Thuốc Methotrexate-Belmed: thành phần, liều dùng

Methotrexate-Belmed 1000 mg
Packing Graphic Design (Pack for vial)

BỘ Y TẾ
CỤC QUẢN LÝ ĐƯỢC JC QUAN LED
pA PHE DUYET /
Lan duro tl DO! AE
——]

3 ÍTRÁ0H NHIỆM HỮUHẠN –
=|MOT THANH VIEN |~
©VIMEPHARCO /G a VS
og co
Bar code disposition

Rx. Thuéc ban theo don
“lụt _. METHOTREXATE-
: BELMED
METHOTREXAT

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền 1000 mg Thành phần: Mỗi lọchứa: Methotrexat 1000 mg Natri hydroxid 1M Vừa đủtạo pH7.0-9.0 aao
“ORUY
UNBuguy
32BAYulp
{yoBugyo
‘Bunp
yard
‘yulp
149
“l9$1ẤB)wie}Bx9g
‘XXXXXXXXX@
:ñunp
uẻu9pnx
uesAeBu’o
0$
‘Burp
nsuppBupny
0Buoy
opuly
“Bunp
IIb|30w)
Bunip
asuepBugny
fy99g
‘Bups
queyes)
‘0,06
lop
Opyelyu
:uenb
opg
‘djuOAvan,eveq’dx3,
‘212054,
‘ON919g,
UU9X

L 8 8g Rx. Thuốc bán theo đơn . |mem š $8F
: |ees| (2 Fee METHOTREXATE- | |BB2 | £Ee BELMED i lan. “sẽ METHOTREXAT 1 jee 2
HH: Zs S 23
Sẽ a2 VO KHUAN TIEM TRUYEN TINH MACH
Ể 100mg si
œm = 2
ễ rb m3 m <3 5 a + = © 3 5 z mE= m —- : az SÑ 2 WAS Ề S 2m 6 mm & Pa mi a = Ee = g za om 3 _ 3 VE< E S- See Comet “+ & so5 5 Mpls < x azm m ON 3 Keay? Colours: ae Pantone 207 C eee Pantone 1655 C => Pantone 282 C

Colours:
Se Pantone 207 C
= Pantone 282 C

Methotrexate-Belmed 1
Packing Graphic Design (Va

Rx. Thuốc hán theo đơn
METHOTREXATE-BELMED
METHOTREXAT
Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền 1000 mg Thanh phần: Mỗi lọchứa:

Methotrexat 1000 mg wa Pe Nai hyiroxid 1M Vừa đủtạo TIEM TRUYEN TINH MACH pH7.0-9.0
Baoquan: nhiét 46chai 30°C, tranh anhséng. ates Déxathmtaytréem. SeDetain VS Bọckỹhướng dẫnsửdụng trước khidùng. BELMEDPREPARATY RUE, Céng haa Belarus

Rx. Thuốc bán theo đơn
METHOTREXATE -BELMED TTYo? m 76. Ne
Methotrexat 1000mg fp eM Y>/ CONG I ^À

aay Tdil
THÀNH PHẢN:
Mỗi lọ chứa:
Hoạt chát: methotrexat -1000mg,
Tá được: natr1 hydroxid TM
DANG BÀO CHẺẼ: Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền.
CAM QUAN: bột hoặc khôi xôp có khả năng hút âm, màu vàng đến vàng cam, màu sắc
không đồng nhất.
DƯỢC LỰC HỌC 2
Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, nhóm kháng chuyển hóa a
Mã ATC: L0IBA0I
Methotrexat là một thuốc kháng chuyển hóa, nhóm các chất có cấu trúc tương tự acid folic.
Thuốc có tác dụng chống ung thư (kìm hãm tế bào), ức chế miễn dịch. Methotrexat ức chế
dihydrofolat reductase (DHFR), enzym này có tác dụng chuyển acid dihydrofolic thành acid
tetrahydrofolic là chất tham gia như một đồng yếu tố cho phản ứng chuyén van mot carbon
trong sinh tổng hợp nucleotid purin và thymidilat, là những chất cần thiết cho sinh tổng hợp
ADN. Ngoài ra, trong tế bào, methotrexat được chuyển hóa thành các polyglutamate có tác
dụng ức chế không những DHER mà còn cả các enzym phụ thuộc folate, gồm thymidilat
synthetase, 5-amino-imidazole-4-carboxamidoribonucleotide (AICAR) transamylase. Thuốc
ức chế sinh tổng hợp và sửa chữa ADN, sự gián phân của tế bào, ởmức độ thấp hơn, nó ảnh
hưởng đến sinh tổng hợp ARN và protein. Thuốc ức chế đặc hiệu pha S, có hoạt tính với các
mô có sự tăng sinh tế bào mạnh, ức chế sự phát triển của các khối uác tính. Các tế bào đang
phân chia nhanh của khối u, cũng như của tủy xương, tế bào thai nhị, biểu mô miệng, ruột,
bàng quang là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat.

DƯỢC ĐỘNG HỌC
Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố nhanh trong thể tích tương đương tổng thể tích
chất lỏng trong co thé. Thé tich phan bé ban dau —0,18 I/kg (18% trong lượng cơ thể) và đặt
nồng độ cân bằng khoảng 0,4 -0,8 l/kg (40-80% khối lượng cơ thể). Thuốc: liên kết wóŸ
protein huyết tương gần 50%. HN. n ị $¿NJ1IMbFHARC0
Nếu dùng ởliều điều trị, bất kể đường dùng, thuốc thực tế không xâm nhập qua hàng rào miãu
não (nồng độ cao đạt được sau khi tiêm trong vỏ não). Thuốc được tiết vào sữa Hệ, đi qua
nhau thai (có khả năng gây quái thai với thai nh).
Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ởtế bào gan tạo thành các polyglutamat (chất ức ché DHFR
va thymidilat synthetase), các chất này có thê được chuyên lại thành methotrexat nhờ tác dụng
của enzym hydrolase. Một lượng nhỏ methotrexat polyglutamat được tích lũy trong các mô
trong một khoảng thời gian dài. Thời gian lưu và thời gian hoạt động của các chất chuyển hóa
có hoạt tính này phụ thuộc vào loại tế bào, mô và loại khối u. Thuốc được chuyền hóa một
lượng nhỏ (trong trường hợp dùng liều thông thường) thành 7-hydroxymethotrexat (khả năng
tan trong nước kém hơn 3-5 lần so với methotrexat). Chất chuyển hóa này được tích lũy trong
trường hợp sử dụng liễu cao của methotrexat đê điêu trị ung thư xương (sareom xương).
Ở pha thải trừ đầu, thời gian bán thải của thuốc là 2-4h ởbệnh nhân dùng liều thấp hơn 30
mg/m2. Thời gian bán thải cuối cùng của thuốc phụ thuộc vào liều và là 3-10h với liều thấp
(dưới 30 mg/m2) và 8-15h khi dùng liều cao (80 mg/m2 hoặc hơn). Thuốc được thải trừ chủ
yếu qua thận bởi lọc cầu thận và thải trừ tích cực qua ống thận trong vòng 24h. Ít hơn 10%
liều dùng được thải trừ qua mật. Độ thanh thải của methotrexat rất khác nhau, giảm khi dùng
liều cao.
Sự thải trừ giảm ởnhững bệnh nhân cô trướng hoặc tràn dịch màng phổi. Trong trường hợp
dùng lặp lại, thuốc được tích lũy trong các mô dưới đạng các chất chuyển hóa. Sự thải trừ có
thể kéo đài đáng kế ởnhữngbệnh nhân suy thận mạn tính.
CHÍ ĐỊNH
Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, ulá nuôi phôi (ung thư biểu mô màng đệm, chửa
trứng, utuyến màng đệm).
Methotrexat có thể được sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc chống ung thư khác
trong điều trị ung thư vú, ung thư biểu bì vùng đầu cổ, ung thư phổi (đặc biệt là các loại tế bào
vảy
và tê bào nhỏ), ung thư bàng quang và sarcom xương.
a4
4
Ìz‡
Baths

Methotrexat có hiệu quả trong điều trị Iymphosareom giai đoạn muộn (giai đoạn-IH. và IV,
. : L0 056 theo hệ thông phân giai đoạn Peter), ulympho không Hodgkin và u Ù/ ong nam giai Aan
f>/ GỒNG Ty N2) a f/ muộn. ƒ

LIÊU LƯỢNG
Điều trị các khối uác tính và utế bào tạo máu
Trong liệu pháp đa hóa trị điều trị các khối uác tinh va uté bao tao mau, liều của methotrexat
phải được điều chỉnh theo chí định, điều kiện tổng quát và công thức máu của bệnh nhân.
Liều điều trị qui ước methotrexat liều thấp (liều duy nhất, thấp hơn 100mg/m?), điều trị
methotrexat liều trung bình (liều duy nhất 100 mg/m2 -1000 mg/m?), điều trị methotrexat liều
cao (liều duy nhất cao hơn 1000 mg/m2) tùy theo phác đồ điều trị tương ứng.
Methotrexat lg, bột đông khô pha tiêm được dùng trong các phác đồ điều trị liều trung
bình và liều cao. Các liều hướng dẫn:
Liêu pháp methotrexal liễu trung bình
50-150 mg/m? tiém tĩnh mạch; không cần bỗ trợ calei folinat, điều trị trong khoảng 2-3 tuần;
240 mg/m2 truyền tĩnh mạch hơn 24 giờ, cần bỗ trợ calci folinat, điều trị trong khoảng 4-7
ngày
500-1000 mg/m? truyền tĩnh mạch trên 36-42 giờ; cần bổ trợ calei folinat, điều trị trong
khoảng 2-3 tuần
Liêu pháp methotrexat liều cao -cần bồ trơ calÌci folinat
Trong điều trị một số bệnh ung thư ác tính, bao gồm cả u lympho ác tính, bệnh bạch cầu
Iympho cấp tính, sarcom xương và ung thư biểu mô màng đệm di căn, liều 1000 mg
methotrexat hoặc hơn trên mỗi m2 diện tích bề mặt cơ thể có thể được sử dụng, thời gian
truyền trên 24 giờ. Điều trị với methotrexat liều cao phải được kèm theo liệu pháp bổ trợ với
calci folinat.
1-12 g/m? truyén tinh mach 1-6 gid, điều trị trong khoảng 1-3 tuần.
Methotrexat liéu cao khéng được tiêm trong ống tủy sống vì có tính ưu trương. Nếu tiêm vào
ống tủy sống hoặc não thất, liều methotrexat tối đa là 15mg/m2 da cơ thé.
Ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm các nguy cơ trong quá trình điều trị cần được
xem xét một cách cần thận và phải giảm liều nếu cần thiết.
Bồ trợ calci folinat
Calci folinat được kê đơn trong suốt quá trình điều trị bằng methotrexat với liều lớn hơn 150
mg/m? để bảo vệ những tế bào bình thường khỏi độc tính của thuốc. Liều của calci folinat
3

&®
af}
Á
vả…

được xác định dựa trên liều của methotrexat. Lên đến 150 mg calci folinat phân thành các liều
riêng biệt (bằng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, truyền hoặc uống) thườ: ng đưột sf”hìng
trong 12 đến 24 giờ, và sau đó 12 -25 mg bằng đường tiêm bắp, tiêm ¬ howe 15 mg À
đường uống mỗi 6 giờ trong 48 giờ. Liệu pháp bổ trợ bằng calci folinat thường, được biliệu dau. :
sau 8—24 giờ kể từ khi bắt đầu truyền methotrexat. 0

Bệnh bạch cầu lympho cấp tính
Ở liều thấp, methotrexat được sử dụng trong phạm vi các phác đồ điều trị kết hợp để duy trì
sự thuyên giảm bệnh bạch cầu lIympho cấp tính ởngười lớn. Liều duy nhất thông thường nằm
trong khoảng từ 20-40 mg/m? diện tích bề mặt cơ thê. Liều duy trì cho bénh bach cau lympho
cấp là 15-30 mg/mˆ một hoặc hai lần một tuần.
Các ví dụ khác:
-3,3 mgø/m? kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác, ngày một lần trong 4-6 tuần.,
+2,5 mg/kg mỗi tuần. `
‹Liều cao trong khoảng 1-12 g/m? (truyền tĩnh mạch trong khoảng thời gian 1-6 gid) lặp lại ệ
mỗi 1-3 tuần. 2_
*20 mg/m? trong diéu trị kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác một lần một tuần. ~
Ung thư vú
Kết hợp theo chu kỳ với cyclophosphamid, methotrexat và fluorouracil được sử dụng như
điều trị bổ trợ để cắt bỏ vú triệt để trong ung thư vú nguyên phát với các hạch bạch huyết ở
nách. Liều methotrexat là 40 mg/m2 tiêm tĩnh mạch vào ngày đầu tiên và thứ tám của chu kỳ.
Việc điều trị được lặp lại sau khoảng 3tuần. Methotrexat, có thể được kết hợp theo chu kỳ với
các thuốc gây độc tế bào khác trong điều trị ung thư vú di căn với liều tiêm tĩnh mạch 10-60
mg/m? diện tích bê mặt cơ thê.
Sarcom xương
Liệu pháp hóa trị bổ trợ hiệu quả trong điều trị bệnh sarcom xương cần dùng kết hợp một số
thuốc hóa trị độc tế bào. Cùng với việc dùng liều cao methotrexat và bô trợ bằng calci folinat,
có thể cần sử dung doxorubicin, cisplatin va két hop bleomycin, cyclophosphamid với
dactinomycin. Methotrexat được sir dung voi liéu cao (8000-12000 mg/m?) tuan 1lan. Néu
liều không đủ để đạt nồng độ thực trong huyết thanh là 103 mol/L vào cuối thời gian truyền,
liều có thể được tăng tới 15 g/m2 cho đợt điều trị tiếp theo. Bồ trợ calci folinat là cần thiết.

CDc905 732N âfeom Ê-cỀ, ; N `… ZA, Methotrexat được sử dụng như liệu pháp điêu trị duy nhất đôi với các trường hops ⁄

Sf oom Ws / COR xuong di can. [Sha ey ) UI
Ved pale marie A sa ¬ ˆ IẬT THANH VIE Điêu trị trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận VIMEPHARC0
Methotrexat cần được kê đơn cân thận ởnhững bệnh nhân suy giảm chức năng thận, kiều; sỲ
được điều chỉnh phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin (với độ thanh thải >50 ml/phút, không
cần thiết phải giảm liều, với độ thanh thải 20 — 50 mI/phút, liều được giảm 50%, và với độ
thanh thải <20 mf/phút thì không nên kê đơn methotrexat). Điều trị trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan Methotrexat cần được kê đơn cần thận và chỉ trong trường hợp khẩn cấp ởnhững bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan đáng kế (có tiền sử bệnh gan, đặc biệt với bệnh gan do rượu). Methotrexat được chống chỉ định nếu giá trị bilirubin > 5mg/dl (85,5 umol/L). Trong trường
hợp có sự gia tăng liên tục trong các enzym gan, cần xem xét việc giảm liều hoặc ngưng điều
trị.
Trong trường hợp rồi loạn tao máu và suy giảm chức năng gan hoặc thận, nên giảm liêu. Liêu a
methotrexat lớn hơn 100 mg thường được truyền tĩnh mạch với khoảng thời gian không dài |
hơn 24 giờ. Một phần liều lượng có thể được tiêm tĩnh mạch nhanh.
Điều trị bệnh nhân cao tuổi
Methotrexat cần được sử dụng cẩn thận ởbệnh nhân cao tuổi. Chức năng gan và thận giảm
theo sự tăng của tuổi, thêm vào đó lượng folat dự trữ giảm, do vậy nên giảm liều khi dùng cho
bệnh nhân cao tuồi.
CÁCH DÙNG
Hòa tan thuốc trong lọ bằng một dung dịch truyền tĩnh mạch đăng trương vô khuẩn, không
chất bảo quản như natri clorua 0.9% hoặc dung dịch dextrose 5%. Chỉ được pha riêng thuốc
trong lọ (không trộn lẫn với các loại khác) và nên dùng dung dịch ngay sau khi pha.
Methotrexat 1000 mg được pha thành dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch với dung dịch chuân
cho truyền tùy theo phương pháp điều trị và thời gian truyền. Thông thường, tổng liều được
pha loãng trong dung dịch dextrose 5% để đạt nồng độ methotrexat 1-2% (trừ trường hợp
trong uxương ác tính dùng nồng độ cao hơn), methotrexat được dùng bởi đường tiêm truyền
tĩnh mạch.
Dung dịch methotrexat pha dùng để tiêm truyền ổn định ởnhiệt độ phòng trong 24 giờ kể cả
khi tiêp xúc với ánh sáng hoặc tránh ánh sáng.

Tránh tiếp xúc với da hoặc niễm mạc. 5909573 LESS
AS/ CÔNG Tà Chỉ sử dụng dung dịch pha một lần và nên pha dung dịch ngay trước khi sử/dụ

CHÓNG CHỈ ĐỊNH
– Man cam với methotrexat hoặc các thành phần khác của thuốc. xX
– Suy giam chic nang gan dang ké (néng d6 bilirubin >85.5 pmol/l)
– Nghién rugu
– Suy giam chire nang than nang (d6 thanh thai creatinin <20 m]/phút) - Người bệnh có rối loạn hệ tạo máu từ trước (giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiêu câu, thiêu máu lâm sàng nghiêm trọng) - Nhiễm trùng nghiêm trọng, cấp hoặc mạn tính như herpes zoster, viêm gan B hoặc C, bệnh lao hoặc HIV. - Viêm miệng, viêm loét đường tiêu hóa. -_Phụ nữ có thai và cho con bú -_ Tiêm chủng đồng thời vắcxin sống trong quá trình điều trị bằng methotrexat. Người bệnh suy giảm miễn dịch KHUYEN CAO VA THAN TRONG Trước khi bắt đầu điều trị methotrexat liều cao hoặc tái điều trị sau một thời gian nghỉ, nên tiến hành kiểm tra máu toàn phần, xác định công thức bạch cầu và đếm số lượng tiểu cầu, nồng độ men gan, xét nghiệm viêm gan B và C, bilirubin, albumin huyết thanh cũng như kiểm tra X-quang các cơ quan vùng ngực và kiểm tra chức năng thận. Tác dụng gây độc của methotrexat có thể xảy ra ngay cá ởliều thấp và vì vậy việc theo dõi cân thận bệnh nhân trong quá trình điều trị là rất quan trọng. Hầu hết các tác dụng không mong muốn có thể hồi phục nêu được phát hiện sớm. Việc sử dụng methotrexat liều cao có thể rất nguy hiểm do đó liệu pháp điều tri methotrexat liều cao chỉ nên được thực hiện bởi các bác sỹ hóa trị liệu giàu kinh nghiệm có khả năng kiểm soát nồng độ của methotrexat trong huyết thanh và điều trị bỗổ trợ bằng calci folinat là cần thiết. Trong quá trình điều trị, bệnh nhân nên được giám sát chặt chẽ với mục đích phát hiện kip thời các dấu hiệu độc tính và các tác dụng phụ có thể có, bệnh nhân phải được triệt để thông báo về các biến chứng có thể và các biện pháp để nghị. Trong thời gian điều trị methotrexat Sie opoy ` } fay PM UHU SNZ TH (hàng tháng trong 6 tháng đầu và sau đó ítnhất 3tháng, phù hợp với tăng liều là tăng tần số của các cuộc kiểm tra), các nghiên cứu sau đây được thực hiện: sa057 1 2. ww A 5 Ề Ẫ fe Kiểm tra khoang miệng và cô họng đề phát hiện những thay đối của lốp niềm mạc. fon TRÁCH ME"! Kiểm tra máu với sự xác định công thức bạch cầu và đếm số lượng tiên. VIMBPRARCY ` Sử dụng methotrexat ngay ca ở liều điều trị thông thường có thế wy Ge hế của mau. Diéu trị methotrexat nên được ngừng lại trong các trường hợp giảm đãng kế số lượng tế bào bạch cầu hoặc tiểu cầu vả phải thực hiện điều trị hỗ trợ. Các bệnh nhân cần được hướng dẫn về sự cần thiết phải thông báo cho bác sĩ ngay lập tức bắt kỳ dẫn hiệu nào của nhiễm trùng. Trong khi diều trị kết hợp với các thuốc độc với hệ tạo máu nên cần thận xem số lượng tế bào bạch cầu và tiến cẦu trong máu. Kiểm tra chức năng gam: Đặc biệt chủ ý phát hiện dau hiệu suy gan. Điều trị không nên được bắt dầu hoặc cần phải được chấm dứt trong trường hợp có sự chênh lệch không dáng kế của các kết quả xét nghiệm chức năng gan hoặc sinh thiết gan. Các số liệu thường bình thường trong thời gian hai tuần, và sau đó điều trị có thể được tiếp tục tùy theo quyết dinh của bác sĩ. Tăng thoáng qua nồng độ transaminase (cao hơn 2-3 lần so với dịnh mức trên) đã được báo cáo ở 13-20% bệnh nhân. Trong trường hợp tăng ỗn định hoạt tính của men gan nên giảm liều hoặc ngừng diễu trị methotrexat. Kiểm tra chức năng thận và kiểm tra nước tiểu: Do methotrexat dược bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, tăng nồng độ methotrexat trong máu có thể được quan sát thấy ởnhững bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Nên kiểm soát chặt chẽ tỉnh trạng của bệnh nhân có thẻ bị suy chức năng thận (tuổi già). Đặc biệt quan trọng trong trường hợp điều trị đồng thời với các thuốc làm giảm bải tiết methotrexat, eó ảnh hưởng bắt lợi đối với thận (đặc biệt là NSA1D) hoặc độc với hệ tạo máu. Sự mat nước cũng có thể làm tăng dộc tính của methotrexat. Trong quá trình điều trị liều cao, việc tồn dư methotrexat hoặc các chất chuyển hóa của nó trong Ống thận là có thể, Trong trường hợp đó, khuyến cáo đuy trì lợi tiểu cao và kiềm hóa nước tiêu để pH đạt từ 6,5 — 7,0 bằng đường uống hoặc natri cacbonat hoặc acetazolamid như biện pháp phòng ngừa. Kiếm tra hệ hôhap. Theo dõi cân thận các dấu hiệu của sựphát triển có thể có của suy giảm chức năng phổi và trong trường hợp cần thiết kiểm tra chức năng phổi. Trường hợp bệnh phổi cần phát hiện và ngưng dùng methoftreaxt. Trường hợp xuất hiện các triệu chứng tương ứng (đặc biệt là ho khan) trong quá trình điều trị bằng methotrexat hoặc sự tiên triển của viêm phôi không đặc hiệu có thê chỉ ra một môi nguy cơ tiêm ân của bệnh — ` phối. Trong những trường hợp như vậy, ngưng dùng methotrexat và kiểm tra toàn diện oA z z A z 2 Xe A ^ AA. bệnh nhân. Mặc dù các triệu chứng có thê khác nhau ở mỗi bệnh nhân, tuy Ae ^ ` 3:5 5 .— Jxc2 AI VỀ ` phôi do methotrexat gay ra thường đặc trưng bởi sốt, ho, khó thở, giảm oxy maucing-nhi x A as oH cag TRAGH Mie My Te EP| | sự thâm nhiêm phôi trên hình ảnh X-quang. Nên loại trừ sự nhiễm trùng. Tỉnh trạng MAYEN |= có thê xảy ra ởbât cứ liêu dùng nào. *VIMEPHARU U 6. Néu bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi hoặc cô trướng, nên tiễn hành hút dich bắt đầu điều trị bằng methotrexat. Nếu biện pháp hút dịch là không thê thì không nên kê đơn methotrexat. Việc điều trị bằng methotrexat nên được ngừng lại trong trường hợp thấy có tiến triển của bệnh tiêu chảy và loét miệng vì nguy cơ cao dẫn đến xuất huyết ruột và thủng ruột. 7. Khuyến cáo việc điều trị bằng methotrexat nên ngừng lại một tuần trước khi can thiệp phẫu thuật và việc điều trị nên được tiếp tục một hoặc hai tuần sau phẫu thuật. ổ.. Thải trừ methotrexat giảm đáng kể với sự tăng của thân nhiệt (>3 8°C). Methotrexat có thé
làm tăng nguy cơ phát triển các khối u(chủ yếu là ulympho). Trong những trường hợp
như vậy, ngưng dùng thuốc. Nếu không quan sát thấy sự tự thuyên giảm của các ulympho
thì việc điều trị bang các thuốc kìm tế bào được kê đơn.
9… Không nên mang thai trước khi bắt đầu điều trị.
DIEU TRI BENH NHAN TRE EM
Methotrexat nên được sử dụng thận trọng ởbệnh nhân trẻ em. Việc điều trị cần tuân thủ theo
các phác đồ điều trị cho trẻ em hiện hành. Đã có báo cáo cho thấy tác dụng độc thần kinh
nghiêm trọng với biểu hiện như co giật toàn thân hoặc co giật khu trú với tần suất tăng trên
các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp được điều trị bang methotrexat đường tĩnh mạch,
liều trung gian (1 g/m?). Bệnh nhân có triệu chứng đã được ghi nhận thường có chất trắng não
và /hoặc calci hóa mao mạch trên các nghiên cứu chân đoán hình ảnh.
ANH HUONG ĐÈN KHẢ NĂNG SINH SAN
Nên tránh thụ thai trong và sau khí điều trị với methotrexat (ít nhất nam -3tháng sau khi điều
trị, phụ nữ -một chu kỳ rụng trứng).
SỬ DỤNG CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:
Thuốc chống chỉ định trong thời kỳ mang thai (gây chết bảo thai hoặc các dị tật di truyền).
Không nuôi con băng sữa mẹ khi điêu trị.

:~ ales Ề Sotrủ khi ⁄⁄
Pw)

ANH HUONG DEN KHA NANG LAI XE HOAC VAN HANH MAY MOC:
Xét đên khả năng gây nguy hiêm của các tác dụng không mong muôn như chóng 1 at.
lẫn, ngủ gà, trong khi dùng methotrexat khuyến cáo hạn chế lái xe và vận hành may imide! EM HUU HAN
1UÍ
QUÁ LIÊU VÀ BIỆN PHÁP XỬ TRÍ * VIMEPHARCO AN ^
citys. Ân n4 an nang 4ASABER OO Triệu chứng: Không có dâu hiệu đặc trưng. Được chân đoán dựa trên nông độ metRØtrexaE ^“ — cá
trong huyệt tương. Các triệu chứng của quá liêu methotrexat có thê bao gôm các tác dụng
không mong muôn được liệt kê trong phân “Tác dụng không mong muôn”, nhưng thường
nghiêm trọng hơn. Loét niêm mạc miệng thường là dâu hiệu sớm của nhiễm độc, nhưng một
sô người bệnh bị ức chê tủy xương trước hoặc cùng với loét miệng.
Xử trí: Ngay lập tức sử dụng calci folinat (uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch) đề trung hòa
độc tính trên tủy của methotrexat. Liều của calci folinat, ít nhất, bằng với liều của
methotrexat, cần phải được sử dụng trong một giờ đầu, có thê dùng thêm nếu cần thiết. Điều
này làm tăng sự hydrat hóa của cơ thê, kiềm hóa nước tiểu, dé tránh kết tủa thuốc và các chất
chuyền hóa của nó ởđường tiết niệu.
TƯƠNG TÁC THUÓC
Nươu, các thuộc độc Với gan và móu
Nguy cơ methotrexat gây độc với gan tăng lên trong trường hợp sử dụng rượu thường xuyên
hoặc sử dụng cùng với các thuốc gây độc với gan khác. Sử dụng đồng thời Etretinat và
methotrexat có thể làm tăng nồng độ của methotrexat trong máu có nguy cơ dẫn đến viêm gan
nặng. Nguy cơ giảm toàn thể huyết cầu và độc với gan tăng trong liệu pháp kết hợp
methotrexat và Leflunomid.
Kháng sinh
Các kháng sinh đường uống (tetracyclin, chloramphenicol và các kháng sinh phổ rộng không
hấp thu) có thể ảnh hưởng đến chu kỳ gan ruột do ức chế vi sinh vật đường ruột hoặc ức chế
sự trao đôi chât của vĩ khuẩn.
Nhiing khang sinh nhu penicillins, glycopeptid, sulfanilamid, ciprofloxacin và cefalotin có thể
làm giảm độ thanh thải ởthận của methotrexat, do vậy làm tăng nồng độ methotrexat trong
huyết thanh dẫn đến tăng độc tính trên hệ tạo máu và đường tiêu hóa.
Probenecid_ các acid hữu cơ vếu, pvrasol và các thuốc chồng viêm nonsteroid
Probenecid, các acid hữu cơ yếu (ví dụ, thuốc lợi tiểu quai) và pyrasol (phenylbutazon) có thể
làm chậm sự bài tiết dẫn đến tăng nồng độ mcthotrexat trong huyết thanh và tăng độc tính với

S2 LÊ
nhận),
2 SA VAN

NSAID hoặc salicylat.
Các chế phẩm có tác dụng không tốt với não
sulfonamid, trimethoprim/ sulfamethoxazol, chloramphenicol, pyrimethamine cần` Lá) Ni A
nhiều biểu hiện rối loạn huyết học (trong trường hợp hiểm —giảm toàn thể huyết cầu cấp tính)
Điều trị với trimethoprim/sulfamethoxazol sau khi điều trị methotrexat trong một số trường
hợp có thể gây thiếu toàn thể huyết cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu không lồ. Điều trị acid
folinic có thê làm giảm nguy cơ phản ứng có hại này của methotrexat.
Các thuốc làm giảm folat
Độc tính của methotrexat có thể tăng trong điều trị kết hợp với các thuốc có thể làm giảm
folat (ví dụ, sulfanilamid, trimethoprim/ sulfamethoxaxol). Cần chăm sóc đặc biệt khi điều trị
các bệnh nhân bị thiếu hụt acid folic. Ngược lại, các chế phâm có chứa acid folic có thê làm
giảm hiệu quả điêu trị của methotrexat.
Các thuốc chỗng thấp khớp
Sử dụng kết hợp methofrexat với các thuốc chống thấp khớp (ví dụ, muối vàng, penicillamin,
hydroxychloroquin, sulfasalazin, azathioprin, cyclosporin) thường không làm tăng độc tinh
của methotrexat.
Sulfasazalin
Do sulfasazalin gây ức chế tổng hợp acid folic, tác dụng của methotrexat có thể tăng trong
điều trị kết hợp với sulfasazalin (do đó làm tăng tác dụng không mong muốn), tuy nhiên,
những tác dụng không mong muốn này đã được quan sát thấy chỉ trên một số trường hợp cá
biệt.
Thuốc tc chế bơm proton
Trong sử dụng đồng thời methotrexat và các thuốc ức chế bơm proton (ví dụ, omeprazol hay
pantoprazol) tương tác có thể xảy ra. Omeprazol có thể làm giảm độ thanh thải thận cúa
methotrexat và pantoprazol có thể ức chế sự thải trừ thận của chất chuyển hóa 7-
hydroxymethofrexat là những nguyên nhân cùng dẫn đến đau cơ và run.
Đồ uống có chứa caffein và theoplnllin
Trong quá trình điêu trị methotrexat, nên tránh sử dụng quá nhiêu đô uông có caffein và
theophyllin (cà phê, đồ uống ngọt có caffein, trà đen).
10

`
“2im‹
for

Các alkaloid của cây dừa cạn có thể làm tăng nồng độ nội bào của methotrexat-và-các xzZzZo0573zẹwx⁄590: 2796. NN.
methotrexat polyglutamat. or mà CÔNG 1y N^À ýS⁄ CONG Ty
Liên kết của methotrexat với các protein huyết tương có thể bị thay thế bởi các salieylat,- =i RET THA Vid 4
Ẹ . . . : MT THANH VI sulfanilamid, phenytoin, tetracycln, chloramphenicol, sulphazol, ;’ doxorubicin,WIiNID1 HAI U
cyclophosphamid và barbiturat. Nồng độ cao của methotrexat dạng tự do trong huyết tương ˆ NH.TY› làm tăng tác dụng độc tính. —===
Cần lưu ý đến tương tác dược động học giữa methotrexat và flucloxacillin (diện tích dưới
đường cong của methotrexat trong máu giảm) và 5-fluorouracil (nửa đời thải trừ của 5-
fluorouracil tăng). Nồng độ methotrexat trong huyết tương tăng đáng kể đã được quan sát
thấy trên những bệnh nhân sử dụng đồng thời methotrexat với oxacilli và omeprazol. Tương
tác giữa leflunomid và methotrexat (với sự phát triển của xơ gan, nhiễm trùng cơ xương và
giảm số lượng tiêu cầu) đã được báo cáo. Cần trọng khi sử dụng methoftrexat với các tác nhân
điều chỉnh miễn dịch trong thực hiện các phẫu thuật chỉnh hình do nguy cơ nhiễm trùng tăng.
Độ thanh thải methotrexat có thê giảm trong trường hợp dùng đồng thời với các thuốc kìm tế
bào khác.
Cac ché pham vitamin và sắt dùng đường uông có chứa acid folic có thê làm thay đôi đáp ứng
của cơ thê với việc điều trị methotrexat.
TAC DUNG KHONG MONG MUON
Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ không mong muốn phụ thuộc vào liều
dùng, thời gian tiếp xúc và phương pháp sử dụng nhưng tác dụng phụ đã được nhìn thấy ởtất
cả các liều và có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Hầu hết các phản ứng
không mong muốn đều có thể đảo ngược khi phát hiện ởgiai đoạn sớm. Khi xảy ra tác dụng
phụ nghiêm trọng, nên giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc và sử dụng các biện pháp xử trí thích
hợp. Việc tái điều trị methotrexat nên được thực hiện cần thận sau khi xem xét đầy đủ về nhu
cầu dùng thuốc và tăng cường cảnh giác đối với sự tái phát của độc tính.
Các tác dụng không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất bao gồm viêm loét miệng,
giảm bạch cầu, buồn nôn và đầy hơi. Các tác dụng không mong muốn khác thường gặp là
cảm thấy không khỏe, mệt mỏi bất thường, ớn lạnh và sốt, chóng mặt, giảm khả năng đề
kháng với nhiễm trùng. Điều trị bang calci folinat trong quá trình điều trị liều cao có thể làm
thuyên giảm hoặc bớt một số tác dụng không mong muốn của methotrexat. Tam thời ngừng
điêu trị nêu có dâu hiệu giảm bạch câu.
1]

zoster

Thuong gap F Hiểm gặp Ps,
1 gặp —Rathiém gdp Hé co quan L/100 SADR < 1/1000 ©ADR. <},99573. 1/1000 1/1000 1/10)
-Chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm và loét màng nhày trong miệng và cổ hẹng (đặc
biệt là trong vòng 24-48 giờ đầu tiên sau khi dùng methotrexat).

đổi sáp: ›tìsu

WVIMEPRARC0/ 2.
xế

-Tăng men gan

a
Thường gặp (1/100 ae > ‘
tủy sống 5 $=/ CONG 1:
7 RB. & P aa h Ro nf x h Lễ 5TRACK Nie a HAN -Tăng huyệt áp, các phản ứng huyệt khôi tắc mạch (bao gôm huyết khôi độn, mạc bh et./IÊN |
khối não, viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch Vong BEEHERC) z
~
+
Se ™ Ae mạch phối) : We Ng XS SS
-Viém hong, con ngung thé, hen phé quan
-Viêm nướu, viêm ruột, phân đen (phân có máu), kém hấp thu
-Viêm gan cấp và nhiễm độc gan
-Tăng thay đôi săc tô của móng, mụn trứng cá, châm xuât huyết, bâm máu, hông ban da dang
Suy thận, thiêu niệu, vô niệu, tăng ure huyết, tăng urê máu, nông độ creatinine và urê huyệt
thanh
CAN LAM Gi KHI MOT LAN QUEN KHONG DUNG THUOC
Thuốc phải được sử dụng cho bệnh nhân dưới sự giám sát liên tục của bác sỹ và tuân thủ
nghiêm ngặt theo phác đồ điều trị. Không sử dụng gấp đôi liều để bù cho liều đã quên. Thông _(
báo cho bác sĩ để nhận được hướng dẫn.
NHU’NG DAU HIEU VA TRIEU CHUNG KHI DUNG THUOC QUA LIEU

Không có dấu hiệu đặc trưng. Được chân đoán dựa trên nồng độ methotrexat trong huyết
tương. *
CAN PHAI LAM Gi KHI DUNG THUOC QUA LIEU KHUYEN CAO em
Bệnh nhân điều trị thuốc đưới sự giám sát chặt chẽ của bác sỹ để phát hiện và xử lý kịp thời.
re
Ngay lập tức sử dụng calci folinat (uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch) đề trung hòa độc tính
trên tủy của methotrexat. Liều của calci folinat, ít nhất, băng với liều của methotrexat, cần
phải được sử dụng trong một giờ đầu, có thể dùng thêm nếu cần thiết. Điều này làm tăng sự
hydrat hóa của cơ thê, kiềm hóa nước tiểu, dé tránh kết tủa thuốc và các chất chuyển hóa của
nó ởđường tiết niệu.
Có thể thực hiện các biện pháp hỗ trợ khác như truyền máu và chạy thận nhân tạo trong
trường hợp cần thiết.
KHI NAO CAN THAM VAN BAC SY, DƯỢC SY
Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ khi có bất cứ dấu hiệu nghi ngờ nào liên quan đến
những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc hoặc khi có bất cứ sự thay đổi
nào trong quá trình điều trị.

BAO QUAN:
= one a AR cc pase 057: Bảo quản tránh ánh sáng ởnơi có nhiệt độ dưới 30°C. p09 te z
[3/ CONG 1, s
TRÁCH NHIỆM HỮU HAN =
Tan. Le ` no | MỘT THANH VIÊN j: ơ : ụ I ung địch sau khi hoàn nguyên: Thuộc nên được sử dụng ngay sau khi pha. C1) NEBhiatg >
Dung dịch methotrexat pha dùng. dé tiêm truyền ổn định ởnhiệt độ phòng tron :ờkể c7 SIVH. es
khi tiếp xúc với ánh sáng hoặc tránh ánh sáng. Tuy nhiên nếu không dùng ngay lập tirc; ding
Để xa tầm tay trẻ em.
dịch thuốc sau khi pha phải được bảo quản ởnhiệt độ 2-8°C và thời gian bảo quản trước khi
dùng không được quá 24 giờ để đảm bảo vô khuẩn; trừ khi dung dịch được pha ởđiều kiện vô
khuân được kiêm soát và xác nhận.
HẠN ĐÙNG
, : ( ee 24 tháng kê từ ngày sản xuât. |4
DONG GOI
Hộp 01 lọ 1000 mg hoạt chất
NHÀ SAN XUAT
Belmedpreparaty RUE
30 Fabritsius St., 220007 Minsk, Céng hoa Belarus

TUQ.CUC TRUONG
P.TRƯỞNG PHÒNG
Pham bhi Vin Hanh