Thuốc Kaletra: thành phần, liều dùng

lil –
$ Wz]Ileol “DA
(29210919 samSq Ó) ‘en
uonn|o5 19[U10ỢE `
jw sad 8u! 0 /8U 08
NAEUO1It| /1AEutd6]
u011n|0S JE1O sÈ139|É5
9164 24+
(aero 76
Kaletra® Oral Solution
Lopinavir /Ritonavir
80 mg /20 mg por ml
300 mldesolucão (5frascos com 60 ml cada)
Rxonly
(Vai TP HA tổ//
ñMIPHÒNG ‘2.
DIEN in“|

*
10000090701000009070 1000009070
LoEupMnf
omposKãoCada1mlsolucäo contém 80mg delopinavir e 20mg deritonawit tndicacöes¡__Verfolheto mfœrmaivo Incluso :_Pœwalagia &Modo DeEmprego ‘Deacordo comas instrucées doseumedica Parainformacao completa verfolheto informatrvaincluso Instrugdes DeConservacaa Conservarna frigorifica (2-8°C) até ser fornecidoaa doente Nãoénecessắna reftgeracão pelodoente, seusado ngperíodo de42chas(6semanas) emantidoa umatemperatura inferior a 25°C Aconsetha-se escrever naembalagem adata emque o medicamento foirettada dofrigorifica Evtar exposxaa aocalor ercessva Manter foradoalcance edavistadascriancas
Datadedrstribinc äo

LNs+ 396
Kaletra® Oral Solution
Lopinavir /Ritonavir
80 mg /20 mg per ml
300
ml of solution (5bottles of60mleach) [reThắc bántheođơn ALETRA (lopinay Bfmy/rdumavir 20mg) Dung dichwong Mdimldungdichcdchive: inpinay 280mg/ritomavir 20mgHopchia§chai60mlva! xy-lanb fythuee chungtich5mal
SĐK: VNsxxas-ns

imvàcácthông linkhác: xinxemtong lờhướng dẫnsưdụng SỐlôSX.NSX. HD.xem“Lai:”. “MF lBáoqaản trong tủlạnh.ởnhiệtđỘ(2-#*C) Trong khicửdụng: sugiữthuốc ngoải tilạnh,cầnhảoquản@| Inbactđộkhông quá25°Uvàbòphần củalạisau42ngày(6tuân) Tránh đểpằnnơicónhiệtđộcan Đáxetmtaytrẻcứ.Đọckỹhướng dẫusựdụng trướch bídùng. (Sảnxuấtbởi:Acrics Queca bareagh Ltd.Neth rond,Quecaborough, MEST5EL,Anh Jctahữusảnphẩm lạiViệtNga, AbbVic Riaphsrmexeeslicek timhH, ThụySi

[Vietnamese sub-label K

»wey
2>
oe
0T?
071Ữ LAA 5O

OmpotitionEach1mlơfsokeon contains 8Ömglopetavv and20mgntonave. Indications‘Seeenclosed package insert Dosage &Directions forUse Asadvised byyourphysician ‘Seeenclosed package insertforfullinformation Storage inttructions Store marefngerator (2-8°C)untildrspensed tothepatent Refrrperabon bythepatient isnotrequired f used within 42days, (6weeks) andstared below 25°Citis advised tawrethedateof removal therefngerator onthe package Avoid exposureto excessiveheat Keepcutofthereachand aghsofchildren
NAFDAC- 04-6456 Tanzania TAN002089|05A 128,J002 Botswana ROT0300571 Mozambique:11Namib 04/20 28/0229 Zanbabwe 2003/7 xà” 004 Malawi PMPB/PL’ Kenya 14075 Manufactured &Packed by: Aesica Pharmaceuncals Ltd ib ighKent ME11 SELUK
Dateofdispensing:
iva
GAO
—»
vn 1H
RIN aL A
Od
Ad
Adas

ListNo,3956
Lopinavir /Ritonavir
Rxon
Front Cover
80 mg /20mg per ml 60 mlof solution /60mÍ de solucão ly = Abe |
lIllll = =—

Kaletra® Oral Solution :
or Ỹ

Aconselha-se excrever naerrhalagem ađataemque omedicamento foi setrado dofrqgorifico Evrtarexposica6 aocalorexcessiue. Manter forado alcance dascnancas Manadacturad &Packad by: Reverse ofFront Cover Aeuca Pharmaceuticals Ltd Queenbarough Blank Page KentMEL1SELUK —=_
Page3 Page2
| ” we or Compesicia Avoid exposure toencessive heatKeepautofreachof children Cadamidesolucia concern BOmgde lopinavir e2Ômỹdertonavir Registration Numbers IndicagBes NAFDAC 04-6456 Mozambique: 11 Verfolheto informauvo mclusa Tanzania‘ TANOO,2089j0SAABB Nambia:04/2028/0229 Patcleg neiModade erores Neos Zimbabwe :2003/7.13/4198 Beacordo comasinsirucdes doseumedico Parainfarmagao completa ver Zambu 12 Botswana BOT0300571 Malawn PMPB/PL147/27 Kenya:14075

folheto.nformarivo ricluso. Instrucöas DeConzarvacãn Conservar nafrigarifico (2-B%C )atésetÍornecedo aođoente Nãoé

Dateofdispensing. necesséria refrigeracaa pelodoente, seusada naperiodo de 42dias (6semanas) emantido aumatemperatura inferior a25°C.
Page5 Page4
ListNo 3956 Kaletra® Oral Solution Lopinavir /Ritonavir 80 mg /20 mg per ml 60mlofsolution /60mide solucão Rxonly
i0oo0901@:
Page?

Glue Page -NO PRINT
CHỢ — Each1m)ofsolution contains BOmglopinavir and20mgritonavic IndicationsSeeenclosed package insere, Dosage &Directions forUre As lan

pm Storage Instructions Stareinarefrigerator (2-8°C)untildispensedeothe patient Refrigeration bythepatients notrequired ifusedwithin 42days(6weekt) andstored below 25°C

Doc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ.
Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.
KALETRA®
(Dung địch uống lopinavir/ritonavir)
MÔ TẢ
Kaletra (lopinavir/ritonavir) là một công thức phối hợp của lopinavir và ritonavir. Lopinavir là một chất ức chế HIV-1 và
HIV-2 protease. Khi dùng phối hợp trong Kaletra, ritonavir ức chế sự chuyền hóa qua trung gian CYP3A của lopinavir, từ
đó làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương.
Lopinavir co céng thirc héa hoc 1a [1S-[1R*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[(2,6-dimethylphenoxy) acetyl] amino] -3-hydroxy-5-
phenyl]-I-(phenylmethy])pentyl]telrahydro-alpha-(1 -methylethyl)-2-oxo-1(2H)-pyrimidineacetamide. Công thức phân tử
của lopinavir làC37H4gN4Os, va phân tử lượng là628,80. Lopinavir có công thức cấu tạo như sau:
HC. CH¿0 Lo
HN’ ~N oy | 2 H i ae HC
CH;
Ritonavr có công thức hóa học là 10-Hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethy])-1-[2-(1-methylethy])-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-
8,1 1-bis(phenylmethyl)-2,4,7, 12-tetraazatridecan-13-oic acid, 5-thiazolylmethy! ester, [SS-(SR*,8R*, 10R*,1 1R*)].
Công thức phân tử làC;;H¿sN;,O;Š; và phân tử lượng là720,95. Ritonavir có công thức câu tạo như sau:
na
ae CH; O ; OH Ss
HạC
THÀNH PHẢN
Dung dịch uống Kaletra chứa 80mg lopinavir va 20mg ritonavir trong 1ml với các tá được sau đây: cồn, xi-rô ngô chứa
hàm lượng cao fructose, propylene glycol, nước tỉnh khiết, glycerin, povidone, hương Magnasweet-I 10, hương vani, tỉnh
dầu thầu dầu, polyoxyl 40 hydro hóa, hương kẹo bông nhân tạo, kali acesulfame, natri saccharin, natri clorid, tinh dầu bạc
ha, natri citrat, acid citric va menthol.
Dung dịch uống Kaletra chứa 42,4% alcohol và 15,3% propylene glycol.
CHÍ ĐỊNH
Kaletra được chỉ định phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác điều trị cho bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn
dịch ởngười (HIV-1) trên các đối tượng người lớn, trẻ vị thành niên và trẻ em từ 14 ngày tuổi trở lên.
Lựa chọn Kaletra dé điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã từng sử dụng thuốc ức chế protease nên dựa vào xét nghiệm
dé khang virus va tiền sử điều trị của bệnh nhân (xem phần Cảnh báo và thận trọng, Dược lực học)
LIEU DUNG VA CACH DUNG | –
Nên sử dụng Kaletra theo chỉ định của bác sĩđã có kinh nghiệm điều trị nhiễm HIV.
LIEU LUONG
Sử dụng cho người lớn và trẻ vịthành niên . ¬
Liêu khuyên cáo của Kaletra là 5ml dung dịch uông (400/100mg), 2lân mỗi ngày, dùng cùng thức ăn.
Sứ dụng cho bệnh nhân nhỉ (trẻ từ 14 ngày tuổi trớ lên)
Sử dụng liều dung dịch uống chính xác nhất khi dựa trên diện tích bề mặt hoặc trọng lượng cơ thẻ. Tuy nhiên, dạng viên
nén `. (100/25 mg có thể được sử dụng cho trẻ em cân nặng íthơn 40 kg hoặc có diện tích bề mặt cơ thé oe 0,5 dén
1,4 mỶ và có thé nuốt cả viên nén. Đối với trẻ cân nặng từ 40 kg trở lên hoặc diện tích bề mặt co thé lớn hơn 1,4 mỸ ,CÓ thé
su dung vién nén Kaletra (400/100 mg ngay hai lần) dùng cho người lớn. Viên nén Kaletra dùng đường uống, phải mã cả
viên, không được nhai, bẻ hoặc nghiền nát viên thuốc.
Tổng lượng alcohol và propylene glycol từ tất cả các thuốc, bao gồm cả dung dịch uống Kaletra sử dụng cho trẻ sơ sinh
nên được tính toán để tránh ngộ độc từ những tá được này (xem phần Cảnh báo và Thận trọng).
Liễu khuyến cáo cho trẻ em từ I4 tuổi đến 6tháng Hướng dẫn liều cho trẻ em từ 2tuần đến 6tháng tuôi |
yA

ÏDựa trên trọng lượng (mg/Kg) Dựa trên diện tích bề mặt BSÁ | Tần suất
_ |_(me/m°) 16/4 mgkg 300/75 mg/m’ Sử dụng ngày hai lần cùng thức ăn
(tương đương 0,2 ml/kg) (tương đương 3,75 ml/m”)
*Diện tích bề mặt đa được tính theo phương trình sau: h————————
ƒ___ Chiều cao (cm) xCận nặng (kg)
BSA (m’)= Ỷ 3600
Không khuyến cáo sử dụng Kaletra kết hợp với cfavirenz hoặc nevirapine ởbệnh nhân dưới 6tháng tuổi.
Liêu khuyến cáo cho trẻ em từ 6thẳng tói dưới I8 tuổi
Không dùng kết hợp với efevirenz hoặc nevirapine
Bảng hướng dẫn liều dung dịch uống Kaletra dưa theo trong lượng và diên tích bề mặt cơ thể (BSA) Hướng dẫn liều dựa trên trọng lượng cơ thể* cho trẻ trên 6tháng tới 18 tuôi

Trọng lượng (kg) Liêu dung dịch uỗng ngày hai lần Thê tích dung dich uông ngày hai lân
(liều mg/kg) với thức ăn
(80 mg lopinavir/20 mg ritonavir méi
ml)**
7
tdi <15 kg 12/3 mg/kg 7tới L0 kg 1,25 ml >10 tới <15 kg 1,75 ml >
15 tới 40 kg 10/2,5 mg/kg
15 tới 20 kg, 2,25 ml
>20 tới 25 kg 2,75 ml
>25 tới 30 kg 3,50 m]
>30 tới 35 kg 4,00 m]
>35 tới 40 kg 4,75 ml
240 kg Xem liêu khuyên cáo cho người lớn
*liều khuyến cáo dựa trên trọng lượng làdựa trên dữ liệu giới hạn.
**
thể tích (mÏ) dung dịch uống thể hiện liều trung bình cho khoảng trọng lượng.

Hướng dẫn sử dụng liều cho liều 238/57,5 mg/m’ cho tré trén 6 thang toi <18 tudi Diện tích bề mặt cơ thé” (m7) Liễu dung dịch uống 2lần mỗi ngày (mg) 0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,40 1,2 ml (96/24 mp) 0,50 1,4 ml (115/288 mg) 0,75 3,2 ml (172,5/43,1 mg) 0,80 2,3 ml 184/46 mg) 1,00 2,9 mi (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg) 1,3 3,7 ml (299/74,8 mg) 14 4,0 mi (322/80,5 mg) 1,5 4,3 ml (345/86,3 mg) 17 5,0 ml (402,5/100,6 mg) *Dién tich bề mặt da được tính theo phương trình sau: — /_— Chiều cao (cm) xCân nặng (kg) BSA (m”) = Ỷ 3600 Kết hợp điều trị vớiefavirenz hoäc nevirapine Liễu 230/57,5 mg/m có thể chưa đủ ởmột vài bệnh nhân nhỉ khi kết hợp sử dụng với nevirapine hoặc efavirenz. Cân phải tăng liều Kaletra lên 300/75 mg/m” ởnhững bệnh nhân này. Liều khuyến cáo không nên vượt quá 533/133 mg hoặc 6,5 ml ngày hai lần. Bệnh nhân nhỉ dưới 14 ngày tuổi hoặc trẻ sơ sinh Không sử dụng dung địch uống Kaletra cho trẻ sơ sinh trước tuần 42 của thai kỳ (ngày đầu tiên kỳ kinh cuối của bà mẹ đến lúc sinh +thời gian sau sinh) và trẻ sơ sinh đưới 14 ngày tuổi (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Bénh nhan suy gan Ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy gan mức độ nhẹ và trung bình, nồng độ lopinavir tăng khoảng 30% nhưng sự tăng nay không đem lại sự thay đối nào có ýnghĩa lâm sảng (xem phần Dược động học). Không có dữ liệu về bệnh nhân suy gan nang. Không nên sử dụng Kaletra cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chống chỉ định). 2 Bệnh nhân suy thận Độ thanh thi tại thận cua lopinavir va ritonavir khong đáng kế nên có ítkhả năng nằng độ thuốc trong huyết tương tăng ở bệnh nhân suy thận. Do lopinavir và ritonavir gắn mạnh với protein nên ítcó khả năng thuốc có thể được loại bỏ đáng kế bang thẩm tích máu hoặc thẩm phân phúc mạc. CÁCH DÙNG Dụng dịch uống Kaletra phải dùng cùng với thức ăn (xem phần Dược động học). Liều dùng nên dược lấy bằng xy-lanh uống có chia vạch 2mÌ hoặc 5ml đê có thế lây đúng liều được kê đơn. CHÓNG CHỈ ĐỊNH Kalctra chống chỉ định với bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với lopinavir, ritonavir hay với bất kỳ thành phẩn nào của thuốc. Bệnh nhân suy gan nặng. Kaletra chứa lopinavir và ritonavir, cả hai thành phan này là chất ức chế isoform P450 của CYP3A. Chống. chỉ định dùng Kaletra cùng lúc với các thuốc có độ thanh thải phụ thuộc nhiều vào CYP3A và những thuốc mà sự tăng nồng. độ thuốc trong huyết tương di kèm những tác dụng bất lợi nghiêm trọng và/hay đe đọa đến tính mang. Các thuốc này bao gém: Thắm thuốc. | Thuấc [ Phân tích nguyên nhân Lam tăng nồng độ các thuốc sử dụng đằng thời ngực Các thuộc đôi vận alpha | Alfuzosin Nông độ alfuzosin huyết tương tăng có thể dẫn tới giảm l-adrenoceptor huyết áp nghiêm trọng. Chỗng chỉ định dùng, đồng thời Kaletra với alfuzosin (xem phần Tương rác thuốc). Thuốc chỗng đau thắt | Ranolazin Nông độ của ranolazin trong huyết tương tãng lên, có thé lam tang khả năng xảy ra các phản ứng nghiêm trọng và/hoặc đe đọa tính mạng (xem phần Tương rác thuốc) Các thuốc chống loạn nhịp Amiodaron, dronedaron Nông độ amiodaron và dronedaron huyết tương, tang. Do đó, tăng nguy cơ loạn nhịp hoặc các tác dụng bất lợi nghiêm trọng khác. Các thuốc kháng khuẩn Acid fusidic Nông độ acid fusidic huyết tương tăng, Chống chỉ định dùng đồng thời Kaletra và acid Fusidic trong điều trị uhiém tring da (xem phan Twong tdc thudc). Thuôc chông ung thư Venetoclax Nông độ trong huyết tương của venetoclax lang. Dan đến tăng nguy cơ của hội chứng tiêu khối u ởliều khởi dầu và trong quá trình tăng liều (xem phần Tương tác thuốc) Thuốc điều trị gout Colchicin 'Tăng nông độ của colchicin trong huyết tương. Nguy cơ xảy ra phản ứng nghiêm trọng và/hoặc tử vong ởbệnh nhân suy gan, suy thận (xem phần Cảnh báo và than trọng và phần Tương (ác thuôc). Các thuốc histamin khang Astemizol, Terfenadin Néng độ astemizol vả terfenadin huyết tương tăng. Do đó, tăng nguy cơ loạn nhịp nghiêm trọng do các thuộc nay. gan Ctác động trực tiếp Các thuốc chống loạn | Lurasidon Nông độ của lurasidon trong huyết tương tăng lên, có thần thể làm tăng khả năng xảy ra các phản ứng nghiêm trọng Các thuốc an thần kinh và/hoặc de dọa tính mạng (xem phan Twong tac thude) Pimozid Nông độpimozid huyết tương tăng. Do đó, tăng nguy cơ các bấtthường về máu nghiêm trọng, hoặc các tác dụng bắt lợi khác của thuốc này. Quetiapin Nông độ quetiapin huyết tương tăng có thể dẫn tới hôn mê. Chống chỉ định dùng đồng thời với quetiapine (xem phần Tương rác thuốc) Các dẫn xuất năm cựa | Dihydroergotamin, Nông độ các dẫn xual nam cita ga ting dẫn tới ngộ độc gà Ergonovin, Ergotamin, nam cya ga cap, bao gém co that mach mau va thiéu Methylergonovin máu cục bộ. Thuộc nhu động đường | Cisaprid Nông độ cisaprid huyết tương tăng. Do dó, tăng nguy cơ. tiêu hóa loạn nhịp nghiêm trọng do thuốc này. Thuéc kháng vi rút viêm | Elbasvir/grazoprevir Tăng nguy cơ tăng cao enzym alanin transaminase (ALT) (xem phần Tương tde chuốc) Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir with or without dasabuvir Nong d6 paritaprevir trong huyét tuong cao, do đó làm tăng nguy cơ tăng cao enzym alanin transaminase (ALT) cao (xem phan Tương tác thuốc) Các thuốc ức chế enzym HMG-CoA Lovastatin, Simvastatin Néng dé lovastatin va simvastatin huyét tuong tang, do đó tăng nguy cơ các bệnh về cơ kế cả globin cơ niệu kịch phát (xem phan Tuong tac thudc). Thuốc ức chế enzym PDES Avanafil Nông độ avanafil huyết tương tăng (xem phân Cán”: báo và thận trọng và phần Tương tác thuốc) Sildenafil Chồng, chi dinh chi khi sildenafil được sử dung trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi (PAH). Néng độ sildenafil huyệt Tương tăng. Do đó tăng khả năng xuất hiện các tác dụng bất lợi liên quan đến sildenafile (hạ huyết áp, ngất). Xem phần Cảnh báo và Thận trọng, Tương tác thuốc VỀ sử dụng đồng thời Kaletra với sildenafil cho bệnh nhân rồi loạn cương dương. Vardenafil Nông độ vardenafil huyết tương tang (xem phân Cảnh bdo va Than trọng, Tương tác thuốc). Thuốc giảm dau, an than | Thudc uéng Midazolam, Nông độ thuộc uỗng midazolam và triazolam huyết Thuốc ngủ Triazolam tương tăng, do đó, tăng nguy cơ an thần giảm đau quá mức và suy hô hấp do các thuốc này. Vẻ chú ýkhi sử dụng cùng midazolam tiêm, xem phần Tương tác thuốc. Các thuấc sử dụng đồng thời làm gidm nông a6 Lopinavir/Ritonavir Thuốc có nguồn gốc | Cỏ St John”s wort (Hypericum Các thuốc chứa cỏ St.John”s (Hyperieum peforatum) có được liệu perforatum) nguy cơ làm giảm nồng độ huyết trơng và giảm tác dụng lâm sảng của lopinavirritonavir (xem phần 7ương tắc thuốc). Chỗng chỉ định dùng Kaletra dung dịch uống cho trẻ dưới 14 ngày tuỗi, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan, suy thận nặng, bệnh nhân diều trị với disulfiram hoặc metronidazol do tăng nguy cơ ngộ độc từ tá dược propylene glycol (xem phần Cánh: báo và Thận trọng). CẢNH BẢO VÀ THẬN TRỌNG Bênh nhân có cức bênh ti Suy gan: tính an toàn và hiệu quả của Kaletra chưa được thiết lập ởbệnh nhân rồi loạn đáng kể chức năng gan. Kaletra được chông chỉ định với bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chống chỉ định). Bệnh nhân bị viêm gan Bhoặc viêm gan C mạn tính điều trị với liệu pháp phối hợp thuốc kháng TetroVirus có nguy cơ cao gấp các phản ứng có hại ¡nghiêm trọng đe dọa tính mạng liên quan dến gan. Khi sử dụng, phối hợp các thuốc kháng virus điều trị viêm gan B, C, cần tham khảo các thông tin liên quan của các chế phẩm nảy, Bệnh nhân có tiền sử rốiloạn chức năng gan bao gồm viêm gan mạn tính có các bất thường về chức năng gan tăng trong suốt quá trình điều trị bằng phác đỗ phối hợp các thuốc. kháng retrovirus và cần phải theo dõi theo các hướng đẫn thực hành điều trị chuẩn. Nếu dấu hiệu bệnh gan trở nên trằm trọng hơn thì cần phải xem xét tạm dừng hoặc ngừng hẳn thuốc. Tăng hoạt độ transaminase kèm theo có/hoặc không tăng nồng độ bilirubin đã được báo cáo ởbệnh nhân nhiễm đơn HIV-1 đơn thuần và ởbệnh nhân điều trị dự phòng sau 7ngày sử đụng lopinavir/ritonavir phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Một số trường hợp rồi loạn chức năng gan nghiêm trọng cũng đã được. ghi nhận. Các xét nghiệm phù hợp nên được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị với lopinavir/ritonavir va theo doi chặt chẽ trong, suốt quá trình điều trị. Say thậm: đo độ thanh thải tại thận của lopinavir và ritonavir không đáng kể nên có ítkhả năng nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng ởbệnh nhân suy thận. Do lopinavir va ritonavir gắn mạnh với protein nên ítcó khả năng thuốc được loại bỏ đáng kế bằng thắm tích máu hoặc thắm phân phúc mạc. Bệnh máu khả đông: Dã có những báo cáo về sự gia tăng tình trạng chảy máu bao gồm tự máu dưới da tự phát, tụ máu khớp ở bệnh nhân mắcbệnh máu khó đông, tuýp A và tuýp B sử dụng các thuốc ức c| protease. Một số bệnh nhân đã được bổ sung yếu tô VIII. Trong hơn một nứa số trường hợp được báo cáo, bệnh nhân vẫn tiếp tục được điều trị hoặc bắt đầu điều trị lại với các các thuốc ức chế protease nếu thuốc đã bị dừng trước đó. Mối quan hệ nhân quả đã được xác định mặc đù cơ chế tác dụng vẫn chưa được làm sáng tỏ. Vì vậy những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông cần thận trọng với khả năng gia tăng tinh trang chay mau. Viêm tuy Viêm tụy đã được ghỉ nhận ở bệnh nhân điều trị với Kaletra bao gdm cả những bệnh nhân có tăng triglycerid máu tiễn triển. Da sé các trường hợp đã có tiền sử viêm tụy vÀ/hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc khác có thể gây viêm tụy. Nồng dộ triglycerid tăng rõ rệt là một nhân tố nguy cơ gây viêm tụy. Bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển có thể có nguy cơ tăng, triglycerid máu và bị viêm tụy. Nên cân nhắn đến viêm tụy khi xuất hiện các triệu chứng Íâm sảng, (buễn nôn, nôn, đau bụng) hoặc các xét nghiệm cận lâm. sàng bất thường. (nồng độ amylase hoặc lipase trong huyết thanh tăng). Cần tiến hành đánh giá những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng trên, nên ngừng sử dụng Kaletra nếu bệnh nhân được chẩn đoán viêm tụy (xem phần Tác đựng không mong muon). Hôi chứng hoat hỏa lai hệ miễn dịch Các bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giãm miễn dịch nặng khi bắt đầu liệu pháp phối hợp các thuốc khang retrovirus (CART) có thể bị gia tăng phản ứng viêm đối với các tác nhân nhiễm trùng cơ hội không triệu chứng hoặc các nhiễm trùng cơ hội còn sót lại và gây ra tình trạng lâm sàng nghiêm trọng hoặc làm nặng thêm các triệu chứng. Thông thường những phản ứng này xảy ra trong vài tuần hoặc vài tháng đầu khi bắt đầu liệu pháp CART. Các bệnh thường gặp lả viêm võng mạc do cytomegalovirus, nhiễm trực khuẩn Mycobacterium tại chỗ và/hoặc toàn thân, viêm phéi do Pneumocystis jiroveci. Bat ky 4 triệu chứng viêm nào nên được đánh 1giá và điều trị nếu cần thiết. Đã có báo cáo về các rối loạn tự miễn dịch (như bệnh Graves)) xảy ra trong khi tái kích hoạt hệ miễn dịch; tuy nhiên, thời gian bắt đầu xuất hiện các rối loạn này làkhác nhau và có thể xảy ra sau vài tháng điều trị. Hoai tử xương Mặc dù bệnh nguyên có sự tham gia của nhiều yếu tô (bao gồm việc sử dụng corticoid, rượu, suy giảm miễn dịch nặng, chỉ số khối cơ thể cao) nhưng các trường hợp hoại tử xương đã được ghi nhận ởbệnh nhân nhiễm HIV tiến triển và/hoặc sử dụng phối hợp các thuốc kháng retrovirus (CART). Cần tham khảo ýkiến bác sĩnếu có các triệu chứng đau, nhức, cứng khớp hoặc khó di chuyển. Kéo dai khodng PR Lopinavir/ritonavir được ghi nhận gây kéo dài khoảng PR ởmức vừa phải không có triệu chứng ởngười tình nguyện khỏe mạnh. Đã ghi nhận rất ítbáo cáo về block nhĩ thất độ 2hoặc độ 3ởbệnh nhân mắc bệnh tim cấu trúc hoặc có bất thường hệ thống dẫn truyền trước đó hoặc ởbệnh nhân sử dụng các thuốc gây kéo dài khoảng PR (chăng hạn verapamil hay atazanavir) khi họ sử dụng lopinavir/ritonavir. Nên thận trọng khi sử dụng Kaletra cho những đối tượng bệnh nhân này (xem phần Được luc hoc). Các thông số về trong lương và chuyên hóa: Trong quá trình điều trị thuốc kháng virus có thé xuất hiện sự tăng trong lượng và tăng nồng độ lipid và glucose huyết. Sự thay đổi này có thể là một phân liên quan đến việc kiểm soát bệnh và chế độ sinh hoạt. Với lipid, có một vài trường hợp cho thấy có ảnh hưởng. đến việc điều trị, trong khi đó không có băng chứng rõ ràng cho thấy việc tăng trọng lượng liên quan đến bất kỳ việc điều trị cụ thể nào. Sự kiểm tra nồng độ lipid và glucose huyết làcăn cứ tham khảo cho việc xây dựng hướng dẫn điều trị HIV. Nên xử trí tình trạng rối loạn lipid bằng các biện pháp lâm sàng phù hợp. Tương tác với các thuốc khác Kaletra chứa lopinavir và ritonavir đều có tác dụng ức chế CYP3A của hệ thống enzym chuyển hóa. thuốc P450. Kaletra co kha nang lam tang nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A. Sự tăng nông độtrong huyết tương của các thuốc dùng kèm có thể làm tăng hoặc kéo dài hiệu quả điều trị và các tác dụng không mong muốn của các thuốc này (xem phần Chống chỉ định và Tương tác thuốc). Chất ức chế CYP3A4 mạnh như thuốc ức chế protease co thé làm tăng nồng độ bedaquilin dẫn đến làm tăng nguy cơ của các tác dụng không mong muốn liên quan đến bedaquilin. Vi vậy, nên tránh dùng đồng thời bedaquilin với lopinavir/ritonavir. Tuy nhiên, có thể sử dụng thận trọng sự kết hợp này khi lợi ích được đánh giá cao hơn nguy cơ. Khuyến cáo theo dõi điện tâm đồ thường xuyên và kiểm soát các enzym transaminase (xem phần Tương tác thuốc và tham khảo Tóm tắt đặc tính sản phẩm của bedaquilin). Sử dụng đồng thời delamanid với chất ức chế CYP3A mạnh (như lopinavir/ritonavir) có thể làm tăng đáng kế sự chuyển hóa của delamanmid, dẫn đến làm kéo dài khoảng QT. Vì vậy, nếu việc sử dụng đồng thời delamanid và lopinavir/ritonavir đã được đánh giá là cần thiết, thìkhuyến cáo cân theo dõi điện tâm đồ (ECG) thường xuyên trong suốt quá trình sử dụng delamanid (xem mục 7ương fác thuốc và tham khảo Tóm tắt đặc tính sản phẩm của delamanid). Colchicin: Đã có báo cáo trong tương tác thuốc về việc ngừng hô hấp và tử vong ởbệnh nhân được điều trị với colchicin và thuốc ức chế CYP3A mạnh như ritonavir. Chống chỉ định sử dụng đồng thời Kaletra với colchicin ởbệnh nhân Suy gan và/hoặc suy thận (xem phần Cảnh báo và thận trọng và phần Tương tác thuốc). Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra với: - Tadalafil, chỉ định điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (xem phần 7ương tác thuốc). - Acid fusidic, chi dinh điều trị các nhiễm khuân xương khớp (xem phần 7ương rác thuốc). -__ Salmeterol (xem phần 7ương tác thuốc). Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra với atorvastatin. Nếu việc sử đụng atorvastatin làthực sự cần thiết thì nên sử dụng liều thấp nhất có thể và phải theo dõi cần thận tính an toàn. Cần thận trọng và cân nhắc giảm liều khi sử dụng phối hợp Kaletra với rosuvastatin. Nếu cần điều trị bằng thuốc ức chế HMG-CoA reduetase, nên lựa chọn pravastatin hoặc fluvastatin (xem phần Tương tác thuốc). Thuốc ức chế PDE5: Thận trọng đặc biệt khi chỉ định sildenafil, tadalafil hoặc vardenafil để điều trị rối loạn cương dương cho bệnh nhân đang sử dụng Kaletra. Sử dụng đồng thời Kaletra VỚI các thuốc này làm tăng nồng độ của các thuốc và có thé gây ra các tác dụng không mong muốn như hạ huyết áp, ngất, thay đổi thị giác và cương dương kéo đài (xem phần Tương tác thuốc). Chống chỉ định sử dụng đồng thời avanafil hoặc vardenafil và lopinavir/ritonavir (xem phần Chống chỉ định). Chông chỉ dinh sir dung déng thoi sildenafil dé diéu trị tăng áp lực động mạch phổi với Kaletra (xem phần Chống chỉ định). Thận trọng đặc biệt khi kê đơn Kaletra và các thuốc gây kéo dài khoảng QT như: chlorpheniramin, quinidin, erythromycin, clarithromycin. Thuc vay, Kaletra lam tang nông độ của các thuốc này khi dùng phối hợp và có thê làm tăng tác dụng không mong muốn liên quan đến tim. Các bién có trên tim đã được ghi nhận với Kaletra trong nghiên cứu tiền lâm sàng; do đó những ảnh hưởng trên tìm của Kaletra không thể loại trừ (xem phần 7ác đựng không mong muốn và Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra với rifampicin. Rifampicin khi phối hợp với Kaletra gây làm giảm nồng độ lopinavir dẫn đến giảm đáng kê hiệu quả điều trị của lopinavir. Nong độ thích hợp của lopinavir/ritonavir có thể đạt được khi sử dụng Kaletra liều cao hơn nhưng điều này có liên quan đến nguy cơ cao gây độc trên gan và trên tiêu hóa. Do đó, nên tránh sử dụng phối hợp trừ khi thực sự cần thiết (xem phần Tương tác thuốc). 5 hy Việc sử dụng đồng thời Kaletra và fluticason hoặc các glucocorticoid khác chuyển hóa qua CYP3A4 như budesonid và triamcinolon không dược khuyến. cáo trừ khi lợi ích trị vượt trội nguy cơ tác dụng toàn thân cúa corticoid bao gom cả hội chứng Cushing và ức chế tuyến thượng thận (xem phần Tương tác thuốc), kưu ý khác: Diéu trị bằng dung dịch uống cho các bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân có suy thận hoặc giảm khả năng chuyển hóa propylen glycol (vídụ chủng tộc châu Á), phải kiểm soát các tác dụng không mong muốn liên quan đến ngộ dộc propylen glycol (ví đụ co choáng váng, tim đập nhanh, hyperospolarity, nhiém acid lactic, déc tinh than, tan huyét) (xem phan Chdng chi dinh). Kaletra không phải thuốc điều trị tận gốc nhiễm virus HIV hay bệnh AIDS. Do đó vẫn có nguy cơ lây nhiễm HIV cho người khác qua quan hệ tình dục hoặc qua đường máu khi dùng Kalera. Vì vậy, nên có những biện pháp thận trọng phù hợp. Những bệnh nhân đang sử dụng Kaletra vẫn có thể tiền triển tình trạng nhiễm trùng hoặc các bệnh khác liên quan đến HIV và bénh AIDS. Ngoài propylen glycol, Kaletra dung dich uống còn chứa alcohol (42,4%), có kha năng gây độc cho các bệnh nhân mắc các bệnh lý kèm theo như bệnh gan, nghiện rượu, động kinh, tốn thương não, hoặc phụ nữ có thai và trẻ em. Alcohol có thế làm thay đối hoặc tang tác dụng của các thuốc khác. Kaletra dung địch uống chứa tới 0,8 gfiuctose mỗi liều khi sử dụng liều dùng như khuyến cáo, liều dùng này có thể không thích hợp đối với bệnh nhân bất dung nap fructose mang tinh di truyén. Kaletra dung dich uống chứa tới 0,3 gglycerol mỗi liều, chỉ với liều cao sử dụng do thiếu thận trọng mới có thể gây đau đầu và rỗi loạn tiêu hóa. Ngoài các tá được trên, tỉnh dau thầu dau, polyoxyl 40 hydro hóa và kali có trong dung dịch uống Kaletra chỉ có thể gây rồi loạn tiêu hóa khi vô tình sử dụng liễu cao. Phải chủ ý khi sử dụng cho bệnh nhân cần chế độ ăn kiêng ítkali. Nguy cơ đặc biệt gây độc tính liên quan tới số lương alcohol va propylene glvcol chứa trong dung dịch Kaletra uong. Các nhân viên ytế phải được biết Kaletra dung dich uống là dung dich đậm đặc, chứa 42,4% alcohol va 15,3% propylen glycol. Mỗi 1ml dung địch uống Kaletra chứa 356,3 mg alcohol và 152,7 mg propylene glycol. Phải đặc biệt chú ýtỉnh chính xác liều dùng của Kaletra, sao chép lại đơn thuốc, cung cấp các thông tin để giám thiểu nguy cơ cho thuốc sai và quá liều. Lưu ýnày đặc biệt quan trọng khi sử dụng thuốc cho trẻ nhỏ và trẻ lớn. Cần tính đến số lượng alcohol và propylene glycol tir tất cả các loại thuốc sử dụng, cho trẻ nhỏ để tránh ngộ độc từ các tá dược này. Trẻ nhỏ phải được theo dõi chặt chẽ về độc tính liên quan tới dung dịch tống Kaletra, bao gồm: tăng tính thâm thâu có /hoặc không với nhiễm acid lactic, dộc thận, rối loạn thần kinh trung ương (bất tỉnh, hôn mê, ngừng thở), co giật, giảm trương lực, loạn nhịp tim, những thay dỗi trên điện tâm đồ và tan huyết. Báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường có một số trường hợp đe dọa tính mạng đo độc tỉnh với tim (block nhĩ thất, nhịp tìm chậm, bệnh co tim), nhiễm acid lactic, suy thận cấp. Đã có báo cáo về tử vong do rối loạn hệ thần kinh trung ương và biến chứng hô hấp, chủ yếu ởtrẻ sinh non sử dụng dung dịch uống lopinavir/ritonavir (xem phần Chống chỉ định và Quả liều). Dựa trên những nghiên cứu ở trẻ nhỏ (mức độ phơi nhiễm quan sát được khoảng 35% AUC¡; và dưới 75% Cmn so với người lớn), trẻ từ 14 ngày đến 3tháng tuôi có mức phơi nhiễm ởdưới điểm tối ưu với nguy cơ tiềm ấn cửa ức chế vì rút học và xuất hiện sự kháng thuốc (xem phần Được động học). Dung dich uống Kaletra cé chita alcohol, vi vay không khuyến cáo dùng dụng cụ uống thuốc bằng polyurethane do có thể không tương hợp. TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC Kaletra chúa lopinavir va ritonavir có tác dụng ứcchế CYP3A của hệ thông enzym chuyển hóa thuốc CYP4S0 trén in vitro, Sit dung đồng. thời Kaletra với các thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A có thể làm tăng nông độ các thuốc này trong huyết tương dẫn tới tăng tác dụng điều trị và phản ứng có hại của chúng. Kaletra không ức chế CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 hoặc CYP1A ởnông độ được ghi nhận trên lâm sàng (xem phần Chúng chỉ định). Nghiên cứu ứz vo cho thấy Kaletra tự cảm ứng chuyển hóa của chính mình va lam tang chuyển hóa sinh học của một số thuốc chuyển hóa qua enzym cytochrome P450 (bao gồm CYP2C9 và CYP2C19) và qua phản ứng liên hợp với acid glucuronic. Điều này làm giảm nông độ trong, huyết tương và giảm hiệu quả diều trị của các thuốc sử dụng đồng thời. Các thuốc được chống, chỉ định đặc biệtdo gây tương tác nghiêm trọng và có khả năng gây biến có bất lợi nghiêm trọng được liệt kê trong phan Chéng chỉ định. Những tương tác lý thuyết và những tương tác đã được ghỉ nhận giữa các thuốc kháng retrovirus và các thuốc khác được liệt kê trong bảng dưới đây. Bảng tương tác Hc tác giữa Kaletra với các thuốc sử dụng đồng thời được liệt kê trong bảng dưới đây. {Ký hiệu: *†” là tăng, “|” là giảm, “©+* lảkhông thay đổi, “¡ lần/ngày”: dùng 1lần một ngày, “2 lần/ngày”: dùng 2lần một ngày và “TID”: đùng 3lần một ngày). Trừ các trường hợp có chú thích đặc biệt, các nghiên cứu mô tả dưới day đã được thực hiện với liều liễu khuyến cáo của 1opinaviríritonavir (tức là400/100 mạ, 2lần mỗi ngày). Ảnh hưởng của nông độ thuốc ; ; : Thay đối về giátrị trung bình (%) của |_ Khuyến cáo lâm sàng về sự phối hợp với Kaletra AUC, Cases Corin Co ché ca trong tác Thuéc phéi hợp phân loại theo mục đích diễu trị Thuốc khang retrovirus WAY Thuấắc ức chế enzym sao chúp ngược có nguôn géc nucleosid/nucleatid (NRTIs) Stavudin. Lamivudin Lopinavir: = Xhông cần hiệu chỉnh liệu. Abacavir, Zidovudin Abacavir, Zidovudin: Giảm nồng độ do Ýnghĩa lâm sằng của việc giảm nông độ abacavir và Kaletra Lim tăng phản ứng liên hợp | zidovudin chưa được biết rõ. glucuronic Tenofovir, 300 mẹ 1lẫn/ngày Tenofovir: Không cần hiện chỉnh liễu Sử dụng liên cao AUC: {32% tenofovir có thể làm tăng các biến có bắt lợi bao gồm DU c rồi loạn chức năng thận. Cai:† 31% Lopinavir: => Thuốc ức chế enzym sao chép ngược không có nguồn gốc nueleosid (NNRTR) Efavirenz, 690 mg |lan/ngay Lopinavir
AUC: |20%
Cwaxt |13%
Coin? |42%

Nên tăng liều viên nén Kaletra lên 500/125 rug, 2lần
mỗi ngày khi sử dụng phối hợp với cfavirenz
Efavirenz, 600 mg 1lẫn/ngày
(lopinavir/ritonavir 500/125 mg
2lan/ngay)
Lopinavir:
(so với khi dùng liều 400/100 mg 2
lần/ngày)

Nevirapine, 200 mg BID Lopinavir:
AUC: |27% Nên tăng liều viên nén Kaletra lên 500/125 mg 2lần
Coax! |19% mỗi ngày khí sử dụng phối hợp với nevirapin.
Cai: |5196
Etravirine Etravirine :
Aue: 135% Không cần thiết phải điều chỉnh liều
(Lopinaviritilonavir 400/100 mg 2| C„ụ; |45%
lần/ngày) Cae: |30%
Lopinavir :
Aue ¬
Coin’ 420%
Rilpivirin Rilpivirine Sử đụng đồng thoi lopinavir/ritonavir làm tăng nồng
TH. 152% độ rilpivirine trong huyết tương nhưng không cẩn
(Lopinaviriritonavir 400/100 mg 2 a174% diều chính liễu.
lần/ngày) Cran: 129%
Lopinavir:
AUC: &»

Thuốc khang HIV CCRS
Maraviroc Maraviroc:AUC: †295% Chat †976 Do lopinavir/ritonavir ức chế CYP3A.
Liễu đùng của Maravivoc phải giảm tới 150 mạ, 2 lần ngày khi sử đụng cùng với Kalstra 400/100 mg, 2 lần ngày.

Thude tre ché intergrase Raltegravir Raltegravir:AUC + Com ©* Cụ: |30% Lopinavir: +>
Không cần điều chỉnh liễu
Phối hợp với các thuốc tức chế protease của virus HIV khde (Pls)
Theo hướng dẫn điều trí hiên hành. không khuyến cáo liêu pháp kép với các thuốc ứire ché protease.

Fosamprenavir/ritonavir (700/100
mg2 lằn/ngày)
(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg
2lần/ngày)
Hoặc
Fosamprenavir (1400 mg
2lan/ngay)
(Lopinavir/titonavir 533/133 mg
2lần/ngày)
Fosamprenavir:
Nông độ của amprenavir giảm đáng kể.

Sử dụng đồng thời fosamprenavir (1400 mẹ 2
lầnngây) với lopinavirritonavir (533/133 mg 2
lan/ngay) cho bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc ức
chế proteasc làm tăng tỷ lệxuất hiện biến cố có hại
trên tiêu hóa và tăng triglyceride máu mà không làm
tăng hiệu quả kháng virus so với chuẩn của
fosamprebavir/ritonavir. Không khuyến cáo sử dụng
dồng thời các thuốc này.

Indinavir, 600 mg 2lần ngày, indinavir:
ae o
Co $3.5 lan
Conant 4 (tương tự với liều don indinavir 800 mg,
TID)
Lopinavir :
(so với nhóm chứng lịch sử)
>
Chưa xác định được liễu thích hợp cho phối hợp này
dé dim bảo hiệu quả và tính an toàn.
Saquinavir 1000 mg 2lan/ngay Saquinavir :> Không cân hiệu chỉnh liêu. Tipranavir/ritonavir (500/100 mg 2
lan/ngay)
Lopinavir :
AUC: |53%
Gwin: |70%
Curae! |47%

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời các thuốc nay.
Thuốc dc chế bài tiết acid Omeprazol (40 mẹ 1lẫn/ngày) Omeprazol :<>
Lopinavir :

Không cần hiệu chỉnh liều.
Ranitidin (130 mẹ liều đơn) Ranitidin :=> Không cần hiệu chỉnh liêu.

Thuốc đổi vận alpha ]-adrenoceptor. Alfuzosin Alfuzosin =
Do lopinavirritonavir ức chế CYP3A,
nồng độ alfuzosin có nguy cơ tăng

Chống chỉ định sử dụng Kaleta cùng Alfuzosin
(xem phan Chồng chỉ định) do có thể tăng biến cố
gây độc của alfuzosin, kẻ cả giảm huyết áp. Thuốc giảm dau Fentanyl Fentanyl :
Kalctra ức chế CYP3A4 làm tăng nồng
độ fentanyl trong huyết tương vĩvậy làm.
tăng nguy cơ xảy ra những tác dụng
không mong muốn (ức chế hô hấp, an
than)
Theo đối cần thận các tác dụng không mong muốn
(đặc biệt làsuy hô hap va cả tác dụng an thân) khi sử
dụng đồng thời fentanyl và Kaletra.
“Thuộc chỗng đau thắt ngực. Ranolazin Do sự ức chế CYP3A của
lopinavir/ritonavir, nông độ
ranolazin có thê tăng lên
Việc sử dụng đông thời Kaletra với ranolazin là
chống chỉ định (xem phần Chống chi định)

Thuậc chẳng loạn nhịp Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron :nồng độ có thể
tăng do Kaletra ức chế CYP3A4
Chống chỉ định kết hợp Kaletra với amiodaron hoặc
droncdaron (xem phân Chống chỉ định) do tăng nguy
cơ loạn nhip tim hoặc các tác dụng bất lợi nghiêm.
trọng khác. Digoxin Digoxin :
Nẵng độ trong huyết tương có thể tăng
đo sự ức chế P-glycoprotcin gây ra bởi
Kaletra. Sự tăng nông độ digoxin có thể
giảm sau một thời gian do cam img Pep
Cân thận trọng, theo dõi chặt chè nồng độ đìgoxin
nếu làm được xét nghiệm nảy trong trường hợp phối
hgp Kalctra va digoxin. Nén dua ra cảnh báo đặc
biệt khi kê đơn Kaletra cho bệnh nhân đang sử dụng
digoxin vitác đụng ức chế tức thì P-glycoprotein của
ritonavir làm nỗng độ đigoxin tăng lên đáng kẻ. Đối
với những bệnh nhãn bắt đầu sử dụng digoxin khi
dang được diều trị bằng Kaletra thì nồng độ đigoxin
có thể tăng thấp hơn.

Bepridil, Liídocain đường toàn thân Bepridil, Lidocaín đường toàn thân và Cẩn thận trọng và khuyến cáo theo đối nông độ

va Quinidin Quinidin : thuốc nếu làm được xét nghiệm nảy.
Nồng độ có thể tăng khi sử đụng phối
hợp với Kaletra.
Kháng sinh Clarithromycin Clarithromycin :
AUC cia clarithromycin tang vira phai
dơ sự ức chế CYP3A gây rabởi Kaletra

Bệnh nhân suy thận (CrCL <30 ml/phúi) nên giảm liều của clarithromycin (xem phan Cah bdo và than trọng). Cần thận trọng khi sir dung clarithromycin phối hợp với Kaletra cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc thận Thuốc chỗng ung the Afatinib - (Ritonavir 200 mg, ngày 2lần) ARatinib: AUC: t Ca Mức độ tăng phụ thuộc vào thời gian sử dụng ritonavir Do sự ức chế BCRP (protein khang ung thư vú/ABCG2) và ức chế P-gp cấp tính bởi lopinavirfritonavir Cẩn thận trọng khi dùng afatinib với Kaletra. Xem Tám tất đặc tính sản phẩm (SPC) afatinib dé biết các khuyến cáo về điều chính liều lượng. Theo dõi các phản ứng phụ (ADR) liên quan đến alatinib. Ceritinib Nẵng độ trong huyết tương có thể tăng do sự ức chế CYP3A va P-gp bởi lopinavir/ritonavir Cần thận trong khi ding ceritinib với Kaletra. Xem Tom tất đặc tính sản phẩm (SPC) của ceritinib để biết các khuyến cáo về diễu chỉnh liều lượng. Theo đôi các phản ứng phụ (ADR) liên quan đến ceritinib. je 2%, [Thuốc ức chế cnzym tyrosin kinase như dasatinib vả - niiotnib, Vineristin, Vinblastin Thuộc ức chế enzym tyrosin kinase nhu dasatinib và nilotinib, vinerisin, vinblastin: Tăng nguy cơ xảy raphản ứng có hại do nồng độ các thuốc chống ung thư li quan đến ức chế CYP3A4 gây ra bởi Kalctra. Theo dõi cần thận độ dung nạp với các thuốc chỗng. ung thư này. Venetoclax Do sự ức chế CYP3A bởi lopinavir/ritonavir Nông độ huyết tương có thê tăng do ức chế CYP3A. bởi lopinavirritonavir, kết quả làm tăng nguy cơ của hội chứng tiêu khối u ở liều khởi đầu và trong quá trình tăng liều (xem phần Chống chỉ định và tốm tắt sản phẩm của venetoclax). Đối với những bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn tăng liễu và đang dùng một liễu venetoclax hang m liều venetoclax ítnhất 75% khí ức chế CYP3A mạnh (xem hướng dẫn sử đụng thuốc venetoclax SPC). Bệnh nhân cần theo đối chặt chẽ các dầu hiệu có liên quan đến độc tính của venetoclax. Thuộc chẳng động Warfarin Warfarin: Nồng độ warfarin có thể bịtác động khi sử dụng phối hợp với Kaletra do cảm ứng CYP2C9. Cẩn theo đối chỉ số TNR (chỉ số bình thường hóa quốc tế). Thuốc chẳng co giật Phenytoin Phenytoin: Ở trạng thái cân bằng nồng độ trung binh cia phenytoin giam do cảm ứng CYP2C9 và CYP2CI9 gây ra bởi Kaletra. Lopinavi Néng d6 lopinavir giảm do cảm ứng CYP3A gây rabởi phenytoin. Cân thận trọng khi sử dụng đồng thời phenytoin và Kalctra. Theo đối nồng độ phenytoin khi sử dụng phối hợp với lopinaviriritonavir. Khi dùng phối hợp với phenytoin có thể phải tăng liễu của Kaletra. Việc hiệu chỉnh liều chưa được đánh giá trong thực hành lâm sàng. Carbamazepin va Phenobarbital Carbamazepin: Nẵng độ có thể tăng do ức chế CYP3A gây rabởi Kaletra Lopinavir: Nồng độ có thể giảm do cảm ứng Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời carbamazepin hoặc phenobarbital với Kaletra. dng d6 carbamazepin va phenobarbital khí sử dụng phối hợp với lopinavir/ritonavir. hợp với carbamazepin hoặc CYP3A gây ra bởi carbamazepin va| phenobarbital cóthể phải tăng liều của Kaletra. Việc phenobarbital. hiệu chính liềuchưa được đánh giá trong thực hành lâm sảng. Tamotrigin va Valproat Lamotrigin: Bệnh nhân phải được kiếm soát chặt chế tác dụng AUC: |50% giảm VPA khi sử dụng dng thời Coin: 156% Lopinavir/ritonavirlopinavir/ritonavir va valproic. Cụai |46% Do cảm ứng lamotrigin glueoronidation Valproat: | Các bệnh nhận đang dòng lamotrieine, bắt đầu hoặc dung Lopinavirritonavir: liều dùng ch Lamotrigine co thé cin tăng nếu sử dụng thêt§ 1opinavirritonavir, hoặc giảm liều nếu ngừng dụng Lopinavirfritonavir; do vậy, phải kiểm tra fe do Lamotrigine trong máu, đặc bié trude va trong 2 tuần sau khi bắt dẫu sửdụng hoặc ngừng sử dụng Lopinavir/ritonavir để biết có cần điều chỉnh liều dùng của Lamotrigine hay khong. Cac bénh_nhan dane dine Lopii đầu sử đung Lamotrigine: khong c: liêu tới khi cẩn thiết tăng liều khuyến cáo của lamotrigine. ngừng. Thuốc chồng trầm cảm và giải loâu Irazodon liễu đơn (Ritonavir, 200 mg 2lần/ngày) Trazodon: AUC: 12,4 lần Những tác dụng không mong muốn như. buồn nôn, chóng mặt, hạ huyết áp và ngất đã được ghí nhận khi sử dụng đồng thời trazođon và ritonavir Chưa thể khẳng định sự phổi hợp với lopinavirfritonavir lànguyên nhân gây tăng nông độ của trazodon. Cân thận trọng khi phối hợp hai thuốc này và nên cân nhắc sử dụng liều thấp trazodon. Thuốc chông nấm Keloconazol và [raconazol Ketoconazol, Hraconazol: Nông độ có thể tăng do ức chế CYP3A gây ra bởi Kaletra. Không sử đụng ketoconazol và itraconazol liều cao | (200 mg/ngày) Voriconazol Voriconazol: Nông độ có thể giảm Iưánh phối hợp vorieonazol với ritonavir liễu thấp trong Kalctra (100 mg 2lin/ngay), trừ khi đã đánh giả lợi ích /nguy cơ của việc dùng voriconazol cho bệnh nhân. Thude diéu tri Gout Colchicin liêu đơn (Ritonavir 200mg, 2lần/ngày) Colchici AUC: †3 lần Cox! 11,8 lần Do ritonavir CYP3A4 hé P-gp vi/hoac Chéng chỉ định sử dyng Kaletra cing colchicin & bệnh nhân suy gan và/hoặc suy thận do khả năng tăng các tác dụng bất lợi nghiêm trong vàhoặc ngừng hô hấp liên quan đến colchicin như độc tính thần kinh cơ(kể cảliêu cơ vân), (xem phần Chống chi định và phần Cảnh bảo và thân trọng). Khuyến cáo nên giảm liều hoặc ngừng sử dụng colehicin khi có yêu cầu điều trịbảng Kaletra ởbệnh nhân có chức năng gan hoặc thận bình thường. Xem thêm thông tín kê đơn của colchicin. Thuộc kháng khuân Acid Fusidic Acid Fusiie: - Ning độ có thể lopinavir“ritonavir ức chế C Không được sử dụng Kaletra cùng acid fusidic trong các chỉ định da liễu do nguy cơ tăng các tác dụng, không mong muốn của acid fusidic, đặc biệt tiêu cơ vân (xem phần Chống chỉ od Đối với các bệnh khuẩn xương khớp, cần thiết sửth phối DA phải kiểm soát lâm sảng chặt chẽ đối với tác dụng không mong muắn về cơ (xem phan Canh bdo va than trong). Thude khang mycobacterium Bedagnilin (liêu don) (opinaviriritonayir 400/100 mg 2 ngàyân, liễu phối hợp). Bedaquilin:AUC: †22% Coos Nẵng độ bedaquilin huyết tương có thể bịtác đông rõ rệt khi sử dụng phối hợp với lopinavir/ritonavir trong thời gian dai Do lopinayir/ritonavir teché CYP3A4 Nên tránh dùng đồng thời bedaquilin va lopinavir/ritonavir do nguy cơ của các cỗ bất lợi liền quan đến bedaquilin. C6 thé dùng phối hợp bedaquilin và lopinavirtitonavir một cách thận trọng khí lợi ích của sự, phối hợp này được đánh giá cao hơn nguy cơ. Khuyến cáo theo đõi điện lâm đồ thường xuyên và kiểm soát các enzym transaminase (xem phan Tong tác thuốc và tham khảo Tóm tắt đặc tính sản phdm cia bedaquitin), Delamanid (100 mg, 2lin/ngay) (Loinavirritonavir 400 mg/100 mẹ, 2 làwngày) Delamanid:AUC: †22% DM-6705 (kích thích chuyển hóa đelamanid) AUC: †30% Có thể thấy rõ sự ảnh hưởng lên DM-6705 khi kéo dài việc sử dụng dẳng thời với lopinavir/ritonavir Do nguy cơ của việc kéo đài khoảng QT liên quan đến DM-6705, nên nếu việc sử dụng đồng thời dclamanid và lopinavirtritonavir được đánh giá làcản thiết, thì khuyến cáo cần theo dõi điện tâm đỗ (ECŒ) thường xuyên trong suốt quá trình sử dụng delamanid (xem mục Tiong ác thuốc và tham khảo Tóm tắt đặc tính sản phẩm của đelamanid) Rifabutin, 150 mg 1En/ngiy Rifabutin (chất mẹ và chất chuyển hóa 25-0-desacetyl): Khi sử dụng cùng Kaletra, khuyến cáo liễu rifabutin là 150 mự dùng cách ngày 3lần mỗi tuần (vi dụ: thứ hai-thứ tư-thứ sáu). Tăng kiểm soát các tác dụng không mong muấn liên quan rifabntin kể cả neutropenia va uveitis do tăng nồng độ rifabutin. Giảm liều tiếp theo tới 150 mạ, 2lần mỗi tuần mi cách ngày cho các bệnh nhân không dung nạp liều 150 mẹ, 3lần mỗi tuần. Phái luôn nhớ rằng liễu 150 mg, 2lần mỗi tuần có thể không đạt được nồng độ rifabutin tối ưu, dẫn tới nguy cơ kháng rifamycine va thất bại điều trị Không cần điều chỉnh liều Kaletra. Rifampicin Lopinavir: Nông độ của lopinavir giảm mạnh do tác dụng gây cám ứng CYP3A của rifampicin Không sử dụng phối hợp Kaletra với rifampicin vì làm giảm nồng độ của lopinavir dân đến làm giảm đáng kể tác dụng điều trị của lopinavir. Hiệu chỉnh liều của Kalctra thành 400 mg/400 mg (ví dụ Kaletra 400/100 mg +ritonavir 300 mg) 2lan méi ngày đã được chấp nhận để bủ trừ lại tác động gây cảm ứng CYP3A4 của riampicin. Tuy nhiên, việc hiệu chỉnh i an dé có thể làm tầng các rồi loạn tiêu hóa. Do đó, tranh phối hợp trừ khi thực sự cân thiết. sự phối hợp không thẻ tránh được, tăng liễu của Kaletra lên mức 400 mpg/400 mg 2lần mỗi ngày có thể phối hợp với rifampicin trong trudng hop theo dõi chặt chẽ tính an toàn và giảm sát nồng độ thuốc trong máu. Liễu dùng của Kaletra nên được thăm đỏ chỉ sau khí đã bắt đầu sử dụng rifampicin. (xem phan Canh bdo và thận trong). Thuốc chống loạn thân Lurasidon Néng 49 lurasidon 6 thé táng do| Việc sử dụng đồng thời với lurasidon là chống lopinavirritonavir ức chế CYP3A chi dinh (xem phan Chẳng chỉ định). Pimozide Nẵng độ pimozid có thể tăng do lopinavir/ritonavir tte ché CYP3A. Chẳng chỉ định dùng đông thời Kaletra và pimozide vìcó thể tăng khả năng gây bắt thường về huyết học. nghiêm trọng hoặc các phản ứng phụ nghiêm trọng Xhác liên quan đến quetiapin (xem phần Chống chỉ định) PAY Quetiapin Néng dO quetiapin cé thé tăng do| Chéng chỉ định dùng đồng thời Lopinavir/ritonavir lopinavir/ritonavir ức chế CYP3A và quetiapin vì có thể tăng độc tính liên quan đến quetiapine Benzodiazepin Midazolam Midazolam đường uỗng: Không phối hợp Kaletra voi midazolam duong uéng AUC: †13 lần Midazolam đường tiêm: AUC: †4lần Do ức chế CYP3A gây rabởi Kaletra (xem phần Chống chỉ định), cần thận trọng khi sử dụng phối hợp Kaletra và midazolam đường tiêm. Trường hợp phối hợp Kaletra với midazolam đường tiêm nên chỉ được tiễn hành tại đơn vịchăm sóc tích cực (ICU) hoặc các điều kiện chăm sóc tương tự để đảm bảo việc theo dõi chặt về lâm sảng và xử trí thích hợp trong trường hợp suy hô hấp và/hoặc an thần kéo dài. Cần cân nhắc hiệu chỉnh liều của midazolam, đặc biệt nếu sử dụng nhiều hơn một liều đơn midazolam. Thuốc đối vận Beta;-adrenoceptor (tác dụng kéo đài) Salmeterol Salmeterol: Su dụng salmeterol cùng Kaletra có thê làm tăng Nông độ tăng do lopinavir/ritonavir ức nguy cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn chế CYP3A về tim mạch liên quan đến saltemerol như kéo đài khoảng QT, nhịp xoang nhanh. Do vậy, khuyến cáo không sử dụng kaletra cùng salmeterol. Thuốc chẹn kênh calci Felodipin, Nifedipin va Nicardipin Felodipin, Nifedipin Nicardipin: Nông độ tăng do ức chê CYP3A gây ra bởi Kaletra Theo đối hiệu quả điều trị và những tác dụng không mong muôn của các thuộc này khi sử dụng đông thời với Kaletra. Thuốc corticosteroid Dexamethason Lopinavir: Nông độ giảm do dexamethason cảm ứng CYP3A. Theo đối hiệu quả kháng virus của các thuốc này khi sử dụng đông thời với Kaletra. Fluticason propionate, budesonide, triamcinolone dang xéng hit, dang dung dịch tiêm, dạng xịt mũi Fluticason propionate, 50ug xịt mũi 4 lần mỗi ngày: Nông độ trong huyết tương † Nồng độ cortisol |86% Có thế làm tăng hiệu quả điều trị của fluticason propionat khi dùng qua đường xông hít. Tác dụng toàn thân của corticosteroid bao gồm hội chứng Cushing và ức chế tuyến thượng thận đã được ghỉ nhận ởbệnh nhân sử dụng đồng thời ritonavir với fluticason propionat đường xông hít hoặc xịt; tác dụng tương tự cũng có thể xảy ra với các corticosteroid khác chuyển hóa qua đường P450 3A như budesonid va triamcinolon. Vi vay không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra với các glucocorticoid này trừ khi lợi ích điều trị hơn hắn nguy cơ tác dụng toàn than cua corticosteroid (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Nên giảm liều glucocorticoid đồng thời theo dõi chặt tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân của thuốc hoặc thay thế bằng một glucocorticoid khác không phải làcơ chất của CYP3A4 (ví dụ: beclomethason). Ngoài ra khi ngừng glucocorticoid, việc giảm liều từ từ cần được tiến hành trong một khoảng thời gian dai hon. Thuốc ức chế phosphodiesterase (PDE5) Avanafil (ritonavir 600 mg 2lan/ngay)Avanafil: - AUC: f13 lan - Do lopinavir/ritonavir ức chê CYP3A Chống chỉ định dùng Zavanafil với Lopinavir/ritonavir (xem phân Chồng chỉ định) Tadalafil Tadalafil: Điều tri tăng áp lưc đông mạch phối: AUC: f2lan Chống chỉ định dùng đồng thời Kaletra với sildenafil Do ức chế CYP3A gây ra bởi |(xem phần Chống chỉ định).Khuyến cáo không nên lopinavir/ritonavir su dung Kaletra cling vdi tadalafil Sildenafil Sildenafil: Điều tri rối loan cương dương: AUC: †11 lần Cần đặc biệt thận trọng khi kê đơn sildenañl hoặc Do ức chế CYP3A gây ra bởi | tadalafñl cho bệnh nhân đang điều trị bằng Kaletra, lopinavir/ritonavir bao gồm việc tăng cường theo dõi những tác dụng không mong muốn như hạ huyết áp, ngất, rỗi loạn thị giác và cương cứng kéo dài (xem phần Cảnh báo và thận trọng) Khi sử dụng đồng thời với Kaletra, không sử dụng liéu sildenafil vượt quá 25 mg trong vòng 48 giờ và liễu tadalafil vượt quá 10 mg trong vòng 72 giờ. Vardenafil Vardenafil: Chống chỉ định dùng đồng thời vardenafil với AUC: †49 lần JĐo ức chê CYP3A gây rabởi Kaletra Kaletra (xem phần Chống chỉ định). Thuốc kháng HCV tác động trực tiếp hr 488 'Elbasvir/prazoprevir (50/200 mg QD) Elbasvir: AUC: {2,71 lần Cmax: 71,87 1an C24: 73,58 lan Grazoprevir: AUC: 111,86 lan Cmax: 6,31 lan C24: †20,70 lần (kết hợp các cơ chế bao gồm ức chế CYP3A) Lopinavir: <>
Kết hợp sử dụng elbasvir/prazoprevir với Kaletra là
chống chỉ định (xem phần Chống chỉ định)
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +
dasabuvir
(25/150/100mg QD +400mg BID)
Lopinavir/ritonavir 400/100mg BID
Ombitasvir: <>
Paritaprevir:
AUC: [2,17 lan
Cmax: 2,04 lan
Ctrough: 12,36 lan
(ức chế CYP3A/các chất vận chuyên bài
tiết)
Dasabuvir: <>
Lopinavir: > Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir
(25/150/100mg QD)
Lopinavir/ritonavir
400/100mg BID
Ombitasvir:< Paritaprevir: AUC: 16.10 lan Cmax: 74.76 lần Ctrough: 712.33 lan (ức chế CYP3A/ các chất vận chuyển bài tiết) Lopinavir: c>
Sự kết hợp làchỗng chỉ định.
Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD da duoc tiém
v6i ombitasvir/paritaprevir ritonavir cé hoadc không
có đasabuvir. Tác dụng trên DAAs va lopinavir citing
tương tự như trường hợp đã thấy khi dùng
lidoconavir/ritonavir 400/100mg BID (xem phan
Chống chỉ định)
Thuốc ức chế HCV Protease Boceprevir 800 mg. 3lan/ngay Boceprevir:
AUC: |45 %
Crax: |50 %
Crain: 157%
Lopinavir:
AUC: |34%
Cinax: |30 %
Cini |43 3%
Không khuyến cáo sử dụng đồng thoi
Lopinavir/ritonavir va boceprevir

Simeprevir 200 mg dung hang ngay
(ritonavir 100 mg 2lân/ngày)
Simeprevir:
AUC: †7,2 lần
Cmax: †4,7 lần
Cmin: †14,4 lần
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra và
simeprevir
Telaprevir 750mg, 3lần/ngày Tealaprevir:
AUC: |54%
Cmax: |53 %
Crrint |52 %
Lopinavir: <>
Không khuyên cáo sử dụng đồng thời
Lopinavir/ritonavir va telaprevir »
IL
Jefe
vÃ

-DN
Fes:
aLY
Job
Các chế phẩm có nguôn gốc được liệu Cỏ StJohn wort
(Hypericum perforatum)

Lopinavir: ;
Nông độ có thê giảm do có St John’s
wort gây cảm ứng CYP3A.

Không sử dụng đông thời các chế phẩm nguồn gốc
được liệu có chứa cỏ StJohnˆ”s wort với lopinavir và
ritonavir. Với những bệnh nhân dang str dung co St
John’s wort, ngừng ngay việc dùng cỏ Š{John”s wort
và kiểm tra số phiên bản virus trong máu nếu có thể.
Nồng độ liponavir và ritonavir có thể tăng lên khi
ngừng sử dụng cỏ St John”s wort. Vì vậy, cần hiệu
chỉnh liều của Kaletra. Tác dụng cảm ứng của cỏ St
John°s wort có thể kéo đài trong ítnhất 2tuần sau
khi ngừng sử dụng (xem phần Chống chỉ định). Do
đó, Kaletra bắt đầu sử dụng an toàn 2tuần sau khi
ngừng dùng cỏ StJohn’ wort. Thuốc ức chế miền dịch
12
rh

Cyclosporin, Sirolimus (rapamycin) |Cyclosporin, Sirolimus (rapamycin), |Theo dõi thường xuyên nồng độ của các thuốc này

và Tacrolimus Tacrolimus: trong huyết tương cho đến khi nồng độ đạt trạng thai
Nông độ tăng do ức chế CYP3A gây ra| ổn định.
bởi Kaletra
Thuoc ha lipid mau
Lovastatin va Simvastatin Lovastatin, Simvastatin: Nong d6 cua cac thuéc tre ch HMG-CoA reductase
Nông độ tăng rõ rệt do ức chế CYP3A | tăng lên có thể gây ra bệnh cơ bao gồm cả tiêu cơ
gây rabởi Kaletra vân. Vì vậy chống chỉ định phối hợp các thuốc này
với Kaletra (xem phần Chống chỉ định).
Atorvastatin Atorvastatin: Không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra với
AUC: f5,9 1an atorvastatin. Néu viéc su dung atorvastatin lathuc su
C„ax: †4.7 lần cần thiết thì phải dùng liều thấp nhất có thể và kèm
Do ức chế CYP3A gây rabởi Kaletra theo sự theo đối cẩn thận tính an toàn. (xem phần
Cảnh báo và thận trọng).
Rosuvastatin, 20 mg 1lan/ngay Rosuvastatin: Thận trọng và cân nhắc giảm liều khi sử dụng đồng
AUC: †2lần thời Kaletra voi rosuvastatin (xem phan Canh bdo va
Cmax. t5lan thận trọng).
Trong khi rosuvastatin ítđược chuyên
hóa qua CYP3A, sự tăng nông độ trong
máu của rosuvastatin đã được ghi nhận.
Cơ chế của tương tác này có thể làdo ức
chế protein vận chuyển. Fluvastatin và pravastatin Fluvastatin, pravastatin: Nêu cần điều trị bằng thuốc ức chế HMG-CoA
Không xảy ra tương tác có ýnghĩa lâm | reductase thì nên lựa chon pravastatin va fluvastatin.
sàng.
Pravastatin không chuyển hóa qua
CYP450
Fluvastatin chỉ chuyển hóa một phan
qua
CYP2C9.
Thuốc giảm dau opioid
Buprenorphin ló mg ]lân/ngày Buprenorphin: <> Không cần hiệu chỉnh liêu
Methadon Methadon: | Khuyến cáo nên theo dõi nồng độ methadone trong
huyết tương Thuốc tránh thai đường uống Ethinyl Oestradiol Ethinyl Oestradiol: | Trong trường hợp sử dụng đồng thời Kaletra với
thuốc tránh thai có chứa ethinyl oestradiol (bat ky
cách thức tránh thai nào: uống hay miếng dán lên da)
nên sử dụng thêm các biện pháp tránh thai khác. Thuốc hé trợ cai nghiện thuốc lá Bupropion Buproprion và chất chuyên hóa có hoạt |Trong trường hop việc sử dụng đồng thời
tính hydroxybupropion: lopinavir/ritonavir với bupropion là không tránh
AUC và C„ạ„ |~50% được nên theo dõi hiệu quả điêu trị của bupropion,
__|không vượt quá liều khuyến cáo cho dù đã biệt đến
Tác dụng này có thê do cảm ứng chuyên | hiện tượng cảm ứng thuốc ởtrên.
hóa của bupropion Các thuốc giãn mạch Bosentan Lopinavir —Ritonavir: Cần trọng khi sử dụng Kaletra cùng véi bosentan.
Nông độ lopinavir/ritonavir huyết tương | Khi dùng Kaletra cùng bosenfan, phải kiểm tra hiệu
có thể giảm do bosentan cảm ứng | quả điêu trị HIV, bệnh nhân phải được kiêm soát kỹ
CYP3A4. về độc tính bosentan, đặc biệt trong tuần sử dụng
Bosentan: đầu tiên.
AUC: † 5 lần
Cmax. 16lần
Ban dau, bosentan Cinin Tkhoang 48 lần,
do lopinavir/ritonavir we che CYP3A4 Các thuốc khác Đựa vào thông tin hiện có về chuyên hóa của thuốc, tương tác giữa Kaletra với dapson,trimethoprim/sulfamethoxazol, azithromycin
hoặc ñuconazol không được coi làcó ýnghĩa lâm sàng.
PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ
Phụ nữ có thai
Theo nguyên tắc, khi quyết định sử dụng thuốc kháng retrovirus cho phụ nữ có thai bị nhiễm HIV do hạn chế nguy cơ lây
nhiễm HIV trực tiếp sang trẻ sơ sinh, các dữ liệu về sử dụng thuốc trên động vật cũng như kinh nghiệm lâm sàng trên phụ
nữ có thai cần được đưa vào để mô tảtính an toàn cho thai nhi.
Lopinavir/ritonavir đã được đánh giá trên bệnh nhân mang thai với số lượng lớn hơn 3000 người, trong đó có trên 1000
người ởgiai đoạn ba tháng đâu thai kỳ.
Theo dõi hậu maketing thông qua Dữ liệu đăng ký sử dụng thuốc kháng retrovirus ởphụ nữ có thai – được thành lập từ
tháng 01 năm 1989 cho thấy không có báo cáo nào về sự tăng nguy cơ di tật bắm sinh ởhơn 1000 phụ nữ sử dụng Kaletra
trong ba tháng đầu thai kỳ. Tý lệdi tat bam sinh sau khi sử dụng lopinavir ởbất kỳgiai đoạn thai kỳ nào ngang bằng với
tỷ lệ dị tật bẩm sinh quan sát được trong quần thể chung. Không có trường hop di tật bam sinh gợi ýnguyên nhân gây ra
bởi thuốc. Nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản (xem phần Dữ /iệu an toàn tiển lâm sàng). Dựa vào 13
W* nD
fone
=
`

những dữ liệu hạn chế đã mô tả ởtrên, nguy cơ dị tật không chắc chắn xảy ra trên người. Lopinavir có thể sử dụng cho phụ
nữ mang thai nêu can thiết.
Phụ nữ cho con bú
Nghiên cứu trên chuột cho thấy lopinavir được bài tiết qua sữa. Hiện chưa rõ thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Theo
nguyên tắc, người mẹ nhiễm HIV nên được khuyến cáo không cho con bú dưới bất kỳ hình thức nào để tránh lây nhiễm
HIV.
Ảnh hưởng lên khả năng sinh sẵn :
Nghiên cứu trên động vật cho thầy thuôc không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Hiện không có dữ liệu nào về ảnh
bưởng của lopinavir/ritonavir trên khả năng sinh sản ởngười.
ẢNH HƯỚNG LÊN KHA NANG LAT XE VA VAN HANH MAY MOC
Chưa có nghiên cứu nào về tác dụng đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc được công bố. Bệnh nhân nên được
thông báo về tác dụng không mong muốn là buồn nôn đã được báo cáo khi sử dụng Kalera (xem phần Tác dựng không
mong muon).
Dung dịch uống Kaletra chứa khoảng 42% alcohol.
TAC DUNG KHONG MONG MUON
Tóm tắt hồ sơ về đô an toàn
Tính an toàn của lopinavir/ritonavia được đánh giá trên hơn 2600 bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sang pha II-JV,
trong đó có hơn 700 bệnh nhân sử dụng liâu 800/200 mg 1lần mỗi ngày (6viên nang hoặc 4viên nén). Cùng với các thuốc
ứcchế enzym phiên mã ngược có nguồn gốc nueleosid (NRTIs), trong một số nghiên cứu lopinavir/ritonavir được sử dụng.
phối hợp với efavirenz hoặc nevirapin.

Các phản ứng có hại thường gặp nhất liên quan đến liệu pháp lopinavir/ritonavir trong các thử nghiệm lâm sàng là iéu
chay, buồn nôn, nôn, tăng triglycerid máu và tăng cholesterol máu. Tiêu chảy, buồn nôn, nôn có thể xảy ra ởgiai đoạn lầu
điều trị, trong khi tăng triglycerid máu và tăng cholesterol máu cóthé xảy ra muộn hơn, Có 7% số bệnh nhân đã phải
ngừng tham gia trước hạn các nghiên cứu pha Ií-1V do xuất hiện các biến có bất lợi cần phải điều trị.
Cần lưu ýring mét số trường hợp viêm tụy đã được báo cáo ởbệnh nhân đang sử dụng lopinavir/ritonavir, bao gồm cả
những bệnh nhân ting triglycerid tiên triển. Hơn nữa, kéo dài khoảng PR cũng được báo cáo trong khi điều trị với
lopinavir/ritonavir (xem phân Cảnh báo và thận trọng).
Bảng phân loai phản ứng có hai
Các phần ứng có hại từ thử nghiệm lâm sàng và theo dõi hậu mi ởbệnh nhân trưởng thành và bệnh nhân nhỉ:
Những biến cỗ sau |day da được xác định là phản ứng có hại. Tắt cả các biến có từ mức độ trung bình đến nặng đã được đưa
vào để tính tần xuất, cho dù mối quan hệ nhân quá đã được đánh giá hay không. Các phản ứng có hại được trình bày theo
nhóm cơ quan hệ thống. Trong mỗi nhóm, tác dụng không mong muốn được liệt kê theo thứ tự giảm dan cua độ nghiêm
trọng: hay gặp © 1⁄10), thường gặp (> 1/100 đến <1/10), ítgặp (>1⁄1000 đến <1/100) va không rõ (không thể ước lượng dược từ các dữ liệu sẵn có). Các biến cố được phi chú tần suất là“Không rỡ” được xác định thông qua theo dõi hậu mãi. Tác dụng không mong muốn ởnguời trưởng thành được ghỉ nhận trong các thứ nghiệm lâm sằng và theo dõi hậu mãi Nhóm cơ quan hệ thống Tần suất Phăn ứng có hại Nhiễm khuẩn vã nhiễm ký sinh trùng Hay gip Nhiễm khuẩn đường hô hấptrên Thường gặp khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn da bao gồm viêm mô tếbảo, viêm nang lông và nhọt Rỗi loạn máu và hệ bạch huyết Thường gặp Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, bệnh lympho bạch huyết Rỗi loạn hệ miễn dịch Thường gặp Phan ứng quá man bao gồm may day va pha mach Itpap Hội chứng tái tạo miễn dịch. itgap jam nang tuyén sinh duc R6i loạn chuyên héa va dinh dung Thường gặp Rồi loạn đường huyết bao gồm cả đái thái đường, tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu, giảm cân, giảm cảm giác ngon miệng Ïgặp “Tăng cân, tăng cảm giác ngon miệng Rối loạn tâm thần. “Thường gặp Lo au Ítgặp Gidc mơ bất thường, giảm ham muốn tình dục. Rối loạn hệ thần kinh Thường gặp Đau đầu (bao gồm đau nửa đẳu), bệnh thản kinh (bao gồm bệnh thân kinh ngoại vĩ), chóng mặt, mất ngủ Ítgặp Tai biến mạch máu não, co giật, loạn vịgiác, mất vịgiác, run Rỗi loạn mắt Itgap Giảm thị lực Rỗi loạn lai và mê đạo. Ùtai. chóng mat Rỗi loạn tìm Xo vita dong mach như nhôi mau co tim, block nhĩ thất, suy van ba lá Rỗi loạn mạch máu Thường gặp Tang huyét ap it gap Huyết khối tĩnh mạch sâu. 14 - Rối Toạn đường tiêu hóa Hay gap Tiêu chảy, buôn nôn Thường gặp. Viêm tụy", trảo ngược dạ đảy thực quản, viêm dạ dày-ruột và viêm đại tràng, nôn, đau bung (trên và dưới), căng phông bụng, khó tiêu, figap bénh tri, ơi Xuất huyết tiêu hóa bao gồm loét tiêu hóa, viêm tátrảng, viêm da dày và xuất huyết trực tràng, viêm miệng và loét miệng, rối loạn đại tiện, táo bón, khô miệng. R6i loạn gan mật Thường gặp Viêm gan bao gồm tăng AST, ALT va GGT Ítgặp Gian nhiễm mỡ, gan to, viêm đường mật, tăng bilirubin huyết Không rõ Vang da Rối loạn đa và tôchức đưới đa Thường gặp Phát ban bao gồm ban sản, viêm da/ban bao gém eczema và viêm tiết bã nhờn, mỗ hôi đêm, ngửa. Ítgặp Rung téc, viém mao mạch, viêm mạch Không rõ Hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đã đang Rỗi loạn cơ xương và mô liên kết Thường gặp Đau cơ, đau bộ cơ xương báo gồm đau khớp vả đau lưng, rồi loạn : cơ như yếu cơ và co cứng co Itgap Tiêu cơ vân, hoại tửxương, R6i loạn thận và đường tiết niệu ñgặp Giảm độ thanh thải creatinin, viêm thận. huyết niệu Rối loạn hệ sinh sản và tuyển vú Thường gặp. R6i loạn chức năng cương đương. rỗi loạn kình nguyệt —mất kinh, rong king Rối loạn chung và tình trạng của vị trí |Thường gặp Mật mỗi bao gôm suy nhược đưa thuốc. TXem phân Cảnh báo và thận trọng: Viêm tụy va lipid Mô tả một sốphân ứng có hại - Hội chứng Cushing đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng đồng thời ritonavir và fluticason propionate đường xông hít hoặc xịt mũi; tác dụng tương tự cũng có thế xây ra với các corticosteroid khác chuyển hóa qua con đường P450 3Á như budesonid (xem phan Cảnh báo và thận trọng, Tương tác thuốc). Tăng creatin phosphokinase (CPK), đau cơ, viêm cơ và hiếm gặp hơn làtiêu cơ vân đã được ghi nhận với. các thuốc ức chế protease, dặc biệt trong trường hợp sử dụng phôi hợp với các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược có nguồn gốc nucleosid. Các thông số chuyển hóa. Trọng lượng cơ thế và nông độ lipid và glucose huyết có thể tăng trong quá trình điều trị thuốc kháng vius (xem phan Canh bdo va Thận trọng). Bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng có thể tăng phản ứng viêm đối với các nhiễm trùng cơ hội không triệu chứng hoặc các nhiễm trùng cơ hội còn sót lại khi bắt đầu điều trị với liệu pháp phối hợp các thuốc kháng retrovirus {CART). Cũng đã có báo cáo về các rồi loạn tự miễn dịch (như bệnh Graves) xáy ra, tuy nhiên, thời gian bắt đầu khác nhau, và có thể xảy ra nhiều tháng sau thời diễm bắt đầu điều trị (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Một số trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo, đặc biệt ởbệnh nhân có những yếu tố nguy cơ đã biết, nhiễm HIV tiến triển hoặc thời gian điều trị băng liệu pháp phôi hợp thuốc kháng retrovirus (CARTT) kéo dài. Tân suất của tác dụng không. mong muôn này vẫn chưa được rõ (xem phân Cảnh báo và thận trọng). Trẻ em Trẻ em từ 14 ngày tuổi trở lên, tính an toàn tương tự như đã quan sát được trên người lớn (xem bàng trên). Báo cáo tác dung không mong muốn; Việc báo cáo tác dụng, không mong muốn sau khi thuốc được lưu hành là quan trọng, giúp tiếp tục theo đõi cán cân lợi ích/nguy cơkhi sử dụng thuốc. Nhân viên y tế cần báo cáo bất kỳ tác dụng không. mong muốn nào của thuốc theo hệ thống, báo cáo của quốc gia. QUA LIEU Cho đến nay, dữ liệu về quá liều Kaletra cấp tính ởngười còn hạn chế. Đã có báo cáo về quá liều dung dịch uống Kaletra (kế cá báo cáo tử vong). Các triệu chứng sau đây đã được báo cáo khi vô tinh sử dụng quá liễu ởtrẻ sinh non, blok nhĩ thất toàn bộ, bệnh tim không rõ nguyên nhân, nhiễm acid lactic và suy thận cap. Những triệu chứng lâm sàng đã được ghi nhận trên chó bao gồm tăng tiết nước bọt, nôn và tiêu chay/phanbat thường. Các dấu hiệu ngộ độc dã dược ghi nhận trên chuột nhắt, chuột công và chó bao gồm piám hoạt động, mất điều hòa, gầy mòn, mất nước và run. Không có thuốc giải dộc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Kaletra. Nên xử trí quá liều Kaletra bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gầm theo dõi dấu hiệu sinh tồn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi có chỉ định can loại bỏ lượng thuốc chưa hấp thu qua niêm mạc ruột bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Sử dụng than hoạt cũng có thé giúp loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu. Kaletra gắn mạnh với protein vì vậy thâm tích có thể không hiệu quá trong việc loại bỏ đáng kế thành phần có hoạt tính. Tuy nhiên, thẩm tích có thể loại bỏ cả alcohol và propylene glycol trong trường hợp dùng quá liều Kaletra dung dịch uống. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ DƯỢC LỰC HỌC Nhóm trị liệu:Thuốc kháng virus đường dùng toàn thân, ức chế protease, điều trị nhiễm HIV, dang thuốc phối hợp, mã 1§ shy ^ ATC: JOS5AR10 Cơ chế tác dung: Hoạt chất kháng virus của Kaletra làlopinavir. Lopinavir làchat ức chế enzym protease của virus HIV-I và HIV-2. Sự ức chế protease của HIV ngăn cản thủy phân gag-pol polyprotein dẫn đến hình thành ra các virus không hoàn chỉnh và không lây nhiễm. Ánh hướng trên điên tâm đồ: Ảnh hưởng của thuốc lên khoảng QTcF được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, có kiểm soát, chéo đôi, dùng đối chứng placebo và moxifloxacin 400 mg 1lần mỗi ngày, tiến hành trên 39 người tình nguyện khỏe mạnh với 10 lần ghi điện tâm đồ trong vòng 12 giờ vào ngày thứ 3. Giá trị trung bình khác biệt (khoảng tin cậy 95%) của khoảng QTCF so với placebo là3,6 (6,3) với liều 400/100 mg 2lần mỗi ngày và 13,1 (15,8) với liều lớn hơn liều điều trị 800/200 mg 2lần mỗi ngày. Liponavir/ritonavir liều cao (800/200 mg 2lần mỗi ngày) làm kéo dài khoảng QRS từ 6mili giây lên 9,5 mili gidy gop phân kéo đài khoảng QT. Giá trị khoảng QTcF ghi nhận được trong ngày thứ 3 tương ứng với 2 chế độ liều trên cao hon gap khoang 1,5 lần và 3lần so với liều khuyến cáo của liponavir/ritonavir sử dung Ilần mỗi ngày hoặc 2lần mỗi ngày ởtrạng thái cân bằng. Không bệnh nhân nào có mức tăng QTcF >60 mili giây so
với
giá trị nền hoặc khoảng QTcF vượt quá ngưỡng có thể gây biểu hiện trên lâm sàng là500 mili giây.
Cùng trong nghiên cứu này, sự tăng nhẹ khoảng PR cũng được ghi nhận ởcác bệnh nhân dùng liponavir/ritonavir vào ngày
thứ 3. Mức thay đổi trung bình so với giá trị nền của khoảng PR năm trong khoảng ]1,6 đến 24,4 mili giây được ghi nhận
trong vòng 12 giờ sau khi dùng thuốc. Khoảng PR tối đa ghi nhận được là 286 mili giây và không ghi nhận được trường
hợp nào có giá trị hàng giây trong hay block tim độ 2hoặc độ 3nào (xem phần Cánh báo và thận trọng).
Hoat tinh khang virus trên in vitro: Hoat tinh khang virus trén in vitro cua lopinavir voi chung HIV phong thi nghiệm và
phân lập từ lâm sàng đã được đánh giá tương ứng trên các dòng nguyên bào lympho và các tế bao lympho mau ngoai bién
gây nhiễm. Trong trường hợp không có mặt huyết thanh người, ICso trung bình của lopinavir với 5chủng HIV-I phòng thí
nghiệm là 19 nM. Trong trường hợp không có mặt và có 50% huyết thanh người thì giá trị ICso trung bình cúa lopinavir với
chúng HIV-lịng trên đòng tế bào MT4 tương ứng là 17 nM và 102 nM. Ởtrường hợp không có mặt huyết thanh người, giá
trị ECso trung bình của liponavir với một số chủng HIV-I được phân lập từ lâm sàng là6,5 nM.
Kháng thuốc
Chọn lọc kháng thuốc trên in vitro
Một số chủng phân lập HIV-I giảm nhạy cảm với lopinavir đã được chọn lọc trên # vitro. HIV-1 duge nuôi cây trong môi
trường có chứa lopinavir đơn độc và chứa liponavir kết hợp ritonavir ởcác tỷ lệ nồng độ tương ứng với khoảng nồng độ
được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng Lopinavir/ritonavir. Phân tích kiểu gen và kiểu hình các virus được chọn lọc
trong môi trường này cho thấy sự có mặt của ritonavir, với các nồng độ thử không ảnh hưởng đến việc chọn lọc virus
kháng lopinavir. Nhìn chung, phân tích đặc điểm kiểu hình đề kháng chéo trên # vitro giữa lopinavir và các thuốc ức chế
protease khác cho thấy sự giảm nhạy cảm với lopinavir có mối tương quan chặt chẽ với sự giảm nhạy cảm với ritonavir và
indinavir, nhưng không có mối tương quan chặt chẽ nào với sự giảm nhạy cảm với amprenavir, saquinavir và nelfinavir.
Phân tích kháng thuốc ởbệnh nhân chưa điều trị thuốc ARV
Trong các nghiên cứu lâm sàng với số lượng hạn chế chủng phân lập được lựa chọn đề kháng lopinavir chưa được ghi
nhận ởbệnh nhân mới không có kháng ức chế protease ởmức nền. Xem thêm thông tin chỉ tiết trong các thử nghiệm lâm
sàng.
Phân tích kháng thuốc ởbệnh nhân đã điều trị thuốc ức chế protease
Chọn lọc đề kháng với lopinavir ởbệnh nhân bị thất bại với phác đồ điều trị bằng thuốc ức chế protease trước đó được mô
tả bằng phân tích dọc các chủng phân lập được từ 19 bệnh nhân đã điều trị với thuốc ức chế protease trong 2nghiên cứu
pha
IIvà một nghiên cứu pha HI, đối tượng nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân không ức chế được hoàn toàn sự phát
triển của virus hoặc có sự tăng số lượng virus bùng phát lại sau khi đã có đáp ứng ban đầu với thuốc và những bệnh nhân
có tăng kháng thuốc trên # vo giữa mức nền và mức xuất hiện lại (được định nghĩa là sự xuất hiện đột biễn mới hoặc
thay đôi 2lần nhạy cảm kiểu hình với lopinavir). Sự kháng thuốc tăng lên phổ biến nhất ởbệnh nhân mà chủng phân lập
nền đã có một số đột biến khác liên quan đến các thuốc ức chế protease, nhưng mức độ nhạy cảm với lopinavir <40 lần so với mức nền. Những đột biến thường gặp nhất là V§2A, I54V và M46I. Các đột biến L33F, I50V và V321 phối hợp với 147V/A cũng đã được ghi nhận. 19 chúng phân lập có IC;o tăng 4,3 lần so với các chủng phân lập nền (từ 6,2 đến 43 lần so với virus hoang dại). Kiểu gen liên quan đến kiểu hình giảm nhạy cảm với lolinavir ở những virus được chọn lọc bởi các thuốc ức chế protease khác. Hoạt tính kháng virus trên /m vửro của lopInavir trên đã được đánh giá trên I12 chủng phân lập từ các bệnh nhân đã được đánh giá thất bại điều trị với một hoặc nhiều thuốc ức chế protease. Trong phạm vi các chủng này, các đột biến trên HIV protease liên quan đến giảm nhạy cảm với lopinavir trên # vửzo là: LI0F/U/R/V, K20M/R, L241, M461/L, F53L, 154L/T/V, L63P, A711/L/T/V, V82A/F/T, I84V và L90M. Giá trị ECso trung bình của lopinavir với các chúng phân lập đột biến ởcác vị tri acid amin 0-3, 4-5, 6-7, va 8-10 trén amino acid tuong ứng cao hơn gap 0,8; 2,7; 13,5 và 44,0 lần so với ECso của chủng HIV hoang đại. Trên l6 virus có sự thay đôi lớn hơn 20 lần đều chứa các đột biến Ởcác vị trí I0, 54, 63 cộng 82 và/hoặc 84. Ngoài ra, chúng còn chứa trung bình khoảng 3đột biến tại các vị trí acid amin số 20, 24, 46, 53, 71 và 90. Ngoài các đột biến được mô tả ởtrên, đột biến V321 và 147A đã được ghi nhận ởcác chủng xuất hiện lại có giảm nhạy cảm với lopinavir ởbệnh nhân đã sử dụng thuốc ức chế protease đang sử dụng lopinavir/ritonavir. Các đột biến I47A, L76V đã được ghi nhận ở các chủng xuất hiện lại giảm nhạy cảm với lopinavir ở bệnh nhân đang sử dụng lopinavir/ritonavir. Kết luận liên quan đến ýnghĩa của các đột biến riêng biệt hoặc các đột biến chung có thể thay đổi với các dữ liệu bỗ sung do đó nên tham khảo các hệ thống phân tích hiện tại kiếm tra kháng thuốc. Hoạt tính kháng virus của lopinavir/ritonavir ở những bệnh nhân đã thất bại điều trị với thuốc ức chế protease Ýnghĩa lâm sàng của sự giảm nhạy cảm với lopinavir trén in vitro duge danh giá thông qua đáp ứng virus với liệu pháp lopinavir/ritonavir so với giá trị nền kiểu gen và kiểu hình virus ở56 bệnh nhân đã thất bại điều trị với nhiều thuốc ức chế protease trước đó. Giá trị ECso của lopinavrr với 56 chủng virus phân lập nền cao hơn từ 0,6 đến 96 lần gia tri ECs voi 16 œ chủng HIV hoang dại. Sau 48 tuần điều trị với lopinavir/ritonavir, efavirenz và các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược có nguồn gốc nueleosid, tải lượng ARN của virus HIV <400 phiên bán/ml đã được ghi nhận 93% (25/27), 73% (11/15) va 25% (2/8) số bệnh nhân có sự giảm nhạy cảm với lopinavir so với giá trị nền tương ứng _< 10 lần, từ 10 đến 40 lần và > 40
lần. Ngoài ra, đáp ứng virus đã được ghi nhận ở91% (21/23), 71% (15/21) và 33% (2/6) bệnh nhân có 0-5, 6-7 và 8-L0 đột
biến trên HTV protease liên quan đến giảm nhạy cảm với lopinavir trên ứ viro. Do những bệnh nhân không phơi nhiễm
với Kaletra hoặc efavirenz trước đó, một phan đấp ứng có thể do hoạt tính khang virus cia efavirenz, đặc biệt ởbệnh nhân
mang virus có đề kháng cao với lopinavir. Nghiên cứu này không có nhóm bệnh nhân đổi chứng không sử dụng
Topinavirritonavir.
Kháng chéo
Hoạt tính của các thuốc ức chế proteasc với các chủng phân lập có sự tăng để kháng với lopinavir sau khi điều trị
lopinaviríritonavir ởbệnh nhân đã từng sử dựng thuốc ức chế protease: Sự có mặt của hiện tượng kháng chéo với các thuốc
ức chế protease khác dã được phân tích trên 18 chủng phân lập xuất hiện lại cho thấy có sự tiến triển của đề kháng,
lopinavir trong 3nghiên cứu pha IIvà 1nghiên cứu pha II của lopinavir/ritonavir trên bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc ức
chế protease. Giá trị ICs trung bình của lopinavir với 18 chủng phân lập nên và xuất hiện lại tương ứng gấp 6,9 và 63 lần
So với chủng HIV hoang đại. Nhìn chung, các chủng phân lập xuất hiện lại đều lưu giữ được (nếu kháng chéo ởmức nền)
hoặc phát triển kháng chéo đáng, kể với indinavir, saquinavir và atazanavir. Giảm nhẹ sinh hoạt tính của amprenavir giảm
nhẹ đã được ghi nhận với giá trị ÍCạo trung bình tăng từ 3,7 đến 8 lần tương ứng với các chủng nền và chủng xuất hiện lại.
Những chong phân lập còn nhạy cảm với tipranavir tăng giá trị ICss trung bình tương ứng 1,9 và 1,8 lần với các chủng nên
và chủng xuất hiện lại so với chủng virus hoang dại. Nên tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của Aptivus để bổ sung
thêm thông tin sử dụng tipranavir bao gồm các yếu tổ kiểu hình dự đoán đáp ứng trong điều trị HIV-I đã kháng lại
lopinavir.

Kết quả nghiên cứu lâm sàng
‘fac dụng của lopinavir/ritonavir (phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác) lên các chất chỉ điểm sinh học (hàm lượng,
ARN của virus HIV trong huyết tương và số lượng tế bào TCD4+) đã được đánh giá trong các nghiên cứu đối chứng có
kiểm soát có sử dụng lopinavir/ritonavir trong khoảng thời gian từ 48 đến 360 tuần.
Sử dung thuốc cho người lớn
Mới bệnh nhân chưa từng điều trị thuắc khẳng virus
Nghiên cứu M98-863 có phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi tiển hành trên 653 bệnh nhân chưa từng điều trị thuốc kháng virus
được sử dụng lopinavirrotinavir (400/100 mg 2lần mỗi ngày) được so sánh với nelfñnavir (750 mg 3lần mỗi ngày),
stavudin và lamivudin. Số lượng tế bào T CD4+ trung bình ởmức nền là 259 tế bào/mmẺ (dao động từ 2 đến 949 tế
bào/mm””) va ham long ARN của virus HIV-I ởmức nên là 4,9 logo phiên bản/mI (dao dộng từ 2,6 đến 6,8 logu phiên

ban/ml).
Bang!
Kết quá ởtuần thứ 48: Nghiên cứu M98-863
Lopinavir/ritonavir Nelfinavir
(N=326) (N=327)
Tiàm lượng ARN của HIV <400 phiên bản/m]* 759% 63% Hàm lượng ARN của HIV <50 phiên bản/ml*† 67% 52% 86 long t&bao TCD4+ trung binh ting so voi nén (18 207 195 bào/mm`) *Trong đó, những bệnh nhân thiêu kết quả xét nghiệm được coi 1athat bại về mặt virus học. †p<0,001 113 bệnh nhân điều trị bằng nelfinavir và 74 bệnh nhân điều trị bằng lopinavir/ritonavir có hàm lượng ARN của HIV trên 400 phiên bản/ml trong khoảng thời gian điều trị từ tuần 24 đến tuần 96. Trong số đó, các chủng phân lập từ 96 bệnh nhân diều trị với nelfinavir và 51 bệnh nhân điều trị lopinavir/ritonavir có thể được khuyếch đại để đánh giá kháng thuốc. Kháng nelfinavir dược định nghĩa bởi sự có mặt của gen đột biến D30N hoặc L90M đã được ghỉ nhận ở 41/96 bệnh nhân (43%). Kháng lopinavir dược dịnh nghĩ bởi sự có mặt của bắt kỳ đột biến ởvị trí khởi đầu hoặc ởvị trí hoạt động trên protease (xem phần trên) đã được ghí nhận 0/50 bệnh nhân (0%). Sự vắng mặt của virus kháng lopinavir đã được xác nhận qua phân tích kiểu hình. Sự duy trì đáp ứng virus với lopinavir/ritobavir (phối hợp với thuốc ức chế enzym phiên mã ngược có nguồn gốc nucleosid/nucleotid) cũng đã được ghỉ nhận trong Jnghiên cứu nhỏ ởpha II (M97-720) trong suốt 360 tuần điều trị. Nghiên cứu gôm 100 bệnh nhân được bắt dầu diều trị với lopinavirfritonavir (bao gồm 51 bệnh nhân sử dụng liều 400/100 mg 2lần mỗi ngày và 49 bệnh nhân sử dụng liều 200/100 mg 2lần mỗi ngày hoặc 400/200 mg 2lần mí ngày). Tất cả bệnh nhân được công khai đổi liều lopinavir/ritonavir ởmức liều 400/100 mg 2 lần mỗi ngày vào khoảng giữa tuần 48 và tuần 72, Có 39 bệnh nhân (39%) không tiếp tục nghiên cứu, trong đó 16 bệnh nhân (16%) đừng điều trị do gặp các biến cố bắt lợi, một bệnh nhân trong số đó đã tử vong. 6l bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu (35 bệnh nhân sử dụng liều khuyến cáo 400/100 mg 2lần mỗi ngày trong suốt quá trình nghiên cứu). Bảng 2 Kết quả ởtuần 360: Nghiên cứu M97-720 Lopinavir/ritonavir (N=100) Hàm lượng ARN cia HIV <400 phién ban/ml 61% Hàm lượng ARN của HIV <50 phiên ban/ml 59% Mức tang trung binh ctia s6 luong tébao TCD4+ so véi nén (té bao/mm’) 501 Sau 360 tuân, phân tích kiêu gen của các chủng virus phân lập đã được tiên hành ở19 trong 28 bệnh nhân được xác nhận có hàm lượng ARN của HIV trên 400 phiên bản/ml cho thấy không có đột biến ởvị trí khởi đầu hay ở vị trí hoạt động trên protease (amino acid ởcác vị trí 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 và 90) hoặc sự kháng thể hiện trên kiểu hình của thuốc ức chế protease. Bệnh nhân đã điều trị thuốc kháng retrovirus trước đó Nghiên cứu M97-765 là thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đánh giá điều trị bằng Kaletra ởhai mức liều (400/100 mg 2 lần/ngày và 400/200 mg 2lần/ngày) +nevirapine (200 mg 2lần/ngày) +2NRTIs ở70 bệnh nhân đã dùng một ức chế protease và chưa dùng ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (NNRT). Số lượng CD4 trung bình trước điều trị là 349 tế bào/mm3 (dao động từ 72-807 tế bào/mm3) và số lượng HIV-I RNA trong huyết tương trung bình trước điều trị là 4.0 logo bản sao/mL, (dao động từ 2.9-5.8 logie bản sao/mL). Bảng 3 Kết quả ởtuần thứ 24: Nghiên cứu M97-765 Kaletra 400/100 mg (N=36) Hàm lượng ARN ctia HIV <400 phién ban/ml (ITT)* 75% Hàm lượng ARN cua HIV <50 phién ban/ml (ITT)* 58% Số lượng tébao TCD4+ trung binh tang so véi nén (té bao/mm”) 174 *Trong do, nhitng bénh nhan thiéu két qua xét nghiém duoc coi la thất bại vê mặt virus học. Nghiên cứu M98-957 lànghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, đánh giá điều trị bằng Kaletra ởhai mức liều (400/ 100mg, 2lần/ ngày và 533/133mg, 2lần/ngày) +efavirenz (600mg, 1lần/ngày) +NRTIs trên 57 bệnh nhân đã sử dụng nhiều ức chế protease và chưa dùng ức chế enzym sao chép ngược non-nueleosid (NNRTD. Giữa tuần 24 và tuần 48, bệnh nhân đang dùng liều 400/100mg được chuyên sang liều 533/133mg. Số lượng CD4 trung bình trước điều trị là 220 tế bào/mm3 (dao động từ 13-1030 tếbào/mm3) Bảng 4 Kết quả ởtuần thứ 48: Nghiên cứu M98-957 Kaletra 400/100 mg (N=57) Ham luong ARN cua HIV <400 phiên ban/ml * 65% Số lượng tếbào TCD4+ trung bình tăng so với nên (tê bào/mm”) 94 *Irong đó, những bệnh nhân thiểu kết quả xét nghiệm được coi làthất bại vê mặt virus học. Sứ dụng thuốc cho bệnh nhân nhỉ Một nghiên cứu mở M98-940 về dạng bào chế lỏng của lopinavir/ritonavir tiến hành trên 100 bệnh nhi trong đó có 44% bệnh nhi chưa điều trị với thuốc kháng retrovirus và 56% bệnh nhi đã điều trị với thuốc kháng retrovirus. Tất cả các bênh nhân đều chưa từng sử dụng thuốc ức chế enzym phiên mã ngược không có nguồn gốc nucleosid (NNRTIs). Bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nghiên vào 1trong 2nhóm sử dụng liều 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir trên 1mỶ diện tích bề mặt cơ thể và nhóm sử dụng liều 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir trên 1mỶ diện tích bề mặt cơ thể. Những bệnh nhân chưa điều trị với thuốc kháng retrovirus được sử dụng thuốc ức chế enzym phiên mã ngược nguồn gốc nucleosid (NRTIs). Còn những bệnh nhân đã từng điều trị với thuốc kháng virus thì được sử dụng nevirapin kết hợp với 2thuốc ức chế enzym phiên mã ngược nguồn gôc nucleosid. Tính an toàn, hiệu quả và các đặc tính dược động học của hai chế độ liều được, đánh giá sau 3tuần điều trị ởmỗi bệnh nhân. Sau đó, tất cả các bệnh nhân được tiếp tục sử dụng liều 300/75 mg trên lmỸ điện tích bề mặt cơ thể. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 5tuổi (dao động từ 6tháng đến 12 tuổi), trong đó 14 bệnh nhân dưới 2tuổi và 6bệnh nhân nhỏ hơn hoặc bằng 1tuổi. Số lượng tếbào TCD4+ trung bình ởmức nền là 838 tế bào/mm” và hàm lượng ARN của HIV-1 trung bình ởmức nên là4,7 logy phién ban/ml. Bang 5 Kết quả nghiên cứu M98-940 ởtuần 48 Bệnh nhân chưa từng điều trị với | Bệnh nhân đã được điều trị thuôc kháng retrovirus trước đó với thuộc khang retrovirus (N=44) (N=56) Hàm lượng ARN của HIV < 400 phiên 84% 75% ban/ml Mức tăng trung bình của sô lượng tê bào T 404 284 CD4+ so với nên (tế bào/mm”) Nghiên cứu P1030 làmột nghiên cứu nhãn mở, dùng liều để đánh giá chỉ số dược động học, khả năng dung nạp, tính an toàn và hiệu quả của dung dịch uống Kaletra ởliều 300 mg lopinvair/75 mg ritonavir mỗi m” ngày hai lần kèm 2NRTIs 6 trẻ từ 14 ngày đến dưới 6tháng tuổi bị nhiễm HIV-I. Ở các đối tượng đầu vào, hàm lượng ARN của HIV-I là 6,0 (dao động tử 4,7-7,2) logo bản sao/ml và số lượng phần trăm tế bào CD4+T là41 (dao động từ 16-59). Bang 6 Két quả ởtuân 24: nghiên cứu P1030 18 Tuôi: >14 ngày đến <6tuần Tuổi: >6 tuần đến <6tháng (N=10) (N=21) Hàm lượng ARN của HIV <400 ban 70% 48% sao/ml* Mức thay đôi của số lượng tế bào T -1% (95% CI: -10, 18) +4% (95% CI: -1, 9) CD4+ so với nền (tế bào/mm”) (n=6) (n=19) *Ti lệcác déi trong cé HIV-1 <400 ban sao/ml va van tiếp tục nghiên cứu. Nghiên cứu P1060 làmột thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên với liệu pháp điều trị bằng nevirpine so với lopinvair/ritonavir ở những đối tượng từ 2đến 36 tháng tuổi bị nhiễm HIV-1, đối tượng phơi nhiễm với nevirapine (Nhóm I)và không (Nhóm II) trong thời kỳ mang thai để phòng ngừa lây từ mẹ sang con. Lopinavir/ritonavir được dùng mỗi ngày ởliều lượng 16/4 mg/kg đối với trẻ 2đến <6tháng, 12/3 mg/kg déi với trẻ >6
tháng và <15 kg, 10/2.5 mg/kg 6tré >6tháng và >15 kg đến < 40 kg hoặc 400/100 mg cho các đối tượng >40 kg. Phác
đồ dựa trén nevirapine là 160-200 mg/m” mỗi ngày trong 14 ngày, sau đó 160-200 mg/mˆ mỗi 12 giờ. Cả hai nhóm điều trị
bao gồm zidovudine 180 mg/m” mỗi 12 giờ và lamivudine 4mg/kg mỗi 12 giờ. Theo đõi 48 tuần ởNhóm Ivà 72 tuần ở
Nhóm II. Ở các đối tượng đầu vào, độ tuổi trung bình là 0,7 năm, lượng tế bào CD4T là 1147 tế bào/mm”, tương đương
19% và hàm lượng ARN của HIV-I là>750,000 bản sao/ml. Trong số 13 bệnh nhân bị suy giảm khả năng kháng virus,
không tìm thấy sự kháng lopinavir/ritonavir trong dữ liệu kháng thuốc.

Bang 7
Kết quả tuần 24: Nghiên cứu P1060
Nhóm I Nhóm II
lopinavir/ritonavir nevirapine lopinavir/ritonavir nevirapine
(N=82) (N=82) (N=140) (N=147)
That bai vé mat vius 21,7% 39,6% 19,3% 40,8%
hoc*
*Xác định băng hàm lượng ARN của HIV-I1 trong huyệt tương >400 bản sao/ml ởtuân 24 hoặc sự hôi phục của virus >
4000 bản sao/ml sau tuân 24. Tỉ lệthât bại kêt hợp giữa các liệu pháp điêu trị khác nhau giữa các độ tuôi xác định bởi độ
đúng ước tính với mỗi lứa tuổi, p=0,015 (Nhóm J), p< 0,001 (Nhóm II). Nghiên cứu CHER làmột nghiên cứu ngẫu nhiên,, nhãn mở, so sánh 3chiến lược điều trị (điều trị muộn, điều trị sớm trong 40 tuần, hoặc điều trị sớm trong 96 tuần) ởtrẻ bị nhiễm HIV-I thời kỳ chu sinh. Liệu pháp điều trị là zidovudine + lamivudine + 300 mg lopinavir/75 mg ritonavirm” ngày hai lần tới 6tháng tuổi; sau đó 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir/m” ngày hai lần. Không có báo cáo nào về việc thất bại do liệu pháp điều trị hạn chế độc tính. Bang 8 Tỷ lệnguy hiểm đối với tử vong hoặc thất bại điều trị của liệu pháp đầu tiên liên quan đến điều trị muộn ART: Nghiên cứu CHER Tuân 40 (N=13) Tuan 96 (N=13) Tỷ lệ nguy hiểm đổi với tử vong hoặc 0,139 0,332 thất bại điều trị* *That bai diéu trị được xác định làthât bại vê lâm sàng, vê tiên triên miễn dịch học, vê virus học hoặc kêt quả hạn chê độc tính ART. _ ; p=0,0005 (tuan 40); p<0,0008 (tuân 96) DƯỢC ĐỘNG HOC Các đặc tính dược động học của lopinavir phối hợp với ritonavir được đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh và trên bệnh nhân bị nhiễm HIV, không có sự khác biệt đáng kế được phi nhận giữa hai nhóm này. Lopinavir được chuyên hóa chủ yếu hoàn toàn qua CYP3A. Ritonavir ức chế quá trình chuyển hóa của lopinavir, do đó làm tăng nông độ của lopinavir trong huyết tương. Các nghiên cứu cho thấy, điều tri bang Kaletra 400/100 mg 2lần mỗi ngày tạo nồng độ lopinavir ở trạng thái cân bằng trong huyết tương cao hơn gấp 15 đến 20 lần nồng độ của ritonavir ởbệnh nhân bị nhiễm HIV. Nồng độ ritonavir íthơn 7% so với nồng độ thu được sau khi dùng ritonavir liều 600 mg 2lần mỗi ngày. Nghiên cứu kháng virus trên ro cho thấy giá trị ECso của lopinavir thấp hơn gần 10 lần so với ritonavir. Do đó hoạt tính kháng virus của Kaletra làdo lopinavir. Hap thu Dung da liều 400/100 mg lopinavir/ritonavir 2lần mỗi ngày trong 2tuần với điều kiện không hạn chế về chế độ ăn cho thấy nồng độ đỉnh của lopinavir trong huyết tương (Cma„) (giá trị trung bình +SD) là 12,3 +5,4 ng/ml, xuất hiện khoảng 4 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ đáy ởtrạng thái ôn định thu được trước khi sử dụng liều buổi sáng là 8,1 +5„7 ug/ml. Gia trị AUC của lopinavir với khoảng cách liều là 12 giờ đạt trung binh 1a 113,2 +60,5 pg*h/ml. Sinh kha dung tuyét d6i cia lopinavir khi phối hợp với ritonavir chưa được thiết lập trên người. Ảnh hưởng của thức ăn lên sự hấp thu khi dùng đường uống Kaletra dạng viên nang mềm và dung dịch uống có tính tương đương sinh học trong những điều kiện không ăn kiêng (thức ăn có lượng chất béo vừa phải). Dùng Kaletra viên nang mềm liều duy nhất 400/100 mg với chế độ ăn chất béo vừa phải (500-682 kcal, 22.7-25.1% từ chất béo) làm tăng AUC va C,,,, cla lopinavir lén trung binh 48% va 23% khi so sánh với chế độ ăn kiêng. Đối với Kaletra dung dịch uống, tăng tương ứng AUC và C„„„ của lopinavir là 80% và 54%. So sánh với chế độ ăn kiêng, dùng Kaletra với chế độ ăn nhiều chất béo (872 kcal, 55.8% từ chất béo) làm tăng AUC và C„„„ của lopinavir lên khoảng 97% và 43% đối với viên nang mềm; 130% và 56% đối với dung dịch uống. Để làm tăng sinh khả dụng và giảm thiểu tính biến đổi về được động học nên dùng Kaletra với thức ăn. 19 W0 ` tee`: Vá+ X ‘ Phan bo Ởtrạng thái ôn định, tỷ lệ lopinavir gắn với protein trong huyết tương khoảng 98-99%. Lopinavir gắn với cả alpha-1-acid glycoprotein (AAG) và albumin, tuy nhiên lopinavir có áilực cao hơn với AAG. Ởtrạng thái ổn định, liên kết lopinavir với protein vẫn hằng định trong khoảng nồng độ đã được ghi nhận sau khi sử dụng Kaletra liều 400/100 mg 2lần mỗi ngày và tỷ lệnày làtương tự giữa nhóm người tình nguyện khỏe mạnh và nhóm bệnh nhân nhiễm HIV. Chuyên hóa Thử nghiệm ¡z vo tiến hành trên microsom gan người cho thấy lopinavir chủ yếu được chuyển hóa bằng quá trình oxy hóa khử. Lopinavir chuyên hóa chủ yếu bởi hệ thống cytochrom P450 tại gan, phần lớn là do nhóm isozym CYP3A. Ritonavir là một thuốc ức chế mạnh CYP3A, ức chế quá trình chuyển hóa của lopinavir vì vậy làm tăng nồng độ của lopinavir trong huyết tương. Một nghiên cứu sử dụng liponavir gắn đồng vị phóng xạ '*C-lopinavir tiến hành trên người cho thấy 89% hoạt tính phóng xa trong huyết tương sau khi dùng 1liều Lopinavir/ritonavir 400/100 mg là do chất mẹ. Có ítnhất 13 dẫn chất chuyển hóa chất oxy hóa từ liponavir được tìm thấy trên người. Cặp đồng phân epime của chất chuyên hóa tại các vị trí 4-oxo và 4-hydro làchất chuyển hóa chính có hoạt tính kháng virus nhưng hoạt tính phóng xạ trong huyết tương rất thấp. Ritonavir có tác dụng cảm ứng enzym dẫn đến tự cảm ứng chuyên hóa của chính nó và có thể cảm ứng sự chuyên hóa của lopinavir. Nồng độ lopinavir từ liều dùng trước giảm trong suốt thời gian dùng đa liều và nồng độ này ổn định sau khoảng 10 ngày đến 2tuần. Thải trừ Sau khi sử dụng '“C- -lopinavir/ritonavir liều 400/100 mg có khoảng 10,4 +2,3% và 82,6 +2,5% liều dùng của ''C- -lopinavir được phát hiện trong nước tiêu và phân. Lượng lopinavir không bị biến đôi chiếm khoảng 2,2% và 19,8% liều dùng xuất hiện tương ứng trong nước tiêu và phân. Sau khi sử dụng đa liều, có íthơn 3% lượng lopinavir bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không bị biến đổi. Thời gian bán thải của lopinavir với khoảng cách đưa liều 12 giờ trung bình khoảng 5-6 giờ, độ thanh thải đường uống biêu kiến (CL/F) của lopinavir là6đến 71⁄h. Những đối tương đặc biêt Bệnh nhân nhỉ Dữ liệu về dược động học ởtrẻ em dưới 2tuổi còn hạn chế. Dược động học của dung dịch uống lopinavir/ritonavir liều 300/75 mg/m” 2lần mỗi ngày và 230/57,5 mg/mỶ 2lần mỗi ngày được nghiên cứu trên 53 bệnh nhân nhi, có tuổi dao động từ 6 tháng đến 12 tuổi. Ởtrạng thái ôn định giá trị các thong s6 AUC, Cmax và C„¡a của lopinavir tương ứng là72,6 +31,1 ugsh/ml, 8,2 +2,9 ug/ml va 3,4 +2,1 pg/ml sau khi uống dung dich lopinavir/ritonavir liều 230/57,5 mg/m” 2lần mỗi ngày khéng phéi hợp nevirapin (n=12); giá trị các thông sô tương ứng là 85,8 +36,9 ygeh/ml. 10,0 +3,3 pg/ml va 3,6 +3,5 pg/ml sau khi uống dung dịch lopinavir/ritonavir liều 300/75 mg/m? 2lan mdi ngày có phối hợp nevirapin (n=12). Chế độ liêu 230/57,5 mg/m” 2lần mỗi ngày không phối hợp nevirapin và chế độ liều 300/75 mg/m” 2lần mỗi ngày có phối hợp nevirapin đều cho nồng độ lopinavir trong huyết tương tương tự như giá trị thu được ởbệnh nhân người lớn trưởng thành sử dụng liều 400/100 mg 2lần mỗi ngày không phối hợp nevirapin. Giới tính, chủng tộc và tuổi Dược động học của Kaletra chưa được nghiên cứu ởngười cao tuổi. Không có mối liên quan giữa tuổi, giới tính với sự khác nhau về được động học được ghi nhận ởbệnh nhân trưởng thành. Không nhận thấy có sự khác nhau về dược động học do chủng tộc. Suy giảm chức năng thận Dược động học của Kaletra chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận; tuy nhiên do độ thanh thải thận của lopinavir không đáng kể nên có ítkhả năng độ thanh thải toàn phần của cơ thé bi giảm ởbệnh nhân suy thận. Suy gidm chức HĂHg gan Các thông số dược động học ở trạng thái ổn định của lopinavir trên bệnh nhân nhiễm HIV có suy giảm chức năng gan nhẹ đến trung bình được so sánh với bệnh nhân bị nhiễm HIV có chức năng gan bình thường trong một nghiên cứu đa liều sử dụng lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2lần mỗi ngày. Nồng độ trong máu của lopinavir tăng khoảng 30% đã được ghỉ nhận nhưng sự tăng này không được coi làcó ýnghĩa lâm sàng. DU LIEU AN TOAN TIEN LAM SANG Các nghiên cứu về độc tính của liều lặp lại tiến hành trên động vật gặm nhắm và chó đã xác định được những cơ quan đích chính là gan, thận, tuyến giáp, lách và hồng cầu lưu hành trong máu. Sự thay đổi tại gan cho thấy có sự phông lên của tế bào kèm theo thái hóa trung tâm. Mặc dù phơi nhiễm gây ra những thay đổi trên là tương đương hoặc thấp hơn nồng độ trên lâm sàng ởngười, nhưng liều dùng trên động vật cao hơn 6lần liều khuyến cáo trên lâm sàng. Thoái hóa nhẹ ông thận đã quan sát được trên nông chuột nhất đã phơi nhiễm gấp ítnhất 2lần so với nồng độ khuyến cáo trên người; trong khi đó thận không bị ảnh hưởng ở chuột cống và chó. Nồng độ thyroxin trong huyết thanh giảm dẫn đến tăng giải phóng TSH làm phì đại các tế bào nang tuyến dù được quan sát ởchuột cống. Sự thay đổi này có tính chất thuận nghịch khi ngừng dùng thuốc và không xuất hiện ởchuột nhắt và chó. Xét nghiệm Coomb âm tính hong cầu không đều và hồng cầu biến dạng được quan sát thấy ởchuột cống nhưng không thấy ởchuột nhắt và chó. Lách to kết hợp với chứng mô bào huyết đã được phát hiện ởchuột cống những không thấy ởcác loài khác. Nồng độ cholesterol trong huyết thanh tăng lên ởđộng vật gặm nhắm nhưng không tăng ởchó, trong khi đó nồng độ triglycerid lại chỉ tăng ởchuột nhất. Trén in vitro, kénh kali ởdòng tế bào tim người (HERG) đã bị ức chế 30% với nồng độ cao nhất của lopinavir/ritonavir được thử tương ứng gấp 7lần nồng độ trong huyết thanh toàn phan và 15 lần nồng độ đỉnh của đạng tự do trong huyết tương đạt được ởngười với liều khuyến cáo cao nhất. Ngược lại, nông độ tương tự của lopinavir/ritonavir không làm chậm lại sự tái cực ởcác sợi Purkinje của cơ tìm. Nong độ thấp hơn lopinavir/ritonavir không gây phong bế rõ rệt dòng kali (HERG). Nghiên cứu phân bố mô được tiến hành trên chuột cống cho thấy khả năng lưu giữ của thuốc trong tim làkhông đáng kể. Sau 72 giờ giá trị AUC trong tim đạt xấp xỉ 50% giá trị AUC đo được trong huyết tương. Do đó, có thể cho rằng nồng độ lopinavir trong tim cao hơn không đáng kế nồng độ trong huyết tương. 20 kr _ở chó, các sóng lồi hình chữ U trên điện tâm đồ đã được xác nhận là có liên quan đến kéo dài khoảng PR và làm chậm nhịp tim. Tác động này làdo khả năng ảnh hưởng đến nông độ các chât điện giải. Ýnghĩa lâm sàng của các dữ liệu tiền lâm sàng nói trên chưa được biết đến, tuy nhiên không thé loại trừ tác động trên tim người của thuốc (xem phần Cảnh báo và thận trọng, Tác dụng không mong muốn). Ở chuột cống gây độc tố trên bào thai (hỏng thai, giảm khả năng sống của bào thai, giảm cân nặng bào thai, tăng sự biến đổi bộ xương) và độc tính tăng trưởng sau khi sinh (giảm khả năng sống sót của chó con) đã được ghi nhận liều gây độc cho cá thể mẹ. Nồng độ toàn thân của lopinavir/ritonavir ởcá thể mẹ và liều gây độc ảnh hưởng đến phát triển của cá thể con thấp hơn nồng độ điều trị mong đợi ởngười. Nghiên cứu về khả năng sử dụng lâu dài gây ung thư của lopilovir/ritonavir trên chuột nhắt cho thấy thuốc không độc hại gen, không kích thích phân bào khởi tạo khối ugan, do đó được coi làkhông có nguy cơ trên người. Nghiên cứu khả năng sinh ung thư trên chuột cống không tìm thấy khả năng sinh khối ucủa thuốc. Lopinavir/ritonavir không gây đột biến gen trong các thử nghiệm ử viro và in vivo bao gồm thử nghiệm đảo ngược đột biến trên vi khuẩn Ames, xét nghiệm ulympho ởchuột nhắt, xét nghiệm vi nhân trên chuột nhắt và xét nghiệm sự sai lệch nhiễm sắc thể ởtế bào lympho của người. BAO QUAN Bảo quản dung dịch uông Kaletra trong tủ lạnh, ởnhiệt độ (2-8°C). : Trong khi sử dụng: nêu giữ thuộc ngoài tủ lạnh, cân bảo quản ởnhiệt độ không quá 25°C và bỏ phân còn lại sau 42 ngày (6 tuần). Tránh để gần nơi có nhiệt độ cao. DẠNG ĐÓNG GÓI Dung dịch uống Kaletra được đóng trong chai polyethylene terephthalate (PET) màu hồ phách với dung tích 60 ml. Mỗi hộp thuốc gồm 5chai 60ml và 5xy-lanh lấy thuốc dung tích 5ml, được chia độ tới 0.1 ml. Mỗi 5mL dung dịch thuốc chứa 400 mg lopinavir/100 mg ritonavir. HAN DUNG ; 24 tháng kê từ ngày sản xuât Không dùng thuốc quá hạn sử dụng. Đề thuốc ngoài tầm với của trẻ em. Thông báo với bác sĩnêu gặp bat kỳ tác dụng không mong muôn nào khi dùng thuôc. Dung dịch uống Kaletra được sản xuất bởi: Aesica Queenborough Ltd., North road, Queenbourough, Kent, MEI1 5EL, Anh Kalera I0-17-UK — cœi-0001.v43.0-UK/CCDS03080916,0217. TUQ.CỤC TRƯỞNG P.TRƯỜNG PHÒNG Pham Bhi Vin Hanh 21 Wh