất ức chế ACE), sung
huyết mũi, viêm xoang.
Itgdp, 1/1000
-Tac dung toàn thân :Thể trạng suy yếu `
-Tiêu hóa :Viêm tụy, vàng da (intrahepatic vang da tmật), TY
viêm tuyến nước bọt (s¿a/oaderiis), chuột rút, kích thích dạ =
day. eSN
-Huyết học :Thiếu máu bắt sản, mat bach cau hat, giảm bach
cầu, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu
-Quá mẫn :Ban xuất huyết, nhạy cảm ánh sáng, nỗi mè
đay, viêm mạch hoại tử (viêm mạch và viêm da), sốt, suy hô #8
hấp bao gémcaphi né,viém thanh phế nang và phù
phôi, phản ứng phản vệ
-Chuyên hóa :Tăng đường huyết, đường niệu, tăng acid uric
máu
-Cơ xương khớp : Co thắt cơ bắp
-Các giác quan đặc biệt :Nhìn thoáng mờ, chứng nhìn hóa
vàng (xanthopsia)
-Hệ thần kinh /tâm thần :Bồn chồn
-Thận :Suy thận, rối loạn chức năng thận, viêm thận Kế
-Da :Hồng ban đa dạng bao gồm hội chứng Stevens-
Johnson, viêm da tróc bao gồm cả hoại tửbiêu bìđộc hại
Kinh nghiệm sau tiếp thị
Bỏ sung các phản ứng bắt lợi sau đây đã được báo cáo trong
kinh nghiệm sau tiếp thị:
-Tiêu hóa :Viêm gan đã được báo cáo hiểm gặp ởnhững
bệnh nhân được điều trị với losartan.
-Máu :Giảm tiểu cầu.
-Quá mãn :phù mạch bao gồm cả sưng thanh quản và thanh
môn, gây tắc nghẽn đường thở và/ hoặc sưng mặt, môi, họng,
và/hoặc lưỡi đã được báo cáo hiếm gặp ởnhững bệnh nhân
được điều trịvới losartan, một số những bệnh nhân này từng
có kinh nghiệm phù mạch với các thuốc bao gồm các chất ức
chế ACE. Viêm mạch, bao gồm ban xuất huyết Henoch-
Schonlein, đã được báo cáo với losartan. Phản ứng phản vệ
cũng đã được báo cáo.
-Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng kali huyết, hạ natri máu
đã được báo cáo với losartan.
-Cơ xương khớp: một số íttrường hợp tiêu cơ vân đã được
báo cáo ởnhững bệnh nhân nhận thuốc chẹn thụ thể
angiotensin II.
-Hô hấp: Ho khan đã được báo cáo với losartan.

-Da: chứng đỏ da (erythroderma) đã được báo cáo với
losartan.
Phát hiện lâm sàng từ phòng thí nghiệm
Trong các thử nghiệm có kiểm soát, việc thay đổi lâm sàng
có liên quan đến các thông sốcủa tiêu chuẩn thử nghiệm
trong phòng thí nghiệm hiểm khi liên quan đến điều trị kết
hợp L+HCT. -Creatinine, BUN (blood urea nitrogen) :Da quan sát wy
có sự tăng nhẹ nitrogen uré mau (BUN) hoac creatinine huyết
thanh với tỷlệ0,6% và 0,8%, tương ứng ởbệnh nhân tăng
huyết áp cần được điều trị chỉ với kết hợp LIHCT. Không có
bệnh nhân nào ngưng dùng kết hợp L+HCT do hàm lượng
BUN tăng. Có một bệnh nhân ngưng dùng kết hop LtHCT
do sự gia tăng nhẹ creatinine huyết thanh.
-Huyết cầu tố (hemoglobin) và tỷ lệ thể tích huyết cầu
(hematocri!) :Có sự giảm nhẹ trong hemo-globin và hemato-
crit (trung bình giảm % gram khoảng 0,14% khối lượng và
0,72% thê tích, tương ứng) thường xảy raởnhững bệnh nhân
được điều trị chỉ với kết hợp L+HCT, nhưng hiếm gặp sự
kiện lâm sàng quan trọng. Không có bệnh nhân nào ngưng
điều trịdo thiếu máu.
-Xét nghiệm chức năng gan :Đã quan sát thấy có sự tăng
mức độ men gan và/hoặc bilirubin huyết thanh xảy ranhưng
không thường xuyên. Ởbệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát
được điều trị chỉ với kết hợp L+HCT, không có bệnh nhân
nào ngưng thuốc do những tác dụng phụ phát hiện trong
phòng thí nghiệm.
Chất điện giải trong huyết thanh :Xin xem mục Thận trọng.
Hướng dẫn cách xử trí ADR : :
Khi xảy racác tác dụng không mong muôn của thuốc, bệnh
nhân cân thông báo ngay cho bác sĩđiều trịđể xin tưvấn.
QUA LIEU
Losartan kali
Dữ liệu về quá liều ởngười còn hạn chế. Biểu hiện về quá
liều có thể hay gặp nhất có lẽ là hạ huyết áp và nhịp tim
nhanh; cũng có thê gặp nhịp tim chậm do kích thích thần
kinh đối giao cảm (dây thần kinh phế vị). Nếu hạ huyết áp

PHÓ CỤC TRƯỞNG

triệu chứng xảy ra, phải điều trị hỗ trợ. Cả losartan và chất
chuyên hóa cóhoạt tính đều không thể loại bỏ được bằng
thâm phân máu.
Hydroclorothiazid
Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất quan sát thấy ở
bệnh nhân quá liều là sự suy giảm chất điện giải (hạ kali máu,
giam chloride mau (hypochloremia), ha natri mau) và mất
nước do lợi tiểu quá mức. Nếu dùng đồng thời với disitalis,
việc hạ kali máu có thể làm trầm trọng thêm các rồi loạn
nhịp tim. Mức độ hydroclorothiazid được loại bỏ bằng cách
chạy thận nhân tạo đã không được xác minh. Liều uống
LD¿ạ của hydroclorothiazid lớn hơn 10g/kg cho cả hai loài
chuột nhặt và chuột cống.
ĐÓNG
GÓI :
Hộp 3vỉ —Vi 10 vién
Hộp 1chai 250 viên
BẢO QUẢN :
TIÊU CHUẢN ÁP DỤNG :
Tiêu chuẩn cơ sở. nea
36 tháng kể từngày sản xuất.
Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sáng
HẠN DÙNG :
TRÁCH NHIỆM TRON VEN
Dé xa tam tay của trẻ em.
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cần thém thong tin, xin hỗi ýkiến Bác sĩ.
Sản xuất tại:
CTY CO PHAN DUGC PHAM SA VI (SaWipharm J.S.C)
Lô Z.01-02-03a KCN/KCX Tân Thuận, Q.7, TP.HCM
Điện thoại :(84.8) 37700142-143-144
Fax :(84.8) 37700145
Tp. HCM, ngày 47 thang 92- năm 201}
KT. TỎNG GIÁM ĐÓC »j/©