Thuốc Klacid MR: thành phần, liều dùng

ost) — 0466

BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUOC uae Đ:
ĐÃ PHÊ DUYỆT
“….

of v 3
KLACID® MR ™ + Te
500 mg Clarithromycin 5
2Re)BỘ)S able Modified release tablets
PATIENT INFORMATION ~Recommended dosage: one tablet daily, orasdirected byyour Ụ physician ự ~Tablets should betaken with food and swallowed whole -Complete the prescribed course unless otherwise directed -Store below 30°C, protect from light -KEEP OUT OFREACH OFCHILDREN
mav —……
‘P911U111 91eAI1d (210de8UIS) saI1O‡p1OqE1 11oqqv “WEN 391A 12}AyBuep RUN (A)Ajeat (17) edy -eljudy 1pap02Aoduue^ LLOVO DNS ZS“Wy #uI)UOd 8pL’W’S ‘J1SIAQQV :3gnx ugs gUN “Wa 943Ae} we} exag‘bunp 144 2943 Bunp nsuep Bupny Ay20G Sues yue ue+1 “2,0£ lop uẹnb oeg ‘Bunp nsuẹp Buonu o3Buo1 wax :2eyy Anny 229 eABud. uệu) ‘Bunp nại| ‘Bunp u2g2 “quịp J2 Buou2 “quịp J2 ’10p uạIq 8uoud ¡I8 uạu uạIA 6xJA|dộn ‘Buon 5onuL XX-XXXXXX-NA :IQS OP 093 ueq 2on
S9|10181OQ£T] 1)0qqÿ 10+ “Ayey (17) eydy -eyudy ipp12Aodule2 LLOVO DNS ZS“Wy EuI}u0d 8pL’W’S ‘1S3IAqQV :Áq pain)2eJnue ˆPDE 2IQ10S “9012| pn|2uI suaIpa1ÕuI 1211QO “Ø1 006 UJ2Ấu1O1U)1118|2 :SUIE}UO2 19|qE) 2SE2|91 p9IJIpOUU 23

We)
Black -P.158-P.2955-° |23-P.2945- -Cutting Die -Varnish Free Area——- MKP-03402-2014_d2
mB)

XAINO
NOILISOd
HOS
Lot/Số
lôSX:
Mfg/NSX: Exp/HD
KLACID® MR
500 Mg Clarithromycin
le Modified release tablets

Black- P.158-P.2955-° |23-P.2945-

PATIENT INFORMATION -Recommended dosage: one tablet daily, orasdirected byyour physician-Tablets should betaken with food and swallowed whole -Complete the prescribed course unless otherwise directed -Store below 30°C, protect from light -KEEP OUT OFREACH OFCHILDREN

oqv
¬—
‘P311U1] 93eAI4d (21ode8uS) saojesoge7 Hoqqy :UIEN 191A IÈ)Á{Bugp $UN (A)ÁI#1I (L1) endy -eJiidV Ipapsaaodwe> L10ÿ0 2NS £S’13 EUI1uOd 8pL”S “I1S9IAQQV :)gnx ues euUN “wa 943Ae} we} exøQ’Bunp J3ị 20n1) Buáp nsuep Buonu Á32öq Sues yue qug1 “2,0£ lọp uẹnb oeg ‘Bunp nsup Buonu Buo¡ uuax :2gu) ÁnnỊ 222 eABuow ueUy ‘bunp nai ‘Bunp u22 “quịp J2 Buou2 “quịp I2 ‘lop ugiq Bugyd 1e13 uạu uạIA 7xjn|doy “Buon sony, XX-XXXXXX-N/ MGS 0p O9) ueq 2onuL
S9J101810QE] 1›oqqy 10+ “Ajey (LT) ElJuidy -eJIidy Ipøp9Aodule2, LLOvO 2NS £Sˆuly 80)u04 8L’V’S “0S9IAQQV :Áq pain2ejnueW, “PDE 2IQ105 “9SO12E| opn|2uI 5uaipa1BuI 13U1O ‘ÕUI 006 uJ2ÁU1O1U111E|2 :SUIE}UO2 19|QE} aseajai payipow ye
-Cutting Die -Varnish Free Area—–—-
AINO
NOLLISOd
HOS
NY
MKP-03402-2014_d2

eetSee.
a

XXXXX

VĂN PHÒNG
ĐẠI DIỆN

KLACID® MR KLACID® MR Omg Clarithromycin Omg Clarithromycin ao fied release tablet ` fied release tablet AbbVie Sri AbbVie Sri
KLACID® MR KLACID° MR Omg Clarithromycin Omg Clarithromycin = fied release tablet i fied release tablet AbbVie Sri AbbVie Sri

DD/MM/YYYY
C—
Lot no. and expiry date are impressed onto the foil strips
XXXXX

Internal side printed opaque

| KLACID® MR KLACID® MR 500 mg Clarithromycin modified release tablet AbbVie Srl
Omg Clarithromycin aedrelease tablet AbbVie Srl
KLACID° MR KLACID® MR 500 Omg Clarithromycin Omg Clarithromycin modified release tablet = fied release tablet AbbVie Srl AbbVie Sri
DD/MM/YYYY

External side printed glossy
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY

KLACID°
MR
ONCE
ADAY
KLACID°
MR
ONCE
ADAY
KLACID°
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY
KLACID®
MR
ONCE
ADAY

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ.
Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.
Klacid® MR
Viên nén giải phóng biến đổi clarithromycin 500 mg
TRÌNH BÀY
Viên nén bao film, hình trái xoan màu vàng chứa 500 mg clarithromycin ởdạng giải phóng biến đổi.
Tá dược: Acid citric khan, natri alginate, natri calci alginate, lactose, povidone K30, talc, stearic acid, magnesium
stearate, hypromellose 6CPS, macrogol 400, macrogol 8000, titanium dioxide E171, quinoline yellow E104, sorbic
acid.
CHi DINH DIEU TRI
Klacid MR được chỉ định dé điều trị các nhiễm trùng gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm.
Những chỉ định bao gồm:
– Nhiễm trùng đường hô hấp dưới: ví dụ viêm phế quản cấp tính và mãn tính, viêm phổi. (xem mục Cảnh báo,
thận trọng và Dược lực học đối với việc thực hiện kháng sinh đô)
-__ Nhiễm trùng đường hô hấp trên: ví dụ viêm xoang và viêm họng.
– Nhiễm trùng da và mô mềm ví dụ viêm nang lông, viêm mô tế bào và viêm quằng. (xem mục Cảnh báo, thận
trọng và Dược lực học đối với việc thực hiện kháng sinh đồ)
-_ Điều trị nhiễm trùng răng
LIEU DUNG VÀ CÁCH DÙNG
Người lớn: Liều khuyến cáo thường dùng cho Klacid MR ởngười lớn và trẻ em trên 12 tuổi là 1viên 500 mg mỗi
ngày, uống trong khi ăn. Trong những trường hợp nhiễm trùng nặng hơn, liều dùng có thể tăng đến 2viên 500 mg
môi ngày. Thời gian điều trị thông thường là5—14 ngày, ngoại trừ trường hợp điều trị viêm phổi mắc phải ởcộng
đồng và viêm xoang cần 6-14 ngày điều trị.
Nhiễm trùng răng: trong điều trị nhiễm trùng răng, liều thường dùng Klacid MR là 1viên 500mg mỗi ngày, dùng
trong 5ngày.
Không nghiên hoặc nhai viên Klacid MR.
Bệnh nhân suy thận: Klacid MR không nên dùng cho các bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút), do việc giảm liêu clarithromycin thích hợp không thê dùng cho sản phâm này. Klacid dạng phóng thích nhanh có thê dùng cho các bệnh nhân này (xem Chông chỉ định). Trẻ em: Việc dùng Klacid MR chưa được nghiên cứu ở trẻ em dưới 12 tuỗi. Sử dụng Klacid dạng hỗn dịch dành cho trẻ em. CHÓNG CHÍ ĐỊNH Chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với những kháng sinh thuộc nhóm macrolide hoac bat kỳ tá dược nào của thuốc (xem danh sách tá được). Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với các thuốc sau đây: astemizole, cisapride, pimozide, terfenadine vì có thể gây kéo dài khoảng QT và loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh thất, rung tâm thất và xoắn đỉnh (xem Tương tác thuốc). Chống chỉ định sử dụng clarithromycin cùng các alkaloid nắm cựa gà (ví dụ ergotamine hoặc dihydroergotamine) do có thể gây ngộ độc nấm cựa gà (xem Tương tác thuốc). Chống chỉ định dùng clarithromycin cùng với midazolam dạng uống (xem Tương tác thuốc). Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân có tiền sử khoảng QT kéo dài (bẩm sinh hoặc mắc phải )hoặc loạn nhịp thất, bao gom cả xoắn đỉnh (xem Cảnh báo và thận trọng, Tương tác thuốc). Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân giảm kali máu (nguy cơ kéo dài khoảng QT). Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân suy gan nặng có kèm suy thận. Clarithromycin không được dùng cùng với các thuốc ức chế enzyme HMG-CoA reductase (các thuốc statin) mà chuyền hóa phần lớn bởi CYP3A4 (lovastatin hoặc simvastatin), do tăng nguy cơ các bệnh về cơ, kế cả ly giải cơ vân (xem phân Cảnh báo và thận trọng). Clarithromycin (và các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác) không được sử dụng cùng với colchicine (xem Cảnh báo và thận trọng, Tương tác thuốc). Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với ticagrelor hoặc ranolazine. Ở liều không thể giảm hơn 500 mg ngày một lần, clarithromycin dạng giải phóng biến đổi chống chỉ định cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine nhỏ hơn 30 mIl/phút. Có thể sử dụng clarithromycin dạng phóng thích nhanh cho những bệnh nhân này. ' _M%⁄ ins: CANH BAO VA THAN TRONG Không nên kê toa clarithromycin cho phụ nữ có thai trước khi cân nhắc kỹ lưỡng về lợi ích và nguy cơ, đặc biệt trong 3tháng đầu thai kỳ. Giống như các kháng sinh khác, việc sử dụng clarithromycin dài hạn có thể gây nên sự tăng sinh của vi nấm và vi khuân không nhạy cảm với thuốc. Nếu xảy ra bội nhiễm, nên tiến hành trị liệu thích hợp. Cần trọng khi sử:.dụng cho bệnh nhân suy thận nặng. Đã có báo cáo về rối loạn chức năng gan, bao gôm tăng men gan, viêm tế bào gan và/hoặc viêm gan ứmật, có hoặc không có vàng da khi sử dụng clarithromycin. Rối loạn chức năng gan có thể nghiêm trọng và thường hồi phục được. Trong một số trường hợp, đã có báo cáo tử vong do suy gan, thường liên quan tới các bệnh lý nặng có sẵn và/hoặc các thuốc sử dụng đồng thời. Ngừng sử dụng clarithromycin nếu xuất hiện dấu hiệu và triệu chứng viêm gan, như chán ăn, vàng da, nước tiêu sẵm màu, ngứa, hoặc đau bụng. Viêm ruột kết giả mạc đã được báo cáo với hầu hết các thuốc kháng khuẩn, bao gồm các macrolid, và tình trạng có thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Tiêu chảy có lién quan dén Clostridium difficile (CDAD) da duge bao cao khi sit dụng với hầu hết các loại kháng sinh bao gồm cả clarithromycin, và mức độ có thể từ tiêu chảy nhẹ đến tử vong. Điều trị kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn chí bình thường của ruột, điều này có thể dẫn đến phát triển quá mức của C. difficile. CDAD phai dugc quan tam ở tất cả bệnh nhân bị tiêu chảy sau khi dùng kháng sinh. Việc ghi chép bệnh án cân thận làcần thiết vì đã có báo cáo về việc xuất hiện CDAD 2tháng sau khi dùng kháng sinh. Clarihtromycin được bài tiết chủ yếu qua gan, do vậy nên thận trọng khi sử dụng kháng sinh này ởnhững bệnh nhân suy chức năng gan. Cũng nên thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng. Colchicine Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường về ngộ độc colchicine khi dùng đồng thời clarithromycin và colchicine, đặc biệt ởngười cao tuổi, một số xảy ra ở những bệnh nhân suy thận. Đã có tử vong ởmột sô trường hợp này (xem Tương tác thuốc). Chống chỉ định sử dụng đồng thời colchicine và clarithromycin (xem Chống chỉ định). Cần trọng khi dùng clarithromycin cùng với các thuốc triazolobenzodiazepine, nhu triazolam, va midazolam dang tiêm bắp và dạng uống (xem Tương tác thuốc). Kéo dài khoảng OT Kéo đài thời gian tái phân cực điện tim và khoảng QT, tăng nguy cơ dẫn đến loạn nhịp tìm và xoắn đỉnh đã được ghi nhận khi điều trị bằng macrolid bao gồm cả clarithromycin (xem mục Tác dụng không mong muốn). Do đó những trường hợp dưới đây có thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp thất (bao gồm cả xoắn đỉnh), clarithromycin nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân sau: -_Bệnh nhân có bệnh động mạch vành, suy tim nặng, rối loạn dẫn truyền hoặc nhịp tim chậm . Bệnh nhân có rối loạn ion như thiếu magnesium. Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân giảm kali máu (xem chống chỉ định) . Bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc khác liên quan đến việc kéo dài khoảng QT (xem Tương tác thuốc) . Chống chỉ định dùng đồng thời clarithromycin với astemizole, cisapride, pimozide và terfenadine (xem Chống chỉ định) .‹_Không được sử dụng clarithromycin ở những bệnh nhân có khoảng QT kéo dài bẩm sinh hoặc mắc phải hoặc có tiền sử loạn nhịp tâm thất (xem Chống chỉ định) Viêm phổi Do tinh trang khang cdc thuédc macrolid cia Streptococcus pneumoniae dang gia tăng. việc thực hiện kháng sinh đồ làquan trọng khi kê toa clarithromycin cho bénh nhan viém phéi mắc phải cộng đồng. Clarithromycin nên được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng sinh thích hợp khác trong điều trị viêm phổi mắc phải bệnh viện. Nhiễm trùng da và mô mềm mức độ từ nhẹ đến trung bình Phan lớn các nhiễm trùng da thường do S/phylococcus aureus và Streptfococcus pyogenes, cả hai vi khuan nay đều có thể kháng các thuốc macrolide. Do vậy, việc làm kháng sinh đồ rất quan trọng. Trong trường hợp không sử dụng được các kháng sinh nhóm beta-lactam (ví dụ do dị ứng), các kháng sinh khác, như clindamycin, có thể là lựa chọn đầu tiên. Hiện nay, các thuốc macrolide chỉ được cân nhắc chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn da và mô mềm, như nhiễm khuẩn gây ra bởi nắm Corynebacterium minutissimum, trimg cá, nhiễm trùng da gây sốt cao cấp tinh và các trường hợp không thể ding duge penicillin. Trong trường hợp xuất hiện các phản ứng quá mẫn cấp tính, nặng, chẳng hạn như hội chứng Stevens-Johnson, sốc phản vệ, hoại tử biểu bì nhiễm độc và DRESS, ngay lập tức ngừng sử dụng clarithromycin và khẩn trương điều trị thích hợp. Thận trọng khi sử dụng clarithromycin cùng với các thuốc gây kích ứng hệ enzyme CYP3A4 (xem Tương tác thuốc) Nên lưu ý đến khả năng kháng chéo giữa clarithromycin và các thuốc macrolid khác, cũng như với lincomycin và clindamycin. Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (các thuốc statin) Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với lovastatin hoặc simvastatin (xem Chống chỉ định). Cần thận trọng khi kê toa clarithromycin cùng với các thuốc statin khác. Đã có báo cáo về ly giải cơ vân ởnhững bệnh nhân sử dụng đồng thời clarithromycin với các thuốc statin. Bệnh nhân cần được theo dõi về các dấu hiệu và triệu chứng nN kh aa ae A< co | các bệnh lý về cơ. Trường hợp buộc phải sử dụng đồng thời clarithromycin và các thuéc statin, khuyén cáo kê liều thấp nhất được đăng ký của thuốc statin. Cân nhắc sử dụng thuốc statin không phụ thuộc vào chuyên hóa CYP3A (ví dụ như fluvastatin). Các thuốc hạ đường huyết dạng uống/Insulin Sử dụng đồng thời clarithromycin và các thuốc hạ đường huyết dạng uống và/hoặc insulin có thể làm giảm đáng kể đường huyết. Cần kiểm soát chặt chẽ đường huyết. Các thuốc chống đông đường uống Sir dung déng thoi clarithromycin và warfarin có nguy cơ gây chảy máu nghiêm trọng, tăng chỉ số INR (international normalized ratio) va thoi gian prothrombin. Phai kiểm tra thường xuyên chỉ số INR và thời gian prothrombin khi bệnh nhân uống đồng thời clarithromycin và các thuốc chống đông. Tá dược Clarithromycin viên nén giải phóng biến đổi có chứa lactose. Các bệnh nhân với di truyền hiếm không dung nạp được galatose, thiếu hụt Lapp lactase hoac kém hap thu glucose-galatose không nên sử dụng dạng bào chế này. Clarithromycin viên nén giải phóng biến đổi có chứa 15,3mg natri/viên. Nếu dùng 2viên MR mỗi ngày, lượng natri (tổng liều là30.6mg) cần được xem xét ởnhững bệnh nhân đang trong chế độ ăn kiêng có kiểm soát natri TƯƠNG TÁC THUỐC Dùng các thuốc sau bị chống chỉ định nghiêm ngặt do khá năng tương tác thuốc nghiêm trọng. Cisapride, pimozide, astemizole va terfenadine Tăng nồng độ cisapride đã được báo cáo ởbệnh nhân dùng đồng thời cisapride và clarithmorycin. Điều này có thé gây kéo dài khoảng QT và loạn nhịp tìm bao gồm nhịp nhanh that, rung thất và xoắn đỉnh. Những biểu hiện tương tự đã được thấy khi dùng đồng thời pimozide và clarithromycin (xem Chống chỉ định). Cac macrolide làm rồi loạn sự chuyền hóa của terfenadine làm tăng nồng độ của terfenadine, đôi khi dẫn đến loạn nhịp tim như kéo dài khoảng QT, nhịp nhanh thất, rung thất và xoắn đỉnh (xem Chống chỉ định). Trong một nghiên cứu trên 14 người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời clarithromycin và terfenadine làm tăng 2-3 lần nồng độ trong huyết thanh chất chuyển hóa acid của terfenadine và kéo dài khoảng QT nhưng không phát hiện được bat ky biểu hiện lâm sàng nào. Các biểu hiện tương tự cũng được thấy khi dùng đồng thời astemizole và các macrolid khác. Alkaloid nắm cựa gà Các báo cáo sau lưu hành cho thay dùng cùng lúc clarithromycin với ergotamine hoặc dihydroergotamine có liên quan đến độc tính do nắm cựa gà cấp đặc trưng bởi hiện tượng co mạch, thiếu máu cục bộ ởcác chi và các mô khác bao gôm cả hệ thân kinh trung ương. Chông chỉ định dùng cùng lúc clarithromycin với các alkaloid nâm cựa gà (xem Chông chỉ định). Midazolam dạng uống Khi midazolam được dùng phối hợp với viên nén clarithromycin (500 mg hai lần mỗi ngày), AUC của midazolam tăng gấp 7lần sau khi uống. Chống chỉ định dùng đồng thời midazolam dạng uống cùng với clarithromycin. Thuốc ức chế HMG-CoA reductase (các thuốc statin) Không được dùng đồng thời clarithromycin với lovastatin hoac simvastatin vì các thuốc statin này chuyển hóa phần lớn bởi CYP3A4, tăng nồng độ thuốc trong huyết tương khi sử dụng cùng với clarithromycin, dẫn tới tăng nguy cơ bệnh lý về cơ, kể cả ly giải cơ vân. Đã có các báo cáo về ly giải cơ vân ởbệnh nhân sử dụng clarithromycin cùng với các thuốc statin này. Nếu cần thiết phải điều trị bằng clarithromycin, phải ngừng sử dụng lovastatin hoặc simvastatin trong thời gian điều trị này. Cần trọng khi kê toa clarithromycin với các thuốc statin. Trong các trường hợp bắt buộc phải sử dụng clarithromycin và các thuốc statin, khuyến cáo kê liều thấp nhất được đăng ký của thuốc statin. Cân nhắc sử dụng thuốc statin không phụ thuộc vào chuyển hóa CYP3A (ví dụ như fluvastatin). Bệnh nhân cần được theo dõi về các dấu hiệu và triệu chứng các bệnh lý về cơ. Tác động của các thuốc khác lên clarithromycin Các thuốc gây kích ứng hệ thống enzym CYP3A (ví dụ: rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’s Wort) có thể làm tăng chuyển hóa của clarithromycin. Điều này có thé làm cho nông độ clarithromycin thấp dưới ngưỡng điều trị, làm giảm hiệu lực điều trị cua thuốc. Hơn nữa, có thể cần theo dõi nông độ huyết tương của các thuốc gây kích ứng hệ CYP3A, nồng độ này có thể bị tăng do clarithromycin ức chế hệ CYP3A (xem thông tin sản phẩm liên quan khi dùng các thuốc ức chế hệ CYP3A4). Sử dụng cùng lúc clarithromycin và rifabutin làm tăng nồng độ rifabutin và giảm nồng độ clarithromycin trong huyết thanh, cùng với tăng nguy cơ viêm màng mạch nho. Các thuốc sau được biết hoặc nghi ngờ có ảnh hưởng đến nồng độ tuần hoàn của clarithromycin; điều chỉnh liều clarithromycin hoặc lựa chọn phương pháp điều trị thay thế nên được xem xét. Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin va rifapentin Những thuốc gây cảm ứng hệ thống chuyển hóa cytochrome P450 như efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin và rifapentine có thể làm tăng sự chuyển hóa của clarithromycin do đó làm giảm nồng độ của clarithromycin trong : re huyết tương, trong khi đó nồng độ của 14-OH-clarithromycin tăng lên, chất chuyên hóa này cũng có hoạt tính kháng khuẩn. Do hoạt tính kháng khuẩn của clarithromycin và 14-OH-clarithromycin khác nhau đối với các loại vi khuẩn khác nhau, hiệu quả điều trị có thể bị ảnh hưởng nếu sử dụng cùng lúc clarithromycin với những chất gây cảm ứng enzym. Etravirine Nông độ của clarithromycin bị giảm bởi etravirin, tuy nhiên, nồng độ của chất chuyền hóa có hoạt tính, 14-OH- clarithromycin lại tăng. Do chất chuyển hóa có hoạt tính 14-OH- clarithromycin giảm hoạt tính đối với phức hợp Mycobacterium avium complex (MAC) nên hoạt tính chung đối với tác nhân gây bệnh có thể bị thay đổi. Do vậy, phải cân nhắc thay thé clarithromycin bằng các thuốc khác khi điều trị MAC ởbệnh nhân có dung etravirine. Fluconazole Sử dụng cùng lúc fluconazole 200 mg mỗi ngày và clarithromycin 500 mg 2lần/ngày cho 21 người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng nồng độ tối thiêu (C„¡„) ởtrạng thái ôn định của clarithromycin lên 33% và diện tích dưới đường cong (AUC) lên 18%. Nồng độở trạng thái ổn định của chất chuyên hóa có hoạt tính 14-OH-clarithromycin không bị ảnh hưởng nhiều khi dùng đồng thời với fluconazole. Không cần điều chỉnh liều của clarithromycin. Ritonavir Một nghiên cứu dược động học chứng tỏ rằng dùng đồng thời ritonavir 200 mg mỗi 8giờ và clarithromycin 500 mg mỗi 12 giờ ức chế rõ rệt sự chuyển hóa của clarithromycin. Cmax Cua clarithromycin tang 31%, Cmin tang 182% va AUC tang 77% khi dùng cùng ritonavir. Đã thấy ức chế hoan toan su tao thanh 14-OH-clarithromycin. Vi clarithromycin có khoảng điều trị lớn, nên không cân thiết giảm liều ởbệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên với bệnh nhân suy thận, cần điều chỉnh liều như sau: Với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30-60 ml/phút, giảm liều clarithromycin 50%. Với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <30 ml/phút, giảm liều clarithromycin 75%. Không nên dùng clarithromycin liều lớn hơn Ig/ngày cùng với ritonavir. Nên xem xét điều chỉnh liều ởbệnh nhân suy thận khi có dùng ritonavir phối hợp với các thuốc ức chế enzym protease bao g6m atazanavir va saquinavir (xem Tương tác thuốc hai chiều). Tác dụng của Clarithromycin lên các thuốc khác Thuốc chông loạn nhịp Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường về xoắn đỉnh xảy ra khi dùng cùng lúc clarithromycin với quinidine hoặc disopyramide. Nên kiểm tra điện tâm. đồ về độ dài khoảng QT trong thời gian sử dụng cùng lúc clarithromycin với những thuốc này. Cần theo dõi nồng độ trong huyết thanh của các thuốc này trong khi dùng clarithromycin. Đã có các báo cáo hậu mãi về hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời clarithromycin với disopyramide. Do vậy, cần theo dõi đường huyết trong khi sử dụng đồng thời clarithromycin với disopyramide. Các thuốc hạ đường huyết dạng uống /Insulin Clarithromycin ức chế CYP3A và có thể liên quan đến hoặc gây ra hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời với một số thuốc hạ đường huyết như nateglinide và repaglinide. Cần kiểm soát chặt chẽ đường huyết. Những tương tác qua CYP3A4 Sử dụng đồng thời clarithromycin, được biết là một chất ức chế CYP3A4, với một thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 có thể liên quan đến sự tăng nồng độ của thuốc, điều đó có thể làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị và tác dụng bắt lợi của thuốc dùng cùng. Nên thận trọng khi sử dụng clarithromycin trên những bệnh nhân đang điều tri bang những thuốc được biết làchất nền của enzyme CYP3A4, đặc biệt nếu chất nền CYP3A4 có độ an toàn hẹp (ví dụ, carbamazepine) và/hoặc chất nền được chuyển hóa chủ yếu bởi enzyme này. Điều chỉnh liều có thể được xem xét và khi có thể, nồng độ trong huyết thanh của các thuốc chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 nên được kiểm tra chặt chẽ ở những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời clarithromycin. Các thuốc hoặc nhóm thuốc sau đây được biết hoặc nghi ngờ là chuyển hóa bởi isozyme CYP3A4: alprazolam, astemizole, carbamazepine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, disopyramide, những alkaloid của nắm cựa gà, lovastatin, methylprednisolone, midazolam, omeprazole, các thuốc chống đông máu dùng uống (ví dụ warfarin), thuốc chống loạn thần không điển hình (quetiapine), pimozide, quinidine, rifabutin, sildenafil, simvastatin, tacrolimus, terfenadine, triazolam và vinblastine, tuy nhiên danh sách này không hoàn chỉnh. Các tương tác thuốc với cơ chế tương tự thông qua cac isozyme khac trong hé théng cytochrome P450 bao g6m phenytoin, theophylline va valproate. Omeprazole Sir dung clarithromycin (500 mg mdi 8giờ) cùng với omeprazole (40 mg/ngày) trên người lớn khỏe mạnh. Nồng độ trong huyết tương ởtrạng thái ôn định của omeprazole tăng lên (C„„ tăng 30%, AUCo.z„ tăng 89% và thời gian bán thải tăng 34%) khi dùng cùng lúc với clarithromycin. Độ pH dịch vị trung bình 24 giờ là 5,2 khi sử dụng một mình omeprazole và là5,7 khi dùng chung omeprazole với clarithromycin. Sildenafil. tadalafil và vardenafil ; Mỗi chất ức chế enzym phosphodiesterase được chuyên hóa, ítnhất là một phần, bởi CYP3A4, và CYP3A4 có thể bị ức chế khi dùng đồng thời clarithromycin. v# bpmea Sử dụng cùng lúc những thuốc này với clarithromycin sẽ có thể làm tăng sự phơi nhiễm của các chất ức chế enzym phosphodiesterase. Nên giảm liêu của những thuôc này khi dùng đông thời với clarithromycin. Theophyllin, carbamazepine Két quả của các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mặc dù tăng ởmức độ khiêm tốn nhưng có ýnghĩa thống kê (p< 0,05) nồng độ của theophylline hoặc carbamazepine trong tuần hoàn khi dùng chung một trong những thuốc này với clarithromycin. Tolterodine Con đường chuyển hóa chủ yếu của tolterodine làqua 2D6 isoform của cytochrome P450 (CYP2D6). Tuy nhiên, ở những người không có CYP2Dó, đường chuyên hóa nhận biết được làqua CYP3A4. Ởnhững người này, Sự ỨC chế CYP3A4 sẽ làm tăng đáng kể nồng độ của tolterodine trong huyết thanh. Sự giảm liều tolterodine có thể cần thiết khi có mặt các chất ức chế CYP3A4 như làclarithromycin. Triazolobenzodiazepine (vi du: alprazolam, midazolam, triazolam) Khi dùng cùng lúc midazolam với clarithromycin (500 mg, 2lan/ngay), AUC ctia midazolam tang 2,7 lần khi dùng đường tiêm. Nếu dùng midazolam đường tiêm cùng lúc với clarithromycin, nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để có thể điều chỉnh liều. Sự phân bố của midazolam khi đường uống, trước khi thải trừ, có thể sẽ dẫn đến một sự tương tác tương tự như sau khi tiêm tĩnh mạch midazolam. Lưu ýtương tự đối với các benzodiazepine khác chuyển hóa qua CYP3A4, bao gồm triazolam và alprazolam. Đối với các benzodiazepine mà sự đào thải không phụ thuộc vào CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam), sự tương tác quan trọng có ýnghĩa lâm sàng hầu như không xảy ra khi dùng cùng clarithromycin. Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường về các tương tác thuốc và những ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương (ví dụ buồn ngủ và lú lẫn) khi dùng cùng lúc clarithromycin với triazolam. Nên theo dõi tác dụng lên hệ thần kinh trung ương ởbệnh nhân dùng thuốc. Những tương tác thuốc khác Colchicine Colchicine làchất nền cho cả CYP3A4 và protein vận chuyển P-glycoprotein (Pgp). Clarithromycin và các macrolid khác ức chế CYP3A4 và Pgp. Khi dùng clarithromycin cùng lúc với colchicine, sự ức chế CYP3A4 và/hay Pgp do clarithromycin có thé dan đến tăng phơi nhiễm với colchicine. Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin và colchicine (xem Cảnh báo và thận trọng). Digoxin Digoxin là chất nền cho chất vận chuyển P-glycoprotein (Pgp). Clarithromycin te chế Pgp. Khi dùng chung clarithromycin và digoxin, sự ức chế Pep bởi clarithromycin có thể làm tăng sự phơi nhiễm digoxin. Đã có báo cáo về sự tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh ởbệnh nhân dùng cùng lúc digoxin và clarithromycin. Một số bệnh nhân có những dấu hiệu lâm sàng của nhiễm độc digoxin, bao gồm các rối loạn nhịp tim có khả năng gây tử vong. Nên theo dõi chặt chẽ nồng độ digoxin huyết thanh ởnhững bệnh nhân ding clarithromycin va digoxin cùng lúc. Zidovudine Uống cùng lúc vién nén clarithromycin va zidovudine ởcác bệnh nhân người lớn nhiễm HIV có thể dẫn đến giảm nồng độ zidovudine ởtrạng thái ổn định. Vì clarithromycin ảnh hưởng đến hấp thu của zidovudine khi uống cùng lúc, nên có thể tránh được tương tác này bằng cách dùng clarithromycin và zidovudine cách nhau 4tiếng. Tương tác này không xảy ra ởbệnh nhi nhiễm HIV dùng hỗn dịch clarithromycin với zidovudine hoặc dideoxyinosine. Các tương tác thuốc này không xảy ra khi dùng clarithromycin đường tiêm truyền tĩnh mạch Phenytoin va valproate Đã có các báo cáo tự phát hoặc được công bố về tương tác của các thuốc ức chế hệ CYP3A4, bao gồm cả clarithromycin với các thuốc cho rằng không bị chuyển hóa bởi CYP3A (ví dụ phenytoin và valproate). Cần xác định nồng độ huyết thanh của các thuốc này khi sử dụng cùng với clarithromycin. Đã có báo cáo về tăng nồng độ huyết tương của các thuốc trên. Tương tác thuốc hai chiều Atazanavir Cả clarithromycin và atazanavir đều làchất nền và làchất ức chế của CYP3A4, và có bằng chứng về sự tương tác thuốc 2chiều. Dùng cùng lúc clarithromycin (500 mg 2lần/ngày) với atazanavir (400 mg ngày một lần) làm tăng sự phơi nhiễm với clarithromycin lên 2lần và giảm 70% sự phơi nhiễm với 14-OH-clarithromycin, tang 28% AUC cua atazanavir. Do clarithromycin c6 khoang diéu trị rộng nên sự giảm liều clarithromycin là không cần thiết ởnhững bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ở những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin 30 đến 60 ml/phút), liều của clarithromycin nên giảm 50%. Đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 30 ml/phút, liều clarithromycin nên giảm 75% và nên dùng dạng thuốc hợp lý. Không nên dùng cùng lúc clarithromycin liều >1000 mg/ngày với những thuốc ức chế protease.
Các thuốc chẹn kênh calcium
: wee
im
ip

“` gi gn, ÔN ee
Thận trọng khi sử dụng đồng thời clarithromycin véi cdc thuéc chen dong Caleium chuyên hóa qua CYP3A4 (như
verapamil, amlodipine, diltiazem) do nguy cơ hạ huyết áp. Nồng độ trong huyết tuong cua clarithromycin và các
thudc chen kénh calcium có thé tăng do tương tác thuốc. Đã quan sát thấy hạ huyết áp, loạn nhịp tim chậm và nhiễm
acid lactic ởcác bệnh nhân sử dụng đồng thời clarithromycin và verapamil.
Itraconazole
Ca clarithromycin va itraconazole đều là chất nền và chất ức chế CYP3A4, dẫn đến một tương tác thuốc 2 chiều.
Clarithromycin có thể làm tăng nồng độ huyết tương của itraconazole, trong khi đó itraconazole có thể làm tăng
nồng độ trong huyết tương của clarithromycin. Những bệnh nhân đang sử dụng cing lic clarithromycin va
itraconazole nén được theo dõi chặt chế những dấu hiệu hoặc triệu chứng do tác dụng dược lýtăng hoặc kéo dài này.
Saquinavir
Ca clarithromycin va saquinavir déu là chất nền và là chất ức chế của CYP3A4, và đã có bằng chứng về sự tương
tác 2chiều. Dùng kết hợp clarithromycin (500 mg 2lần/ngày) và saquinavir (viên nang gelatin mềm, 1200 mg 3
lan/ngay) cho 12 người tình nguyện khỏe mạnh làm tang AUC ởtrạng thái ôn định lên 177% và C„ạ„ lên 187% so
với dùng riêng Saquinavir. Gia tri AUC va Cyax cla clarithromycin vào khoảng 40% cao hơn so với dùng riêng
clarithromycin. Không cân điều chỉnh liều khi dùng đồng thời 2thuốc này trong một thời gian nhất định ởliều/ dạng
thuốc nghiên cứu. Những quan sát từ những nghiên cứu về tương tác thuốc sử dụng viên nang gelatin mềm có thé
không giông như khi dùng viên nang gelatin cứng của saquinavir. Những quan sát từ những nghiên cứu tương tác
thuốc được thực hiện chỉ với saquinavir có thể không giống những tác dụng thấy được khi điều trị với
saquinavir/ritonavir. Khi dùng chung saquinavir và ritonavir, nên lưu ý tác dụng tiềm ẩn của ritonavir lên
clarithromycin (xem Tương tác thuốc).
PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ
Phu nữ có thai: Tính an toàn của clarithromycin trong thời kỳ mang thai chưa được nghiên cứu. Vì vậy không nên
sử dụng clarithromycin trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú trừ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ.
Phụ nữ cho con bú: Tính an toàn của clarithromycin trong thời kỳ nuôi con bằng sữa mẹ chưa được nghiên cứu
Clarithromycin được xác định có trong sữa mẹ.
TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRONG KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁYMÓC _
Chưa có báo cáo về tác động của thuôc trong khi lái xe và vận hành máy móc. Nên khuyên cáo bệnh nhân vê nguy
cơ hoa mặt chóng mặt, lân lộn, mât phương hướng có thê xảy ra khi sử dụng thuôc.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN
Các tác dụng không mong muốn phổ biến liên quan tới điều trị clarithromycin làđau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn
và loạn vị giác. Những phản ứng bất lợi này thường nhẹ và đã được biết như là tác dụng bất lợi của các thuốc
macrolide.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác nhau đáng kể về tỷ lệ gặp tác dụng bắt lợi trên đường tiêu hóa
trên bệnh nhân có hoặc không nhiễm mycobacterial trước đó.
Bảng dưới đây nêu ra những tác dụng bất lợi được báo cáo ởnhững bệnh nhân đang sử dụng clarithromycin trong
những nghiên cứu lâm sàng và báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường. Những tác dụng bat lợi này được sắp xếp
theo hệ thống của cơ thể và tần suất xuất hiện, quy ước như sau: rất thường gap (>1/10), thường gặp (>1/100 –
<1/10), ítgặp (1/1000 - <1/100) và không rõ (phản ứng ghi nhận được từ đưa thuốc ra thị trường, không thể đánh giá được từ dữ liệu săn có). Với mỗi nhóm tần suất, phản ứng bắt lợi được trình bày theo mức độ nghiêm trọng giảm dần. Tác dụng bất lợi theo hệ | Rất thường Trường Không thường xuyên Không rõ” thông cơ quan cơ thể xuyên xuyên ; >1/10 Kê he >1/1000 –<1/100 ae ae gn <1/10 dữ liệu săn có Nhiễm trùng và tình trạng Viêm mô tế bào', bội nhiễm | Viêm đại tràng giả nhiễm trùng nấm candida, viêm dạ dày mạc, nhiễm trùng da ruột”, nhiễm trùng, nhiễm gây sốt cao cấp tính trùng âm đạo. Hệ máu và bạch huyết Giảm bạch câu, giảm bạch Chứng mất bạch cầu cầu đa nhân trung tínhf, tăng | hạt, giảm lượng tiểu tiểu cầu”, tăng bạch cầu ái cầu toan” Rồi loạn hệ miễn dịch Phản ứng phản vệ', phản Sốc man cam, phi ứng quá man. bạch huyết Rối loạn về chuyền hóa và Chán ăn, giảm sự ngon dinh dưỡng miệng. Rồi loạn tâm thần Mất ngủ Lo âu, căng thăng” Loạn thân kinh, tình 6 Wh) Me s. Tác dụng bất lợi theo hệ | Rất thường Thường Không thường xuyên Không rõ` thông cơ quan cơ thể xuyên xuyên trạng lú lần, mất nhân cach, tram cam, mat phương hướng, ảo giác, mơ bắt thường, hưng cảm Rồi loạn hệ thần kinh Loạn vị giác, | Chứng mất ýthức, loạn vận Chứng co giật, mất vị dau dau, cam | động', chóng mặt, ngủ lơ giác, loạn khứu giác, giác nhạt mo, run mat khứu giác, dị cảm miệng Rồi loạn tai và taitrong Chóng mặt, nghe kém, ùtai Diéc Réi loan tim mach Ngừng tim’, rung nhi', kéo Xoăn đỉnh, nhịp nhanh đài khoảng QT, ngoại tâm thất, rung thất thu', đánh trông ngực. Rồi loạn mạch Gian mach! Xuat huyét Rỗi loạn hô hấp, lồng ngực, Hen phế quan’, chay mau trung that mũi”, nghẽn mạch phổi Rồi loạn đường tiêu hóa Tiêu chảy, Viêm thực quan’, trao Viém tuy cap, đôi màu nôn, khó tiêu, | ngược dạ dày thực quản”, lưỡi, đổi màu răng. buồn nôn, viêm dạ dày, đau trực tràng đau bụng cách hồi”, viêm miệng, viêm lưỡi, trướng bụng”, táo bón, khô miệng, ợhơi Rối loạn hệ gan mật Chức năng Ứ mật, viêm gan”, tăng Suy gan, vàng da gan bat men gan (SGOT, SGPT), thuong tang gamma- glutamyltransferase’. Rối loạn da và mô dưới da Phát ban, Viêm da bóng nước', ngứa, | Hội chứng Stevens- tăng tiếtmồ | mè đay, ban sầnÌ Johnson, hoại tử biểu hôi bì nhiễm độc, phát ban do phản ứng thuốc kèm chứng tăng bạch cầu ưa acid và triệu chứng toàn thân (DRESS). trứng cá Rối loạn cơ xương và mô Co thắt cơ”, cứng cơ', đau Ly giải cơ vân””, bệnh liên kết cơ” lý cơ Rỗi loạn thận và tiết niệu Tang creatinin mau’, tang Suy than, viém than ké ure huyét! Các rôi loạn chung và tại vị| Viêm tĩnh Dau tai vi tri Khó chịu", sốt, suy nhược, trí dùng thuốc mạch tại vị| tiêm', viêm đau ngực ', ớn lạnh”, mệt trí tiêm' tại vị trí tiêm" | mỏi Các xét nghiệm Bắt thường tỷ lệ Chỉ số INR tăng, thời albumin/globulin', tăng gian prothrombin kéo phosphatase kiềm máu”, dài, thay đổi màu nước tăng men lactate tiểu dehydrogenase máu” Do các phản ứng này được báo cáo tình nguyện từ cộng đồng với cỡ mẫu không xác định, không thể ước lượng chính xác tần suất hoặc thiết lập được mối quan hệ nhân-quả với thuốc sử dụng. Ước tính trên 1tỷ bệnh nhân điều tri-ngay voi clarithromycin **Trong một số báo cáo về ly giải cơ van, clarithromycin đã được sử dụng đồng thời với các thuốc khác được biết có liên quan tới ly giải co vân như các thuốc statin, fibrat, colchicin hoặc allopurinol. 'Phản ứng bất lợi được báo cáo chỉ với đạng bào chế bột pha dung dịch tiêm ?Phản ứng bắt lợi được báo cáo chỉ với dạng bào chế viên nén giải phóng biến đổi. >Phan ứng bắt lợi được báo cáo chỉ với dạng bào chế cốm pha hỗn dịch uống
*Phản ứng bất lợi được báo cáo chỉ với dạng bào chế viên nén
CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ
DƯỢC LỤC HỌC
Nhóm điều trị: Kháng vi khuẩn tác dụng toàn thân, macrolide.
Mã ATC: J0IEA09.
m™

Vi sinh hoc
Clarithromycin 1a mét dẫn chất bán tổng hợp của erythromycin A. Thuốc có hoạt tính kháng khuẩn bằng cách kết
hợp với tiểu đơn vị ribosome 50S của những vi khuẩn nhạy cảm và ức chế tông hợp protein. Thuốc có hiệu lực cao
chống lại nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm ái khí và ky khí. Nong độ ức chế tối thiểu (MICs) của
clarithromycin nói chung thấp hơn hai lần so với MICs của erythromycin. Chất chuyển hóa 14-hydroxy của
clarithromycin cũng có hoạt tính kháng khuẩn. MICs của chất chuyên hóa này bằng hoặc hai lần cao hơn MICs của
phức hợp mẹ, ngoại trừ với H. influenzae trong dé chat chuyén héa 14-hydroxy cé hoat tính cao gấp hai lần phức
hợp mẹ.
Trong in vitro, KLACID thuong cé hoat tính chống lại những vi khuẩn sau:
Vi khuẩn gram dương hiếu khí
Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; Strepptococcus pyogenes; Listeria monocytogenes;
Streptococcus agalactiae; Streptococci (group C, F, G), Viridans group streptococci
Vi khuan gram 4m hiéu khi
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella
pneumophila, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida
Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.
Những vi sinh vật khác
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium
kansaii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellulare, Chlamydia
pneumoniae
Vi khuan Gram duong ky khi
Clostridium perfrigens; Peptococcus niger; Propionibacterium acnes
Vi khuẩn Gram âm ky khí Bacteroides melaninogenicus
Xoan khuan: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum
Campylobacter: Campylobacter jejuni
Helicobacter pylori
Hoat tinh cua clarithromycin v6i Helicobacter pylori 6pH trung tinh cao hon ởpH acid.
DUOC DONG HOC
Hap thu
Dược động học của clarithromycin giải phóng biến đổi dùng đường uống đã được nghiên cứu ởngười lớn và được
so sánh với viên clarithromycin 250 và 500 mg dạng phóng thích nhanh. Mức độ hấp thu làtương đương khi tông
liều dùng hàng ngày là như nhau. Sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 50%. Ítthấy có sự tích tụ hay sự tích tụ bất
thường nào và khuynh hướng chuyển hóa không thay đổi ởbất kỳ loại nào sau khi dùng nhiều liều. Dựa trên phát
hiện về sự hấp thu tương đương này, các đữ liệu ¿ vivo và ¿w viro sau đây có thể dùng cho dạng thuốc giải phóng
biến đổi.
Phân bó. biến đổi sinh học và thải trừ
In viro: Kết quả của các nghiên cứu in vitro cho thấy sự gắn kết của clarithromycin với protein trong huyết tương
người trung bình khoảng 70% ởcác nồng độ 0,45-4,5 mcg/ml. Sự giảm tỷ lệ găn kết xudng 41% ởnông độ 45
mcg/ml gợi ýrằng các vị trí gắn kết có thể bị bão hòa, nhưng điều này chỉ xảy ra ởcác nồng độ cao hơn nhiều nồng
độ điều trị.
In vivo: Nồng độ clarithromycin trong tất cả các mô, ngoại trừ hệ thần kinh trung ương, cao hơn nhiều lần nồng độ
thuốc trong hệ tuần hoàn. Nồng độ thuốc cao nhất được thấy trong mô phỗi và gan, ởđó tỷ lệgiữa nồng độ thuốc
trong mô so với huyết tương từ 10 đến 20.
Những đối tượng bình thường
Ởcác bệnh nhân dùng clarithromycin 500 mg dạng giải phóng biến đổi một lần mỗi ngày, nồng độ đỉnh trong huyết
tuong 6trang thai 6n dinh cua clarithromycin la 1,3 mcg/ml va cia 14-hydroxy clarithromycin 1a0,48 mg/ml. Thdi
gian bán thải của thuốc mẹ khoảng 5,3 giờ và của chất chuyển hóa khoảng 7,7 giờ. Khi liều tăng đến 1000 mg (2 x
500 mg) dùng một lần mỗi ngày, nồng độ tối đa ởtrạng thái ồn định của clarithromycin là 2,4 mcg/ml và của chất
chuyển hóa Ià0,67 meg/mI. Thời gian bán thải của clarithromycin ở liều 1000 mg khoảng 5,8 giờ, trong khi đó của
14-OH-clarithromycin vào khoảng 8,9 giờ. Thời gian tối đa đạt được của cả liều 500 mg và 1000 mg vào khoảng 6
giờ. Ở trạng thái ôn định nồng độ của 14-OH-clarithromycin không tăng tương ứng với liều của clarithromycin.
Thời gian bán hủy biểu kiến của cả clarithromycin và chất chuyên hóa có khuynh hướng dài hơn ởcác liều cao hơn.
Dược động học không tuyến tính của clarithromycin cùng với việc giảm hình thành các sản phẩm của quá trình 14-
hydroxylation và N-demethylation ởliều cao cho thấy rằng sự chuyển hóa không tuyến tính của clarithromycin trở
nên rõ rệt hơn ởliều cao. Bài tiết theo nước tiểu chiếm khoảng 40% liều clarithromycin. Thải trừ qua phân chiếm
khoảng 30%.
Bệnh nhán
Clarithromycin và chất chuyển hóa 14-OH phân bố một cách dễ dàng vào các mô và dịch của cơ thể. Những dữ liệu
hạn chế thu được từ một lượng nhỏ bệnh nhân cho thây clarithromycin không đạt được nông độ có ýnghĩa trong
dịch não tủy sau liều uống (có nghĩa làchỉ 1đến 2% nồng độ trong huyết thanh có trong dịch não tủy ởnhững bệnh
th
|
Sa
wW
a
A
`
oeAe,

a?
nhân có hàng rào máu não-dịch não tủy bình thường). Nồng độ trong các mô thường cao gấp vài lần so với nồng độ
trong huyết thanh.
Suy gan
Trong một nghiên cứu so sánh giữa một nhóm người khỏe mạnh với một nhóm gồm những bệnh nhân bị rối loạn
chức năng gan được dùng 250 mg clarithromycin phóng thích ngay 2lần/ ngày trong 2ngày và một liều đơn 250 mg
ởngày thứ 3, nồng độ trong huyết tương ởtrạng thái ôn định và sự đào thải clarithromycin không có sự khác biệt
đáng kể giữa 2nhóm. Ngược lại, nồng độ ởtrạng thái ổn định của chất chuyền hóa 14-OH thấp hơn rõ rệt ởnhóm
bệnh nhân suy gan. Sự giảm đào thải hợp chất mẹ bởi 14-hydroxylation được bù đắp phần nào bởi sự tăng đào thải
thuốc mẹ qua thận, do đó nồng độ của thuốc mẹ ởtrạng thái ôn định giữa 2 nhóm làtương đương. Kết quả này cho
thấy không cần điều chỉnh liều ở những người suy gan mức độ từ trung bình đến nặng nhưng có chức năng thận
bình thường.
Suy thận
Một nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá và so sánh dữ liệu dược động học khi dùng clarithromycin phóng
thích ngay đường uống nhiều liều 500 mg ở những người có chức năng thận bình thường và những người có chức
năng thận bị giảm. Nồng độ trong huyết tương, thời gian bán thải, nồng độ tối đa (C„„.) và nồng độ tối thiểu (Cm¡„)
của cả clarithromycin và chất chuyên. hóa 14-OH cao hơn và vùng dưới đường cong nồng độ (AUC) lớn hơn ở
những bệnh nhân suy thận. Hằng số tốc độ thải trừ (K¿¡m) và sự bài tiết qua nước tiêu thấp hơn. Sự khác biệt của
những thông số này có liên quan đến mức độ suy thận, mức độ càng nặng sự khác biệt càng lớn (xem Chống chỉ
định, Liều dùng và Cách sử dụng).
Người cao tuổi
Một nghiên cứu cũng được tiến hành nhằm đánh giá và so sánh độ an toàn cũng như các dữ liệu dược động học khi
dùng nhiều liều clarithromycin 500 mg dang phong thích nhanh đường uông ởđàn ông và phụ nữ cao tuôi khỏe
mạnh so với những nam giới và phụ nữ trẻ tuổi khỏe mạnh. oOnhóm cao tuổi, nồng độ lưu hành trong huyết tương
cao hơn và sự đào thải qua thận chậm hơn so với nhóm trẻ tuôi với cả hai clarithromycin va chat chuyén hoa 14-OH.
Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa 2nhóm khi độ thanh thải qua nước tiểu tương quan với độ thanh thải
creatinine. Điều này cho thấy bất kỳ sự ảnh hưởng nào đến chuyên hóa clarithromycin đều liên quan đến chức năng
của thận và không liên quan gì đến tuổi tác.
DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG
Độc tính cấp, bán mãn tính và mãn tính
Các nghiên cứu được tiến hành trên chuột nhắt, chuột cống, chó và/hoặc khi được dùng clarithromycin đường uống.
Thời gian uống thay đổi từliều đơn cho đến liều nhắc lại hàng ngày trong 6tháng liên tiếp.
Trong những nghiên cứu cấp trên chuột nhắt và chuột cống, sau khi đưa vào dạ dày một liều đơn 5g/kg trọng lượng
cơ thể, có một chuột cống bị chết nhưng không có chuột nhắt nào bị chết. Do đó liều trung bình gây chết cao hơn 5
g/kg, liều cao nhất có thê dùng được. Không thấy có tác dụng bắt lợi xảy ra trên động vật khi dùng clarithromycin
liều 100 mg/kg/ngày trong 14 ngày liên tiếp hoặc 35 mg/kg/ngày trong 1tháng. Tương tự, không có tác dụng bắt lợi
trên chuột cống khi sử dụng liều 75 mg/kg/ngay cho 1tháng, 35 mg/kg/ngày trong 3tháng, hoặc 8mg/kg/ngày trong
6tháng. Chó nhạy cảm hơn với clarithromycin, dung nạp được liều 50 mg/kg/ngay trong 14 ngay, 10 mg/kg/ngay
trong |va 3tháng, và 4 mg/kg/ngày trong 6tháng mà không thấy ‹có tác dụng bat lợi nào. Những dấu hiệu lâm sàng
chính ởliều gây độc trong những nghiên cứu trên bao gôm nôn, yếu mệt, giảm tiêu thụ thức ăn và giảm sự tăng cân,
tiết nước bọt, mất nước, hiếu động thái quá. Hai trong 10 con khi dùng liều 400 mg/kg/ngay đã bị chết trong ngày
điều trị thứ 8; màu vàng của phân bị mat đi ở một số con khi sống sót khi sử dụng liều 400 mg/kg/ngày trong 28
ngày. Bộ phận bị nhiễm độc chủ yếu ởtất cả các loài làgan. Sự tăng độc tính trên gan ởtất cả các loài có thể được
phát hiện bởi sự tăng sớm nồng độ trong huyết thanh của phosphatase kiềm, các men gan alanine và aspartate
aminotransferase, enzym gamma-glutamyl transferase, va/hoac lactic dehydrogenase. Khi ngừng sử dụng thuốc các
thông số này sẽ trở vê giá trị bình thường. Ngoài ra trong những nghiên cứu khác, những tổ chức ítchịu ảnh hưởng
hơn làdạ dày, tuyến ức và mô bạch huyết khác và thận. Xung huyết kết mạc và chảy nước mắt sau khi dùng liều gần
với liều điều trị chỉ xảy ra ởchó. Ở liều lớn 400 mg/kg/ngày, một số chó và khỉ xuất hiện tình trạng đục và/hoặc phù
giác mạc.
Khả năng sinh sản, sự sinh sản và tính gây quái thai
Những nghiên cứu về khả năng sinh sản và sự sinh sản cho thấy với liều hàng ngày 150 đến 160 mg/kg/ngày trên
chuột công đực và cái không gây nên tác dụng bắt lợi nào đến chu kỳ động dục, khả năng sinh sản, quá trình sinh đẻ,
số lượng và khả năng sống sót của chuột con. Hai nghiên cứu về tính gây quái thai trên cả 2 loài chuột cống Wistar
(đường uống) và Sprague-Dawley (đường uống và tiêm tĩnh mạch), một nghiên cứu trên thỏ trắng New Zealand và
một nghiên cứu trên một loài linh trưởng (khi cynomolgus) không phát hiện thấy tính gây quái thai gây ra bởi
clarithromycin. Chỉ trong một nghiên cứu bổ sung trên chuột công Sprague- Dawley ởliều tương tự và ởnhững điều
kiện tương tự cần thiết, xuất hiện một tỷ lệrất thấp không có ýnghĩa thống kê (khoảng 6%) những bất thường tim
mạch. Những bất thường này xuất hiện là dobiểu hiện tự phát những thay đổi di truyền trong bay dan. Hai nghién
cứu trên chuột nhắt cũng cho thấy một xác suất hở hàm éch (3 dén 30%) sau liều cao hơn 70 lần liều thường dùng
hàng ngày trên người (500 mg, 2lần/ngày), nhưng ở liều cao hơn 35 lần liều tối đa dùng hàng ngày thì có độc tính
cho khi mẹ và bào thai, nhưng không gây quái thai. Clarithromycin làm sảy thai trên khỉ khi dùng liều khoảng 10 lần
Jk
g
Xe
ay
Jimi
.Se
exe

.x
+
cao hơn giới hạn trên của liều thường dùng hàng ngày trên người (500 mg, 2lần/ngày), bắt đầu từ ngày có thai thứ
20. Kết quả này cho thấy ởliều rất cao, thuốc có độc tính lên khi mẹ mang thai. Một nghiên cứu khác trên khi mang
thai với liều 2,5 đến 5lần cao hơn liều cao nhất dự định dùng hàng ngày không gây nên bất kỳ sự nguy hiểm nào
đến bào thai. Một thử nghiệm về khả năng gây chết trên chuột nhắt dùng liều 1000 mg/kg/ngày (khoảng 70 lần cao
hơn liều dùng tối đa dùng trên lâm sàng ởngười) cho thấy rõ ràng không có sự đột biến nào, và trong nghiên cứu
Segment Iởchuột cống sử dụng liều đơn 500 mg/kg/ngày (khoảng 35 lần cao hơn so với liều tối đa dùng trên lâm
sàng hàng ngày ởngười) trong 80 ngày, không thấy dấu hiệu về rối loạn chức năng sinh sản của chuột đực khi dùng
clarithromycin liều rất cao trong thời gian dài.
Tính gây đột biến
Những nghiên cứu về khả năng gây đột biến của clarithromycin duge tiến hành bằng cách sử dụng cả hệ thống xét
nghiệm không hoạt hóa và hoạt hóa microsom của gan chuột công (thử nghiệm Ame$). Kết quả của những nghiên
cứu này cho thấy không có bằng chứng nào về khả năng gây đột biến ởnông độ <25 meg/đĩa Petri. Ở nồng độ 50 meg, thuốc có độc tính với tất cả các chủng thử nghiệm. QUA LIEU Triệu chứng: Những báo cáo cho thấy việc uống lượng lớn clarithromycin có thể gây ra những triệu chứng về tiêu hóa. Một bệnh nhân có bệnh sử rối loạn lưỡng cực đã uống 8gram clarithromycin và cho thấy tình trạng tâm thần bị thay đổi, hoang tưởng, ka-li máu giảm và o-xy máu giảm. Điều trị: nên điều trị những phản ứng dị ứng đi kèm khi dùng quá liều bằng cách rửa dạ dày và điều trị hỗ trợ. Giống như những macrolid khác, nồng độ clarithromycin trong huyết thanh không bị ảnh hưởng bởi lọc máu hoặc thâm phân phúc mạc. BAO QUAN Bảo quản dưới 30°C. Tránh ánh sáng. - Không dùng thuốc quá hạn sử dụng. Để thuốc ngoài tẦm tay trẻ em. Thông báo cho bác sĩnhững tác dụng không mong muốn gặp phải trong sử dụng thuốc. Đóng gói: Hộp Ivi 5viên, hộp |vi 7viên. Hạn dùng: 36 tháng kê từ ngày sản xuât. Tiêu chuân: Nhà sản xuat. San xuất bởi: AbbVie S.r.l, S.R. 148 Pontina Km. 52 SNC, 04011 Campoverde di Aprilia —Aprilia LT- Italy (Y) KlaMR 01-15, SOLID 1000297883v6.0 TUQ.CUC TRUONG P.TRƯỞNG PHÒNG Pham Chi Vin Hanh