Thuốc Methotrexat “ebewe” 50mg/5ml: thành phần, liều dùng

752527-07vek.indd 1

avepAu
:Øep JnUEW|
souq9ieg
RF«OMEGA, =1 OUISIN [WisjoRIA|

BỘ Y TẾ
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC ~~ ‘
DA PHE DUYET
SS — Thuốc bản theo đơn
mm | Methotrexat
mathe cac mrưnhdenec “Ebewe” oo
sanxuat: Dung dịch đểtiêm hoặc tiêm truyền.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG 11 4866 Unterach amAttersee, Ao
UM
Tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm nội tủy.
o0mg

1vialof5ml
Methotrexat
“Ebewe” somg/5ml
Hoạt chất: 50mg. Thuốc đơnliều.. Không baoquan uấtxử:Áo Chỉđịnh,liềudùng, cáchdùng, chống chỉđịnh eee xemtờhướng dẫnsử ly hướng GiadếiesWine tàiđăng: Déxatắmtaytrẻ em. SốlôSX,NSX. HD:xem“Batch no”,”Manuf date”, “Expiry date” trénbaobì
lethotrexat (10mg/ml). trên3Œ,tránh ảnhsáng x

Faltschachtel ®/ Faltschachtelzuschnitt: ®
Lackfreiflache 34 mm
Artikelnummer: __752527—07 (inkl. Klischeevermerk):
FGfia:- ..-X —=Xe== FS-Norm:
Farben:@ Pantone 185C _ @ GrauHKS92 –
@Pantone 137 C @
Schmuckfarbe Spannung Uber 1,1 ja ® /nein@
Code: 655 Besonderheit:

eS 18.10.2010 11:11:59

1vial of5ml 5 a Methotrexat 1vial contains 50mg = 3
“ e” 50mg/5ml _ mathotrexate (10mg/ml) 2 8 P—.:.. àAMibdlilll For single use only Do bị 30°C,
Pjnetoniplrlon — — P9S 1000 mg/m? BSA) duoc chi dinh trong điều trị các bệnh
ung thư sau:
Bệnh sarcoma xương
-_ Sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong phác đồ điều trị bổ trợ và phác
đồ bổ sung trước điều trị chính.
Bénh ulympho khéng Hodgkin
– Onguoilén
sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong điều tri bénh u lympho khéng
Hodgkin mức độ ác tính trung bình hoặc cao
– Otréem
kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác
– Điều trị ban đầu bệnh u lympho không Hodgkin khu trú tại hệ thần kinh trung ương
trước khi tiễn hành xa tri
Bênh bạch cầu lympho cấp (ALL)
Methotrexat liều cao được sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác để điều trị bệnh
bạch cầu lympho cấp ởtrẻ em và người lớn.
Methotrexat liều cao đã chứng minh hiệu quả trong các phác đồ điều trị khác nhau, đặc
biệt trong điều trị và dự phòng toàn thân bệnh bạch cầu màng não.
7. Liều dùng, cách dùng:

Cảnh báo quan trọng liên quan đến liều của methotrexat:
Liều của methotrexat trong điều trị ung thư phải được xác định một cách thận
trọng và phải được hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể.

Sai sót về liều khi sử dụng methotrexat có thê gây các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao
gồm tử vong. Cán bộ ytế và bệnh nhân cần được hướng dẫn đây đủ.
Methotrexat chỉ nên được chỉ định bởi các bác sĩ có đầy đủ kinh nghiệm trong sử dụng
các hóa trị liệu điều trị khối u.
Bác sĩ điều trị xác định độ dài đợt điều trị dựa trên phác đồ điều trị và cần căn cứ vào
từng trường hợp cụ thé.
Methotrexat có thể được sử dụng theo đường tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc nội tủy (với
đường nội tủy, chỉ nên sử dụng dạng thuốc có nồng độ thấp).
Khi sử dụng phác đồ liều cao, methotrexat được sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch liên
tục (pha loãng thuốc với dung dịch glucose hoặc natri clorid).
Khi sử dụng đường nội tủy, không được trộn methotrexat với các dung dịch có chứa chất
bảo quản và cần sử dụng dạng thuốc có nồng độ thấp.
Đã ghi nhận các trường hợp tử vong do độc tính của thuốc sau khi sử dụng thuốc theo
đường tĩnh mạch hoặc nội tủy với liều lượng được tính toán không chính xác.
Phải hiệu chỉnh liều một cách thận trọng.
Trước khi truyền, dung dịch thuốc đậm đặc cần được pha loãng với dung dich natri clorid
0,9%, glucose 5% va dung dich Ringer.
Tránh để methotrexat tiếp xúc với da và niêm mạc. Trong trường hợp bị phơi nhiễm
với thuốc, cần nhanh chóng rửa vùng diện tích cơ thê bị ảnh hưởng với nhiều nước.
Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong quá trình điều trị
bằng methotrexat.
Phác đồ điều trị bằng methotrexat được phân loại như sau:
-_ Phác đồ methotrexat liều thấp
Liều đơn dưới 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thé (BSA)
-_ Phác đồ methotrexat liều trung bình
Liều đơn từ 100 mg/m? dén 1000 mg/m? BSA
– Phac do methotrexat liéu cao
Liéu don trén 1000 mg/m? BSA.

Calci folinat
Sau khi sử dụng liều đơn methotrexat từ 100 mg/m? BSA trở lên, phải sử dụng thêm calci
folinat (diéu tri giai clu -rescue).
Liều dùng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Liều của methotrexat trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận cần được hiệu chỉnh giảm
theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat huyết thanh. Chức năng thận có thể
xấu đi do sử dụng methotrexat.
Do methotrexat được thải trừ chủ yếu qua thận. nồng độ thuốc trong huyết tương trên các
bệnh nhân giảm độ thanh thải creatinin được dự đoán sẽ tăng cao kéo đài và có thể dẫn
đến các phản ứng bắt lợi nghiêm trọng.
Do đó, trong trường hợp suy giảm chức năng thận, cần hiệu chỉnh chế độ liều theo độ
thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat trong huyết tương theo bảng dưới đây.

Độ thanh thải creatinn LiểuU
> 80 ml/phut Liều chuẩn khuyến cáo
= 80 ml/phút 75% liều chuẩn khuyến cáo
= 60 ml/phút 63% liều chuẩn khuyến cáo
< 60 ml/phút Sử dụng thuốc khác thay thế Liều trên các bệnh nhân có biểu hiện ứ dịch bệnh lý Methotrexat chỉ được bài tiết chậm từ các ôứ dịch bệnh lý tại các khoang của cơ thể như dịch cổ trướng hoặc dịch tràn màng phổi (cũng được gọi là ngăn thứ ba), dẫn rới kéo dài thời gian bán thải và tăng độc tính của thuốc. Trên các bệnh nhân có ngăn thứ ba rõ rệt, cần loại bỏ địch bằng phương pháp chọc hút trước khi sử dụng methotrexat. Cần giảm liều methotrexat dựa trên đữ liệu nồng độ methotrexat trong huyết thanh. Liêu trên bệnh nhân cao tuôi Dược lý lâm sàng của methotrexat chưa được nghiên cứu đầy đủ trên các bệnh nhân cao tuổi. Người cao tuổi cần được giám sát chặt chẽ trong khi điều trị bằng methotrexat đề phát hiện sớm bất kỳ phản ứng có hại tiềm tàng nào. Do chức năng gan. thận và mức dự trữ folat có thể giảm ở người cao tuôi, nên sử dụng mức liều tương đối thấp trên các bệnh nhân này. Đối với các bệnh nhân cao tuôi (từ 55 tuổi trở lên), cần thay đổi một phần phác đồ điều tri, vi du, trong diéu tri bénh bach cau lympho cap. Liéu trén tré em Mecthotrexat phải được sử dụng đặc biệt thận trọng trên trẻ em và phải tuân theo các phác đồ điều trị thích hợp. Liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan Methotrexat nên được sử dụng đặc biệt thận trọng, nhất là trên bệnh nhân hiện đang có bệnh gan rõ rệt hoặc có bệnh gan từ trước, đặc biệt do rượu. Methotrexat chống chỉ định néu bilirubin >5 mg/dl (85.5 mol/1). Trong trường hợp các enzym gan tăng liên tục, nên
cân nhắc giảm liều hoặc ngừng điều trị
Đã phi nhận các trường hợp tử vong do độc tính của thuốc sau khi dùng thuốc theo đường
tĩnh mạch và nội tủy với liều lượng được tính toán không chính xác.
Phải hiệu chỉnh liều một cách thận trọng.
Các biện pháp kiêm soát và đảm bảo an toàn được khuyên cáo
Xem lưu ýtại mục Các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc.
Trong thời gian điều trị bằng methotrexat, bệnh nhân phải được giám sát chặt chẽ nhằm
phát hiện kịp thời các biểu hiện độc tính của thuốc.
Các khuyến cáo về liều lượng và cách sử dụng methotrexat cho các chỉ định khác nhau có
thê khác nhau đáng kẻ.
Liều thường dùng hoặc phác đồ điều trị đã được thiết lập tốt, thể hiện hiệu quả trong điều
trị các bệnh liên quan được đưa ra dưới đây để tham khảo.
Xin vui lòng tìm hiểu chỉ tiết hơn từ tài liệu chuyên môn được cung cấp theo yêu cầu của
bạn.

a) Sử dụng methotrexat đường toàn thân (nh mạch và tiêm bắp) trong điều trị
khối u
Phác đồ methotrexat liều thấp (liều đơn < 100 mg/m? BSA) và liều trung bình (liều đơn 100 mg/m? BSA — 1000 mg/m? BSA): Khối ulá nuôi ác tính Bệnh nhân có tiên lượng tốt (“nguy cơ thấp `) Phác đồ đơn thành phần: Methotrexat liều 0,4 mg/kg can nang (bodyweight -BW), tiém bap vao ngay 1dén ngay 5; lap lại sau khi ngừng thuốc 7ngày; hoặc 1mg/kg BW methotrexat tiém bap vao ngay 1, 3, 5va 7; 0,1 mg/kg BW calci folinat tiêm bắp tại thời điểm 24 giờ sau mỗi lần dùng methotrexat: lặp lại sau khi ngừng thuốc 7ngày. Bệnh nhân có tiên lượng xấu (“Hguy cơ cao ”) Trong phác đồ kết hợp với các thuốc khác theo phác đồ EMA/CO: Methotrexat tiêm tĩnh mạch liều đơn 300 mg/m? diện tích bề mặt cơ thể (etoposid, methotrexat/calci folinat va actinomycin D trong chu ky A; cyclophosphamid va vincristin trong chu kỳ B). Chu kỳ A và chu kỳ B được sử dụng luân phiên với khoảng cách 7ngày (ngày 1dùng chu kỳ A, ngày 8dùng chu kỳ B, ngày 1Š dùng chu kỳ A...). Ung thư vú Methotrexat 40 mg/m? BSA đường tĩnh mạch vào ngày 1 va ngay 8 kết hợp với cyclophosphamid đường uống hoặc đường tĩnh mạch và dẫn chất fluorouracil đường tĩnh mạch theo phác đồ CME. Ung thư biêu mô vùng đầu và cô Methotrexat tiêm bolus tĩnh mạch liều 40-60 mg/m? BSA mot lan mdi tuần trong phác đồ đơn thành phần. U lympho khéng Hodgkin Methotrexat được sử dụng trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở trẻ em và người lớn trong phác đồ điều trị phức hợp. Các yếu tố bao gồm loại mô. giai đoạn của bệnh và tuổi của bệnh nhân được cân nhắc đề lựa chọn một phác đồ thích hợp đã được thiết lập. Đối với bệnh u lympho nguyên bào lympho ở trẻ em và người lớn, có thê được áp dụng điều trị đặc hiệu theo phác đồ được đề xuất cho bệnh bạch cầu lympho cap. Trong những trường hợp cụ thể, cần lưu ý những khuyến cáo đã được đề cập trong các phác đồ trình liên quan. - Trên trẻ em Xem phác đồ methotrexat liều cao -_ Trên người lớn có mức độ ác tính trung bình hoặc cao Methotrexat được sử dụng trong phác đồ ProMACE-CytaBOM (phác đồ phối hợp gồm prednison, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposid, cytarabin, bleomycin, vincristin, methotrexat/calci folinat) với liều đơn 120 mg/m? BSA. Bénh bach cau lympho cap Methotrexat liều thấp được sử dụng trong phác đồ điều trị phức hợp đề duy trì sự thoái lui của bệnh trên trẻ em và người lớn (ví dụ, phác đồ của Nhóm nghiên cứu tiễn cứu đa trung tâm Đúc trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở người lớn, nhóm nghiên cứu “GMAIL” hoặc BFM, xem mục dưới đây). Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 20 đến 40 mg/m2 BSA methotrexat. Phác đồ methotrexat liều cao (Liéu don > 1000 g/m? BSA)
Trong các chỉ định khác nhau của phác đồ methotrexat liều cao, một số phác đồ phối hợp
da hóa trị liệu bao gom methotrexat đã được chứng minh tính hiệu quả. Hiện tại, không
có phác đồ điều trị nào có thể được xem là phác đồ điều trị chuẩn. Do có những khuyến
cáo khác nhau về liều lượng và cách sử dụng thuốc trong phác đồ methotrexat liều cao,
chế độ liều chỉ có thể được đưa ra để minh họa. Đề có thêm chỉ tiết, xin vui lòng tham
khảo tài liệu chuyên môn hoặc các phác đồ điều trị cụ thể.
Phương pháp kiểm tra và đảm bảo độ an toàn trong phác đồ methotrexat liều cao được đề
cập tại mục Các (rường hợp thận trọng khi dùng thuốc.
Cần định kì giám sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong và sau khi điều trị
bằng methotrexat. Các thời điểm giám sát và trị số giới hạn của nồng độ gây độc của
methotrexat trong huyết thanh mà tại đó, cần có biện pháp can thiệp như tăng liều calci
folinat và/hoặc tăng nhu cầu bổ sung địch truyền tĩnh mạch, được tham chiếu từ các phác
đồ
điều trị đơn độc. Sau khi điều trị bằng methotrexat liều cao, cần sử dung calci folinat
dé giảm độc tính của methotrexat (xem mục Các frường hợp thận trọng khi dùng thuốc).

Sarcoma xương
Methotrexat liều đơn từ 6đến 12 g/m? BSA truyền tĩnh mạch được sử dụng đề điều trị
bệnh sarcoma xương trong các phác đồ phối hợp khác nhau. Thông tin chỉ tiết được lấy
từ các phác đồ điều trị đã được thiết lập, trong đó có phác đồ hiện tại của Nhóm hợp tác
nghiên cứu Sarcoma xương COSS.
Bénh lympho khéng Hodgkin
– Tréntré em
Khoảng liéu: liéu don tir 300 mg/m? BSA tdi 5g/m? BSA dang truyén tĩnh mạch
Thong tin chi tiét duoc lay từ các phác đồ điều trị đã được thiết lập như các phác đồ hiện
tại của Nhóm nghiên cứu NHL-BEFM (Nhóm nghiên cứu Berlin-Frankfurt-Miinster) cho
loại mô tương ứng.
-_ Bệnh ulympho không Hodgkin khu trú chủ yêu tại thân kinh trung trơng
Trong điều trị bệnh uIympho khu trú ởthần kinh trung ương. chưa thẻ thiết lập phác đồ
điều trị và chế độ liều chuẩn. Trong các nghiên cứu, methotrexat sử dụng đường tĩnh
mạch, liều đơn từ 1500 mg/m? đến 4000 mg/m? BSA, dùng đơn độc hoặc phối hợp với
phác đồ xạ trị và/hoặc methotrexat đường nội tủy hoặc kết hợp các hóa trị liệu khác đã
thể hiện hiệu quả điều trị. Thông tin chỉ tiết có thể tham khảo từ tài liệu chuyên môn liên
quan.
Đối với phác đồ điều tri bénh u lympho không Hodgkin khu trú chủ yếu ởthần kinh trung
ương trên các bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ, suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV),
tham khảo tài liệu chuyên môn dành riêng.
Bênh bạch cầu lympho cấp
Methotrexat liều cao đã được chứng minh tính hiệu quả trong các phác đồ điều trị khác
nhau đề điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, đặc biệt trong dự phòng toàn thân và điều trị
bệnh bạch cầu màng não.
Khi lựa chọn một phác đồ phối hợp thích hợp và đã được thiết lập, cần lưu ý các yếu tố
thuộc về các nhóm nguy cơ khác nhau, phân nhóm miễn dịch và tuổi.
Các phác đồ điều trị đặc biệt được sử dụng trong bệnh bạch cầu lympho cap loai té bao B.
-_ Bệnh bạch cẩu lympho cap ởtrẻ em

Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 1g/m? BSA đến 5g/m? BSA (trong phác đồ củng
có). Thông tin chỉ tiết được tham khảo từ các phác đồ điều trị đã được thiết lập cho điều
trị bệnh bạch cầu lympho cap ởtrẻ em, ví dụ phác đồ ALL-BEM hiện tại (nhóm nghiên
cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster).
– Bénh bạch câu lympho cấp ởngười lớn
Để sử dụng methotrexat liều cao trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở người lớn,
tham khảo các phác đồ điều trị hiện tại của nhóm nghiên cứu GMALL. Ví dụ, liều đơn
1,5 g/m? BSA đã được sử dụng, phụ thuộc vào loại mô.
b) Sử dụng nội túy
Chỉ được dùng nội tủy các sản phẩm chứa methotrexat đã được pha loãng đến nông độ
khéng vuot qua 5mg/ml methotrexat.
Sử dụng methotrexat nội tủy đã thể hiện hiệu quả trong dự phòng và điều trị bệnh bạch
cầu màng não hoặc điều trị bệnh uIympho khu trú chủ yếu ởnão. Có thê tham khảo các
thông tin chỉ tiết như sử dụng phối hợp methotrexat nội tủy với các thuốc khác dùng nội
tủy hoặc toàn thân hoặc phối hợp với phác đồ xạ trị từ tài liệu chuyên môn dành riêng.
Khi dùng nội tủy, liều methotrexat được hiệu chỉnh theo tuôi do thể tích dịch não tủy có
mối tương quan chặt chẽ hơn với thể tích não ước tính theo tuổi so với diện tích bề mặt
cơ
thê hoặc cân nặng.
-Trẻ em dưới 1tudi:
6mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em l tudi:
§mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em 2 tuổi:
10 mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em 3đến 8tuổi:
12 mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em trên 8 tuổi:
12 mg lên đến tối đa 15 mg methotrexat tiêm nội tủy
10
“
SN
OAS

Bác sĩ điều trị quyết định thời điểm, tần suất và khoảng thời gian sử dụng methotrexat
tiêm nội tủy theo các phác đồ điều trị chuyên biệt và căn cứu vào từng tình huống cụ thẻ.
Sau khi pha loãng chế phẩm thuốc chứa methotrexat, nồng độ methotrexat dé dùng nội
tủy không được vượt quá 5mg/ml. Nên pha loãng thuốc với nước pha tiêm.
Ị
Hiện tại, chỉ có một lượng thông tin hạn chế liên quan đến tiêm nội tủy dung dịch
methotrexat nồng độ cao (ví dụ, pha loãng tới nồng độ 25 mg/ml). ac
ee
8. Chống chỉ định:
Chống chỉ định methotrexat trong các trường hợp sau:
— Di ứng với methotrexat hoặc bất kì tá dược nào TS
– Nhiễm trùng nặng và/hoặc đang tiến triển |
– Viém miéng, loét duong tiéu hóa
– Suy giam chic nang gan rõ rệt
– Suy giảm chức năng thận rõ rệt (độ thanh thải creatinin < 60 ml/phut) -_ Rối loạn chức năng hệ tạo máu (ví dụ. mới trải qua phác đồ hóa trị hoặc xạ trị) -_ Suy giảm miễn dịch -_ Uống nhiều rượu - Thời kì cho con bú (xem mục 7ời ki mang thai va cho con bú) - Thời kì mang thai, trừ khi có chỉ định bắt buộc (xem mục Tời kì mang thai và cho con bi). 9. Các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc: Việc điều trị cần được thực hiện bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị khối u, đồng thời có nhiều kinh nghiệm sử dụng methotrexat. Do nguy cơ xuất hiện những phản ứng ngộ độc nghiêm trọng (có thể gây tử vong) khi sử dụng thuốc trên các bệnh nhân mắc bệnh khối u, chỉ nên sử dụng methotrexat, đặc biệt với liều trung bình hoặc cao, trên các bệnh nhân mac khối u đe dọa tính mạng. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong khi sử dụng methotrexat đề điều trị các bệnh khối u. Trong khi điều trị bằng methotrexat, phải giám sát chặt chẽ bệnh nhân để phát hiện sớm các biểu hiện độc tính. Cần giải thích cho bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ có thê xảy ra (bao gồm các dấu hiệu sớm và triệu chứng ngộ độc) khi sử dụng methotrexat. Ngoài ra, cần lưu ý bệnh nhân về sự cần thiết phải tham vấn bác sĩ ngay khi các triệu chứng ngộ độc xuất hiện và biện pháp cần thiết để giám sát các triệu chứng ngộ độc sau đó (bao gom cac xét nghiém dinh ki). Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng phác đồ liều cao trong điều trị ung thư ngoài các chỉ định đã được cấp phép; lợi ích điều trị chưa được chứng minh. Các phản ứng có hại có thê không thoái lui hoàn toàn sau khi ngừng thuốc. Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh khi điều trị bằng methotrexat. Trên các bệnh nhân với ứ dịch bệnh lý tại các khoang cơ thể (“ngăn thứ ba”) như dịch cổ trướng hoặc dịch tràn màng phổi, nửa đời thải trừ của methotrexat trong huyết tương bị kéo dài. Cần điều trị ứdịch bằng phương pháp chọc hút (nếu có thể áp dụng) trước khi sử dụng methotrexat. Nêu xuât hiện viêm loét miệng hoặc tiêu chảy, nôn ra máu, phân chuyên màu đen hoặc phân lần máu, cân ngừng sử dụng thuôc, nêu không bệnh nhân có thê gặp viêm ruột và tử vong do thủng ruội. Cần thận trọng trên các bệnh nhân đái tháo đường phụ thuộc insulin, do đã ghi nhận các trường hợp đơn lẻ phát triển xơ gan không kèm tăng ngắt quãng enzym transaminase. Tương tự các thuốc kìm tế bào khác, methotrexat có thể gây hội chứng ly giải khối u trên các bệnh nhân có khối uđang tăng trưởng nhanh. Có thể ngăn ngừa hoặc giảm biến chứng này bằng cách sử dụng thuốc hoặc điều trị hỗ trợ thích hợp. Trong các trường hợp mà trước đó đã sử dụng các thuốc có độc tính tích lũy trên tủy xương hoặc đã trải qua phác đồ xạ trị bao gồm xạ trị tủy xương. dự trữ tủy xương có thể giảm. Điều này có thể làm cho tủy xương tăng nhạy cảm với việc điều trị bằng methotrexat, dẫn đến tăng ức chế hệ tạo máu. Khi sử dụng methotrexat dài hạn, có thể sinh thiết tủy xương nếu cần. Xa tri trong khi đang sử dụng methotrexat có thể gây tăng nguy cơ hoại tử xương hoặc mô mềm. Những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên thần kinh, từ đau đầu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiêu đột quy đã được ghi nhận trên thiếu niên và người trưởng thành trẻ tuổi sử dụng methotrexat phối hợp với cytarabin. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng đồng thời các chế phẩm chứa thuốc chống viêm không steroid và methotrexat. Các phản ứng bat lợi nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong liên quan đến phối hợp này bao øồm suy tủy nặng không mong đợi, thiếu máu bất sản và độc tính trên đường tiêu hóa đã được ghi nhận, đặc biệt khi sử dụng liều cao methotrexat. Do độc tính trên gan của thuốc này, cần hạn chế sử dụng rượu và các tác nhân có độc tính với gan hoặc có nguy cơ gây độc với gan trong khi điều trị băng methotrexat. Methotrexat có thể gây viêm gan cấp và mạn, đôi khi gây độc tính trên gan đe dọa tính mạng (xơ hóa và xơ gan), tuy nhiên, nhìn chung các phản ứng này chỉ xảy ra khi sử dụng thuốc dài hạn. Tăng enzym gan cấp thường được ghi nhận. Enzym gan thường tăng thoáng qua, không triệu chứng và không phải là dấu hiệu báo trước sự phát triển bệnh gan sau đó. Methotrexat gây tái hoạt hóa virus viêm gan B hoặc làm trầm trọng thêm bệnh viêm gan C, có thê dẫn đến tử vong trong một số trường hợp. Một số trường hợp tái hoạt hóa viêm gan B xuất hiện sau khi ngừng methotrexat. Cần thực hiện khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng đề đánh giá tình trạng bệnh gan trên các bệnh nhân có tiền sử nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Do đó, việc sử dụng methotrexat có thể không thích hợp trên một số bệnh nhân. Trên các bệnh nhân được chiếu xạ sọ não trước đó, bệnh chất trắng não đã được ghi nhận sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch. Bệnh chất trắng não mạn tính cũng xuất hiện trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ methotrexat liều cao lặp lại kèm calci folinat mà không trải qua chiếu xạ sọ não. Có bằng chứng cho thấy điều trị kết hợp bằng chiếu xạ sọ não và sử dụng methotrexat nội tủy làm tăng tỷ lệ gặp bệnh chất trắng não (xem thêm mục Tác đụng không mong muốn). Sau khi sử dụng methotrexat nội tủy, bệnh nhân phải được giám sát các dấu hiệu liên quan đến độc tính trên thần kinh (tổn thương thần kinh trung ương, kích thích màng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Khi sử dụng methotrexat liều cao, đã ghi nhận hội chứng thần kinh cấp thoáng qua, biểu hiện qua các triệu chứng như hành vi dị thường, triệu chứng vận động-cảm giác khu trú (bao gồm mắt thị lực tạm thời) và phản xạ bất thường. Nguyên nhân chính xác của biến cô này chưa được xác định. Trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL). độc tính trên thần kinh nghiêm trọng (tổn thương hệ thần kinh) có thể xuất hiện sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch với liều trung bình (1 g/m? BSA); biến cố này thường gặp trên các bệnh nhân động kinh toàn thể hoặc động kinh cục bộ. Trên các bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng, bệnh chất trắng não và/hoặc bệnh calci hóa vi mạch đã được ghi nhận thông qua chân đoán hình ảnh. Trong trường hợp bệnh bạch cầu lympho cấp, methotrexat có thể gây đau vùng bụng phía trên bên trái (viêm vỏ lách do sự phá hủy các tế bào bạch cầu). Cần đặc biệt thận trọng trên các bệnh nhân suy giảm chức năng phối. Các biến chứng liên quan đến phối, tràn dịch màng phối hoặc viêm phổi với các triệu chứng như ho khan, sốt, ho, đau ngực, khó thở, giảm oxy hóa và các vết thâm nhiễm trên phim x-quang lồng ngực hoặc viêm phổi không đặc hiệu xuất hiện trong khi đang sử dụng methotrexat có thê là các dấu hiệu gợi ýtốn thương nguy hiểm và có thể dẫn đến tử vong. Sinh thiết phổi giúp xác định các biến chứng khác (như phù mô kẽ, thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân hoặc u hạt không hoại tử). Nếu nghi ngờ gặp các biến chứng này, cần ngừng sử dụng methotrexat ngay lập tức và tiến hành thăm khám cũng như các xét nghiệm cần thiết đề loại trừ nhiễm khuẩn và ung thư. Bệnh phổi do methotrexat có thể xuất hiện đột ngột tại bất kì thời điểm nào trong khi sử dụng thuốc, có thể không có khả năng phục hồi hoàn toàn và đã được ghi nhận với mức liều thấp 7,5 mg/tuần. Khi sử dụng methotrexat, nhiễm trùng cơ hội có thê xuât hiện, bao gôm viêm phôi do Pneumocystis carinii có thê dân đên tử vong. Nêu các triệu chứng viêm phôi xuât hiện, cân lưu ýkhả năng bệnh nhân mặc viêm phoi do Pneumocystis carinii. Đã ghi nhận các phản ứng trên da nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong, như hội chứng Stevens Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) sau khi sử dụng methotrexat liều đơn hoặc liều lặp lại. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên khi dùng các loại vaccin sống trong khi đang sử dụng phác đồ kìm tế bào. Do đó, cần tránh dùng vaccin sống trên các bệnh nhân đang sử dụng 14 methotrexat. Đã ghi nhận các trường hợp mắc bệnh đậu mùa lan tỏa sau khi dùng vaccin phòng đậu mùa cho các bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Các tác nhân kìm tế bào có thể làm giảm sự hình thành kháng thể sau khi dùng vaccin cúm. Do ảnh hưởng trên hệ miễn dịch, methotrexat có thể làm sai lệch kết quả thử phản ứng với vaccin (xét nghiệm miễn dịch học để phát hiện phản ứng miễn dịch). Liệu pháp vaccin có thể mất tác dụng trên các bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên các bệnh nhân nhiễm trùng tiền triển. Chống chỉ định methotrexat trên các bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch rõ rệt hoặc hội chứng suy giảm miễn dịch được chân đoán thông qua xét nghiệm. Các bệnh u lympho ác tính đã được ghi nhận ít gặp khi sử dụng methotrexat liều thấp: các bệnh này thuyên giảm trong một số trường hợp sau khi ngừng methotrexat và do đó, không cần điều trị bằng các thuốc kìm tế bào. Nếu bệnh u lympho xuất hiện, trước hết cần ngừng sử dụng methotrexat, chỉ nên cân nhắc biện pháp điều trị thích hợp khi bệnh u Iympho không thuyên giảm. Trong một nghiên cứu gần đây, không ghi nhận sự tăng tỷ lệ xuất hiện bệnh ulympho trong khi điều tri bang methotrexat. Các biên pháp kiểm tra và đảm bảo an toàn sau đây được khuyến cáo (đặc biệt khi sử dụng methotrexat liều cao): Trước khi điều trị bằng methotrexat, cần thực hiện các xét nghiệm sau đây: công thức máu toàn phần (có xác định tỷ lệ các loại bạch cầu), tế bào bạch cầu, tiểu cầu, enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase kiém), bilirubin, albumin huyét thanh, nghiệm pháp đánh gia khả nănglưu giữ của thận (kèm độ thanh thải creatinin nếu cần), huyết thanh chẩn đoán viêm gan (A, B. C), nếu cần thiết, có thể thực hiện xét nghiệm loại trừ lao và chụp x-quang phổi. Xét nghiệm chức năng phôi có thê cần thiết nếu nghi ngờ mắc bệnh phổi hoặc nếu các trị số tham chiếu liên quan tồn tại từ lần kiểm tra đầu tiên. Cần định kì giám sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh, tùy thuộc vào liều hoặc phác đồ điều trị được áp dụng, đặc biệt là trong và sau khi sử dụng methotrexat liều cao (xem thêm mục Quá liễu và cách xử trí). Bằng cách này, độc tính và khả năng gây tử vong của methotrexat có thể giảm đáng kẻ. Trên các bệnh nhân bị tràn dịch màng phôi, tắc nghẽn đường tiêu hóa, điêu trị băng cisplatin trước đó, mât nước, pH nước tiêu giảm hoặc suy giảm chức năng thận, nguy cơ 15 xuất hiện biên cô tăng nông độ methtrexat trong máu hoặc trì hoãn sự giảm nông độ methotrexat đặc biệt cao; các bệnh nhân này cân được giám sát nghiêm ngặt. Tốc độ bài tiết methotrexat có thể giảm ởmột số bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ kể trên. Cần phát hiện hiện tượng này trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc, nếu không phát hiện kỊp thời, độc tính của methotrexat có thể trở thành không có khả năng hồi phục. Phác đồ bảo vệ bằng calci folinat (chống độc) được áp dụng sau khi điều trị băng methotrexat với liều tir 100 mg/m? BSA trở lên. Tùy theo mức liều và thời gian truyền methotrexat, cần sử dụng các mức liều calci folinat khác nhau để bảo vệ các mô trao đôi chất bình thường khỏi độc tính nghiêm trọng của methotrexat. Phác đồ chống độc bằng calci folinat thích hợp phải được áp dụng trong vòng 42 đến 48 giờ sau khi dùng methotrexat. Cần giám sát nồng độ methotrexat tại các thời điểm 24, 48 và 72 giờ sau khi dùng thuốc và các thời điểm sau đó (nếu cần) đề xác định xem cần tiếp tục sử dụng calei folinat trong thời gian bao lâu. Trong khi sử dụng methotrexat, công thức máu, bao gồm số lượng bạch cầu và tiêu cầu phải được giám sát liên tục (hàng ngày hoặc một lần mỗi tuần). Trước khi sử dụng phác đồ kết hợp bao gồm methotrexat liều cao, cần đảm bảo số lượng bạch cầu và tiểu cầu cao hơn giá trị tối thiểu được đưa ra trong phác đồ điều trị tương ứng (số lượng bạch cầu từ 1000 đến 1500 tế bao/pl, tiéu cầu từ 50000 đến 100000 tế bào/Hl). Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu thường xuất hiện sau 4đến 14 ngày kể từ khi sử dụng methotrexat. Pha giảm bạch cầu thứ hai hiếm khi xuất hiện tại thời điểm 12 đến 21 ngày sau khi sử dụng methotrexat. Trong điều trị khối u tân sinh, chỉ nên tiếp tục phác đồ methotrexat nếu lợi ích dự kiến vượt trội so với nguy cơ suy tủy nặng. Những dâu hiệu đâu tiên của các biên chứng đe dọa tính mạng này có thê gôm: sôt, đau họng, loét niêm mạc miệng, triệu chứng giông cúm, suy kiệt, chảy máu cam, xuât huyệt dưới da. Đã ghi nhận thiếu máu nguyên hồng cầu không lồ. đặc biệt khi sử dụng thuốc kéo dài trên các bệnh nhân cao tuổi. 16 Cần định kì tiến hành xét nghiệm đánh giá chức năng thận, chức năng gan và phân tích nước tiểu. Tăng transaminase thoáng qua với mức tăng 2-3 lần giới hạn bình thường đã được ghi nhận trên 13-20% các bệnh nhân sử dụng methotrexat. Biến cố này thường không dẫn đến việc phải thay đổi kế hoạch điều trị. Tuy nhiên, bất thường enzym gan kéo dài và/hoặc giảm albumin huyết thanh có thẻ là dấu hiệu của độc tính nghiêm trọng trên gan. Nếu enzym gan tăng kéo dài, cần cân nhắc giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc. Trên các bệnh nhân rối loạn chức năng gan kéo đài, cần ngừng methotrexat trong mọi trường hợp. Chẩn đoán thông qua enzym gan không cho phép dự đoán chính xác sự phát triển của tổn thương hình thái học gan rõ rệt; ngay cả khi transaminase trong giới hạn bình thường, xơ hóa gan vẫn có thê được ghi nhận thông qua xét nghiệm mô bệnh học hoặc hiếm gặp hơn, xơ gan cũng có thê xuất hiện. Nếu enzym gan tăng kéo dài, cần cân nhắc giảm liều hoặc tạm ngừng sử dụng thuốc. Chức năng thận có thê xấu đi khi sử dụng methotrexat. Khuyến cáo giám sát creatinin, ure và điện giải vào ngày thứ 2và thứ 3, đặc biệt khi sử dụng methotrexat liều cao, để phát hiện sớm rồi loạn bài tiết methotrexat. Sử dụng methotrexat có thê gây suy thận cấp với triệu chứng thiểu niệu/vô niệu và tăng creatinin. Nguyên nhân của biến chứng này có thể do sự lắng đọng methotrexat và chất chuyển của của thuốc này tại ống thận. Nếu có bằng chứng cho thấy chức năng thận bị suy giảm (ví dụ, bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi nghiêm trọng khi dùng methotrexat trước đó hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu), cần xác định độ thanh thải creatinin. Chỉ nên chỉ định methotrexat liều cao nếu độ thanh thải creatinin nằm trong giới hạn bình thường. Do methotrexat thải trừ chủ yếu qua thận, thải trừ của thuốc này có thể bị trì hoãn trong trường hợp độ thanh thải creatinin giảm. Điều này có thể gây các phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Cần giảm liều nếu nồng độ creatinin tăng: nếu nồng độ creatinin huyết thanh trên 2 mg/dl, không nên điều trị bằng methotrexat. Trong trường hợp trị số creatinin nằm ở cận dưới của giới hạn bình thường (ví dụ, ở người cao tuổi), cần giám sát chức năng thận thường xuyên hơn. Điều này phải được đặc biệt lưu ý khi sử dụng thêm các thuốc làm suy giảm bài tiết của methotrexat, gây độc tính trên thận (như thuốc chống thấp khớp không steroid) hoặc gây rỗi loạn hệ tạo máu. Bài tiết qua nước tiểu và trị số pH nước tiểu được giám sát trong quá trình truyền methotrexat. Để giảm độc tính trên thận và dự phòng suy thận, bố sung đầy đủ dịch theo 17 đường tĩnh mạch và kiềm hóa nước tiểu (pH nước tiểu > 7) là các biện pháp cần áp
dụng khi điều trị bằng methotrexat liều cao.
Các biến cố gây mất nước như nôn, tiêu chảy, viêm miệng có thê làm tăng độc tính của
methotrexat do nồng độ thuốc tăng lên. Trong trường hợp này, cần ngừng methotrexat
cho đến khi tình trạng mắt nước đã được điều trị.
Cần kiểm tra khoang miệng và họng hàng ngày để phát hiện những thay đổi bất thường
của niêm mạc.
Các đối tượng bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ bao gồm bệnh nhân sử dụng phác
độ xạ trị tích cực trước đó, thể trạng kém, người chưa thành niên hoặc người cao tuổi.
Cần theo dõi thường xuyên hơn trong giai đoạn đầu điều trị, khi thay đôi liều hoặc khi
xuất hiện các yếu tố nguy cơ làm tăng nồng độ methotrexat (ví dụ mất nước, suy giảm
chức năng thận, chỉ định thêm hoặc tăng cường các thuốc dùng kèm như thuốc chống
thấp không steroid).
Sử dụng thuốc trên trẻ em
Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên trẻ em. Cần tham khảo các phác đồ
điều trị chuân được xây dựng riêng cho trẻ em.
Trên các bệnh nhi mắc bệnh bach cầu lympho cấp (ALL), độc tính trên thần kinh
nghiêm trọng có thể xuất hiện sau khi dùng methotrexat đường tĩnh mạch với liều trung
bình (1 g/m2 BSA), thường gặp trên các bệnh nhân động kinh toàn thể hoặc động kinh
cục
bộ.
Bệnh chất trắng não và/hoặc bệnh calci hóa vi mạch não thường được ghi nhận băng chân
đoán hình ảnh trên các bệnh nhân có biêu hiện triệu chứng.
Sử dung thuốc trên người cao tuôi
Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi. Các bệnh nhân này
cần được thăm khám thường xuyên đề phát hiện sớm các dấu hiệu độc tính. Dược lý lâm
sàng của methotrexat trên bệnh nhân cao tuổi chưa được nghiên cứu đầy đủ. Cần hiệu
chỉnh liều methotrexat theo sự giảm chức năng gan và chức năng thận liên quan đến tuôi.
Các phác đồ điều trị thay đổi một phần, ví dụ, phác đồ điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp.
đã được xây dựng cho bệnh nhân cao tuôi (từ 55 tuổi trở lên).
Sw dung thuốc ởnam øiới
18

Methotrexat có thể gây độc tính di truyền. Do đó, nam giới đang điều trị bằng
methotrexat được khuyến cáo không nên sinh con trong khi dùng thuốc và lên tới 6tháng
sau khi ngừng thuốc. Do sử dụng methotrexat có thé gay rồi loạn nghiêm trọng và không
hồi phục quá trình sản xuất tinh trùng, nam giới cần được tư vấn phương án lưu giữ tinh
trùng trước khi bắt đầu điều trị.
Thời kì mang thai và cho con bú
Thời kì mang thai
Không nên sử dụng methotrexat trong thời kì mang thai do đã có bằng chứng về nguy cơ
gay di tat thai nhi trên người (dị tật sọ mặt, tim mạch và các chị).
Do đó, phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản phải được loại trừ khả năng đang mang thai
bằng phương pháp tin cậy. ví dụ các xét nghiệm xác định tình trạng mang thai, trước khi
bắt đầu điều trị.
Các bệnh nhân nữ cần sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu để tránh mang thai trong
khi điều trị và tối thiểu 3tháng kế từ khi ngừng điều trị bằng methotrexat. |
Trai lai, néu bénh nhan mang thai trong thời kì nói trên, hoặc néu can phải sử dụng tuốc
trên bệnh nhân mang thai, cần có sự tư vấn ykhoa để xem xét nguy cơ xuất hiện các phản
ứng có hại đối với bào thai trong quá trình điều trị và chỉ nên bắt đầu sử dụng thuốc khi
lợi ích vượt trội so với nguy cơ xảy ra đối với bào thai.
Do methotrexat có thể gây đột biến gen, nam giới và nữ giới đều phải sử dụng một biện
pháp tránh thai hữu hiệu trong và sau khi điều trị bằng thuốc này. Nếu có ý muốn mang
thai, cần xin tư vấn tại một trung tâm tư vấn về gen, nếu có thẻ, việc này cần được thực
hiện trước khi điều trị.
Thời kì cho con bú
Do methotrexat vào được sữa mẹ, không được cho con bú trong quá trình điều tri. Néu
cần sử dụng methotrexat trong thời kì cho con bú, phải ngừng việc cho con bú (xem mục
Chống chỉ định).
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc
Khi sử dụng methotrexat, các phản ứng bất lợi trên thần kinh trung ương như mệt mỏi,
chóng mặt có thể xuất hiện, khả năng lái xe và vận hành máy móc có thể bị suy giảm
trong một số trường hợp. Ảnh hưởng này tăng lên khi sử dụng thuốc cùng với rượu.

10. Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác:
Thuốc gây mê có chứa nitric oxid làm tăng tác dụng của methotrexat trên chuyên hóa
acid folic và dẫn đến viêm miệng và suy tủy nghiêm trọng không báo trước. Có thể giảm
tác dụng bắt lợi này bằng cách sử dụng calci folinat.
L-asparaginase đối kháng tác dụng của methotrexat khi sử dụng đồng thời với
methotrexat.
Colestyramin có thể làm tăng thải trừ methotrexat ngoài thận bằng cách ức chế tuần
hoàn gan ruột.
Cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hồng cầu cô đặc và methotrexat.
Trên các bệnh nhân được truyền máu trong vòng 24 giờ sau khi truyền methotrexat, độc
tính của thuốc có thể tăng lên đo nồng độ thuốc trong máu tăng cao kéo dài.
Các thuốc gây giảm folat và/hoặc ức chế bài tiết qua ống thận như sulphonamid,
trimethoprim-sulfamethoxazol hiếm khi gây tăng độc tính (suy tủy) của methotrexat khi
sử dụng đồng thời với methotrexat. Cũng cần đặc biệt thận trọng trên các bệnh nhân thiếu
acid folic từ trước do trạng thái thiếu acid folic có thể làm tăng độc tính của methotrexat.
Mặt khác, sử dụng đồng thời các chế phẩm vitamin chứa acid folie hoặc dẫn chất của
acid folie có thể làm giảm hiệu quả của methotrexat (“đối kháng quá mức”). Calci
folinat liều cao có thể làm giảm hiệu quả của methotrexat khi dùng nội tủy.
Độc tính trên gan có thê tăng nếu thường xuyên sử dụng rượu hoặc các thuốc gây độc
với gan như azathioprin, leflunomid, các retinoid (như etretinat), sz/f¿saiazin. Cần
giam sat chat chẽ các bệnh nhân phải sử dụng thêm các thuốc có độc tính trên gan.
Trong các trường hợp đơn lẻ, sử dụng đồng thời corticosteroid va methotrexat dẫn đến
nhiễm herpes zoster lan tỏa trên các bệnh nhân nhiễm herpes zoster hoặc mắc chứng đau
thần kinh sau nhiễm herpes.
Sử dụng phối hợp methotrexat và leflunomid có thể làm tăng nguy cơ giảm toàn bộ
huyết cầu (giảm mạnh tắt cả các loại tế bào máu).
Sử dụng đồng thời methotrexat và mereaptopurin có thể làm tăng nồng độ
mercaptopurin trong huyết tương, có thể đo chuyên hóa của mercaptopurin bị ức chế. Có
thể cần phải hiệu chỉnh liều khi sử dụng phối hợp hai thuốc này.
20

Không nên sử dụng các thuốc chống viêm không streroid (NSAID) trước hoặc trong
khi đang điều trị bằng phác đô methotrexat liều cao. Sử dụng đồng thời một số NSAID
và methotrexat làm tăng nồng độ và tăng thời gian lưu của methotrexat trong huyết thanh,
có thẻ dẫn đến tử vong do độc tính trên huyết học và trên đường tiêu hóa.
Trong các nghiên cứu trên động vật, các NSAID bao gồm acid salicylic làm giảm bài tiết
methotrexat qua ống thận, dẫn đến tăng nồng độ và tăng độc tính của methotrexat. Do đó,
cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các NS41D và methotrexat liều thấp.
Các kháng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol và các kháng sinh phổ
rộng không có khả năng hấp thu có thé làm giảm hấp thu methotrexat qua đường tiêu hóa
hoặc ảnh hưởng đến chu kì gan ruột bằng cách ức chế hệ vi khuẩn đường ruột và ức chế
chuyển hóa methotrexat bởi vi khuẩn.
Penicilin và sulphonamid có thê làm giảm độ thanh thải của methotrexat qua thận trong
những trường hợp đơn lẻ, do đó, sau khi sử dụng methtrexat liều thấp cũng như liều cao,
tăng nồng độ methotrexat trong huyết thanh kèm độc tính trên huyết học và tiêu hóa có
thể xuất hiện.
Ciprofloxacin làm giảm bài tiết thuốc qua ống thận; cần giám sát chặt chẽ khi sử dụng
đồng thời thuốc này với methotrexat.
Giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương đã được ghi nhận trên các bệnh nhân mắc
bệnh bạch cầu lympho cấp sử dụng phác đồ tấn công bao gồm methotrexat liều cao kèm
calci folinat, prednison, vincristin va 6-mercaptopurin.
Sử dụng phối hợp pyrimethamin hoặc co-trimoxazol với methotrexat có thê dẫn đến
giảm toàn bộ huyết cầu, có thé do tac dụng hiệp đồng ức chế acid dihydrofolic reductase
giữa hai thuốc này và methotrexat (xem tương tác giữa sulphonamid và methotrexat ở
phần trên đây).
Sử dụng proearbazin trong khi đang điều trị bằng methotrexat liều cao làm tăng nguy cơ
suy giảm chức năng thận.
Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, pantoprazol,
lansoprazol) có thể ức chế hoặc giảm tốc độ thải trừ methotrexat qua thận, do đó, gián
tiếp tăng liều methotrexat.
21

Cần tránh sử dụng đồng thời các thuốc ức chế bơm proton với methotrexat liều cao nếu
có thể, và phải sử dụng thuốc một cách thận trọng trên các bệnh nhân suy thận.
Các bệnh nhân sử dụng đồng thời các retinoid như etretinat và methotrexat cần được
giám sát chặt chẽ khả năng gây tăng độc tính trên gan.
Sử dụng phác đồ xạ trị trong khi đang điều trị bang methotrexat co thé làm tăng nguy cơ
hoại tử xương hoặc mô mềm.
Sử dụng đồng thời methotrexat và eytarabin có thê làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng
không mong muốn nghiêm trọng trên thần kinh với các mức độ khác nhau từ đau đầu đến
liệt, hôn mê và phản ứng kiêu đột quy.
Sử dụng đồng thời theophyllin và methotrexat có thể làm giảm độ thanh thải của
theophyllin. Do đó, cần định kì xác định nồng độ theophyllin trong huyết tương.
Các thuốc sau đây có thể làm tăng độc tính của methotrexat do đẩy methotrexat khỏi vị
trí gắn trên protein huyết tương: dẫn chất amidopyrin, acid para-aminobenzoic,
barbiturat, doxorubicin, thuốc tránh thai đường uống, phenylbutazon, phenytoin,
probenecid, salicylat, sulphonamid, tetracyclin và các thuốc an thần. Các thuốc này làm
tăng sinh khả dụng (tăng liều gián tiếp) và có thể làm tăng độc tính của methotrexat. Do
đó, cần giám sát chặt chẽ các bệnh nhân được chỉ định sử dụng các dạng phối hợp này.
Các thuốc sau đây có thê làm giảm bài tiết thuốc qua thận, dẫn đến tăng độc tính của
methotrexat, đặc biệt trong khoảng liều thấp: acid para- aminohippuric, các thuốc chống
viêm không steroid, probenecid, salicylat, sulphonamid và các acid hữu cơ yếu khác. Do
đó, cần giám sát chặt chẽ các bệnh nhân được chỉ định sử dụng các dạng phối hợp này.
Độc tính trên thận có thê tăng khi sử dụng phối hợp methotrexat liều cao với các hóa trị
liệu có khả năng gây độc với thận (nhu cisplatin).
Trong trường hợp bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng các thuốc có phản ứng
bất lợi trên tủy xương (như dẫn chất amidopyrin, cloramphenicol, phenytoin,
pyrimethamin, sulphonamid, trimethoprim-sulfamethoxazol, các thuốc kìm tế bào), cần
lưu ý khả ngăng xuất hiện các rối loạn hệ tạo máu nghiêm trọng khi sử dụng phác đồ
methotrexat.
22

11. Tác dụng không mong muốn:
Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng bắt lợi thường phụ thuộc vào liều, cách
sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Do các phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể
xuất hiện ngay ởliều thấp và tại bất kì thời điểm nào trong quá trình điều trị, cần phải có
sự giám sát thường xuyên của bác sĩ. Hầu hết các phản ứng bất lợi có khả năng phục hồi
nếu được phát hiện sớm. Tuy nhiên, một số phản ứng có bất lợi được đề cập dưới đây có
thể gây tử vong đột ngột trong những trường hợp rất hiếm gặp.
Nếu các phản ứng bất lợi xuất hiện, cần giảm liều (nếu cần) tùy theo mức độ nghiêm
trọng của phản ứng hoặc có thể cần ngừng thuốc và áp dụng biện pháp điều trị thích hợp
(xem
mục Quá liều và cách xử trí). Nếu methotrexat được tái sử dụng, cần tiếp tục sử
dụng thuốc này một cách thận trọng thông qua đánh giá tính cần thiết của việc điều trị và
đặc biệt lưu ýkhả năng tái diễn độc tính của thuốc.
Suy tủy và viêm niêm mạc thường là các độc tính giới hạn liều. Mức độ của các phản ứng
này phụ thuộc vào liều, cách sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Viêm niêm mạc
xuất hiện khoảng 3-7 ngày sau khi sử dụng methotrexat, giảm bạch cầu và giảm tiêu cầu
xuất hiện trong khoảng từ 4đến 14 ngày sau khi sử dụng methotrexat. Suy tủy và viêm
niêm mạc thường có khả năng phục hồi trong vòng 14 ngày trên các bệnh nhân không bị
rối loạn các cơ chế thải trừ.
Các phản ứng bất lợi được ghi nhận với tần suất cao nhất bao gồm giảm tiểu cầu, giảm
bạch cầu, viêm miệng, đau bụng, chán ăn, buôn nôn và nôn (đặc biệt trong 24-48 gio dau
tién sau khi dung methotrexat), giam d6 thanh thai creatinin, tang enzym gan (ALAT
[GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiém va billirubin.
Tân suât quy ước sau đây được sử dụng làm cơ sở cho việc đánh gia cac phan tng bat loi:
Rất phổ biến: > 1/10
Thuong gap: > 1/100 va < 1/10 It gap: > 1/1000 va < 1/100 Hiém gap: > 1/10 000 va < 1/1000 Rất hiếm gặp: < 1/10 000 Chưa xác định: Không thể ước lượng từ các dữ liệu sẵn có Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng Thường gặp: Herpes zoster 23 Í gặp: Nhiễm trùng cơ hội bao gồm viêm phổi, có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp Hiém gặp: Nhiễm trùng nặng Rất hiếm gặp: Nhiém Nocardia, Histoplasma, Cryptococcus mycosis, viém gan do Herpes simplex, nhiém Herpes simplex lan toa, nhiém tring nang de doa tinh mang, nhiém Cytomegalovirus (viém phối inter alia). U tân sinh lành tính, ác tính và không đặc hiệu It gap: Bệnh u lympho ác tính (xem mục Các írường hợp thận trọng khi dùng thuốc) Rất hiếm gặp: Hội chứng ly giải khối u Rối loạn huyết học và hệ bạch huyết Rất phổ biến: Giảm tiều cầu, giảm bạch cầu Thường gặp: Thiếu máu do giảm toàn bộ huyết cầu, mat bach cau hat Hiém gap: Thiếu máu nguyên hồng cầu không lồ Rất hiếm gặp: Thiếu máu bắt sản, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính, bệnh hạch lympho, rồi loạn tăng sinh té bao lympho. Rồi loạn hệ miễn dich It gap: Phản ứng dị ứng, sốc phản vệ. viêm mạch dị ứng, sốt, suy giảm miễn dịch Rất hiếm gặp: Giảm gammaglobulin máu Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa Í gặp: Đái tháo đường Rối loạn tâm thần It gap: Tram cam Hiém gap: Rối loạn khí sắc, rối loạn nhận thức thoáng qua Rối loạn thần kinh trung ương Thuong gap: Đau đầu, mệt mỏi, buồn ngủ, dị cảm Í gặp: Co giật, bệnh não/bệnh chất trắng não (trong trường hợp dùng nội tủy), liệt nửa người, chóng mặt, lú lẫn Hiém gap: Liét nhe, rối loạn ngôn ngữ bao ồm loạn cận ngôn và mat kha nan SáP g g g g g vận ngôn, bệnh tủy sông (sau khi dùng nội tủy) 24 Rất hiếm gặp: Chưa xác định: Bât thường nhận cảm sọ não, nhược cơ, đau chi, rôi loạn vị giác, viêm màng não vô trùng câp kèm phản ứng màng não. Tăng áp suât dịch não tủy sau khi dùng nội tủy Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch cũng có thể gây viêm não cấp và bệnh não cấp, có thê dẫn đến tử vong. Roi loan trén mat Hiém gap: Rat hiém gap: Rối loạn tim Hiém gap: Rất hiếm gặp: Rối loạn mạch Í gặp: Hiém gặp: Rối loạn thị giác (nhìn mờ, giảm thị lực), rôi loạn thị giác nghiêm trọng không rõ nguyên nhân Phù quanh hốc mắt, viêm bờ mi, chảy nước mắt và sợ ánh sáng, viêm kết mạc, mất thị lực thoáng qua. mắt thị lực. Hạ huyệt áp Tràn dịch màng ngoài tim, chèn ép màng ngoài tim, viêm màng ngoài tim Viêm mạch (triệu chứng ngộ độc nặng) Huyết khối (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối mạch não, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch-võng mạc và thuyên tắc phổi) Rối loạn hô hấp, trung thất và lồng ngực Thường gặp: It gap: Hiém gap: Rat hiém gap: Rối loạn tiêu hóa Rất phổ biến: Các biến chứng trên phổi liên quan đến viêm phổi kẽ, viêm phế nang, có thể dẫn đến tử vong (xem mục Các írường hợp thận trọng khi dùng thuốc) Xơ phổi, tràn dịch màng phôi Viêm họng Bệnh phổi tắc nghẽn mô kẽ mạn tính, phản ứng giống hen phế quản kèm ho, khó thở và dấu hiệu bệnh học khi đánh giá chức năng phôi, viém phéi do Pneumocystis carinii Viêm miệng, chán ăn, buôn nôn, nôn (đặc biệt trong 24-48 giờ sau khi sử dụng methotrexat) 25 Thuong gap: Tiéu chay It gap: Loét va xuat huyét tiêu hóa, viêm tụy Hiém gap: Viêm ruột, viêm lợi, đi ngoài phân đen Rất hiễm gap: Nôn ra máu Chưa xác định: Viêm phúc mạc vô khuẩn Rối loạn gan mật Rất phổ biến: Tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiềm và bilirubin It gap: Biến đổi hình thái gan do nhiễm mỡ, xơ hóa gan man va xo gan, giảm albumin huyết thanh Hiểm gặp: Độc tính trên gan, viêm gan cấp Rất hiếm gặp: Tái hoạt hóa viêm gan mạn, hoại tử gan cap, tiêu gan cấp, suy gan Chưa xác định: Tái hoạt hóa virus viêm gan B, làm trằm trọng hơn bệnh viêm gan C Rối loạn da và mô dưới da ( Thường gặp: Ngoại ban, hồng ban, ngứa It gap: Hói, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội ching Lyell), ban da dang herpes, nhạy cảm với ánh sáng, mày day, tăng sắc tố da, rối loạn quá trình lành vết thương Hiém gap: Trứng cá, loét da, hồng ban đa dạng, nôi hạch, bào mòn mảng vảy nến gây đau, tăng sắc tố móng tay, bong móng, tăng hình thành hạch trong bệnh thấp khớp Rất hiếm gặp: Bệnh nhọt, giãn mao mạch, viêm quanh móng cấp Tổn thương dạng vảy nên có thể nặng hơn khi tiếp xúc với tia UV trong khi đang điều trị bằng methotrexat. Viêm da và rám nắng do bức xạ có thê tái xuất hiện khi sử dụng methotrexat (cũng được gọi là phản ứng “nhắc lại”). Rối loạn xương, mô liên kết và hệ cơ xương It gap: Đau khớp/đau cơ, loãng xương Hiém gap: Gãy xương do gắng sức Rôi loạn thận -tiêt niệu Rat pho bién: Giảm độ thanh thai creatinin It gap: Bệnh thận nặng, suy thận, viêm bàng quang kèm loét, rôi loạn tiêu tiện, bí tiêu, thiêu niệu, vô niệu 26 Hiêm gặp: Tang acid uric mau, tang ure va creatinin huyệt thanh Rat hiém gap: Tang nito mau, dai mau, protein niéu Các biến chứng trong thời kì mang thai, thời kì sinh và sau sinh It gap: Di tat bao thai Hiém gap: Say thai Rat hiém gap: Chét thai Rồi loạn vú và hệ sinh sản It gặp: Viêm và loét âm đạo Hiém gặp: Rối loạn kinh nguyệt Rất hiếm gặp: Suy giảm quá trình sinh trứng/sinh tính trùng, liệt dương, vô sinh, mat ham muốn tình dục, giảm số lượng tỉnh trùng thoáng qua, tăng tiết dịch âm đạo, rối loạn chu kì, nữ hóa tuyến vú ởnam giới Các phản ứng bắt lợi khi sử dụng methotrexat nội tủy Độc tính trên thần kinh trung ương có thê xuất hiện sau khi sử dụng nội tủy methorexat, có thể bao gồm các biểu hiện sau: -- Viêm màng nhện cấp do hóa chất (viêm màng có dạng mạng nhện) với biểu hiện đau đầu, đau lưng, cứng cô và sốt -_ Bệnh tủy sống bán cấp, biểu hiện đặc trưng bởi liệt hai chỉ dưới/liệt nửa dưới cơ thé (liên quan đến một hoặc một vài dây thần kinh cột sống) -_ Bệnh chất trắng não mạn tính với biểu hiện lú lẫn, kích thích, ngủ gà, mất điều vận, mất trí nhớ, co giật và hôn mê. Độc tính trên thần kinh trung ương có thể tiến triển nặng thêm và dẫn đến tử vong. Có bằng chứng cho thấy sử dụng phối hợp methotrexat nội tủy và chiếu xạ sọ não làm tăng tần suất mắc bệnh chất trắng não. Sau khi dùng nội tủy methotrexat, cần kiểm tra kĩ các biểu hiện độc tính trên thần kinh (kích thích màng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch hoặc nội tủy có thể gây viêm não cấp và bệnh não cấp, có thê dẫn đến tử vong. Đã ghi nhận biến chứng thoát vị não sau khi sử dụng methotrexat nội tủy trên các bệnh nhân mắc bệnh ulympho thần kinh trung ương quanh não thất. Các phản ứng bắt lợi khi tiêm bap methotrexat 27 Sau khi tiêm bắp methotrexat, các phản ứng bắt lợi tại chỗ (cảm giác bỏng rát) hoặc tổn thương (hình thành ôáp xe vô khuẩn, phá hủy mô mỡ) có thể xuất hiện tại vị trí tiêm. 12. Quá liêu và cách xử trí: Triêu chứng, điều tri cấp cứu và thuốc giải đôc Triệu chứng quá liều: Kinh nghiệm sử dụng thuốc trong giai đoạn hậu mại cho thấy quá liều methotrexat thường xuất hiện sau khi dùng đường uống nhưng cũng xuất hiện sau khi tiêm bắp, truyền tĩnh mạch. Trong các trường hợp quá liều khi dùng đường uống, liều hàng tuần được bệnh nhân vô ý sử dụng hàng ngày (dùng liều tổng cộng hoặc chia thành một vài liêu). Các triệu chứng sau khi quá liều đường uống và đường tĩnh mạch ảnh hưởng chủ yếu đến hệ tạo máu và hệ tiêu hóa. Các triệu chứng đã được ghi nhận bao gồm: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm toàn bộ huyết cầu, giảm bạch cầu, suy tủy, viêm niêm mạc, viêm miệng, viêm loét ởmiệng, buồn nôn, nôn, loét và xuất huyết tiêu hóa. Các dấu hiệu ngộ độc có thể không xuất hiện trong một số trường hợp. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong do quá liều. Trong những trường hợp này, nhiễm trùng nặng, sốc nhiễm trùng, suy thận và thiếu máu bắt sản đã được ghi nhận. Trong trường hợp quá liều sau khi dùng nội tủy, các triệu chứng trên thần kinh trung ương thường xuất hiện gồm đau đầu, buồn nôn và nôn, co giật hoặc chuột rút và bệnh não nhiễm độc cấp. Trong một số trường hợp. các triệu chứng này có thể không xuất hiện. Trong nhiều trường hợp khác, quá liều khi dùng nội tủy đã dẫn đến tử vong; đã ghi nhận mối liên quan giữa thoát vị não với tăng áp lực nội sọ và bệnh não nhiễm độc cấp. Can thiệp điều trị khi quá liều Dé dự phòng và điều trị các phản ứng bất lợi do độc tính của thuốc, calci folinat được coi là thuốc giải độc đặc hiệu. a) Dự phòng Phải sử dụng thêm calci folinat sau khi dùng methotrexat với liều 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể. Đề biết thêm chỉ tiết về liều và thời gian dùng calci folinat đề giải độc, xin vui lòng tham khảo tài liệu chuyên môn dành riêng. b) — Điều trị 28 Điều trị triệu chứng ngộ độc methotrexat liều thấp (liều đơn dưới 100 mg/m? BSA methotrexat) có thể do thiếu acid tetrahydrofolic: tiêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch 6- 12 mg calci folinat ngay lập tức, sau đó sử dụng thêm một vai lần nữa (tối thiểu 4lần) với liều tương tự mỗi 3-6 giờ. Đối với điều trị chống độc bằng calci folinat trong trường hợp giảm bài tiết methotrexat khi đang điều trị bằng methotrexat liều trung bình hoặc cao, xin vui lòng tham khảo tài liệu chuyên môn liên quan. Hiệu quả của calci folinat giảm khi tăng khoảng cách giữa thời điểm sử dụng methotrexat và thời điểm sử dụng calci folinat. Để xác định liều tối ưu và thời gian sử dụng calci folinat, cần giám sát nồng độ methotrexat trong huyết tương. Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, có thể cần bù dịch và kiềm hóa nước tiêu để tránh gây lắng đọng methotrexat và/hoặc các chất chuyền hóa của thuốc này tại ống thận. Nếu ngộ độc xảy ra do giảm đáng kế tốc độ thải trừ (nồng độ methotrexat trong huyết thanh!), ví dụ, do suy thận cấp, có thể cân nhắc sử dụng biện pháp thầm tách máu và/hoặc lọc máu ngoài cơ thể. Chưa có phương pháp thâm phân phúc mạc hoặc thâm tách máu chuẩn đề tăng thải trừ methotrexat. Methotrexat có thể được loại bỏ thông qua thâm tách máu cấp, ngắt quảng bằng phương pháp thâm tách hiệu năng cao. Trong trường hợp quá liều khi dùng nội tủy do sai sót vô ý, có thể cần áp dụng các biện pháp can thiệp toàn thân tích cực: sử dụng calci folinat liều cao đường toàn thân - không dùng nội tủy!, lợi tiểu kiềm hóa, dẫn lưu nhanh dịch não tủy và tưới máu não thất-tủy sông. Dé xa tam tay tré em. Doc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. 13. Điều kiện bảo quản: Không bảo quản trên 30C, tránh ánh sáng. 14. Hạn dùng của thuốc: 24 tháng kể từ ngày sản xuất. Hạn dùng sau pha: 29 Dung dịch truyền methotrexat 0,1 mg/ml và 3mg/ml pha trong natri clorid 0,9%; glucose 5%: glucose 10% và ringer-lactat, khuyến cáo sử dụng dung dịch ngay sau khi pha. Trong trường hợp không dùng ngay, có thé bao quan dung dich: -_ Tối đa 28 ngày trong tủ lạnh (2°C -8°C), tránh ánh sáng -_ Hoặc 2ngày ởnhiệt độ phòng (20°C-25°C), tránh ánh sáng. 15. Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất: EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Ao 16. Ngày xem xét sửa đổi, cập nhật lại nội dung hướng dẫn sử dụng thuốc: gigouavl (CDS v02_12_ 2014) 30 —— METHOTREXAT “EBEWE” 50MG/SML Thuốc ban theo don Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Để xa tầm tay trẻ em. Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. I1. Thành phần: Mỗi lọ 5ml chứa 50mg hoạt chất methotrexat. Tá được: natri clorid, natri hydroxyd, nước pha tiêm. 2. Mô tả sản phẩm: Dung dịch để tiêm/tiêm truyền, trong suốt, màu vàng. 3. Quy cách đóng gói: Hộp 1lọ 5ml oe 4. Thuốc dùng cho bệnh gì: SA (SIN A Chỉ định trong điều trị ung thư Methotrexat liều thấp (liều đơn < 100 mg/m diện tích bê mặt cơ thể [body surƒace area -BSAJ) và liều trung bình (liều đơn từ 100-1000 mg/m2 BSA) được chỉ định trong điều trị các bệnh ung thư sau: Khối u lá nuôi ác tính -_ Sử dụng trong phác đồ hóa trị liệu đơn thành phần trên các bệnh nhân có tiên lượng tốt (“nguy cơ thấp”) -- Sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trên các bệnh nhân có tiên lượng xấu (“nguy cơ cao”) Ung thư vú -_ Sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong phác đồ bổ trợ sau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc cắt bỏ tuyến vú và trong phác đồ điều trị giảm nhẹ ở giai đoạn tiến triển. Ung thư biểu m6 ving dau-cé -_ Sử dụng trong phác đồ giảm nhẹ đơn thành phần ởgiai đoạn di căn hoặc trong trường hợp tái phát. Bệnh ulympho không Hogkin - Ởngười lớn sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin mire độ ác tính trung bình hoặc cao. - Otréem kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác. (IZ Bénh bach cau lympho cap (ALL) Methotrexat liều thấp được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp ởtrẻ em hoặc người lớn trong các phác đồ điều trị phức tạp, kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong điều trị tắn công-duy trì (sử dụng đường toàn thân) và trong dự phòng hoặc điều trị bệnh bạch cầu màng não (tiêm nội tủy sau khi pha loãng tới nồng độ tối đa là 5 mg methotrexat/ml). Khi sử dụng methotrexat nội tủy để dự phòng và điều trị bệnh bạch cầu màng não, nồng độ methotrexat thu được sau khi pha loãng chế phẩm chứa methotrexat không được vượt qua 5mg/ml. Methotrexat liéu cao (liéu don > 1000 mg/m? BSA) được chỉ định trong điều trị các bệnh
ung thư sau:
Bệnh sarcoma xương
-_ sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong phác đồ điều trị bổ trợ và phác
đồ bồ sung trước điều trị chính.
Bênh ulympho không Hodgkin
– Ởởngười lớn
sử dụng kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác trong điều trị bệnh uIympho không
Hodgkin mức độ ác tính trung bình hoặc cao
– otreem
kết hợp với các thuốc kìm tế bào khác
-_ điều trị ban đầu bệnh ulympho không Hodgkin khu trú tại hệ than kinh trung ương
trước khi tiến hành xạ trị

Bênh bach cau lympho cap (ALL)
Methotrexat liéu cao duge str dung két hop voi cac thuốc kìm tế bào khác đề điều trị bệnh

bach cau lympho cap ởtrẻ em và người lớn.
Methotrexat liều cao đã chứng minh hiệu quả trong |các phác đồ điều trị khác nhau, đặc
biệt trong điều trị và dự phòng toàn thân bệnh bạch cầu màng não.
5… Nên dùng thuốc này như thế nào và liều lượng:

Cảnh báo quan trọng liên quan đến liều của methotrexat:
Liều của methotrexat trong điều trị ung thư phải được xác định một cách thận
trọng và phải được hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể.
Sai sót về liều khi sử dụng methotrexat có thể gây các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bao
gồm tử vong. Cán bộ ytế và bệnh nhân cần được hướng dẫn đầy đủ.
Methotrexat chỉ nên được chỉ định bởi các bác sĩ có đầy đủ kinh nghiệm trong sử dụng
các hóa trị liệu điều trị khối u.
Bác sĩ điều trị xác định độ dài đợt điều trị dựa trên phác đồ điều trị và cần căn cứ vào
từng trường hợp cụ thê.
Methotrexat có thể được sử dụng theo đường tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc nội tủy (với
đường nội tủy, chỉ nên sử dụng dạng thuốc có nồng độ tháp).
Khi sử dụng phác đồ liều cao, methotrexat được sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch liên
tục (pha loãng thuốc với dung dịch ølucose hoặc natri elorid).
Khi sử dụng đường nội tủy, không được trộn methotrexat với các dung dịch có chứa chất
bảo quản và cần sử dụng dạng thuốc có nồng độ thấp.
Đã ghi nhận các trường hợp tử vong do độc tính của thuốc sau khi sử dụng thuốc theo
đường tĩnh mạch hoặc nội tủy với liều lượng được tính toán không chính xác.
Phải hiệu chỉnh liều một cách thận trọng.
Trước khi truyền, dung dịch thuốc đậm đặc cần được pha loãng với dung dịch natri clorid
0,9%, glucose 5% va dung dich Ringer.
z R «kK z rie x oA ` : : ® Tranh dé methotrexat tiép xúc với davà niêm mạc. Trong trường hợp bị phơi nhiễm
với thuộc, cân nhanh chóng rửa vùng diện tích cơ thê bị ảnh hưởng với nhiêu nước.

Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong quá trình điều trị
bằng methotrexat.
Phác đồ điều trị bằng methotrexat được phân loại như sau:
-_ Phác đồ methotrexat liều thấp
Liều đơn dưới 100 mg/m? BSA
-_ Phác đồ methotrexat liều trung bình
Liều đơn từ 100 mg/m? dén 1000 mg/m? BSA
-_ Phác đồ methotrexat liều cao
Liéu don trén 1000 mg/m? BSA.
Calci folinat
Sau khi sử dụng liều đơn methotrexat từ 100 mg/m2 BSA trở lên, phải sử dụng thêm calci
folinat (diéu tri giai ctru -rescue).
Liéu dùng trên bênh nhân suy giam chức năng thận
Liều của methotrexat trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận cần được hiệu chỉnh giảm
theo độ thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat huyết thanh. Chức năng thận có thể
xấu đi do sử dụng methotrexat.
Do methotrexat được thải trừ chủ yếu qua thận, nồng độ thuốc trong huyết tương trên các
bệnh nhân giảm độ thanh thải creatinin được dự đoán sẽ tăng cao kéo dài và có thể dẫn
đến các phản ứng bắt lợi nghiêm trọng.
Do đó, trong trường hợp suy giảm chức năng thận, cần hiệu chỉnh chế độ liều theo độ
thanh thải creatinin và nồng độ methotrexat trong huyết tương theo bảng dưới đây.
Độ thanh thải creatinin Liêu – _
> 80 ml/phút Liều chuẩn khuyến cáo
.= 80 ml/phút 75% liều chuẩn khuyến cáo
= 60 ml/phút 63% liều chuẩn khuyến cáo
.<60 ml/phút - Sử dụng thuốc khác thay thế. Liều trên các bệnh nhân có biều hiện ứ dịch bệnh lý Methotrexat chỉ được bài tiết chậm từ các ôứ dịch bệnh lý tại các khoang của cơ thể như dịch cô trướng hoặc dịch tràn màng phổi (cũng được gọi là ngăn thứ ba), dẫn rới kéo dài thoi gian ban thai va tăng độc tinh cua thuốc. Trên các bệnh nhân có ngăn thứ ba rõ rệt, cần loại bỏ dịch bằng phương pháp chọc hút trước khi sử dụng methotrexat. Cần giảm liều methotrexat dựa trên đữ liệu nồng độ methotrexat trong huyết thanh. Liêu trên bệnh nhân cao tuôi Dược lý lâm sàng của methotrexat chưa được nghiên cứu đầy đủ trên các bệnh nhân cao tuổi. Người cao tuổi cần được giám sát chặt chẽ trong khi điều trị bằng methotrexat dé phát hiện sớm bắt kỳ phản ứng có hại tiềm tàng nào. Do chức năng gan. thận và mức dự trữ folat có thể giảm ởngười cao tuôi, nên sử dụng mức liều tương đối thấp trên các bệnh nhân này. Đối với các bệnh nhân cao tuổi (từ 55 tuôi trở lên), cần thay đổi một phần phác đồ điều trị, ví dụ, trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp. Liều trên trẻ em Methotrexat phải được sử dụng đặc biệt thận trọng trên trẻ em và phải tuân theo các phác đồ điều trị thích hợp. Liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan Methotrexat nên được sử dụng đặc biệt thận trong, nhất là trên bệnh nhân hiện đang có bệnh gan rõ rệt hoặc có bệnh gan từ trước, đặc biệt do rượu. Methotrexat chống chỉ định néu bilirubin >5 mg/dl (85.5 mol/l). Trong truéng hop cac enzym gan tăng liên tục, nên
can nhac giam liêu hoặc ngừng điêu trị
Đã phi nhận các trường hợp tử vong do độc tính của thuốc sau khi dùng thuốc theo đường
tĩnh mạch và nội tủy với liều lượng được tính toán không chính xác.
Phải hiệu chỉnh liều một cách thận trọng.
Các biện pháp kiêm soát và đảm bảo an toàn được khuyên cáo
Xem lưu ýtại mục Những điều cân thận trọng khi dùng thuốc này.

Trong thời gian điều trị bằng methotrexat, bệnh nhân phải được giám sát chặt chẽ nhằm
phát hiện kịp thời các biểu hiện độc tính của thuốc.
Các khuyến cáo về liều lượng và cách sử dụng methotrexat cho các chỉ định khác nhau có
thể khác nhau đáng kẻ.
Liều thường dùng hoặc phác đồ điều trị đã được thiết lập tét, thé hiện hiệu quả trong điều
trị các bệnh liên quan được đưa ra dưới đây để tham khảo.
Xin vui lòng tìm hiểu chỉ tiết hơn từ tài liệu chuyên môn được cung cấp theo yêu cầu của
bạn.
a) Sử dụng methotrexat đường toàn thân (tĩnh mạch và tiêm bắp) trong điều trị
khối u
Phác đồ methotrexat liều thấp (liều đơn < 100 mg/m? BSA) và liều trung bình (liều đơn 100 mg/m? BSA — 1000 mg/m? BSA): Khối ulá nuôi ác tính Bệnh nhân có tiên lượng tốt (“nguy cơ thấp ”) Phác đồ đơn thành phần: Methotrexat liều 0,4 mg/kg cân nặng (bodyweight -BW), tiêm bắp vào ngày 1đến ngày 5; lap lai sau khi ngừng thuốc 7ngày; hoặc 1mg/kg BW methotrexat tiêm bắp vào ngày 1, 3, 5va 7; 0,1 mg/kg BW calci folinat tiêm bắp tại thời điểm 24 giờ sau mỗi lần dùng methotrexat; lặp lại sau khi ngừng thuốc 7ngày. Bệnh nhân có tiên lượng xấu (“nguy cơ cao ”) Trong phác đồ kết hợp với các thuốc khác theo phác đồ EMA/CO: Methotrexat tiêm tĩnh mạch liéu don 300 mg/m? diện tích bề mặt cơ thể (etoposid, methotrexat/calci folinat và actinomycin D trong chu ky A; cyclophosphamid va vincristin trong chu ky B). Chu ky A va chu kỳ B được sử dung luân phiên với khoảng cách 7ngày (ngày Idùng chu kỳ A, ngày §dùng chu kỳ B, ngày 15 dung chu ky A...). Ung thư vú Methotrexat 40 mg/mˆ BSA đường tĩnh mạch vào ngày l và ngày 8 kết hợp với cyclophosphamid đường uống hoặc đường tĩnh mạch và dẫn chất fluorouracil đường tĩnh mạch theo phác đồ CME. Ung thư biêu mô vùng đâu và cô Methotrexat tiêm bolus tĩnh mạch liều 40-60 mg/m? BSA một lần mỗi tuần trong phác đồ đơn thành phản. U lympho không Hodgkin Methotrexat được sử dụng trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin ở trẻ em và người lớn trong phác đồ điều trị phức hợp. Các yếu tố bao gồm loại mô, giai đoạn của bệnh và tuổi của bệnh nhân được cân nhắc đề lựa chọn một phác đồ thích hợp đã được thiệt lập. Đối với bệnh u lympho nguyên bào lympho ở trẻ em và người lớn, có thê được áp dụng điều trị đặc hiệu theo phác đồ được đề xuất cho bệnh bạch cầu lympho cấp. Trong những trường hợp cụ thể, cần lưu ý những khuyến cáo đã được đề cập trong các phác đồ trình liên quan. -- Trên trẻ em Xem phác đồ methotrexat liều cao a - Trénnguwoi lon cé mic dé ác tính trung bình hoặc cao Methotrexat được sử dụng trong phác đồ ProMACE-CytaBOM (phác đồ phối hợp gồm prednison, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposid, cytarabin, bleomycin, vincristin, methotrexat/calci folinat) voi liéu don 120 mg/m? BSA. Bénh bach cau lympho cap Methotrexat liều thấp được sử dụng trong phác đồ điều trị phức hợp đề duy trì sự thoái lui của bệnh trên trẻ em và người lớn (ví dụ, phác đồ của Nhóm nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm Đức trong diéu tri bénh bach cau lympho cấp ở người lớn, nhóm nghiên cứu “GMAIL” hoặc BFM, xem mục dưới đây). Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 20 đến 40 mg/m? BSA methotrexat. Phác đồ methotrexat liều cao (Liéu don > 1000 g/m? BSA)
Trong các chỉ định khác nhau của phác đồ methotrexat liều cao, một số phác đồ phối hợp
da hóa trị liệu bao gồm methotrexat đã được chứng minh tính hiệu quả. Hiện tại, không
có phác đồ điều trị nào có thể được xem là phác đồ điều trị chuẩn. Do có những khuyến
cáo khác nhau về liều lượng và cách sử dụng thuốc trong phác đồ methotrexat liều cao,

chế độ liêu chỉ có thể được đưa ra đê minh họa. Đê có thêm chi tiệt, xin vui lòng tham
khảo tài liệu chuyên môn hoặc các phác đô điêu trị cụ thê.
Phương pháp kiểm tra và đảm bảo độ an toàn trong phác đồ methotrexat liều cao được đề
cập tại mục Mhững điều cân thận trọng khi dùng thuốc này.
Cần định kì giám sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh trong và sau khi điều trị
bằng methotrexat. Các thời điểm giám sát và trị số giới hạn của nồng độ gây độc của
methotrexat trong huyết thanh mà tại đó, cần có biện pháp can thiệp như tăng liều calci
folinat và/hoặc tăng nhu cau bé sung dich truyén tinh mach, duoc tham chiếu từ các phác
đồ điều trị đơn độc. Sau khi điều trị bằng methotrexat liều cao, cần sử dung calci folinat
dé giảm độc tính của methotrexat (xem mục Những điều cân thận trọng khi dùng thuốc
nay).
Sarcoma xuong
Methotrexat liéu don tir 6 dén 12 g/m? BSA truyén tĩnh mạch được sử dụng để điều trị
bệnh sarcoma xương trong các phác đồ phối hợp khác nhau. Thông tin chỉ tiết được lấy
từ các phác đồ điều trị đã được thiết lập, trong đó có phác đồ hiện tại của Nhóm hợp tác
nghiên cứu Sarcoma xương COSS.
Bénh lympho khéng Hodgkin
– Tréntre em
Khoang liéu: liéu don tir 300 mg/m? BSA tdi 5g/m? BSA dang truyén tinh mach
Thông tin chỉ tiết được lấy từ các phác đồ điều trị đã được thiết lập như các phác đồ hiện
tại của Nhóm nghiên cứu NHL-BFM (Nhóm nghiên cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster) cho
loại mô tương ứng.
-_ Bệnh ulympho không Hodgkin khu tru chu yếu tại thân kinh trung wong
Trong điều trị bénh ulympho khu tri ởthần kinh trung ương, chưa thê thiết lập phác đồ
điều trị và chế độ liều chuẩn. Trong các nghiên cứu, methotrexat sử dụng đường tĩnh
mạch, liều đơn từ 1500 mg/m? đến 4000 mg/m? BSA, dùng đơn độc hoặc phối hợp với
phác đồ xạ trị và/hoặc methotrexat đường nội tủy hoặc kết hợp các hóa trị liệu khác đã
thể hiện hiệu quả điều trị. Thông tin chỉ tiết có thể tham khảo từ tài liệu chuyên môn liên
quan.
na
`

Đối với phác đồ điều trị bệnh uIympho không Hodgkin khu trú chủ yếu ởthần kinh trung
ương trên các bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ, suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV),
tham khảo tài liệu chuyên môn dành riêng.
Bénh bach cau lympho cap
Methotrexat liéu cao đã được chứng minh tính hiệu quả trong các phác đồ điều trị khác
nhau để điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, đặc biệt trong dự phòng toàn thân và điều trị
bệnh bạch cầu màng não.
Khi lựa chọn một phác đồ phối hợp thích hợp và đã được thiết lập, cần lưu ý các yếu tố
thuộc về các nhóm nguy cơ khác nhau. phân nhóm miễn dịch và tuôi.
Các phác đồ điều trị đặc biệt được sử dụng trong bệnh bạch cau lympho cap loai té bao B.
-_ Bệnh bạch cẩu |ympho cấp ở trẻ em
Liều đơn thường dùng trong khoảng từ 1g/m? BSA đến 5g/m2 BSA (trong phác đồ củng
có). Thông tin chỉ tiết được tham khảo từ các phác đồ điều trị đã được thiết lập cho điều
trị bệnh bạch cầu lympho cấp ở trẻ em, ví dụ phác đồ ALL-BFM hiện tại (nhóm nghiên
cứu Berlin-Frankfurt-Mũnster).
-_ Bệnh bạch câu lympho cấp ởngười lớn
Dé str dung methotrexat liéu cao trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cap ở người lớn,
tham khảo các phác đồ điều trị hiện tại của nhóm nghiên cứu GMALL. Ví dụ, liều đơn
1,5 g/m? BSA đã được sử dụng, phụ thuộc vào loại mô.
b) Sử dụng nội tủy
Chỉ được dùng nội tủy các sản phẩm chứa methotrexat đã được pha loãng đến nông độ
không vượt quá 5mg/mÌ methotrexai.
Sử dụng methotrexat nội tủy đã thể hiện hiệu quả trong dự phòng và điều trị bệnh bạch
cầu màng não hoặc điều trị bệnh u Iympho khu trú chủ yếu ởnão. Có thê tham khảo các
thông tin chỉ tiết như sử dụng phối hợp methotrexat nội tủy với các thuốc khác dùng nội
tủy hoặc toàn thân hoặc phối hợp với phác đồ xạ trị từ tài liệu chuyên môn dành riêng.
Khi dùng nội tủy, liều methotrexat được hiệu chỉnh theo tuổi do thể tích dịch não tủy có
mối tương quan chặt chẽ hơn với thể tích não ước tính theo tuổi so với diện tích bề mặt
cơ thê hoặc cân nặng.

-Trẻ em dưới ltuổi:
6mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em 1tuôi:
§mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em 2tuôi:
10 mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em 3đến 8tuôi:
12 mg methotrexat tiêm nội tủy
-Trẻ em trên 8tuôi:
12 mg lên đến tối đa 15 mg methotrexat tiêm nội tủy
Bác sĩ điều trị quyết định thời điểm, tần suất và khoảng thời gian sử dụng methotrexat
tiêm nội tủy theo các phácđồ điều trị chuyên biệt và căn cứ vào từng tình huống cụ thẻ.
Sau khi pha loãng chế phẩm thuốc chứa methotrexat, nồng độ methotrexat để dùng nội
tủy không được vượt quá 5Šmg/ml. Nên pha loãng thuốc với nước pha tiêm.
Hiện tại, chỉ có một lượng thông tin hạn chế liên quan đến tiêm nội tủy dung dịch
methotrexat nồng độ cao (ví dụ, pha loãng tới nồng d6 25 mg/ml).
6. Khi nào không nên dùng thuốc này:
Chống chỉ định methotrexat trong các trường hợp sau:
— Dị ứng với methotrexat hoặc bat kì tá được nào
-_ Nhiễm trùng nặng và/hoặc đang tiến triển
– Viêm miệng, loét đường tiêu hóa
— Suy giảm chức năng gan rõ rệt
-_ Suy giảm chức năng thận rõ rệt (độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút) -_ Rối loạn chức năng hệ tạo máu (ví dụ, mới trải qua phác đồ hóa trị hoặc xạ trị) -_ Suy giảm miễn dịch - Uống nhiều rượu -- Thời kì cho con bú (xem mục 7ời kì mang thai và cho con bú) - Thời kì mang thai, trừ khi có chỉ định bắt buộc (xem mục Thời kì mang thai và cho con bú). 10 7. Tác dụng không mong muốn: Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng bắt lợi thường phụ thuộc vào liều, cách sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Do các phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xuất hiện ngay ởliều thấp và tại bất kì thời điểm nào trong quá trình điều trị, cần phải có sự giám sát thường xuyên củabác sĩ. Hầu hết các phản ứng bắt lợi có khả năng phục hồi nếu được phát hiện sớm. Tuy nhiên, một số phản ứng có bất lợi được đề cập đưới đây có thể gây tử vong đột ngột trong những trường hợp rất hiếm gặp. Nếu các phản ứng bất lợi xuất hiện, cần giảm liều (nếu cần) tùy theo mức độ nghiêm trọng của phản ứng hoặc có thể cần ngừng thuốc và áp dụng biện pháp điều trị thích hợp (xem mục Những dấu hiệu và triệu chứng khi dùng thuốc quá liều và Cân phải làm gì khi dùng thuốc quá liều khuyến cáo). Nêu methotrexat được tái sử dụng, cần tiếp tục sử dụng thuốc này một cách thận trọng thông qua đánh giá tính cần thiết của việc điều trị và đặc biệt lưu ýkhả năng tái diễn độc tính của thuốc. Suy tủy và viêm niêm mạc thường là các độc tính giới hạn liều. Mức độ của các phản ứng này phụ thuộc vào liều, cách sử dụng và thời gian sử dụng methotrexat. Viêm niêm mạc xuất hiện khoảng 3-7 ngày sau khi sử dụng methotrexat, giảm bạch cầu và giảm tiêu cầu xuất hiện trong khoảng từ 4 đến 14 ngày sau khi sử dụng methotrexat. Suy tủy và viêm niêm mạc thường có khả năng phục hồi trong vòng 14 ngày trên các bệnh nhân không bị rối loạn các cơ chế thải trừ. Các phản ứng bắt lợi được ghi nhận với tần suất cao nhất bao gồm giảm tiêu cầu, giảm bạch cầu, viêm miệng, đau bụng, chán ăn, buồn nôn và nôn (đặc biệt trong 24-48 gid đầu tiên sau khi dùng methotrexat), giảm độ thanh thải creatinin, tăng enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiém va billirubin. Tan suat quy ước sau đây được sử dụng làm cơ sở cho việc đánh giá các phản ứng bất lợi: Rất phổ biến: > 1/10
Thuong gap: > 1/100 va < 1/10 It gap: > 1/1000 va < 1/100 Hiém gap: > 1/10 000 va < 1/1000 Rat hiém gap: < 1/10 000 Chưa xác định: Không thê ước lượng từ các dữ liệu sẵn có 11 Nhiễm khuẩn và nhiễm kí sinh trùng Thuong gap: Herpes zoster It gap: Nhiễm trùng cơ hội bao gồm viêm phổi, có thể dẫn đến tử vong trong một số trường hợp Hiém gap: Nhiém tring nang Rat hiém gap: Nhiém Nocardia, Histoplasma, Cryptococcus mycosis, viém gan do Herpes simplex, nhiém Herpes simplex lan toa, nhiém tring nang de doa tinh mang, nhiém Cytomegalovirus (viém phi inter alia). U tân sinh lành tính, ác tính và không đặc hiệu It gặp: Bénh u lympho ac tinh (xem mục Những điều cân thận trọng khi dùng thuốc này) Rất hiếm gặp: Hội chứng ly giải khối u || Rối loạn huyết học và hệ bạch huyết Rất phổ biến: Giảm tiều cầu, giảm bạch cầu Thường gặp: Thiếu máu do giảm toàn bộ huyết cầu, mất bạch cầu hạt Hiếm gặp: Thiếu máu nguyên hồng cầu không lồ Rất hiểm gặp: Thiếu máu bắt sản, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính, bệnh hạch lympho, rối loạn tăng sinh tế bao lympho. Roi loan hé mien dich It gap: Phản ứng dị ứng, sốc phản vệ, viêm mạch dị ứng, sốt, suy giảm miễn dịch Rất hiếm gặp: Giảm gammaglobulin máu Rối loạn dinh dưỡng và chuyền hóa It gặp: Đái tháo đường Rối loạn tâm thần It gap: Tram cam Hiém gap: Rối loạn khí sắc, rối loạn nhận thức thoáng qua Rối loạn thần kinh trung ương Thường gặp: Đau đầu, mệt mỏi, buồn ngủ. dị cảm It gap: Co giật, bệnh não/bệnh chất trăng não (trong trường hợp dùng nội tủy), liệt nửa người, chóng mặt, lú lẫn 12 Hiém gặp: Rất hiểm gặp: Chưa xác định: Liệt nhẹ, rối loạn ngôn ngữ bao gom loạn cận ngôn và mat kha nang van ngôn, bệnh tủy sông (sau khi dùng nội tủy) Bất thường nhận cảm sọ não, nhược cơ, đau chỉ, rồi loạn vị giác, viêm màng não vô trùng cấp kèm phản ứng màng não. Tăng áp suất dịch não tủy sau khi dùng nội tủy Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch cũng có thể gây viêm não cấp và bệnh não cấp, có thê dẫn đến tử vong. Roi loan trén mat Hiém gap: Rat hiém gap: Rối loạn tim Hiểm gặp: Rất hiếm gặp: Rối loạn mạch Í gặp: Hiểm gặp: Rối loạn thị giác (nhìn mờ, giảm thị lực), rối loạn thị giác nghiêm trọng không rõ nguyên nhân Phù quanh hốc mắt, viêm bờ mi, chảy nước mắt và sợ ánh sáng, viêm kết mạc, mất thị lực thoáng qua, mất thị lực. Hạ huyêt áp Tràn dịch màng ngoài tim, chèn ép màng ngoài tim, viêm màng ngoài tim Viêm mạch (triệu chứng ngộ độc nặng) Huyết khối (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối mạch não, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch-võng mạc và thuyên tắc phổi) Rối loạn hô hấp, trung thất và lồng ngực Thường gặp: Itgap: Hiém gap: Rat hiém gap: Rồi loạn tiêu hóaCác biến chứng trên phổi liên quan đến viêm phổi kẽ, viêm phế nang, có thể dẫn đến tử vong (xem mục Những điều cần thận trọng khi dùng thuốc này) Xơ phổi, tràn dịch màng phổi Viêm họng Bệnh phổi tắc nghẽn mô kẽ mạn tính, phản ứng giống hen phế quản kèm ho, khó thở và dấu hiệu bệnh học khi đánh giá chức năng phôi, viêm phối do Pneumocystis carinii 13 Rất phổ biến: Thường gặp: It gap: Hiém gap: Rat hiém gap: Chưa xác định: Rối loạn gan mật Rất phổ biến: Ígặp: Hiểm gặp: Rất hiếm gặp: Chưa xác định: Viêm miệng, chán ăn, buôn nôn, nôn (đặc biệt trong 24-48 giờ sau khi sử dụng methotrexat) Tiêu chảy Loét và xuất huyết tiêu hóa, viêm tụy Viêm ruột, viêm lợi, đi ngoài phân đen Nôn ra máu Viêm phúc mạc vô khuân Tang enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), phosphatase kiém va bilirubin Biến đổi hình thái gan do nhiễm mỡ, xơ hóa gan man va xo gan, giảm albumin huyết thanh Độc tính trên gan, viêm gan cấp Tái hoạt hóa viêm gan mạn, hoại tử gan cấp, tiêu gan cap, suy gan Tái hoạt hóa virus viêm gan B, lam tram trong hon bénh viém gan C Rôi loạn da và mô dưới da Thường gặp: Ígặp: Hiếm gap: Rat hiém gap: Ngoại ban, hồng ban, ngứa Hói, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell),ban da dạng herpes, nhạy cảm với ánh sáng, mày đay, tăng sắc tố da, rối loạn quá trình lành vết thương Trứng cá, loét da, hồng ban đa dạng, nồi hạch, bào mòn mảng vảy nến gây đau, tăng sắc tố móng tay, bong móng, tăng hình thành hạch trong bệnh thấp khớp Bệnh nhọt, giãn mao mạch, viêm quanh móng cấp Tén thương dạng vảy nến có thể nặng hơn khi tiếp xúc với tia UV trong khi đang điều trị bằng methotrexat. Viêm đa và rám nắng do bức xạ có thể tái xuất hiện khi sử dụng methotrexat (cũng được gọi là phản ứng “nhắc lại”). Ke ^ 1*^ Ẩ ` A Rôi loạn xương, mô liên kêt và hệ cơ xương It gap: Hiém gap: Đau khớp/đau cơ, loãng xương Gãy xương do gắng sức Rối loạn thận -tiết niệu 14 Rất phổ biến: Giảm độ thanh thải creatinin It gap: Bệnh thận nặng. suy thận, viêm bàng quang kèm loét, rỗi loạn tiêu tiện, bí tiểu, thiểu niệu, vô niệu Hiém gap: Tang acid uric mau, tang ure va creatinin huyét thanh Rat hiém gap: Tang nito mau, dai mau, protein niéu Các biến chứng trong thời kì mang thai, thời kì sinh và sau sinh It gặp: Dị tật bào thai Hiếm gặp: Say thai Rat hiém gap: Chét thai Ke z ` As 2 Roi loan vu va hé sinh san It gap: Viém va loét 4m dao Hiém gap: Rối loạn kinh nguyệt Rất hiếm gặp: Suy giảm quá trình sinh trứng/sinh tinh trùng, liệt dương, vô sinh, mât ham muôn tình dục, giảm sô lượng tính trùng thoáng qua, tăng tiêt dịch âm đạo, rôi loạn chu kì, nữ hóa tuyên vú ởnam giới Các phản ứng bắt lợi khi sử dụng methotrexat nội tủy Độc tính trên thần kinh trung ương có thể xuất hiện sau khi sử dụng nội tủy methorexat, có thể bao gồm các biều hiện sau: -_ Viêm màng nhện cấp do hóa chất (viêm màng có dạng mạng nhện) với biểu hiện đau dau, dau lưng, cứng cô và sốt -_ Bệnh tủy sống bán cấp, biểu hiện đặc trưng bởi liệt hai chỉ đưới/liệt nửa dưới cơ thể (liên quan đến một hoặc một vài dây thần kinh cột sống) - Bệnh chất trắng não mạn tính với biểu hiện lú lẫn, kích thích, ngủ gà, mất điều vận, mắt trí nhớ, co giật và hôn mê. Độc tính trên thần kinh trung ương có thể tiến triển nặng thêm và dẫn đến tử vong. Có bằng chứng cho thấy sử dụng phối hợp methotrexat nội tủy và chiếu xạ sọ não làm tăng tần suất mắc bệnh chất trăng não. Sau khi dùng nội tủy methotrexat, cần kiểm tra kĩ các biểu hiện độc tính trên thần kinh (kích thích màng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). Sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch hoặc nội tủy có thể gây viêm não cấp và bệnh não cấp, có thê dẫn đến tử vong. 15 Đã ghi nhận biến chứng thoát vị não sau khi sử dụng methotrexat nội tủy trên các bệnh nhân mắc bệnh ulympho thần kinh trung ương quanh não that. Các phản ứng bắt lợi khi tiêm bắp methotrexat Sau khi tiêm bắp methotrexat, các phản ứng bắt lợi tại chỗ (cảm giác bỏng rát) hoặc tổn thương (hình thành ôáp xe vô khuẩn, phá hủy mô mỡ) có thê xuất hiện tại vị trí tiêm. §. Nên tránh dùng những thuốc hoặc thực phẩm gì khi đang sử dụng thuốc này: Thuốc gây mê có chứa nitric oxid làm tăng tác dụng của methotrexat trên chuyên hóa acid folic va dan dén viêm miệng và suy tủy nghiêm trọng không báo trước. Có thể giảm tac dung bat lợi này bằng cách sử dụng calci folinat. L-asparaginase đối kháng tác dụng của methofrexat khi sử dụng đồng thời với methotrexat. Colestyramin có thể làm tăng thải trừ methotrexát ngoài thận bằng cách ức chế tuần hoàn gan ruột. Cần giám sát chặt chẽ bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hồng cầu cô đặc và methotrexat. Trên các bệnh nhân được truyền máu trong vòng 24 giờ sau khi truyền methotrexat, độc tính của thuốc có thể tăng lên đo nồng độ thuốc trong máu tăng cao kéo đài. Các thuốc gây giảm folat và/hoặc ức chế bài tiết qua ống thận như sulphonamid, trimethoprim-sulfamethoxazol hiếm khi gây tăng độc tính (suy tủy) của methotrexat khi sử dụng đồng thời với methotrexat. Cũng cần đặc biệt thận trọng trên các bệnh nhân thiếu acid folic từ trước do trạng thái thiếu acid folic cé thể làm tăng độc tính của methotrexat. Mặt khác, sử dụng đồng thời các chế phẩm vitamin chứa acid folic hoặc dẫn chất của acid folic cé thé lam giảm hiệu quả của methotrexat (“đối kháng quá mức”). Calei folinat liều cao có thể làm giảm hiệu quả của methotrexat khi dùng nội tủy. Độc tính trên gan có thể tăng nếu thường xuyên sử dụng rượu hoặc các thuốc gây độc với gan như azathioprin, leflunomid, các retinoid (như etretinat), sz//œsaiazin. Cần giám sát chặt chẽ các bệnh nhân phải sử dụng thêm các thuốc có độc tính trên gan. Trong các trường hợp đơn lẻ, sử dụng đồng thời eortieosteroid và methotrexat dẫn đến nhiễm herpes zoster lan tỏa trên các bệnh nhân nhiễm herpes zoster hoặc mắc chứng đau thân kinh sau nhiém herpes. 16 Sử dụng phối hợp methotrexat và leflunomid có thể làm tăng nguy cơ giảm toàn bộ huyết cầu (giảm mạnh tất cả các loại tế bào máu). Sử dụng đồng thời methotrexat và mercaptopurin có thé làm tăng nồng độ mercaptopurin trong huyết tương, có thể do chuyền hóa của mercaptopurin bị ức chế. Có thể cần phải hiệu chỉnh liều khi sử dụng phối hợp hai thuốc này. Không nên sử dụng các thuốc chống viêm không streroid (NSAID) trước hoặc trong khi đang điều trị bằng phác đồ methotrexat liều cao. Sử dụng đồng thời một số NSAID và methotrexat làm tăng nồng độ và tăng thời gian lưu của methotrexat trong huyết thanh, có thể dẫn đến tử vong đo độc tính trên huyết học và trên đường tiêu hóa. Trong các nghiên cứu trên động vật, các NSAID bao gồm acid salicylic làm giảm bài tiết methotrexat qua éng than, dan dén tang nong độ và tăng độc tính của methotrexat. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng đồng thoi cdc NSAID va methotrexat liéu thap. Các kháng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol và các kháng sinh phô rộng không có khả năng hấp thu có thê làm giảm hấp thu methotrexat qua đường tiêu hóa hoặc ảnh hưởng đến chu kì gan ruột bằng cách ức chế hệ vi khuẩn đường ruột và ức chế chuyển hóa methotrexat bởi vi khuẩn. Penicilin và sulphonamid có thê làm giảm độ thanh thải của methotrexat qua thận trong những trường hợp đơn lẻ, do đó, sau khi sử dụng methtrexat liều thấp cũng như liều cao, tăng nồng độ methotrexat trong huyết thanh kèm độc tính trên huyết học và tiêu hóa có thê xuất hiện. Ciprofloxacin làm giảm bài tiết thuốc qua ống thận; cần giám sát chặt chẽ khi sử dụng đồng thời thuốc này với methotrexat. Giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương đã được ghi nhận trên các bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho cấp sử dụng phác đồ tấn công bao gồm methotrexat liều cao kèm calci folinat, prednison, vincristin va 6-mercaptopurin. Sử dụng phối hợp pyrimethamin hoặc co-trimoxazol với methotrexat có thể dẫn đến giảm toàn bộ huyết cầu, có thể do tác dụng hiệp đồng ức chế acid dihydrofolic reductase giữa hai thuốc này và methotrexat (xem tương tác giữa sulphonamid và methotrexat ở phần trên đây). 17 Su dung procarbazin trong khi đang điều trị bằng methotrexat liều cao làm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) có thể ức chế hoặc giảm tốc độ thải trừ methotrexat qua thận, do đó, gián tiếp tăng liều methotrexat. Cần tránh sử dụng đồng thời các thuốc ức chế bơm proton với methotrexat liều cao nêu có thể, và phải sử dụng thuốc một cách thận trọng trên các bệnh nhân suy thận. Các bệnh nhân sử dụng đồng thời các retinoid như etretinat và methotrexat cần được giám sát chặt chẽ khả năng gây tăng độc tính trên gan. Sử dụng phác đồ xạ trị trong khi đang điều trị bằng methotrexat có thể làm tăng nguy cơ hoại tử xương hoặc mô mềm. Sử dụng đồng thời methotrexat và eytarabin có thê làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên thần kinh với các mức độ khác nhau từ đau đầu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiêu đột quy. Sử dụng đồng thời theophyllin và methotrexat có thể làm giảm độ thanh thải của | theophyllin. Do đó, cần định kì xác định nồng độ theophyllin trong huyết tương. Các thuốc sau đây có thê làm tăng độc tính của methotrexat do đây methotrexat khỏi vị tri gin trên protein huyết tương: dẫn chất amidopyrin, acid para-aminobenzoic, barbiturat, doxorubicin, thuốc tránh thai đường uống, phenylbutazon, phenytoin, probenecid, salicylat, sulphonamid, tetracyclin và các thuốc an thần. Các thuốc này làm tăng sinh khả dụng (tăng liều gián tiếp) và có thể làm tăng độc tính của methotrexat. Do đó, cần giám sát chặt chẽ các bệnh nhân được chỉ định sử dụng các dạng phối hợp này. Các thuốc sau đây có thể làm giảm bài tiết thuốc qua thận, dẫn đến tăng độc tính của methotrexat, đặc biệt trong khoảng liều thấp: acid para- aminohippuric, các thuốc chống viém khong steroid, probenecid, salicylat, sulphonamid và các acid hữu cơ yếu khác. Do đó, cần giám sát chặt chẽ các bệnh nhân được chỉ định sử dụng các dạng phối hợp này. Độc tính trên thận có thẻ tăng khi sử dụng phối hợp methotrexat liều cao với các hóa trị liệu có khả năng gây độc với thận (như cisplatin). 18 Trong trường hợp bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng các thuốc có phản ứng bất lợi trên tủy xương (như dẫn chất amidopyrin, cloramphenicol, phentoin, pyrimethamin, sulphonamid, trimethoprim-sulfamethoxazol, các thuốc kìm tế bào), cần lưu ý khả ngăng xuất hiện các rối loạn hệ tạo máu nghiêm trọng khi sử dụng phác đồ methotrexat. 9. Cần làm gì khi một lần quên không dùng thuốc: Không sử dụng gấp đôi liều dùng để bù lại cho liều đã quên, nhưng tiếp tục sử dụng thuốc như đã được quyết định. Hãy hỏi ýkiến thầy thuốc. 10. Cần bảo quản thuốc này như thế nào: Không bảo quản trên 300C, tránh ánh sáng. 11. Những dấu hiệu và triệu chứng khi dùng thuốc quá liều: Triệu chứng, điều tri cấp cứu và thuốc giải độc Triệu chứng quá liều: Kinh nghiệm sử dụng thuốc trong giai đoạn hậu mại cho thấy quá liều methotrexat thường xuất hiện sau khi dùng đường uống nhưng cũng xuất hiện sau khi tiêm bắp, truyền tĩnh mạch. Trong các trường hợp quá liều khi dùng đường uống, liều hàng tuần được bệnh nhân vô ý sử dụng hàng ngày (dùng liều tổng cộng hoặc chia thành một vài liêu). Các triệu chứng sau khi quá liều đường uống và đường tĩnh mạch ảnh hưởng chủ yếu đến hệ tạo máu và hệ tiêu hóa. Các triệu chứng đã được ghi nhận bao gồm: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm toàn bộ huyết cầu, giảm bạch cầu, suy tủy, viêm niêm mạc, viêm miệng, viêm loét ởmiệng, buôn nôn, nôn, loét và xuất huyết tiêu hóa. Các dấu hiệu ngộ độc có thể không xuất hiện trong một số trường hợp. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong do quá liều. Trong những trường hợp này, nhiễm trùng nặng, sốc nhiễm trùng, suy thận và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận. Trong trường hợp quá liều sau khi dùng nội tủy, các triệu chứng trên thần kinh trung ương thường xuất hiện gồm đau đầu, buồn nôn và nôn, co giật hoặc chuột rút và bệnh não nhiễm độc cấp. Trong một số trường hợp, các triệu chứng này có thể không xuất hiện. Trong nhiều trường hợp khác, quá liều khi dùng nội tủy đã dẫn đến tử vong; đã ghi nhận mối liên quan giữa thoát vị não với tăng áp lực nội sọ và bệnh não nhiễm độc cấp. 18 Can thiệp điều trị khi quá liều Đề dự phòng và điều trị các phản ứng bắt lợi do độc tính của thuôc, calci folinat được coi là thuốc giải độc đặc hiệu. a) Dự phòng Phải sử dụng thêm calci folinat sau khi dùng methoftrexat với liều 100 mg/m? diện tích bề mặt cơ thé. Dé biết thêm chỉ tiết về liều và thời gian dùng calci folinat để giải độc, xin vui lòng tham khảo tài liệu chuyên môn dành riêng. b) — Điều trị Điều trị triệu chứng ngộ độc methotrexat liều thấp (liều đơn dưới 100 mg/m? BSA methotrexat) có thê do thiếu acid tetrahydrofolic: tiêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch 6- 12 mg calci folinat ngay lập tức, sau đó sử dụng thêm một vài lần nữa (tối thiểu 4lần) với liều tương tự mỗi 3-6 giờ. Đối với điều trị chống độc bằng calci folinat trong trường hợp giảm bài tiết methotrexat khi đang điều trị bằng methotrexat liều trung bình hoặc cao, xin vui lòng tham khảo tài liệu chuyên môn liên quan. Hiệu quả của calci folinat giảm khi tăng khoảng cách giữa thời điểm sử dụng methotrexat và thời điểm sử dụng calci folinat. Để xác định liều tối ưu và thời gian sử dụng calci folinat, cần giám sát nồng độ methotrexat trong huyết tương. Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, có thể cần bù dịch và kiềm hóa nước tiêu để tránh gây lắng đọng methotrexat và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc này tại ống thận. Nếu ngộ độc xảy ra do giảm đáng kể tốc độ thải trừ (nồng độ methotrexat trong huyết thanh!), ví dụ, do suy thận cấp, có thể cân nhắc sử dụng biện pháp thầm tách máu và/hoặc lọc máu ngoài cơ thể. Chưa có phương pháp thâm phân phúc mạc hoặc thâm tách máu chuẩn đề tăng thải trừ methotrexat. Methotrexat có thể được loại bỏ thông qua thâm tách máu cấp, ngắt quảng bằng phương pháp thâm tách hiệu năng cao. Trong trường hợp quá liều khi dùng nội tủy do sai sót vô ý, có thể cần áp dụng các biện pháp can thiệp toàn thân tích cực: sử dụng calci folinat liều cao đường toàn thân - không dùng nội tủy!, lợi tiểu kiềm hóa, dẫn lưu nhanh dịch não tủy và tưới máu não thất-tủy sống. 20 12. Cần phải làm gì khi dùng thuốc quá liều khuyến cáo: Cần thiết phải tuân thủ liều khuyến cáo của bác sĩ điều trị. Không được tự ýthay đổi. Nếu bạn nghi ngờ là đã dùng quá liều, hãy liên hệ ngay lập tức với bác sĩ của bạn hoặc bệnh viện gần nhất. Thay thudc sé quyết định các biện pháp điều trị cần thiết, phụ thuộc vào mức độ nhiễm độc. Quá liều methotrexat có thé dẫn đến các phản ứng nhiễm độc nặng. Các triệu chứng quá liều có thể gồm dễ chảy máu hoặc bam tim, ốm yếu bắt thưởng, loét miệng, nôn, buồn bôn, phân đen hoặc có máu, ho ra máu hoặc nôn ra như bã cà phê, giảm tiểu tiện. Nhớ mang theo tờ hướng dẫn sử dụng nếu bạn đến gặp bác sĩ hoặc bệnh viện. Thuốc giải độc trong trường hợp quá liều là calci folinat. 13. Những điều cần thận trọng khi dùng thuốc này: Việc điều trị cần được thực hiện bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị khôi u, đồng thời có nhiều kinh nghiệm sử dụng methotrexat. Do nguy cơ xuất hiện những phản ứng ngộ độc nghiêm trọng (có thể gây tử vong) khi sử dụng thuốc trên các bệnh nhân mắc bệnh khối u, chỉ nên sử dụng methotrexat, đặc biệt với liều trung bình hoặc cao, trên các bệnh nhân mắc khối u đe dọa tính mạng. Đã ghi nhận các trường hợp tử vong khi sử dụng methotrexat đề điều trị các bệnh khối u. Trong khi điều trị bằng methotrexat, phải giám sát chặt chẽ bệnh nhân để phát hiện sớm các biểu hiện độc tính. Cần giải thích cho bệnh nhân về lợi ích và nguy cơ có thể xảy ra (bao gồm các dấu hiệu sớm và triệu chứng ngộ độc) khi sử dụng methotrexat. Ngoài ra, cần lưu ý bệnh nhân về sự cần thiết phải tham vấn bác sĩ ngay khi các triệu chứng ngộ độc xuất hiện và biện pháp cần thiết để giám sát các triệu chứng ngộ độc sau đó (bao gom cac xét nghiém dinh ki). Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng phác đô liêu cao trong điêu trị ung thư ngoài các chỉ định đã được câp phép; lợi ích điêu trị chưa được chứng minh. Các phản ứng có hại có thể không thoái lui hoàn toàn sau khi ngừng thuốc. Cần phải định lượng được nồng độ methotrexat trong huyết thanh khi điều trị bằng methotrexat. Trên các bệnh nhân với ứ dịch bệnh lý tại các khoang cơ thể (“ngăn thứ ba”) như dịch cổ trướng hoặc dịch tràn màng phổi, nửa đời thải trừ của methotrexat trong huyết tương 21 bị kéo dài. Cần điều trị ứ dịch bằng phương pháp chọc hút (nếu có thể áp dụng) trước khi sử dụng methotrexat. Nêu xuất hiện viêm loét miệng hoặc tiêu chảy, nôn ra máu, phân chuyên màu đen hoặc phan lan mau, can ngừng sử dụng thuôc, nêu không bệnh nhân có thê gặp viêm ruột và tử vong do thủng ruột. Cần thận trọng trên các bệnh nhân đái tháo đường phụ thuộc insulin, do đã ghi nhận các trường hợp đơn lẻ phát triển xơ gan không kèm tăng ngắt quãng enzym transaminase. Tương tự các thuốc kìm tế bào khác, methotrexat có thể gây hội chứng ly giải khối u trên các bệnh nhân có khối uđang tăng trưởng nhanh. Có thể ngăn ngừa hoặc giảm biến chứng này bằng cách sử dụng thuốc hoặc điều trị hỗ trợ thích hợp. Trong các trường hợp mà trước đó đã sử dụng các thuốc có độc tính tích lũy trên tủy xương hoặc đã trải qua phác đồ xạ trị bao gồm xạ trị tủy xương. dự trữ tủy xương có thể giảm. Điều này có thể làm cho tủy xương tăng nhạy cảm với việc điều trị bằng methotrexat, dẫn đến tăng ức chế hệ tạo máu. Khi sử dụng methotrexat dài hạn, có thể sinh thiết tủy xương nếu cần. Xa trị trong khi đang sử dụng methotrexat có thê gây tăng nguy cơ hoại tử xương hoặc mô mềm. Những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên thần kinh, từ đau đầu đến liệt, hôn mê và phản ứng kiểu đột quy đã được ghi nhận trên thiếu niên và người trưởng thành trẻ tuổi sử dụng methotrexat phối hợp với eytarabin. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng đồng thời các chế phẩm chứa thuốc chống viêm không steroid và methotrexat. Các phản ứng bắt lợi nghiêm trọng có thê dẫn đến tử vong liên quan đến phối hợp này bao gồm suy tủy nặng không mong đợi, thiếu máu bất sản và độc tính trên đường tiêu hóa đã được ghi nhận, đặc biệt khi sử dụng liều cao methotrexat. Do độc tính trên gan của thuôc này, cân hạn chê sử dụng rượu và các tác nhân có độc tính với gan hoặc có nguy cơ gây độc với gan trong khi điêu trị băng methotrexat. 22 Methotrexat có thê gây viêm gan cấp và mạn. đôi khi gây độc tính trên gan đe dọa tính mạng (xơ hóa và xơ gan), tuy nhiên, nhìn chung các phản ứng này chỉ xảy ra khi sử dụng thuốc dài hạn. Tăng enzym gan cấp thường được ghi nhận. Enzym gan thường tăng thoáng qua, không triệu chứng và không phải là dấu hiệu báo trước sự phát trién bénh gan sau đó. Methotrexat gây tái hoạt hóa virus viêm gan B hoặc làm trầm trọng thêm bệnh viêm gan C, có thê dẫn đến tử vong trong một số trường hợp. Một số trường hợp tái hoạt hóa viêm gan B xuất hiện sau khi ngừng methotrexat. Cần thực hiện khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng để đánh giá tình trạng bệnh gan trên các bệnh nhân có tiền sử nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Do đó, việc sử dụng methotrexat có thể không thích hợp trên một số bệnh nhân. Trên các bệnh nhân được chiếu xạ sọ não trước đó, bệnh chất trắng não đã được ghi nhận sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch. Bệnh chất trắng não mạn tính cũng xuất hiện trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ methotrexat liều cao lặp lại kèm calci folinat mà không trải qua chiếu xạ sọ não. Có bằng chứng cho thấy điều trị kết hợp bằng chiếu xạ sọ não và sử dụng methotrexat nội tủy làm tăng tỷ lệ gặp bệnh chất trắng não (xem thêm mục Tác dụng không mong muốn). Sau khi sử dụng methotrexat nội tủy, bệnh nhân phải được giám sát các dấu hiệu liên quan đến độc tính trên thần kinh (tổn thương thần kinh trung ương, kích thích màng não, liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn, bệnh não). - Khi sử dụng methotrexat liều cao, đã ghi nhận hội chứng thần kinh cấp thoáng qua, biểu hiện qua các triệu chứng như hành vi dị thường, triệu chứng vận động-cảm giác khu trú (bao gồm mắt thị lực tạm thời) và phản xạ bất thường. Nguyên nhân chính xác của biến có này chưa được xác định. Trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL), déc tinh trén than kinh nghiêm trọng (tổn thương hệ thần kinh) có thể xuất hiện sau khi sử dụng methotrexat đường tĩnh mạch với liều trung bình (1 g/m? BSA); biến cố này thường gặp trên các bệnh nhân động kinh toàn thê hoặc động kinh cục bộ. Trên các bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng, bệnh chất trắng não và/hoặc bệnh calci hóa vi mạch đã được ghi nhận thông qua chân đoán hình ảnh. Trong trường hợp bệnh bạch cầu lympho cấp, methotrexat có thể gây đau vùng bụng phía trên bên trái (viêm vỏ lách do sự phá hủy các tế bào bạch cầu). 23 Cần đặc biệt thận trọng trên các bệnh nhân suy giảm chức năng phỗi. Các biến chứng liên quan đến phối, tràn dich mang phổi hoặc viêm phổi với các triệu chứng như ho khan, sốt, ho, đau ngực, khó thở, giảm oxy hóa và các vết thâm nhiễm trên phim x-quang lồng ngực hoặc viêm phổi không đặc hiệu xuất hiện trong khi đang sử dung methotrexat có thê là các dấu hiệu gợi ýtổn thương nguy hiểm và có thê dẫn đến tử vong. Sinh thiết phổi giúp xác định các biến chứng khác (như phù mô kẽ, thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân hoặc u hạt không hoại tử). Nếu nghỉ ngờ gặp các biến chứng này, cần ngừng sử dụng methotrexat ngay lập tức và tiến hành thăm khám cũng như các xét nghiệm cần thiết đề loại trừ nhiễm khuẩn và ung thư. Bệnh phổi do methotrexat có thể xuất hiện đột ngột tại bất kì thời điểm nào trong khi sử dụng thuốc, có thể không có khả năng phục hồi hoàn toàn và đã được ghi nhận với mức liều thấp 7,5 mg/tuần. Khi sử dụng methotrexat, nhiễm trùng cơ hội có thê xuât hiện, bao gôm viêm phôi do Pneumocystis carinii có thê dân đên tử vong. Nêu các triệu chứng viêm phôi xuât hiện, cân lưu ýkhả năng bệnh nhân mặc viém phoi do Pneumocystis carinii. Đã ghi nhận các phản ứng trên đa nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong, như hội chứng Stevens Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) sau khi sử dụng methotrexat liều đơn hoặc liều lặp lại. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên khi dùng các loại vaccin sống trong khi đang sử dụng phác đồ kìm tế bào. Do đó, cần tránh dùng vaccin sống trên các bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Đã ghi nhận các trường hợp mắc bệnh đậu mùa lan tỏa sau khi dùng vaccin phòng đậu mùa cho các bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Các tác nhân kìm tế bào có thể làm giảm sự hình thành kháng thê sau khi dùng vaccin cúm. Do ảnh hưởng trên hệ miễn dịch, methotrexat có thể làm sai lệch kết quả thử phản ứng với vaecin (xét nghiệm miễn dịch học đề phát hiện phản ứng miễn dịch). Liệu pháp vaccin có thể mắt tác dụng trên các bệnh nhân đang sử dụng methotrexat. Cân đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên các bệnh nhân nhiễm trùng tiên triển. Chống chỉ định methotrexat trên các bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch rõ rệt hoặc hội chứng suy giảm miễn dịch được chẩn đoán thông qua xét nghiệm. 24 Các bệnh u lympho ác tính đã được ghi nhận ít gặp khi sử dụng methotrexat liều thấp; các bệnh này thuyên giảm trong một số trường hợp sau khi ngừng methotrexat và do đó, không cần điều trị bằng các thuốc kìm tế bào. Nếu bệnh u lIympho xuất hiện, trước hết cần ngừng sử dụng methotrexat, chỉ nên cân nhắc biện pháp điều trị thích hợp khi bệnh u Iympho không thuyên giảm. Trong một nghiên cứu gần đây, không ghi nhận sự tăng tỷ lệ xuất hiện bệnh ulympho trong khi điều trị bằng methotrexat. Các biên pháp kiểm tra và đảm bảo an toàn sau đây được khuyến cáo (đặc biệt khi sử dụng methotrexat liều cao): Trước khi điều trị bằng methotrexat, cần thực hiện các xét nghiệm sau đây: công thức máu toàn phần (có xác định tỷ lệ các loại bạch cầu), tế bào bạch cầu, tiêu cầu, enzym gan (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase kiém), bilirubin, albumin huyét thanh, nghiệm pháp đánh giá khả nănglưu giữ của thận (kèm độ thanh thai creatinin nếu cần), huyết thanh chân doan viém gan (A, B, C), nếu cần thiết, có thê thực hiện xét nghiệm loại trừ lao và chụp x-quang phổi. Xét nghiệm chức năng phổi có thể cần thiết nếu ghi ngờ mắc bệnh phôi hoặc nếu các trị số tham chiếu liên quan tồn tại từ lần kiểm tra đầu tiên. Cần định kì giám sát nồng độ methotrexat trong huyết thanh, tùy thuộc vào liều hoặc phác đồ điều trị được áp dụng. đặc biệt là trong và sau khi sử dụng methotrexat liều cao (xem thêm mục Những dấu hiệu và triệu chứng khi dùng thuốc quá liều và Cần phải làm gì khi dùng thuốc quá liều khuyến cáo). Bằng cách này, độc tính và khả năng gây tử vong của methotrexat có thể giảm đáng kê. Trên các bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi, tắc nghẽn đường tiêu hóa, điều trị bằng cisplatin trước đó, mất nước, pH nước tiểu giảm hoặc suy giảm chức năng thận, nguy cơ xuất hiện biến cố tăng nồng độ methtrexat trong máu hoặc trì hoãn sự giảm nồng độ methotrexat đặc biệt cao; các bệnh nhân này cần được giám sát nghiêm ngặt. Tốc độ bài tiết methotrexat có thể giảm ởmột số bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ kể trên. Cần phát hiện hiện tượng này trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc, nếu không phát hiện kịp thời, độc tính của methotrexat có thê trở thành không có khả năng hồi phục. Phác đồ bảo vệ bằng calei folinat (chống độc) được áp dụng sau khi điều trị bằng methotrexat với liều từ 100 mg/m? BSA trở lên. Tùy theo mức liều và thời gian truyền methotrexat, cần sử dụng các mức liều calei folinat khác nhau để bảo vệ các mô trao đổi chất bình thường khỏi độc tính nghiêm trọng của methotrexat. 25 Phác đồ chống độc bằng calci folinat thích hợp phải được áp dụng trong vòng 42 đến 48 giờ sau khi dùng methotrexat. Cần giám sát nồng độ methotrexat tại các thời điểm 24, 48 và 72 giờ sau khi dùng thuốc và các thời điểm sau đó (nếu cần) để xác định xem cần tiếp tục sử dụng calci folinat trong thời gian bao lâu. Trong khi sử dụng methotrexat, công thức máu, bao gồm số lượng bạch cầu và tiêu cầu phải được giám sát liên tục (hàng ngày hoặc một lần mỗi tuần). Trước khi sử dụng phác đồ kết hợp bao gồm methotrexat liều cao, cần đảm bảo số lượng bạch cầu và tiều cầu cao hơn giá trị tối thiểu được đưa ra trong phác đồ điều trị tương ứng (số lượng bạch cầu từ 1000 đến 1500 tế bao/l, tiéu cầu từ 50000 đến 100000 tế bảo/H]). Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu thường xuất hiện sau 4 đến 14 ngày kể từ khi sử dụng methotrexat. Pha giảm bạch cầu thứ hai hiếm khi xuất hiện tại thời điểm 12 đến 21 ngày sau khi sử dụng methotrexat. Trong điều trị khối u tân sinh, chỉ nên tiếp tục phác đồ methotrexat nếu lợi ích dự kiến vượt trội so với nguy cơ suy tủy nặng. Những dâu hiệu đâu tiên của các biên chứng đe dọa tính mạng này có thê gôm: sôt, đau họng, loét niêm mạc miệng, triệu chứng giông cúm, suy kiệt, chảy máu cam, xuât huyệt dưới da. t>—
Đã ghi nhận thiếu máu nguyên hồng cầu không lồ. đặc biệt khi sử dụng thuốc kéo dài
trên các bệnh nhân cao tuôi.
Cần định kì tiến hành xét nghiệm đánh giá chức năng thận, chức năng gan và phân
tích nước tiểu.
Tăng transaminase thoáng qua với mức tăng 2-3 lần giới hạn bình thường đã được ghi
nhận trên 13-20% các bệnh nhân sử dụng methotrexat. Biến có này thường không dẫn
đến
việc phải thay đổi kế hoạch điều trị. Tuy nhiên, bất thường enzym gan kéo dài
và/hoặc giảm albumin huyết thanh có thể là dấu hiệu của độc tính nghiêm trọng trên gan.
Nếu enzym gan tăng kéo dài, cần cân nhắc giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc. Trên các
bệnh nhân rối loạn chức năng gan kéo dài, cần ngừng methotrexat trong mọi trường hợp.
Chẩn đoán thông qua enzym gan không cho phép dự đoán chính xác sự phát triển của ton
thương hình thái học gan rõ rệt; ngay cả khi transaminase trong giới hạn bình thường, xơ
hóa gan vẫn có thể được ghi nhận thông qua xét nghiệm mô bệnh học hoặc hiếm gặp hơn,
26

xơ gan cũng có thê xuât hiện. Nêu enzym gan tăng kéo dài, cân cân nhặc giảm liêu hoặc
tạm ngừng sử dụng thuôc.
Chức năng thận có thê xấu đi khi sử dụng methotrexat.
Khuyến cáo giám sát creafinin, ure và điện giải vào ngày thứ 2và thứ 3, đặc biệt khi sử
dung methotrexat liéu cao, dé phát hiện sớm rồi loạn bài tiết methotrexat.
Sử dụng methotrexat có thê gây suy thận cấp với triệu chứng thiêu niệu/vô niệu và tăng
creatinin. Nguyên nhân của biến chứng này có thé do su lang dong methotrexat va chat
chuyển của của thuốc này tại ống thận.
Nếu có bằng chứng cho thấy chức năng thận bị suy giảm (ví dụ, bệnh nhân gặp phản
ứng bất lợi nghiêm trọng khi dùng methotrexat trước đó hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu),
cần xác định độ thanh thải creatinin. Chỉ nên chỉ định methotrexat liều cao nếu độ thanh
thải creatinin nằm trong giới hạn bình thường. Do methotrexat thải trừ chủ yếu qua thận,
thải trừ của thuốc này có thể bị trì hoãn trong trường hợp độ thanh thải creatinin giảm.
Điều này có thể gây các phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Cần giảm liều nếu nồng độ
creatinin tăng: nếu nồng độ creatinin huyết thanh trên 2 mg/dl, không nên điều trị bằng
methotrexat. Trong trường hợp trị số creatinin nằm ởcận dưới của giới hạn bình thường
(ví dụ, ở người cao tuổi), cần giám sát chức năng thận thường xuyên hơn. Điều này phải
được đặc biệt lưu ý khi sử dụng thêm các thuốc làm suy giảm bài tiết của methotrexat,
gây độc tính trên thận (như thuốc chống thấp khớp không steroid) hoặc gây rối loạn hệ
tạo máu.
Bài tiết qua nước tiểu và trị số pH nước tiểu được giám sát trong quá trình truyền
methotrexat. Để giảm độc tính trên thận và dự phòng suy thận, bố sung đầy đủ dịch theo
đường tĩnh mạch và kiềm hóa nước tiểu (pH nước tiêu > 7) là các biện pháp cần áp
dụng khi điều trị bằng methotrexat liều cao.
Các biến cố gây mắt nước như nôn, tiêu chảy, viêm miệng có thể làm tăng độc tính của
methotrexat do nồng độ thuốc tăng lên. Trong trường hợp này, cần ngừng methotrexat
cho đến khi tình trạng mất nước đã được điều trị.
Cần kiểm tra khoang miệng và họng hàng ngày đề phát hiện những thay đổi bất thường
của niêm mạc.
Các đôi tượng bệnh nhân cân được giám sát chặt chẽ bao gôm bệnh nhân sử dụng phác
độ xạ trị tích cực trước đó, thể trạng kém, người chưa thành niên hoặc người cao tuôi.
27

Cần theo dõi thường xuyên hơn trong giai đoạn đầu điều trị, khi thay đồi liều hoặc khi
xuất hiện các yếu tố nguy cơ làm tăng nồng độ methotrexat (ví dụ mất nước, suy giảm
chức năng thận, chỉ định thêm hoặc tăng cường các thuốc dùng kèm như thuốc chống
thấp không steroid).
Sử dụng thuốc trên trẻ em
Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng methotrexat trên trẻ em. Cần tham khảo các phác đồ
điều trị chuân được xây dựng riêng cho trẻ em.
Trên các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL), độc tính trên thần kinh
nghiêm trọng có thể xuất hiện sau khi dùng methotrexat đường tĩnh mạch với liều trung
bình (1 g/m? BSA). thường gặp trên các bệnh nhân động kinh toàn thể hoặc động kinh
cục
bộ.
Bệnh chất trắng não và/hoặc bệnh calci hóa vi mạch não thường được ghi nhận bằng chân
đoán hình ảnh trên các bệnh nhân có biêu hiện triệu chứng.
Sử dụng thuốc trên người cao tuôi
Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi. Các bệnh nhân này
cần được thăm khám thường xuyên đề phát hiện sớm các dấu hiệu độc tính. Dược lý lâm
sàng của methotrexat trên bệnh nhân cao tuổi chưa được nghiên cứu đầy đủ. Cần hiệu
chỉnh liều methotrexat theo sự giảm chức năng gan và chức năng thận liên quan đến tuôi.
Các phác đồ điều trị thay đổi một phần, ví dụ, phác đồ điều tri bénh bach cau lympho cap,
đã được xây dựng cho bệnh nhân cao tuổi (từ 55 tuổi trở lên).
Sử dụng thuốc ởnam giới
Methotrexat có thể gây độc tính di truyền. Do đó, nam giới đang điều trị bằng
methotrexat được khuyến cáo không nên sinh con trong khi dùng thuốc và lên tới 6tháng
sau khi ngừng thuốc. Do sử dụng methotrexat có thê gây rối loạn nghiêm trọng và không
hồi phục quá trình sản xuất tinh trùng, nam giới cần được tư vấn phương án lưu giữ tỉnh
trùng trước khi bắt đầu điều trị.
Thời kì mang thai và cho con bú
Thời kì mang thai
Không nên sử dụng methotrexat trong thời kì mang thai do đã có bằng chứng về nguy cơ
gây dị tật thai nhi trên người (dị tật sọ mặt, tim mạch và các chỉ).
28

Do đó, phụ nữ đang trong độ tudi sinh sản phải được loại trừ khả năng đang mang thai
bằng phương pháp tin cậy, ví dụ các xét nghiệm xác định tình trạng mang thai, trước khi
bắt đầu điều trị.
Các bệnh nhân nữ cần sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu để tránh mang thai trong
khi điều trị và tối thiểu 3tháng kể từ khi ngừng điều trị bằng methotrexat.
Trai lai, néu bệnh nhân mang thai trong thời kì nói trên, hoặc nếu cần phải sử dụng thuốc
trên bệnh nhân mang thai, cần có sự tư vấn y khoa đề xem xét nguy cơ xuất hiện các phản
ứng có hại đối với bào thai trong quá trình điều trị và chỉ nên bắt đầu sử dụng thuốc khi
lợi ích vượt trội so với nguy cơ xảy ra đối với bào thai.
Do methotrexat có thể gây đột biến gen, nam giới và nữ giới đều phải sử dụng một biện
pháp tránh thai hữu hiệu trong và sau khi điều trị bằng thuốc này. Nếu có ý muốn mang
thai, cần xin tư vẫn tại một trung tâm tư vấn về gen, nếu có thể, việc này cần được thực
hiện trước khi điều trị.
Thời kì cho con bú
Do methotrexat vào được sữa mẹ, không được cho con bú trong quá trình điều trị. Nếu
cần sử dụng methotrexat trong thời kì cho con bú, phải ngừng việc cho con bú (xem mục
Khi nào không nên dùng thuốc này).
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc
Khi sử dụng methotrexat, các phản ứng bắt lợi trên thần kinh trung ương như mệt mỏi,
chóng mặt có thể xuất hiện, khả năng lái xe và vận hành máy móc có thể bị suy giảm
trong một số trường hợp. Ảnh hưởng này tăng lên khi sử dụng thuốc cùng với rượu.
. x a K z ~ ~ x x A A : : ator *~Ã z 14. Khi nào cần tham vân bác sỹ, dược sĩ: Nêu cân thêm thông tin xin hỏi ý kiên bác
sỹ hoặc dược sĩ.
15. Hạn dùng của thuốc: 24 tháng kê từ ngày sản xuất.
Hạn dùng sau pha:
Dung dịch truyền methotrexat 0,1 mgø/ml và 3mg/ml pha trong natri clorid 0.9%; ølucose
5%; ølucose 10% và ringer-lactat, khuyến cáo sử dụng dung dịch ngay sau khi pha.
Trong trường hợp không dùng ngay, có thê bảo quản dung dịch:
-_ Tối đa 28 ngày trong tủ lạnh (2°C -8°C), tránh ánh sáng
Hoặc 2ngày ởnhiệt độ phòng (20°C—25°C), tránh ánh sáng.
29

16. Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach am Attersee, Ao
17. Ngày xem xét sửa đôi, cập nhật lại nội dung hướng dẫn sử dụng thuốc: …… (CDS
v02 12 2014)

.CỤC TRƯỜNG
P.TRƯỜNG PHÒNG
Pham Shi Van Hanh
TUQ.CU
30