Thuốc Kaletra: thành phần, liều dùng
| Tên Thuốc | Kaletra |
| Số Đăng Ký | VN-17802-14 |
| Hoạt Chất – Nồng độ/ hàm lượng | Lopinavir; Ritonavir- 80mg/1ml; 20mg/1ml |
| Dạng Bào Chế | Dung dịch uống |
| Quy cách đóng gói | Hộp 1 chai 160ml |
| Hạn sử dụng | 24 tháng |
| Công ty Sản Xuất | Abbott Laboratories 100 Abbott Park Road, Abbott Park, Illinois 60064. |
| Công ty Đăng ký | Abbott Laboratories 100 Abbott Park Road, Abbott Park, Illinois 60064 |
GIÁ BÁN BUÔN KÊ KHAI
| Ngày kê khai | Đơn vị kê khai | Quy cách đóng gói | Giá kê khai | ĐVT |
| 09/10/2017 | Công ty cổ phần Dược liệu TW 2 | Hộp 1 chai 160ml | 1816500 | Chai |
21% G MAU NHAN HOP
¿2Z€VEL
CUC QUAN LY IITA
ĐÁ PHÊ DUYET
Lan diu: Ad
WoL
erate ne) vocedeepoa/ coe THEO I1O
(1AEUOIH/2IAEuIc|)
Each 5.0mL(marked dosing cup enclosed) contains: 400 mglopinavir and 100 mgritonavir.
List 3956 (14) Use byproduct expiration date
Alcohol 42.4% byvolume Rx See bottom ofcarton a ¬ TM forexpiration date and Store KALETRA oral solution at Kaletra `Kaletra lotnumber.
36BS; F2C16iC)luntil’dispensed. (Lopinavir/Ritonavir) (Lopinavir/Ritonavir) Oral Solution Oral Solution Avoid exposure toexcessive heat. Keep tightly closed 60mg/20 mg per mL. LIỆU.. /.15…0. 34118
For patient use, refrigerated 160 mL 160 mL KALETRA oral solution remains stable until the expiration date printed onthe lahel. Hstored at room temperature upto77°F (25°C), oral solution should be used within 2months.
See enclosure forprescribing information
MAL20020996ASIN11492P
Abbott Laboratories Abbott Park, IL60064, U.S.A.
Area fordispensing pharmacy label
ALERT: Find out about medicines that should NOT be taken with KALETRA
Note toPharmacist: Donot cover ALERT box or expiration date with pharmacy label. Store and dispense inoriginal
container.
©Abbott
TM-Trademark = 13-A327-R2
am
Lot XXXXXX ;
Mfg. Date dd/inm /yyyy ‘
Exp. Date: dd/inin/ yyyy i
~/ par pigN – E0P0 An (Prepared byGPOGraphicel |GPOLabel Cantral Approval |{Color Separations || ĐẠI ae r2 rm 3956-14 -ĐW„„ 8/1910 a MM emsoick | | TẠI Pa is rove —— “|. k QMMO qgAj) Ụ $8-5841-0 =” WRIBR OMSWarm Red TE HA NOI f st f ail ams LJ/BO/MUBO me Mmm rusisc if 2 be fe KE iin _Dore aera Ob”` 33
` + aa
“Se Thi Hang, Pharm
Regulatory Affairs Manager
The Sub-label in Vietnamese
Rx-Thuốc bán theo đơn
KALETRA (Lopinavir 80mg/Ritonavir 20mg) SDK: VN-xxxx-xx
Hộp 1chai 160 ml dung dich uéng
Chỉ định, cách dùng, liều dùng, chống chỉ định, thận trọng và các lưu ýkhác: xem tờ hướng dẫn sử dụng.
Số lô SX, NSX, HD xem “Lot, Mfg.date, Exp.date” trén bao bi
Bảo quản dung dịch Kaletra dạng uống ởnhiệt độ (2-8°C) cho đến khi dùng. Tránh đề gần nơi có nhiệt độ
cao. Đối với bệnh nhân, bảo quản lạnh dung dịch uống Kaletra đề giữ cho thuốc ổn định cho đến hạn sử
dụng intrên nhãn. Nếu bảo quản ởnhiệt độ phòng không quá 25°C, cần dùng thuốc trong vòng 2tháng.
Để xa tầm tay tré em
Đọc kỹ hướng dẫn sứ dụng trước khi dùng
Sản xuất bởi: Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064, USA.
—=—we GRE =. Oe đề
i
BAI 1DIEN
TẠI
hh
“Sa
Vo Thi Hang, Pharm
Requiatory Afiairs Manager
–
MAU NHAN CHAI -NHAN 1/2
List 3956 (14)
Rx
Kaletra™
(Lopinavir/Ritonavir)
Oral Solution
80 mg/20 mg per mL
160 mL
ALERT: Find out about medicines that should NOT be taken with KALETRA.
Note toPharmacist: Do not cover ALERT box with pharmacy label.
04-A555-R2 Cc! Abbott
/
..
LÍ ĐẠI DIỆ
©) GPO Art
ustwn, 3996-14
COMMOD.No.
CRNO. —_ LABEL Dorr EDITOR
04-A555
(Prepared byGPO Graphics) GPO Label Control Approval
DATE
aa “=—. Approved by
wumoen —S8-4153-1_
An MULJ
Date Notvalid unless final proofs carry Label Control Approval signature
iT “&ủ 14y if II Color SeparationsNe Bm Pits Brae
ERE PMs Wrttintaate:
Me pus Wa Th Hang, Pharm
yAffairs Manager
Regulato
MAU NHAN CHAI -NHAN 2/2
`
Donotaccept Ifband oncapIsbroken ormissing. Each 5.0mL(marked dosing cupenclosed) contains 400mglopinavir and 100 mgritonavir. Alcohol 42.4% byvolume Store KALETRA oral solution at36-46°F (2-8°C) until dispensed. Avoid exposure toexcessive heat. Keep tightly closed Store and dispense inoriginal container. Seeenclosure forprescribing infarmation Forpatient use, refrigerated KALETRA oral solution remains stable until theexpiration date printed on thelabel. 1stared atroom temperature upto77°F (25°C), oral solution should beused within 2 months.Usebyproduct expiration date. @Abbott List3956(14) TM-Trademark 04-A556-R2 MAL20020996A SIN11492PAbbott Laboratories Abbott Park, IL60064, U.S.A.
Lot XXXXXK
Exp dd/mm/yyyy
=] GPO Art (Prepared byGPO Graphics) | [GPO Label Control Approval |[ Colot.Separations’ D> – teruo 3966-14 PATE, 8/18/10 ee mã map „ pproved by aPantin |.cế== COMMOD. 44acca x. | pH U Thi Hang, Pharm
“¬ _ DRAWNG SỐ 201i ||TC ĐAR— BE Secu btory ciiairs Manager Notvalid unl final L EoTon_— D0r Anst_ MUBO Label Control Approval signature
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác si. ml |W6 bty
Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.
KALETRA
(Lopinavir/Ritonavir)
MO TA
Kaletra (lopinavir/ritonavir) là một công thức phối hợp của lopinavir và ritonavir. Lopinavir là một chất ức chế HIV-I và HIV-2
protease. Khi dùng phối hợp trong Kaletra, ritonavir ức chế sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A cua lopinavir, tir do làm tăng nồng
độ lopinavir trong huyết tương.
Lopinavir
có công thức hóa học là [IS-[IR*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-|4-[[(2,6-dimethylphenoxy) acetyl] amino] -3-hydroxy-ŠS-phenyl- |-
(phenylmethyl])pentyl]telrahydro-alpha-( I-methylethy])-2-oxo- I(2H)-pyrimidinacetamid. Công thức phân tứ của lopinavir là
C;;H¿;N¿O¿, và phân tử lượng là628,80. Lopinavir có công thức cấu tạo như sau:
Ritonavir có công thức hóa học là 10-Hydroxy-2-methyl-Š5-( I-methylethyl)-1-[2-(I-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,lI-
bis(phenylmethyl)-2,4,7, !2-tetraazatridecan- l3-oic acid, 5-thiazolylmethyl] ester, [5S-(5R*,8R*.10R*,11R*)].
Công thức phân tử làC;;HasN,OsS; và phân tử lượng là720,95. Ritonavir có công thức câu tạo như sau:
O- f oO ma ^^ Ree aA
a 8.2 te gl
THANH PHAN
Dung dịch uống Kaletra chứa 80mg lopinavir và 20mg ritonavir trong 1ml với các tádược sau đây: côn, xi-rô ngô chứa hàm lượng
cao fructos, propylen glycol, nước tỉnh khiết, glycerin, povidon, hương Magnasweet-I 10, hương vani, tỉnh dầu thâu dầu, polyoxyl 40
hydro hóa, hương kẹo bông nhân tạo, kali acesulfam, natri saccharin, natri clorid, tinh dau bac ha, natri citrat, acid citric va menthol.
Dụng dịch uống Kaletra chứa 42,4% aleohol và 15, 3% propylen glycol.
CHÍ ĐỊNH VÀ CÁCH SỬ DỤNG
KALETRA được chí định dùng phối hợp với các thuốc kháng virus khác để điều trị nhiễm HIV- I.
Các chi định sau phải được cân nhac khi bat dau diéu trị với Kaletra:
-__ Sử dụng các thuốc hoạt hóa khác với Kaletra dẫn tới khả năng tăng đáp ứng điêu trị
-__ Sử dụng Kaletra dựa trên nghiên cứu kiểu gen hoặc kiểu hình, và/hoặc tiền sử diều trị. Số lượng thành phần kháng lopinavir
ban đâu ảnh hưởng tới đáp ứng virus học của Kaletra.
Không khuyến cáo sử dụng KALETRA Ilần/ngày cho bệnh nhân nhi.
LIEU DUNG VA CACH DUNG
Dung dịch uỗng Kaletra phái dùng cùng với bữa ăn.
Liều Kaletra uống được khuyến cáo như sau:
Người lớn
Kaletra 400/100 mg (5 ml) 2lan mdi ¡ngày uống cùng với bữa ăn.
Kaletra 800/200 mg (10 ml) 1lần mỗi ngày uống cùng với bữa ăn sử dụng cho bệnh nhân có íthơn 3thành phần kháng thuốc sau: j
LIOF/I/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, M36I, 147V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, va I§4V
Không sử dụng phác đồ Kaletra ngày Ilần cho bệnh nhân có >3thành phần kháng thuốc trên.
Kaletra dung dich udng 800/200 mg (10 ml) dung |lan/ngay cho bénh nhan co ithon 3thanh phan khang thudc.
Không khuyến cáo sử dụng Kaletra !lần/ngày cho bệnh nhân người lớn có >3thành phần kháng thuốc sau: LI0F/1/R/V,
K20M/N/R, L241, L33F, M361, 147V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, va I84V
Khong str dung Kaletra phac dé |lan/ngay khi két hop voi Carbamazepin, phenobarbital, hoac phenytoin
Diéu tri két hop voi Efavirenz, nevirapin, amprenavir hodc nelfinavir
Kaletra không nên dùng phác đồ |lan/ngay khi két hop voi efavirenz, nevirapin, amprenavir hay nelfinavir.
Khuyến cáo tăng liều Kaletra lên mức 533/133 mg (6,5 ml dung dịch uống) 2 lần mỗi ngày dùng cùng với thức ăn khi kết hợp với
efavirenz. nevirapin, amprenavir hay nelfinavir
Tré em
Không sử dụng phác đồ Kaletra |lan/ngay cho bénh nhi dudi 18 tudi
Không sử dụng dung dịch uống Kaletra cho trẻ sơ sinh trước tuần 42 của thai kỷ (ngày đầu tiên kỷ kinh cuối của bà mẹ đến lúc
sinh +thời gian sau sinh) và trẻ sơ sinh dưới 14 ngày tuôi (xem phân Cánh báo và thận trọng)
Dung dịch uống Kaletra chứa 42,4% (v/v) alcohol va 15,3% (w/v) propylen glycol. Phái đặc biệt chú ýtính chính xác liều dùng
của Kaletra, sao chép lại đơn thuốc, cung cấp các thông tin và hướng dẫn liêu dùng đề giảm thiểu nguy cơ cho thuốc sai và quá
liều. Lưu ýnày đặc biệt quan trọng khi sử dụng thuốc cho trẻ nhỏ (infants) và trẻ lớn (young children). Cần tính đến số lượng
alcohol và propylen glycol từ tất cả các loại thuốc sứ dụng cho bệnh nhỉ từ 14 ngày tuổi tới 6tháng tuôi dé tránh ngộ độc từcác tá
dược này (xem phần Cành báo và Thận trọng. Quá liễu).
Thầy thuốc phải tính chính xác liễu Kaletra cho từng bệnh nhân dựa vào trọng lượng cơ thê (kg). hoặc diện tích bề mặt cơ thê
(BSA) dé tránh không đủ liêu hoặc quá liều khuyến cáo.
Cách tính diện tích bề mặt cơ thể (BSA) như sau:
, | Chiéu cao (cm) xCan nang (kg) BSA (m)= ^|
3600
Liều dùng Kaletra có thể được tính theo trong lượng hoặc diện tích bê mặt cơ thể:
Tĩnh theo trọng lượng cơ thẻ: ;;
Trọng lượng cơ thê bệnh nhân (kg) x Liêu Lopinavir đã được kê toa (mg/kg) = Liêu Lopinavir su dụng
Tĩnh theo diện tích bê mặt cơ thê: ; ; ;
Diện tích bê mặt cơ thê bệnh nhân (kg) xLiêu Lopinavir đã duge ké toa (mg/m~) =Liéu Lopinavir su dụng Ỳ
La Số lương dung dich Kaletra cé thê được xác định như sau:
Sô lượng dung dịch Kaletra (m]) =Liêu Lopinavir str dung (mg) ~80 (mg/ml)
Liễu dung dịch uống Kaletra phải được lẫy từ chai thuốc bằng syringe chia liều.
14 ngày tuối tới 6thang tuổi:
Khuyến cáo sử dụng Kaletra dung dịch uống với liều 16/4mg/kg hoặc 300/75mg/mỶ, 2lan/ngay. Thay thuốc phái tính chính xác
liễu sử dụng thích hợp dựa vào trọng lượng hoặc diện tích bể mặt cơ thê.
Không nên sử dụng Kaletra phối hợp với efavirenz. nevirapin, amprenavir, hoặc nelfinav ir cho bệnh nhân dưới 6tháng tuôi.
6tháng tuôi tới I8 tuôi:
Đối với trẻ từ 6tháng đến 12 tuổi, liều khuyến cáo cho dung dịch Kaletra uống khi không phối hợp với efavirenz. nevirapin.
amprenavir, or nelfinavir la230/57,5 mg/m’, 2lần/ngày, liều tôi đa là400/100 mg ởtre >40 kg (5 ml) hai lan mdi ngày. Nếu tính
theo trọng lượng cơ thể thì khuyến cáo liều dùng cho bệnh nhân nhỉ <15 kp là 12/3 mg/kg, 2lằn/ngày. liều dùng cho bệnh nhân có cân nặng từ 15 kg đến 40 kg la 10/2.5 mg/kg, 2lần/ngày. Điêu trị kết hợp Kaletra với Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir, hodc Nelfinavir Cần tăng liều dung dich uống Kaletra lên 300/75 mg/m' khi kêt hợp với favirenz, nevirapin, amprenav irhay nelfinavir trong điều trị bệnh nhân nhi (bao gôm cà hai trường hợp: bắt đầu sử dụng thuốc và đã sử dụng trước đó) từ 6tháng đến 18 tuôi, liều tôi đa là 533/133 mg (6,5 ml), 2 lan/ngay. Néu tinh theo trong lugng co thé, ligu khuyén cdo cho bénh nhi
tới 48 tuần (nghiên cứu 863 và nghiên cứu 730) và tới 360 tuân (nghiên cứu 720) được trình bày trong bảng 4(bệnh nhân chưa từng
điểu trị); và tới 48 tuần (nghiên cứu 888 và 802), 84 tuần (nghiên cứu 957), 144 tuần (nghiên cứu 765) được trinh bày trong bang Š
(bệnh nhân đã từng điều trị bằng thuốc ức chế protease)
Bảng 2.Tỷ lệphần trăm các bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn trong khi điều tri!
ởmức độ vừa hoặc nặng được bảo cáo ở>2% số bệnh nhân trưởng thành chưa từng điều trị bằng thuốc kháng retrovirus.
Nghiên cứu 863 Nghiên cứu 730 Nghiên cứu 720
c ˆÌ (48 tuần) (48 tuần — – | (360 ẩn)
| Kaletra 400/100mg | Nelfinavir 750mg | Kaletra 800/200mg | Kaletra 400/100mg | Kaletra | 2law/ngay 3lan/ngay Jlan/ngay 2lawngay 2lần/ngày” | +44T +3TC +d4T +3TC +TDF +FTC +TDF +FTC +44T +3TC |
(n=326) (m=327) (n=333) (n=331) | (n=100)
[___ Giảm năng tuyến sinh dục l 0% I 0% I 0%, l 0% I 2%
LCác rồi loạn đường tiêu hóa ¬ |
Tiêu chảy 16% 17% 17% | 15% 28%
(_ Buồn nôn 7% 5% 7% 5% | 16% |
Nôn 2% 2% 3% 4% | 6% |
Dau bung 4% 3% 1% 1% [ 1% |
Khó tiêu _ 2%
Nghiên cứu 888 Nghiên cứu 95 7?và Nghiên cứu 802 !
(48 tuân) nghiên cứu 765” (48 tuân) |
(84-144 tuần)
Kaletra Thuốc ức chế Kaletra Kaletra Kaletra
400/100mg protease duyc nha 2lan/ngay 400/100 mg 400/100 mg
2lan/ngay nghiên cứu chọn lựa +NNRTI +NRTIs Ilan/ngay 1lan/ngay
+NVP + NRTIs +NVP + NRTIs (N=127) +NRTIs +NRTIs
(N=148) (N=140) (N=300) (N=299) |
Rồi loạn đường tiêu hóa |
Tiéu chay 7% 9% 23% 14% 11% |
Buôn nôn 7% 16% 5% 3% 7%
Non 4% 12% 2% 2% 3%
Dau bung bat 2% 2% 4% 2% <1% thuong Dau bung trén N/A N/A N/A 1% 2% bat thuong Kho tiéu 1% 1% 2% 1%
chưa từng điêu tị
bằng thuốc kháng retrovirus
Nghiên cứu 863 (48 tuần) Nghiên cứu Nghiên cứu 730 (48 tuân)
720 (360 tuẳn)
Biển số Giới hạn” Kaletra Nelfinavir Kaletra Kaletra _— Kalera
400/100 mg 750mg 2lén/ngay 1lằn/ngày 2lẳn/ngày
2lần/ngày 3iằnngày | +đ4T+3TC | +TDF+FTC – +TDF+FTC
+44T+3TC | +d4T+3TC (N=100) (N=333) (N=331)
| (N=326) (N=327) __ | _
Sinh hóa Cao [ —
Glucose >250 mg/dL 2% 2% 4% 0% | <1% Acid Uric >12mg/dL 2% 2% 3%
SGPT/ALTT >215 U/L 4% 4% 11% ——- 1% 1% |
GGT >300 U/L _ N/A NA _ 10% N/A NA |
Cholesterol toan phan | >300 mg/dL 9% 5% 27% 4%] 3%]
Triglycerid > 750 mg/dL 9% 1% 29% 3% [ 6%
Amylase >2x ULN 3% 2% 4% N/A | N/A
Lipase >2x ULN N/A NA NA 3% | 5% |
Sinh héa |Thap —
Thanh thải creatinin |<50 ml/min N/A NA N/A 2% 2% — tính được Huyết học Bạch câu trung tính _| 0,75 x107L 1% 3% 5% 2% 1% TULN = giới hạn trên cua mite binh thong: N/A= không có. ? Tiêu chí cho nghiên cứu 730 đã là>5xULN (AST/ALT)
~
Bảng 5.Các bất thường xét nghiệm độ 3-4được báo cáo ở > 2% bệnh nhân người lớn
đã tùng điều trị bằng thuốc ức chế protease
_ Nghiên cứu 9577
Nghiên cứu 888 và “Nghiên cứu 802
(48 tuân) nghiên cứu 76S” (48 tuần)
(84-144 tuần)
Biển số Giới hạn” Kaletra Thuốc tec ché Kaletra Kalera | ‘Kaletra
400/100 mg | protease do 2lằn/ngày’ 800/200 mg 400/100 mg
2lan/ngay nhà nghiên | +NNRTI+ 1ldn/ngay 2lén/ngay
+NVP | cttw chon twa +|NRTIs +NRTIs +NRTIs
+NRTIs NVP +NRTIs (N=127) (N=300) (N=299)
(N=148) (N=140)
Sinh héa Cao
Glucose >250 mg/dL 1% 2% 3% 2% 2%
Total Bilirubin >3,48 mg/dL 1% — —| 3% 1% 1% 1%
L
SGOT/AST” >180 U/L 3% 11% 8% 3% 2%
SGPT/ALT* >215 U/L 6% 13% 10% 2% | 2%
GGT >300 U/L N/A NA 29% N/A N/A |
Total Cholesterol >300 mg/dL 20% 21% 39% 6% 7%
Triglycerid >750 mg/dL 25% 21% 36% 3% 6%
Amylase >2x ULN 4% 8% 8% 4% | 4%
Lipase >2x ULN N/A NIA NA 4% 1%
Creatinin >4x ULN N/A N/A N/A 4% 5%
Phosphokinase |
Sinh hóa Thấp. i
Thanh thải creatinin |
J Bệnh nhỉ —Kinh nghiệm ng hiên cứu lâm sàng
Dung dịch uống Kaletra với tăng tới 300/75 mg/mỶ trên 100 bệnh nhỉ từ 6tháng đến 12 tuôi. Các dữ liệu vẻ tác dụng không mong
muốn quan sát được trong thứ nghiệm lâm sảng 940 cũng, tương tự như ởngười lớn.
Vị giác khó chịu (22%), nôn (21%), và tiêu chảy (12%) lànhững tác dụng không mong muốn có liên quan đến thuốc hay được báo
cáo nhất ởnhững bệnh nhỉ được điều trị p hợp có Kaletra cho đến 48 tuần trong, Nghiên cứu 940. Có tông, số 8trẻ bị tác dụng
không mong muôn mức độ vừa hoặc nặng ítnhất làcó thẻ liên quan đến Kaletra, bao gồm nhạy ‘am (sốt. phát ban. vàng da). nhiễm
virus, táo bón, chứng gan to, viêm tụy, nôn. tăng alanin aminotransferase, da khô, ngứa và khó nuốt. Phát ban (báo cáo ở 3%) làtác
dụng không mong muôn duy nhất xảy ratrên 7hoặc nhiều bệnh nhân hơn (N=3)
Dung dịch uông. Kaletra với liều 300/75 mg/m” được nghiên cứu trên 31 bệnh nhỉ từ 14 ngày tới 6tháng tuổi. Các dữ liệu về tác dụng
không mong. muốn quan sát dược trong thử nghiệm lâm sàng 1030 cũng tương tự như quan sát được trên trẻ lớn và người lớn. Không,
có
báo cáo vẻ tác dụng không muốn nào trên 10% bệnh nhi. Tác dụng không mong muôn mức độ vừa đến nặng xảy ra trên 2hoặc
nhiều hơn đối tượng nghiên cứu, bao. gồm giảm bạch cầu trung tính (N=3), thiểu máu (N=2), kali cao (N=2), và natri thap (N=2). Trong nghiên cứu 1038, dung dịch uống Kaletra với liều cao hơn li khuyến cáo, bao gồm 400/100mg/m? (không kết hợp với
NNRTI), và 480/120 (kết hợp với NNRTI), được nghiên cứu trên 26 bệnh nhỉ từ 7tới 18 tuôi. Bệnh nhân cũng được dùng thêm
saquinavir mesylat vio tuần thứ 4.Phát ban (12%), cholesterol máu bất thường (12%), và triglycerid máu bất thường (12%) làcác tác
dụng không mong muốn được báo cáo trên 10% đổi tượng nghiên cứu. Tác dụng không mong muốn mức dộ vừa đến nặng xảy ra trên
2hoặc nhiêu hơn đối tượng nghiên cứu, bao gôm phát ban (N=3), triglycerid máu bat thường (N=3). kéo đài khoảng QT điện tâm đề.
Cả hai loại đổi tượng xuất hiện kéo dài khoảng QT có thêm các yếu tô như điện phân bất thường, sử dụng thuốc phói hợp, da co bat
thường tim mạch trước đây.
Các bất thường về xét nghiệm _. – –
Ty lệbệnh nhân nhỉ dùng trị liệu kết hợp có Kaletra có những bắt thường về xét nghiệm ởmức độ 3-4 được trình bày ởBáng 6.
Bảng 6.Các bắt thường về xét nghiệm độ 3-4 được báo cáo ở> 2% bệnh nhân nhỉ trong nghiên cứu 940
Biến số Giới hạn” [ Kaletra 2lan/ngay +RTIs
(N=100)
Sinh héa Cao |
Natri >149 mEq | 3% 1
Bilirubin toàn phân >3,0 xULN 3%
SGOT/AST >180 UL 8% |
SGPT/ALT >215 UL a Cholesterol toan phan >300 mg/dL 3%
Amylase >2,5 xULN 7%”
Sinh hóa Thấp
Natri <130 mEqL 3% Huyết học Thấp. | L_ Sô lượng tiêu câu <50 x107L _ 4% | Bạch cầu trung tính <040 x107L 2% TULN = giới hạn trên của mức bình thường. ŸXác định bệnh nhân amylase độ 3-4 bằng việc tăng amylase tuy | Kinh nghiệm hậu mãi * Các tác dụng không mong muốn dưới đây được báo cáo sau khi đưa thuốc rathị trường. Do các tác dụng này được tinh nguyện báo cáo từ cỡmẫu chưa được biết, không thể đoán chính xác tần suất xuất hiện hoặc thiết lập mối quan hệ nhân qua với sử dụng Kaletra. Cơ thể: đã có báo cáo về phân phối lại/tích tụ mỡ cơ thẻ. Tim mạch: nhịp chậm. block AV mức độ I,mức độ 2,mức độ 3,kéo dài khoảng QTc xoắn đỉnh (xem phần Cảnh báo và thận trong) Da và các phần liên quan: hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), hội chứng Stevens-Johnson và ban đỏ đa dạng. TƯƠNG TÁC THUÓC Tham khảo thêm thông tin về tương tác thuốc trong phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng. = Tương tác thuốc do Kaletra anh hưởng tới các thuốc khác Lopinavir/ritonavir làmột chất ức chế CYP3A và có thể làm tăng nồng độ trong máu của các thuốc chuyển hóa ban đầu qua CYP3A. Các thuốc chuyên hóa chù yếu hoặc có tỷ lệchuyển hóa ban đầu qua CYP3A cao dường như đều tang AUC rat nhiéu (> 3lan) khi su
dụng cùng Kaletra. Như vậy, chống chi định sử dụng đồng thời Kaletra với các thuốc phụ thuộc nhiều vào CYP3A cho sự thanh thái
và cho các liên quan đến nông độ trong máu kèm theo tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Can điều
chinh liều hoặc theo dõi thêm khi sử dụng phôi hợp với các CYP3A khác.
Thêm vào đó, Kaletra cảm ứng glucuronidatrion. ƒa
Tương tác thuốc do các thuốc khác ảnh hướng tới lopinavir
Lopinavirfritonavir làmột chất ức chế CYP3A, do vậy, các thuốc cảm ứng CYP3A có thể làm giảm nông độ lopinavir huyết wa va
giam tac dung điều trị của Kaletra. Trong nghiên cứu tương tác thuốc Kaletra/ketoconazol, mặc dù không thây sự tương tác, sứ dụng
đồng, thời Kaletra và các thuốc ức chế CYP3A có thể tăng nông độ lopinavir huyết thanh
Các tương tác thuốc đã được thiết lập và các tương tác thuốc tiêm năng khác.
Bảng 7cung cấp danh sách các tương tác thuốc đã được thiết lập hoặc các tương tác thuốc tiềm năng quan trọng cóý nghĩa lâm sảng,
Sự điều chỉnh liều dùng hoặc cách dùng có thể được khuyển cáo dựa trên các nghiên cứu tương tác thuốc hoặc tương tác được dự báo.
(xem phần Đặc tính dược học)
Bảng 7: Các tương tác thuốc
|_Nhóm thuốc sử dụng phối hợp: | Tác dụng lên nông độ Lopinavir Khuyến cáo lâm sàng
Tên thuộc. hoặc thuốc phôi hợp
Céc thuéc khing HIV-1
Các thuốc ức chế men sao chép ngược không có nguôn góc Nucleosid (NNRTIs)° J
|Efavirenz” 1lopinavir Khuyến cáo tăng liễu Kaletra trên tất cà các bệnh nhân. |
Nevirapin Kaletra không nên dùng phác đồI lần/ngày khi kết hợp với
efavirenz hoặc nevirapin.
(xem phan Liều dùng và cách dùng, Đặc tính dược học) W
Delavirdin †lopinavir Chưa xác định được liều thích hợp cho phôi hợp này đề đam ` s
bảo hiệu quả vả tính an toàn. | `
Thuốc ức chế en=ym sao chép ngược có nguôn gốc nueleosid/nueleo3 lân/ngày (NRTIs) =
Didanosin Didanosin được khuyến cáo dùng lúc đói; do đó. nẻn dùng
đidanosin trước Igiờ hay sau 2giờ dùng Kaletra (uống trong,
bữa ăn).
Tenofovir Jtenofovir Kaletra làm tăng néng dé tenofovir. Cơ chê của tương tác nay
chưa được biết rõ. Những bệnh nhân đang dùng Kaletra và
tenofovir nén duge theo doi những tác dụng không mong
muon do tenofovir gay ra. |
Abacavir
Zidovudin
Kaletra kích ửng quá trình glucuronyl hóa, do đó có kha năng
làm giảm nồng độ zidovudin va abacavir trong huyết tương. Ý
nghĩa lâm sàng của tương tác này chưa được biết rõ. Thuoc ttc ché protease HIV-1 Amprenavir †amprenavir Không nên sử dụng Kaletra phác đỗ ngày 1lẫn phối hợp với –
1lopinavir amprenavir |
Foamprenavir/ritonavir |amprenavir Tăng tỷ lệtác dụng không mong muôn khi sử dụng phối hợp
{lopinavir các thuốc này. Chưa xác định được liều thích hợp cho phôi
hợp này đề đảm bảo hiệu quá và tính an toàn
Indinavir †indinavir Giảm liễu indinavir tới 600mg, 2lân/ngày khi sử dụng phôi
hợp với Kaletra 400/100 mg, 2 lan/ngay (xem phan Dac tinh
được học). Kaletra ligu |lan/ngay chua được nghiên cứu khi
phôi hợp với indinavir.
Nelfinavir †nelfinavir Không nên dùng Kalera liễu 1lẳn/ngày khi phối hợp với
{chất chuyến hóa M8 cua | nelfinavir (xem phan Dac tinh dược học).
nelfinavir
1lopinavir
Ritonavir* †lopinavir Chưa xác định được liễu thích hợp cho phối hợp này để đảm |
bào hiệu quả và tính an toàn.
Saquinavir* †saquinavir Liêu saquinavir là 1000mg, 2lẫn/ngày, khi dùng phôi hợp với
Kaletra
400/100mg, 2lằn/ngày. Kaletra liều 1lần/ngày chưa
được
nghiên cứu khi phối hợp với saquinavir. J
Tipranavir
1lopinavir AUC va Coin Không nên dùng Kaletra với tipranavir (500mg, 2lan/ngay),
phối hợp với ritonavir (200mg. 2lẳn/ngày). Thuốc kháng HIV CCRS
Maraviroc
†maraviroc Nông độ maraviroc huyết tương sẽ tăng khi sử dụng đông thời
với Kaletra. Khi sử dụng phối hợp. liêu dùng của maraviroc
phải giảm tới 150 mg, 2lằn/ngày Các thuôc khác. Thuốc chỗng loạn nhịp
Amiodaron
Bepridil
Lidocain (systemic)
Quinidin
† nông độ thuộc chông loạn
nhịp
Nông độ các thuốc này có thê tăng khi dùng chung với
Kaletra. Cần hết sức thận trọng và nên theo dõi nông độ điều
trị (nếu có thể được) khi sử dụng các thuốc chống loạn nhịp
này cùng với Kaletra.
Thuốc điều tri ung the
Vincristin
Vinblastin
Dasatinib
Nilotinib
†nông độ thuốc điều trị ung
thư
Nông độ các thuốc này khi dùng chung với lopinavir/ritonavir
dẫn đến khả năng tăng các tác dụng không mong muốn liên
quan đến các thuốc chong ung thu nay.
Khi sứ dụng Kaletra cùng với vincrisin và vinblastin. cân
nhắc dừng tạm thời điều trị các thuốc kháng virus chứa
ritonavir nêu bệnh nhân có các tác dụng không mong muôn
nghiêm trọng vê máu và đường tiêu hóa. Nếu phải ngừng điều
trị thuộc kháng virus trong thời gian dài. phai xét den bat dau
chế độ diều trị được sửa doi khong bao gồm các thudc ue ché |
CYP3A hoặc P-gp inhibitor.
Việc giảm liều hoặc diều chính liều tạm thời nilotinib và
dasatinib có thẻ cần thiết cho các bệnh nhân cản sử dụng phối
hợp với các thuốc ức chế CYP3A mạnh như Kaletra. Tham
khảo hướng dẫn kê toa của nilotinib và dasatinib vẻ hướng
dẫn liều sử dụng. |
Thuốc chồng đông
Warfarin
Nong d6 warfarin c6 thé
Can theo dõi chỉ
nh hướng. .
INR (chỉ số bình thường hóa quốc tế).
|chất chuyên hóa hoạt động
hydroxybupropion
Thuốc chong co giật {lopinavir Kaletra có thê giám hiệu lực do nông độ lopinavir huyết
Carbamazepin {phenytoin tương giảm khi sử dụng đồng thời với các thuốc chồng co giật
Phenobarbital này, phải cẩn trọng khi sứ dụng phối hợp. Không nên sử ‘
Phenytoin dụng Kaletra phác đồ 1lần/ngày khi sử dụng phối hợp với
carbamazepin, phenobarbital, hoặc phenytoin.
Sử dụng phối hợp Kaletra và phenytoin co thé lam giam nong
d6 phenytoin otrang thai Gn dinh, Nong độ phenytoin nên ‘
được theo dõi khi dùng chung Kaletra. |
Thuốc chồng tram cam |
Bupropion |bupropion Sử dụng đông thời bupropion với Kaletra có thê làm giảm |
nồng độ huyết tương của bupropion va chat chuyên hóa
hydroxybupropion. Bệnh nhân dùng đồng thời Kaletra và
bupropion phải được kiếm tra chặt chè đáp ứng lâm sàng với
bupropion. [Trazodon †trazodon Dùng cùng lúc ritonavir và trazodon có thẻ làm tăng nông dộ_
“OS
uwh
=
của trazodon. Đã quan sát thây các tác dụng không mong
muốn nôn, hoa mắt, hạ huyết áp và ngất. Nếu dùng trazodon
với một chất ức chế CYP3A4 như ritonavir. nên cân thận
trong việc phối hợp và nên xem xét dùng liều thấp trazodon. Thuốc kháng sinh
Clarithromycin
7clarithromycin Với những bệnh nhân suy thận. nên xem xét giảm liêu
clarithromycin
*Bệnh nhân có độ thanh thải CLUCR từ 30 tới 60 ml/phút, nên
giảm liều clarithromycin 50%.
*Bệnh nhân có độ thanh thai CLCR < liễu clarithromycin 75%. Không cân điều chỉnh liều cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường. 30 ml/phút. nên giảm Thuộc chong nam |Ketoconazol* Itraconazol Voriconazol †ketoconazol †itraconazol |voriconazol Không sử dụng ketoconazol và itraconazol liều cao (>200
mg/ngày)
Chưa nghiên cứu về sử dụng phối voriconazol với Kaletra.
Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy rằng dùng cùng lúc với
ritonavir 100 mg mdi 12 gid sé lam giam AUC ởtrạng thái ôn
định của voriconazol xuống trung bình khoảng 39%; do đó,
nên tránh dùng lopinavir/ritonavir và voriconazol cùng lúc,
trừ khi đánh giá được mức độ lợi ích/nguy cơ đẻ chấp nhận
cho bệnh nhân dùng voriconazol. Một nghiên cứu cho. thấy
rằng dùng củng lúc với ritonavir 100 mg mỗi 12 giờ sẽ làm
giảm AUC ởtrạng thái ôn định của voriconazol xuông trung
bình khoảng 39%; do đó, nên tránh dùng lopinaviríritonavir
và voriconazol cùng lúc, trừ khi đánh giá được mức độ lợi
Ích/nguy cơ để chấp nhận cho bệnh nhân dùng voriconazol.
Nếu không, phải cân nhắc liệu pháp thay thể điều trị nấm cho.
các bệnh nhân này.
Thuốc điều trị Gout
Colchicin
†colchicin Không dùng Kaletra phôi hợp với colchicin cho bệnh nhân
suy gan, suy thận.
Phối hợp sử dụng colchicin cho bệnh nhân đang dùng Kaletra
0,6mg (Iviên) xIliều, tiếp theo là0,3 mg (nửa viên) 1giờ
sau. Liều nhắc lại không được sớm hơn 3ngày.
Phối hợp sử dụng colchicin phòng bệnh gout cho bệnh nhân
đang dùng Kaleta: nếu chế độ liều ban đầu của colchicin là
0,6 mg, 2 lần/ngày, liều phải được giảm tới 0,3 mg. |
lần/ngày. Nếuchế độ liều ban đầu của colchicin là0.6 mg. |
lan/ngay, liều phải được giảm tới 0,3 mg. |lần/cách ngày.
Phối hợp sử dụng colchicin điều trị sốt Địatrung hải (nhiễm |
khuân do bruxenla gây ra) cho bệnh nhân đang dùng Kaletra:
Liều tối đa hàng ngày là0.6 mg(có thể là0.3 mg. 2lần/ngày )
Thuốc kháng khuẩn
Rifabutin*
|Rifampin
7 rifabutin va chất chuyên
hóa của rifabutin
1Topinavir
Khuyên cáo giảm liễu rifabutin ítnhất 75% cua liều thông,
thường là300mg/ngày (ví dụ. liễu tối da là 150mg. cách ngày,
hoặc 3lần/tuần). Kiểm tra chặt chẽ tác dụng không mong
muốn của bệnh nhân dung |thuốc phôi hợp. Có thé can giảm
liều cho các liều rifabutin tiếp theo.
Có thể dẫn đến mắt đáp ứng về virus học và khá năng kháng
với Kaletra hay nhóm thuốc ức chế protease hay các thuốc
kháng retrovirus khác. Một nghiên cứu đánh giá dùng phối
hợp rifampin 600 mg, |lan/ngay, voi Kaletra 800/200mg. 2
lần/ngày hoặc Kalera 400/100 mg +ritonavir 300mg, 2
lan/ngay. Két quả đánh giá dược động học và an toàn không
cho phép liều khuyên cáo trên. 9đối tượng nghiên cứu (28%) .| tang ALT/AST, trong đó, 7(21%) ngừng nghiên cứu sớm
theo protocol. Dựa trên thiết kế nghiên cửu, không thể xác
định tân số hoặc cường độ của đánh giá ALT/AST quan sát
được có cao hơn các dữ liệu được thấy khi chỉ dùng đơn độc.
rifampin (xem. phan Đặc tính dược học).
Thuốc điều trị
Atovaquon
Ợsinh trùng |atovaquon Tác dụng trên lâm sàng chưa biết. Tuy nhiên, có thê cần tăng
liều atovaquon
Các thuốc Benzodiazepin
Midazolam sử dụng đường tiêm
†midazolam
Midazolam được chuyên hóa bởi CYP3A4. Tăng nông độ
midazolam được cho rằng cao hơn đáng kể với sử dụng
đường uống, so với dùng đườngtiêm. Do không được
dùng Kalera cùng với midazolam dạng uống (xem phản
Chồng chỉ định)
Trường hợp. phối hợp Kaleta với midazolam su dụng dường
tiêm, cân kiếm tra lâm sảng chặt chẽ về suy hô hấp và/hoặc an ,
thắn kéo dài, phải cân nhắc điều chỉnh liễu dùng. | Thuoc chen kénh can xi
Dihydropyridin. Felodipin
Nifedipin
Nicardipin
† nông độ các thuộc chen
dihydropyridin can xi
Cấn trọng và theo đồi lâm sàng khi dùng phôi hợp
Thuốc tránh thai
ethinyl estradiol*
{ethinyl estradiol Do các thuộc tránh thai steroid có thê bị ảnh hưởng khi sử
dụng với Kaletra, trong trường hợp sử dụng dong thời Kaletra
với thuốc tránh thai có chứa ethinyl oestradiol (bất kỳ cách
thức tránh thai nào: uống hay miếng dán lên da) nên sử dụng,
thêm các biện pháp tránh thai non-hormon khác.
Thuốc Corticosteroid 1lopinavir Cần trọng khi sử dụng, có thê giảm hiệu lực Kaletra do nông,
Dexamethason độ lopinavir huyết tương giám khi bệnh nhân sử dụng déng
thời Kaletra và dexamethason.
Disulfiram/metronidazol Dung dịch Kaletra uống có chứa côn, có thê gây ra phản ứng
giống disulfiram khi dùng chung với disulfiram hay các thuốc
khác gây raphản ứng này như làmetronidazol |
Thuốc đổi van Endothelin Receptor | 1bosentan Sur dung bosentan cho bénh nhân dang dùng Kalera: bệnh
Bosentan nhân đã dùng Kaletra được I0 ngày, bắt đâu liêu bosentan
62,5mg. 1lần/ngày hoặc dùng cách ngày tùy theo đáp ứng của
từng bệnh nhân.
Sử dụng Kalera cho bệnh nhân đang dùng bosentan: ngừng
dùng bosentan ítnhất 36 giờ trước khi bắt đầu dùng Kaletra.
Sau khi dùng Kaletra itnhat 10 ngày. dùng lại bosentan với
liều 62,5mg, 1lần/ngày hoặc cách ngày, tùy theo đáp ứng của
từng bệnh nhân. Thuoe tee che HMG-CoA Reductase
Atorvastatin
Rosuvastatin
†atorvastatin
†rosuvastatin
Sử dụng atorvastatin cân trọng và với liêu cân thiệt thấp nhật
Tính liễu rosuvastatin can thận vả dùng liễu cân thiết thấp
nhất, không sử dụng rosuvastatin quá l0mg/ngày.
Thuốc ức chế miễn dịch: | †nông độ thuộc ức chế miễn | Theo döi nông độ điều trị của các thuốc ức chế miễn dịch khi
Cyclosporin dich dùng phối hợp với Kaletra.
Tacrolimus
Rapamycin
Thuốc hít steroid Tfluticason Có thể làm tăng nông độ fluticason huyết tương khi sử dung
Fluticason phdi hgp fluticason propionate va Kaletra. Tác dụng toàn thân
cua corticosteroid bao gdm hội chứng Cushing va ức chế
tuyên thượng thận đã được ghỉ nhận ởbệnh nhân sứ dụng
đồng thời ritonavir với fluticason propionat đường xông híL |
hoặc xịt. Vì vậy không khuyến cáo sử dụng đồng thời Kaletra
v6i fluticason propionate trir khi Igi ích điêu trị hơn han nguy
cơ tác dụng toan than cua corticosteroid |
Thuốc doi van Beta;-adrenoceptor
kéo dai
Salmeterol
Tsalmeterol Sử dụng salmeterol cùng Kaletra có thẻ làm tăng nguy cơ xuất ,
hiện các tác dụng không monh muốn về tỉm mạch lên quan
đến
saltemerol như kéo dài khoáng QT. nhịp nhanh nhịp
nhanh xoang. Do vậy, khuyến cáo không sử dụng Kaletra
cùng salmeterol
_Thuốc giảm dau gáy nghiện ˆ
|Methadon*
|methadon -† fentanyl Có thê cân tăng liêu methadon khi sử dụng phôi hợp với
Kaletra
Fentanyl Nồng độ fentanyl tăng. Kiểm soát chặt chẻ tác dụng điều trị
và tác dụng không mong muốn (bao gồm suy hô hấp có thẻ.
sây tử vong) khi sử dụng phối hợp fentany! va Kaletra. |
Thuộc tre ché PDES: 1sildenafil Dac biét than trong khi ké toa sildenafil, tadalafil, hoac
Sildenafil, }tadalafil vardenafil cho bệnh nhân đang sử dụng Kaletra. Phối hợp
Tadalafil 1vardenafil dùng Kaletra với sildenafil, tadalafil, hoac vardenafil vé can
Vardenafil ban lam tang néng d6 của các thuốc này, và có thé lam tang
bao gồm hạ huyết ááp, ngất. thay đổi tầm nhìn va cương cứng
kéo dài.
Điều trị tăng áp dộng mạch phối: chồng chỉ định sư dụng phối
fil voiKaletra trong điều trị tăng áp động mạch
c tlập được liều dùng hiệu quả và an toàn
(xem phân Chông chỉ dịnh).
Khuyến cáo điều chỉnh liều khi sử dụng tadalafil với Kaletra
các tác dụng không mong muốn của các thuốc ức chế PDE5 ||
|
như sau:
-Su dung tadalafil cho bệnh nhân dang dùng Kaletra: Khi
bệnh nhân dùng Kaletra ítnhất Ituần, bat dau dung tadalafil
20mg, Ilần/ngày. Tăng liều tới 40mg, 1lằn/ngày tùy theo
đáp ứng của từng bệnh nhân.
-Sử dụng Kaletra cho bệnh nhân dang dùng tadalafil: trong
khi bắt đầu đùng Kaletra, không su dung tadalafil. ngimg su
dung tadalafil itnhất 24 giờ trước khi bắt đầu dùng Kaletra
Sau khi dùng Kaletra |tuần, sứdụng lại tadalafil 20mg. |
lần/ngày, tăng tới 40mg, !lần/ngày tùy theo đáp ứng của từng
bệnh nhân.
Sir dung thuốc ức chế PDES cho bệnh nhân cương dương bắt
thường: khuyến cáo không dùng quá liều sau:
-Sildenafil: 25 mg mỗi 48 giờ
-Tadalafil: 10mg mdi 72 giờ
-Vardenafil: 2.5 mg every 72 hours
Kiểm soát chặt chè các tác dụng không mong muôn khi sư
dụng phối hợp:
*xem phân Đặc tính được hoc về mức độ tương tác.
Các tương tác thuốc không có ýnghĩa lâm sàng
Các nghiên cứu cho thầy không có tương tác thuốc có ýnghĩa lâm sảng giữa Kaletra với desipramin (CYP2D6 probe), pita vastatin.
pravastatin, stavudin. lamivudin, omeprazol, or ranitidin. –
Dựa trên các nghiên cứu chuyển hóa đã được biết, không có tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sảng giữa Kaletra và dapson.
trimethoprim/sulfamethoxazol, azithromycin, erythromycin, hoac fuconazol.
CAC NHOM BENH NHAN DAC BIET
PHỤ NỮ CÓ THAI
Phụ nữ có thai được phân loại category C.
Dữ liệu trên người Hiện chưa có nghiên cứu có kiểm soát được thiết kế, hợp lývề việc sử dụng thuốc Kaletra trên phụ nữ có thai. chị
sử dụng Kaletra cho phụ nữ có thai khi đánh giá được lợi ích so với nguy cơ đôi với bảo thai.
Chương trình theo đối phụ nữ có thai sử dụng thuốc kháng virws: cho tới tháng 1năm 2011, chương trình theo dõi phụ nữ có thai
dụng thuốc kháng virus đã nhận được báo cáo của 2458 trường hợp điều trị với thuốc chứa lopinavir (738 trường hợp dùng th
trong 3tháng đầu thai kỳ, 1720 trường hợp dùng thuốc từ 3tháng giữa và 3tháng cuối thai kỷ). Dị tật bấm sinh là 16 trong 738
(2.2%) trẻ (có mẹ sử dụng thuốc trong 3tháng đâu thai kỷ),và 41trên 1720 (2,4%) trẻ (có mẹ sử dụng thuốc trong 3thúng giữa và 3
tháng cuối thai kỷ). Ty lệkhuyết tật trẻ sơ sinh trong quan thé chung tại Mỹ là2,7%. Ty lệ dịtật bẩm sinh sau khi sư dụng lopinavir ơ
bất kỷ giai đoạn thai kỹ nào ngang bằng với tỷlệ dịtật bảm sinh quan sát dược trong quản thế chung. Không có trường hop ditat bam
sinh liên quan tới nguyên nhân gay ra boi th
Dit liéu trên động vật. Không thấy có các bắt thường liên quan đến điều trị khi dùng lopinavir/ritonavir ởcho chuột công hay tho dang
có thai. Ởchuột công, với liều gây độc cho chuột mẹ, quan sát thấy có các độc tính cho phôi thai và sự phát triền của thai nhỉ (mat thai
sớm. giảm kha nang sống của thai nhỉ, giảm cân trọng thai nhỉ, tăng tỷ lệbiển dị khung xương và làm chậm quá trình cốt hóa
Dựa vào các chỉ số AUC đo được cho thấy rằng ởchuột cống mức độ phơi nhiễm với thuốc ơliễu cao là khoang 0.7
lopinavir
và 1,8 lần đổi với ritonavir khi so với mức độ phơi nhiễm với thuốc ởngười với liều điều trị (400/100 mg. 2lan/ngay)
Trong một nghiên cứu ởchuột cống giai đoạn chu sinh và sau sinh, độc tính lên quá trình phát triển xảy ra với li 40/20
mg/kg/ngày (giám khả năng sống sót của chuột con trong khoang thời gian từ lúc sinh đến ngày thứ 21 sau sinh). Otho, không quan
sát thấy có độc tính cho phôi thai và sự phát triển cua thai nhỉ. Dựa vào các chỉ số AUC do được cho tha răng ởthỏ mức độ phơi
với thuốc làkhoảng 0.6 lần đối với lopinavir và 1.0 lần đối với ritonavir khi so với mức độ phơi nhiễm với thuốc ởngười với
liều điều trị (400/100 mg. 2lần/ngày ).
c
Phụ nữ cho con bú
Nghiên cứu trên chuột cho thấy lopinavir được bài tiết qua sữa. Hiện chưa rõ thuốc có bài tiết qua sta mehay không. Theo nguyên tác,
người mẹ nhiễm HIV nên được khuyến cáo không cho con bú dưới bắt kỳ hình thức nào đề tránh lây nhiễm HIV, cũng như tránh các
tác dụng không mong muốn lên trẻ bú mẹ
BỆNH NHÂN NHI
c,an toàn, hiệu quả của Kaletra cho bệnh nhỉ dưới 14 ngày tuôi chưa được thiết lập. Chưa đánh giá phác đỏ Kaletra sử
1lân cho bệnh nhân nhỉ.
Một nghiên cứu tìm liễu dùng, nhãn mớ, đa trung tâm đã được thực hiện đê đánh giá dược động học, khá năng chịu được thuốc. an
toàn và hiệu qua của dung dịch uống Kaletra (lopinavir/ritonavir 80//20mg/ml), với liều 300/75 mg/m’, „2lân/ngày. sử dụng cùng hai
6 i >14 ngay tudi và <6tháng tudi. lần/ngày và 230/57.5 mg/m” 2lần/ngày đã được nghiên cứu trên tông số 53 bệnh nhân 6tháng đến 12 tuổi. Chưa có đánh giá Kaletra liéu |lan/ngay ở bệnh nhân nhỉ Trị số AUC, Cạ¿v và C„¡ạ trung bình của Jopinavir ởtrạng thái ôn định tương ứng là72,6 +31,1 mcg*h/ml: 8,2 +2.9 và 3,4 +2,1 mcg ‘ml sau khi dùng Kaletra 230/57,5 mg/m* 2lan/ngay khong có nevirapin (n=12) và tương ứng là85,8 +36,9 meg*h/ml: 10.0 +3.3 và 3.6+ 3,5 mcp /ml sau khi dùng Kaletra 300/75 mg/m” 2lần/ngảy có nevirapin (n=12). Phác đồ nexirapin làTme/kg 2lan/ngay (tir 6 tháng đến 8tuổi) hoặc 4mg/kg 2lan/ngay (> 8tudi). Các kết quả cho thấy trẻ dưới 6tháng tuổi nói chung có AUC), thấp hơn trẻ có
số tuổi nhiều hơn (6 tháng tới 12 tuôi); tuy nhiên, mặc dù lopinavir quan sát được thấp, tác dụng kháng virus đã được mô tảnhư đã
được phản ánh băng tỷ lệbệnh nhân đạt được HIV-I RNA <400 copies/ml tại tuần thứ 24 (xem phan Tac dụng không mong muốn. Dược họclâm sàng, Các nghiên cứu). Hiệu lực và antoàn của bệnh nhi >6tháng tuôi được mô tàtrong thứ nghiệm lâm sảng trên 100 bệnh nhân. Dây làthử nghiệm nhãn
mở, đa trung tâm đánh giá về dược động học, khả năng chịu thuốc, an toàn và hiệu lực cùa dung dịch uống Kaletra (lopinavir/ritonavi Ir
80/20mg/ml) trên 100 bệnh nhi độ tuôi 6—12 tuôi, bao gồm cà bệnh nhân chưa được điều trị và bệnh nhi đã từng được điều trị. Việc
lựa chọn liều dùng cho bệnh nhi 6tháng tới 12 tuôi được dựa trên kết quả sau đây. Phác đồ sử dụng dung dịch uông Kaletra 230/57,5
mg/mỶ, 2lan/ngay không có nevirapin và 300/75 mg/m’, 2lan/ngay co nevirapin ởbệnh nhi cho thấy nồng độ lopinavir trong huyết
tương cũng giông như
ở bệnh nhân người lớn dùng phác đỗ 400/100mg 2lần/ngày (không có nevirapin), (xem phân Tác dụng không
mong muôn, Dược học lâm sàng, Các nghiên cứu).
Tiếp theo làthừ nghiệm đa trung tâm, nhãn mở đánh giá dược
động học, khả năng chịu được thuốc, an toàn và hiệu quá khi sư dụng
liều cao Kaleta có hoặc không sử dụng
đồng thời điều trị NNRTI (Nhóm 1:400/100 mg/m’, 2lần/ngày +>2NRTIs; Nhóm 2:
480/120 mg/m’, 2lần/ngày. +2 |NRTI + 1NNRTI) cho bệnh nhi và trẻvị thành niên
từ2 tới 18 tudi, cac bénh nhi nay đã không
điều trị thành công trong điều trị trước đó. Chiến lược này nhằm đánh giá liệu Kaletra có thể khắc phục được khang chéo thuốc ức
chế
protease với liều sử dụng cao hơn liều dùng đã được phê duyệt. Liều cao Kaletra cho thấy dữ liệu an toàn giông như những gì quan
sát được trong nghiên cứu trước; sự thay đôi trong HIV-I RNA thấp hơn dự đoán; ba (3) bệnh
nhân có HIV-I RNA <400 copies/ml ở tuần 48. Sự tăng tếbáo CD4+ đếm được đã được ghi nhận ở8bệnh nhân, những bệnh nhân duy trì điều trị đến 48 tuần (xem phần Tác dụng không mong muốn, Dược lýhọc lâm sàng). Người cao tuổi Các nghiên cứu lâm sảng của Kaletra đã không đủ số lượng bệnh nhân >65 tuổi để xác định liệu bệnh nhân cao tuổi có đáp ứng khác
với bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Nói chung, cần cần thận khi sử dụng và kiểm soát chặt chẽ Kaletra khi dùng cho người cao tuôi do bệnh
nhân cao tuổi thường kèm theo suy giảm chức năng gan, thận, hoặc chức năng tim mạch; và có các bệnh khác hoặc dang dùng các
thuốc diéu trị khác.
Suy gan
Về cơ bản, Kaletra chuyền hóa qua gan; do vậy, cần trọng khi sử dụng Kaletra cho bệnh nhân suy gan do nồng độ lopinavir có thể
tăng (xem phân Cành báo và Thận trọng, Đặc tính dược học).
QUÁ LIÊU
Dã có báo cáo về quá liều dung dịch uống Kaletra. Một trong những báo cáo này mô tảtử vong do shock liên quan đến tim mach o trẻ
2.1 kg, da dung 6,5 m] dung dịch uông Kaletra chín ngày trước đó (520 mg lopinavir, gap khoang 10 lân liêu thuôc khuyên cáo). Các
biến cố đã được báo cáo khi vô tình sử dụng quá liều ởtrẻ sinh non: blok nhĩ thất toàn bộ, bệnh tim không rõ nguyên nhân. nhiễm acid
lactic và suy thận câp (xem Cành báo và Thận trọng).
Các nhân viên ytế phái được biết Kaletra dung dịch uông làdung dịch đậm đặc, phải đặc biệt chú ýtính chính xác liều ding. dya
Kaletra, sao chép lai don thuốc, cung cấp các thông tin dé giảm thiểu nguy cơ cho thuốc sai và quá liều. Lưu ýnày đặc biệt quan trorg
khi sử dụng thuốc cho trẻ nhỏ và trẻ lớn.
Dung dịch uống Kaletra chứa 42.4% alcohol và 15.3% propylen glycol. Trẻ sứ dụng thuốc nhiều hơn liều khuyến cáo có thẻ dẫnÂöi
ngộ độc câp và có thê tử vong.
Kinh nghiệm xư lýquá liều Kaletra ởngười còn rất ít. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho trường hợp quá liều Kaletra. Nên xử trí
quá liều Kaletra bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm theo dõi dấu hiệu sinh tồn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi có chi
định cần loại bỏ lượng thuốc chưa hắp thu qua niêm mạc ruột bằng cách gây nôn hoặc rứa dạ dày. Sử dụng than hoạt cũng có thê giúp
loại bó phân thuốc chưa được hấp thu. Kaletra gắn mạnh với protein vìvậy thâm tích có thể không hiệu quả trong việc loại bo dang ké
thanh phan có hoạt tính. Tuy nhiên, thấm tích có thê loại bỏ cả alcohol và propylen glycol trong trường hợp dùng quá liều Kaletra
dung dịch uống.
ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC
CO CHE TAC DỤNG
Lopinavir làthuốc kháng virus
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Các đặc tính dược động học của lopinavir khi dùng cùng với ritonavir đầ được đánh giá ởnhững người lớn tình nguyện khỏe mạnh và
ởbệnh nhân nhiễm HIV; không quan sát thấy có sự khác biệt giữa hai nhóm. Về cơ bán, lopinavir dược chuyên hóa hoàn toàn qua
CYP3A. Ritonavir ức chế quá trình chuyển hóa của lopinavir, do đó làm tăng nông độ lopinavir trong huy: ếttương. Qua các nghiên
cứu, dùng Kaletra 400/100 mg, 2lần/ngày nồng độ trung bình của lopinavir trong huyết tương ởtrạng thái ôn định cao gap 15-20 lần
so với ritonavir ởbệnh nhân nhiễm HIV. Nông độ ritonavir trong huyết tương íthơn 7% so với nồng độ có được sau khi dùng
ritonavir liéu 600 mg, 2lan/ngay. Tri s6 ECso khang virus của lopinavir trén invitro thap hon cua ritonavir khoảng 10 lan. Do do, hoat
tính kháng virus cùa Kaletra làdo lopinavir.
Hình !biêu diễn nồng độ trung bình trong huyết tương ởtrạng thái ôn định của lopinavir và ritonavir sau khi dùng Kaletra liều
400/100 mg 2lần/ngày cùng với thức ăn trong 3tuần từ một nghiên cứu dược động học ởbệnh nhân người lớn nhiễm HIV (n=19).
Las
1oS
⁄⁄3uŸ
Hình 1.Nông độ trung bình trong huyết tương ởtrạng thái ôn định
với khoáng tin cậy (Cl) 95% ởcác bệnh nhân người lớn nhiễm HIV (n=19)
—@— Lopinavir
Nong
độ
(mcg/ml)
Thời gian (giờ)
Hap thu
Trong một nghiên cứu dược động học ởcác bệnh nhân nhiễm HIV (n=19), dùng đa liều Kaletra 400/100 mg 2lần/ngày cùng với thức
ăn trong 3tuân cho thay nông độ đinh trong huyết tuong (Cmax) trung binh +SD của lopinavir là9,8 +3,7 mcg/ml, đạt được khoảng 4
giờ sau khi dùng. Nông độ trung bình ởphần thấp nhất của đường cong trạng thái ổn định trước khi dùng liều buổi sáng là7,1 +2.9
mcg/ml và nồng độ tối thiểu trong một khoảng liều là5,5 +2/7 mcg/ml. AUC của lopinavir sau khoảng thời gian dùng 12 giờ là92,6
+36,7 mcg*giờ/ml. Sinh khả dụng tuyệt đối của lopinavir khi dùng cùng lúc với ritonavir ởngười chưa được thiết lập. Trong điều
kiện không ăn kiêng (500kcal, 25% chất béo), nồng độ lopinavir tương tự sau khi dùng Kaletra với các dạng viên nang và dung dịch.
Trong điều kién an kiéng, ca AUC va Cmax trung bình của lopinavir khi dùng Kaletra dạng dung dịch thấp hơn 22% so với dạng viên
nang.
Nông độ lopinavir và ritonavir trong huyết tương sau khi dùng 2viên nén Kaletra 200/50 mg làtương đương với 3viên nang Kaletra
133,3/33,3mg với chế độ ăn ítảnh hưởng đến dược động học.
Anh hướng của thức ăn lên sự hấp thu khi dùng đường uỗng
Kaletra dạng viên nang mềm và dung địch có tính tương đương sinh học trong những diều kiện không ăn kiêng (thức ăn có lượng chất
béo vừa phải). Dùng Kaletra viên nang mềm liều duy nhất 400/100 mg với chế độ ăn chất béo vừa phải (500-682 kcal, 23-25% calo từ
chất béo) làm tăng AUC va C„¿„ của lopinavir lên trung bình 48% và 23% khi so sánh với chế độ ăn kiêng. Đối với Kaletra dung dịch
uống, tăng tương ứng AUC và C„¿„ của lopinavir là80% và 54%. So sánh với chế độ ăn kiêng, dùng Kaletra với chế độ ăn nhiều chất
béo (872 kcal, 56% từ chất béo) làm tăng AUC và C„¿„ lopinavir lên khoảng 97% và 43% đối với viên nang mềm; 130% và 56% đối
với dung dịch uống. Để làm tăng tinh kha dụng sinh học và giảm thiểu tính biến đối về được động học nên dùng Kaletra với thức ăn.
Phân bố
Ở trạng thái ồn định. khoảng 98-99% |opinavir gắn kết với protein huyết tương. Lopinavir gan với cà alpha- I-acid glycoprotein
(AAG) va albumin; tuy nhién, thuốc có ái lực cao hơn đối với AAG. Otrạng thái ôn định, sự găn kết lopinavir với protein vẫn hãng
định ởnồng độ quan sát được sau khi dùng Kaletra 400/100 mg 2lằn/ngày, giống nhau ởngười tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân
binhiém HIV.
Chuyên hóa
Các thi nghiém invitro voi microsom gan ngudi cho thây rằng lopinavir chù yếu qua con đường chuyên hóa oxy hóa. Lopinavir được
chuyên hoá chủ yếu bới hệ thống cytochrom P450 ởgan, hầu như hoàn toàn qua CYP3A isozym. Ritonavir là một chất ức chế
CYP3A mạnh, nó ức chế sự chuyền hoá của lopinavir và do đó làm tăng nồng độ lopinavir trong huyết tương. Nghiên cứu lopinavir
bằng chất đồng vị phóng xạ ”C ởngười cho thấy 89% hoạt tính phóng xạ trong huyết tương sau khi dùng liều đơn 400/100 mg
Kaletra làdo thuốc gốc. Ítnhất có 13 chất chuyến hoá oxy hóa của lopinavir đã được xác định ớngười. Ritonavir gây kích ứng các
enzym chuyển hóa, dẫn đến kích ứng chuyển hóa chính nó. Nồng độ lopinavir trước khi dùng liều tiếp theo giảm theo thời gian khi
dùng nhiều liều, ôn định sau khoảng 10-16 ngày.
Thai trừ
Sau khi dùng ”C-lopinavir/ritonavir liều 400/100 mg, khoảng 10,4 +2,3% và 82,6 +2,5% liều ‘*C lopinavir có thể tim thay trong
nước tiểu và phân sau 8ngày, một cách tương ứng. Lopinavir dạng không chuyên hóa chiếm khoáng 2,2% và 19,8% của liều dùng
tương ứng trong nước tiêu và phân. Sau khi dùng nhiều liều, dưới 3% cùa liều Lopinavir bị đào thài ởdạng không đổi qua nước tiêu.
Dộ thanh thải biêu kiến (CL/F) của lopinavir dạng uống là5,98 +5,75 L/giờ (giá trị trung binh +SD, n=19)
Liễu dùng ngày một lần
Dược động học cùa Kaletra dùng 1lần/ngày dược nghiên cứu ởbệnh nhân nhiễm HIV chua diéu trị thuốc kháng virus. Kaletra
800/200mg dùng cùng với emtricitabin 200mg và tenofovir DF 300mg làmột phân của phác đồ dùng một lần trong ngày. Dùng nhiều
liều Kaletra 800/200mg |lan/ngay trong 4tuân cùng với thức ăn (n=24) tạo ra nông độ đính trong huyết tương (Ca¿„) trung bình +SD
của lopinavir là 11,8 +3,7 mcg/ml, đạt được khoảng 6giờ sau khi dùng. Nông độ trung bình phân thấp nhất của đường cong ở trạng
`
VP~
thái Ổn định trước khi dùng liều buổi sáng là 3,2 +2,1 meri va néng d6 tdi thigu trong khoang thdi gian ligu ding 1a 1,7 +1.6
mcg/m!. AUC của lopinavir sau khoảng thời gian dùng 24 giờ là 154,1 +61,4 meg*h/ml.
Dược động học cua Kaletra cùng được đánh giá trong sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HIV-I đã từng được điều trị. Sự thẻ hiện cua
Lopinavir (Cm¿„, AUCo.s¿, C„eu¿„) với phác đỗ Kaletra sử dụng 1lần/ngày chobệnh
nhân đã từng được điều trị,so với phác đôding |
lần/ngày trên bệnh nhân chưa từng điều trị.
Ảnh hưởng lên điện tâm đồ
Khoảng QTcF được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm chứng chéo với giả dược và kiểm chứng chủ động
(moxifloxacin 400 mg, 1lần/ngày) trên 39 người lớn khỏe mạnh, với 10 lan đo trong khoảng 12 giờ vào ngày thử 3.Sự khác biệt tôi
da trung bình (giới hạn trên khoảng tin cậy 95%) của QTeF so với giả dược là5.3 (8,1) msec đối với lopinavir/ritonavir 400/100 mg. 2
lằn/ngày và 15,2(18,0) msec đối với lopinavir/ritonavir 800/200 mg, 2lằn/ngày._Kaletra 800/200mg, 2lằn/ngày cókết quả ở ngày thứ
3,Cạ„„ trung bình cao gấp khoảng 2lần C„,„ quan sát được ởphác đổ liễu !lần/ngày hoặc 2lần/ngày ởtrạng thái ôn định đã được
duyệt.
Kéo dài khoảng PR cũng được ghỉ nhận trên những bệnh nhân dùng Kaletra trong cùng một nghiên cứu vào ngày thử 3.Sự khác biệt
tối da trung bình (giới hạn trên khoảng tin cậy 95%) của kéo dài khoảng PR so với giảđược là24,9 (21,5; 28.3) msec dối với đối với
lopinavir/ritonavir 400/100 mg, 2lan/ngay và 31,9 (28,5; 35,3) msec đối với lopinavir/ritonavir 800/200 mg, 2lan/ngay (xem phan
Canh bao va Than trong)
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Giới tính, chủng tộc và tuổi – –
Không quan sát thay có khác biệt dược động học nàoliên quan đến giới tính ở bệnh nhân người lớn. Không quan sát thấy có khác biệt
dược động học quan trọng trên lâm sàng nào liên quan đến chủng tộc. Dược động học của lopinavir chưa được nghiên cứu trên bệnh
nhận lớn tuôi
Bệnh nhân nhỉ
Dược động học cua Kaletra 300/75 mg/m, 2lằn/ngày và 230/57,5 mg/m? 2lan/ngay đãđược nghiên cứu trên tống số 53 bệnh nhân
trong nghiên cứu 940, bệnh nhỉ có độtuôi từ 6tháng đên 12 tuôi. Phác đồ 230/57,5 mg/m? 2lần/ ngày không co nevirapin và 300/75
mg/m? 2lan/ngay co nevirapin ơbệnh nhỉ cho thấy nồng độ lopinavir trong huyết tương cũng giống như ở bệnh nhân người lớn dùng,
phác đỗ 400/100mg 2lần/ngày (không có nevirapin).
trị số AUC, C„¿, và Cạ trung bình của lopinavir ởtrạng thái ồn định tương ứng là72,6 + 31.1 mcg*h/ml; 8,2 +2,9 va 3,4 +2.1 meg
ml sau khi dùng Kaletra 230/57,5 mg/m` 2lằn/ngày không có nevirapin (n= 12) và tương ứng là85,8 +36.9 mcg*h/ml: 10.0 +3.3 và
3,6 +3,5 mcg /ml sau khi dùng Kaletra 300/75 mg/mỶ 2lân/ngày có nevirapin (n=12). Phác đỏ nevirapin là7mg/kg 2lần/ngày (từ 6
tháng đến 8tuổi) hoặc 4mg/kg 2 lằn/ngảy (> 8 tuổi).
Dược động học của dung địch uống Kaletra khoảng 300/75 mg/mỶ, 2lằn/ngày cine đã được đánh gid trén tre khoang 6tudn tudi
(n=9) và từ 6 tuần tới 6tháng tuổi (n=18) trong nghién cứu 1030. Trị số AUC¡; ,C„¿v và C¡; trung bình của lopinavir ởtrạng thái ôn
định tương ứng là43.4 +14,8 meg*h/ml; 5,2 + 1,8 và 1,9 + 1,1 meg /ml ở. trẻ khoảng 6 tuần tuổi và tương ứng là 74,5 +37.9
meg*h/ml: 9.4 + 4.9 va 3,1 +1,8 meg /ml ởtrẻ từ 6 tuần tới 6tháng tuổi sau khi sử dụng dung dịch uống Kaletra với liều khoáng
300/75 mg/m?. 2lan/ngay, không dùng phối hợp điều trị NNRTI.
Dược động học của dung địch uống Kaletra và viên nang Kaletra (Nhom 1:400/100 mg/m’, 2lan/ngay + 2NRT Is; Nhom 2: 480/120
mg/m’,
2 lan/ngay +>|NRTI + | NNRTI) đã dược đánh giá trên bệnh nhỉ và trẻ vị thành niên từ 2tới 18 tuôi, các bệnh nhỉ nay da
không điêu trị thành công, trong điều trị trước đó (n=26) trong nghiên cứu 1038. Liều Kaletra 400/100 và 480/120 mg/m? co kết qua
thê hiện lopinavir cao, vìphần lớn bệnh nhân có AUC¡; cua lopinavir trén 100 meg*h/ml; ca hai nhóm đối tượng nghiên cứu cũng đạt
được nông độ lopinavir trung bình tối thiểu cao.
Chưa có đánh giá về Kaletra phác đồ Ilần/ngày trên bệnh nhân nhi.
Suy than
Dược động học cua lopinavir trên bệnh nhân suy thận chưa được nghiên cứu; tuy nhiên do dộ thanh thai qua thận cua lopinavir là
không đáng kê nên giam độthanh thải toàn thân làkhông dáng kê ởbệnh nhân suy thận.
Suy gan
Lopinavir chủ yếu bị chuyền hóa và đảo thải bởi gan. Dùng nhiều liều lopinavirritonavir 400/100mg 2lằn/ngày ởbệnh nhân đồng
nhiễm HIV và HCV bị suy gan từ nhẹ đến trung bình (n=12) thì AUC của lopinavir tăng 30% và C„„ tăng 20% so với bệnh nhân
nhiễm HIV có chức năng gan bình thường. Hơn nữa,sự kết gắn protein huyết tương của lopinavir ơngười suy gan nhẹ và trung bình
thấp hơn so với nhóm chứng (99,09 so với 99,31%). Cân trọng khi sử dụng Kaletra cho bệnh nhân suy gan. Kaletra chưa dược nghiên
cứu trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Cảnh báo và Thận trọng)
Tương tác giữa các thuốc
Trén in vitro, Kaletra làthuốc ức chế P450 isoform CYP3A. Sử dụng đồng thời Kaletra và các thuốc chuyên hóa ban dầu bới CYP3A
có thể làm tăng nông độ huyết thanh của các thuốc, dẫn tới có thể làm tăng hoặc kéo dài hiệu lực điều tị và tác dụng không mong
muốn của các thuốc này (xem phản Chồng chỉ định và Tương tác thuốc).
Kaletra không ức chế CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2EI, CYP2B6 hoặc CYP1A2 ởcác nông độ tương ứng với điều trị lâm
sang.
Trén invivo. Kaletra cho thay gay kich tng chuyên hóa chính nó và làm tăng sự chuyển dạng sinh học của một số thuốc được chuyền
hóa qua các men cytochrom P450 và qua quá trình glucuronyl hóa.
Kaletra được chuyên hóa bởi CYP3A. Các thuốc gây kích ứng hoạt tính CYP3A làm tăng độ thanh thải lopinavir, két qua lalam giam
nồng độ lopinavir huyết tương. Mặc dù chưa thấy để gì khi dùng cùng với ketoconazol, dùng Kaletra củng lúc với các thuốc
khác ức chế CYP3A có thê làm tăng nông độ lopinavir trong huyết tương,
MW
Buy
Các nghiên cứu tương tác thuốc được tiến hành với Kaletra và các thuốc khác có thẻ dùng với nhau và một số thuốc thường được
dùng để thử tương tác dược động học. Tác động của việc dùng cùng lúc với Kaletra lên AUC, C„¿„ và C„¡; được tóm tät ởBảng 8
(Tác dụng của các thuốc khác lên lopinavir) và Bảng 9(Tác dụng của Kaletra lên các thuốc khác). Anh hương cua các thuộc khác lên
ritonavir không được đưa ra vì nói chung chúng tương quan với các điều được quan sát thấy với lopinavir (nếu nồng, độ lopinavir
giảm, nồng độ ritonavir cũng giam), trừ khi sự khác biệt được ghi chú phía dưới bàng. Các thông tin liên quan đến khuyến cáo lâm
sang xin xem trong phan Tương tác thuốc.
Bang 8.Tuong tac thude: Cac thong số được động học đối với lopinavir khi có mặt
các thuốc khác dùng cùng lúc về các khuyến cáo liều dùng hay liều lượng thay thé
Thuốc dùng cùng Liễu thuốc dùng Liêu Kaletra (mg) || Tỷ lệ (có/không có thuốc khác) các thông số
| cùng (mg) được động học của lopinavir (90% Cl); Không
| „ tác dụng =1.00
— |— Cà AUC Coin
Amprenavir 750 Viên nang 400/100 2 | 0,72 0,62 0.43
2lần/ngày, 10 ngày _| 2 lần/ngày. 21 ngày (065:0/79) | (0.56:0/70) | (0.34:0.56)
Efavirenz™ 600 Viên nang 400/100 nN 0,97 081 0,61
mỗi buổi tối trước | 2 lần/ngày, 9 ngày ” (0,78; 1,22) (0,64; 1,03) (0,38; 0,97)
khi di ngu, 9ngay
600 Viên nén 500/125 19 1,12 1,06 0,90 |
mỗi buổi tối trước | 2lần/ngày, 10 ngày (1,02; 1,23) (0,96; 1.17) (0.78; 1,04)
khi di ngu, 9ngay
600 Viên nén 600/150 2 136 136 132
mỗi buổi tối trước | 2lần/ngày, 10 ngày (128; 1/44) | (128;144) | (1.21: 144)
khi đi ngủ, 9ngày
ÍFosamprenavir” 700 Viên nang 400/100) 18 130 137 152
2lần/ngày, 14 ngày -|2lần/ngày, 14 ngày (0,85; 1,47) | (0,80: 1.55) | (0/72: 1.82)
ritonavir 2lin/ngay,
14 nga:
Ketoconazol 200 Vién nang 400/100 12 0,89 0,87 0,75
liều duy nhất 2 lần/ngày, 16 ngày (0,80; 0,99) (0,75; 1,00) (0,55; 1,00)
Nelfinavir 1000 Viên nang 400/100 13 0,79 0,73 0,62
2
lan/ngay, 10 ngay _| 2lan/ngay, 21 ngay ¡ (070:0.89) | (0,63;0,85) (0,49; 0,78)
Nevirapin 200; 2lan/ngay, | 400/100; 2lan/ngay, 2. | 0,81 0,73 0.49
trang thai én định | trạng thái én định 19% (062;1.05) | (0.53;0,98) , (0.28; 0,74)
C1 năm)“ C1 năm) |
7mg/kg hay 4mg/kg | 300/75mg/m 12, 0,86 0,78 0.45
lì lan/ngay, 2tua 2lần/ngày, 3tuần 15* (0,64; 1.16) (0,56; 1,09) (0.25: 0.81)
2lần/ngày 1tuần”.
Omeprazol 40 Viên nang 400/100 12 1,08 107 1,03
1lần/ngày, 5ngày 2lần/ngày, 10 ngày (0.99; 1,17) (0,99; 1.15) (0,90: 1.18)
Vién nang 800/200 12 0,94 0,92 071
n/ngày, L0 ngày. (0,88; 1,00) | (0,86;0.99) | (0,57;0/89) ,
Pilavastatin 4mg Viên nén 400/100 23 0,93 091 NA |
” — 1lẫn/ngày, 5ngày —|2lần/ngày, l6 ngày – (0/88:0.98) | (0,86; 0.97)
Pravastatin 20- Viên nang 400/100 12 | 098 | 095 — 0,88
1lần/ngày, 4ngày —| 2lằn/ngày, 14 ngày (0,89; 1,08) | (085:105) (077; 102)
|Rifabutin 150 Vién nang 400/100 14 1,08 1.17 | 1,20
1lan/ngay, 10 ngay | 2lần/ngày, 20 ngày (097;1/19) | (1,04; 1,31) | (0,96; 1.65)
4 ‡ J Ranitidin 150 Viên nén 400/100 2] 0,99 0,97 | 0,90 |
liều duy nhất 2 lần/ngày, I0 ngày |L (0/95; 1.03) (0,93: 1.01) | (0.85; 0,95)
|
Vién nén 800/200 10 0.97 0.95 0.82
1lần/ngày, 10 ngày _| L_ (0,95; 1,00) (0,91; 0,99) (0,74; 0,91) _|
Rifampin 600 Vién nang 400/100 22 | 0.45 0,25 0,01 |
Ilan/ngay, 10 ngay | 2lần/ngày, 20 ngày | | (0.40;0,51) | (0,21;0.29) (0.01; 0,02) |
600 Viên nang 800/200 | 10 1,02 0.84 04
| 1lan/ngay, 14 ngay | 2 lin/ngay, 9ngay’ (0,85;1.23) | (0,64;1,10) | (0,19: 0.96)
1
600 Viên nang 400/400 9 0,93 0,98 1.03
1lan/ngay, 14 ngay | 2 lan/ngay, 9ngày” (0,81; 1,07) (0,81; 1,17) (0.68: 1.56)
Chồng chi định dùng Kalera cùng với rifampin (xem
phân Chông chỉ dịnh)
Ritonavir” 100 Viên nang 400/100 8, 1,28 1.46 Ị 2,16
2lan/ngay, 3-4 tuan | 2lần/ngày, 3-4 tuần 21* (0,94: 1,76) (1,04; 2,06) | (1,29; 3,62) |
Tenofovir” 300 Viên nang 400/100 24 NC* NCÏ _NCÏ
Ilần/ngày, l4 ngày | 2lần/ngày, 14 ngày |
|| Tipranavir/ritonavir® |500/200 Viên nang 400/100 21 0,53 0,45 0,30 |
2lần/ngày, 28 liều” | 2lan/ngay, 27 liéu 69 (0,40; 0,69)’° |(0,32; 0.63)’° |(0,17:0.51)'”° |
|0.48 |
(0.40; 0,58) |
Tât cảcác nghiên cứu tương tác thuộc được tiên hành trên người khỏe mạnh, HIV âm tính trừ khi có chỉ định khác. ‘Dược động học của ritonavir không bịảnh hưởng khi dùng cùng efavirenz ?Liên quan tới sosánh làlopinavir/ritonavir, 400/100mg. 2lần/ngày, không cóefavirenz ?Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hướng dẫn kê toa của fosamprenavir :„Nghiên cứu đượctiến hành trên bệnh nhân trưởng thành HIV-I đương tính ŠNghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhi từ6tháng đến 12tuổi có HIV-I đương tinh ®Dữ liệu được trích dẫn từtờhướng dẫn kê toa của pitavastatin vàthông tin trong hội nghị khoa học quốc tévé AIDS năm 201 1vẻ tác nhân. điều tri. phòng nhiễm HIV (Morgan và cộng su, poster#MOPE 170) Điều chỉnh đến 800/200 2lằn/ngày như sau: 533/133 2lần/ngày x1ngày, 667/167 2lan/ngay x|ngay, sau dé 800/200 2lan/ngay x7ngày. so rai 400/100 2lan/ngay x 10 ngay don thuan *Diéu chinh đến 400/400 2lan/ngay nhu sau: 400/200 2lan/ngay x1ngày. 400/300 2lan/ngay x|ngay. sau đó 400/400 2lan/ngay x7ngày. so với 400/100 2lan/ngay x10ngày đơn thuần *Dữ liệu được trích dẫn từtờhướng dan ké toa cua tenofovir ‘®Phân tích dược động học tăng liều !Nông độ thuốc đạt được sau khi sử dụng thuốc là8-16 giờ. *Thiết kếnhóm song song: ncho Kaletra +thuốc sử dụng đồng thời. n với nhóm chi dùng Kaletra “NC= khong thay déi
*Déi voi nghiên cứu nevirapin 200mg 2lần/ngày, nghiên cứu ritonavir, nghiên cứu tipranavir/ritonavir, Kaletra sử dụng cùng /hoặc không cùng thức ăn. Đôi với các nghiên cứu khác. Kaletra được sử dụng cùng thức ăn.
Bang 9.Tương tác thuốc: Các thông số được động học đối với thuốc dùng đồng thời khi có mặt Kaletra
về các khuyên cáo liêu dùng hay liều lượng thay thê
Thuộc dùng cùng Liêu thuốc dùng Liêu Kaletra (mg) n Ty lệ(có/không có Kaletra) các thông số dược động
~< -o>
cung (mg) học cúa thuốc dùng đồng thời (90% CŨ);
Không tác dung =1,00
Cmax AUC Canta
Amprenavir’ 750; 2 lân/ngày, 10| Viên nang 400/100 tl 1,12 1,72 4,57
ngày, phác đồ phối | 2lần/ngày, (0,91; 1,39) (1,41: 2.09) (3.51: 5.95)
hợp so voi 1200; 2|21 ngay
lan/ngay, 14 ngày
đơn thuần
Desipramin* 100 Vién nang 400/100 15 0,91 1.05 N/A
liều duy nhất 2 lần/ngày, 10 ngày (0.84; 0,97) (0,96; 1,16)
Efavirenz 600 mỗi buôi tôi | Viên nang 400/100 11, 0,91 0.84 0.84
trước khi đingủ, 2 lần/ngày, 9ngày 12 (0,72: 1.15) (0,62:1,15) | (0.58: 1,20)
9ngày |
Ethinyl Estradiol 35 mcg Viên nang 400/100 12 0,59 0.58 | 0.42
1lan/ngay;21 ngay | 2lan/ngay, (0,52; 0.66) (0,54; 0,62) (0.36; 0,49)
(Ortho Novum®) 14 ngày
Fosamprenavir” 700; 2 lan/ngay Vién nang 400/100 18 0,42 0,37 0,35
ritonavir 100; 2 2lần/ngày, l4 ngày (0,30; 0.58) (0,28; 0.49) (0,27; 0,46)
lan/ngay; 14 ngay
Indinavir’ 600; 2lan/ngay, 10|Vién nang 400/100 13 0,71 0,91 3,47
ngay, phac dé phôi 2lần/ngày, (0,63; 0,81) (0,75: 1,10) (2,60; 4.64)
hợp, không ăn| l5 ngày
kiêng so với 800; 3
lan/ngay, 5 ngày,
đơn thuần ăn
kiêng |
Ketoconazol 200 Vién nang 400/100 12 1.13 3,04 | N/A
liều duy nhất 2lần/ngày, 16 ngày (0,91; 1,40) (2.44: 3,79) |
Tự
~—
Methadon Ts Vién nang 400/100 ” 0,55 ] 0.47 ] NA
_liều duy nhát 2lần/ngày, 10 ngày (0,48; 0.64) (0,42; 0,53) .
|
Nelfinavir’ 1000; 2 lân/ngày, | Viên nang 400/100 13 0,93 1,07 1.86
10 ngày, phác đồ| 2lần/ngày, 21 ngày (0,82; 1,05) (0,95; 1,19) (1,57; 2,22)
|phdi hợp so với
1250; 2 lần/ngày,
14 ngay don thuan
|Chất chuyên hóa 2,36 3,46 | 749
M8 (1,91; 2,91) (2,78;.4,31) (5.85; 9.58)
Nevirapin 200; 1lần/ngày, 14| Viên nang 400/100 3, 1,05 1.08 115
ngày; 2lần/ngày, 6| 2lần/ngày, 20 ngày 6* | (0,72; 1,52) (0,72; 1,64) | (0,71: 1.86)
.ngày | | Norethindrone ¡1: 1lân/ngày, 21| Vien nang 400/100 12 0,84 0,83 0,68
|ngày (Ortho | 2lan/ngay, 14 ngay (0,75; 0,94) (0,73; 0,94) (0.54; 0.85)
¡Novum®)
Pilavastatin” lame Vién nén 400/100 23 | 0,96 0,80 NA
1lằn/ngày, 5ngày | 2lần/ngày, l6 ngày (0,84; 1,10) —_ (0,73; 0,87) |
Pravastatin 20 Vién nang 400/100 12 1,26 | 1,33 N/A
¡1 lần/ngày, 4ngày _|2lần/ngày, 14 ngay (0,87; 1.83) (0,91; 1,94) |
Rifabutin 150; 1lẫn/ngày, 10| Viên nang 400/100 12 212 3,03 4,90
|ngày, phác đồ phối 2lằn/ngày, 10 ngày (1,89; 2,38) (2,79; 3,30) (3,18: 5,76) hợp so với 300:
lan/ngay, 10 nh
đơn thuần _ —
|25-O-desacetyl 23,6 475 94.9
rifabutin (13,7; 25,3) (29,3; 51,8) | (74,0: 1.22)
Rifabutin +25-O- 3,46 3,73 | 9.53
desacety! (3,07; 3,91) (5.08; 6,46) (7,56: 12,01)
rifabutin® |
Rosuvastatin® [20 Vién nén 400/100 15 4,66 2,08 | 1,04
[1 lan/ngay, 7ngay _| 2lần/ngày, 7ngày @G4;64) | (662,6) (0.9; 1,2)
Tenofovir 300 1lân/ngày Viên nang 400/100 24 NCT | 1,32 | 151
14 ngày 2lẳn/ngày. 14 ngày (126; 1.38) (132; 1,66) Tat cả các nghiên cứu tương tác thuốc được tiến hành trên người khỏe mạnh. HIV âm tính trừ khi có chi định khác ‘Ty lệcác thông số cho amprenavir, indinavir, và nelfinavir khong được chuẩn hóa theo liễu
?
Desipramin lachất nền để đánh giá tác dụng lên chuyên hóa qua trung gian CYP2D6 `Dữ liệu được trích din từtờhướng dẫn kê toa của fosamprenavir
*Dữ liệu được trích dẫn từ tờ hưởng dẫn kê toa của pitavastatin và thông tin trong hội nghị khoa hoc quéc tévé AIDS nam 2011 về tác nhân. điều trị. hỏng nhiễm HỊV (Morgan và cộng sự. posIer£MOPE 170)
Tác dụng lên tổng liều bình thường của thuốc gốc rifabutin vả chất chuyền hóa hoạt tinh 25-O-desacetyl rifabutin ŠKiser, và cộng sự, JAcquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15:47(5):570-8
”Dữ liệu được trích dẫn từtờhướng dẫn kê toa cia tenofovir RY
*Thiét ké nhóm song song: ncho Kaletra +thuốc sử dụng đồng thời, nvới nhóm thuốc sử dụng đồng thời Ny N/A =không có.
*NC= khéng thay dôi
DƯỢC LỰC HỌC
VI SINH HỌC
Cơ chế tác dụng — | So
Lopinavir làmột chất ức chế HIV protease giúp ngăn chặn sự chia tách của Gag-Pol polyprotein dẫn đến việc tạo ra các virus chưa
trưởng thành, không gây nhiễm được.
Hoạt tính kháng virus trén in vitro
Hoạt tính kháng virus in viro của lopinavir chồng lại các chúng HIV trong phòng thí nghiệm và các chúng phân lập được trên lâm
sàng được đánh giá ởcác dòng nguyên bảo lymphô và ở tếbảo lymphô máu ngoại vi được gây nhiễm cấp tính. Khi không có
huyệt thanh người, nông độ có tác dụng 50% (ECso) trung bình cua lopinavir chống lại 5chủng HIV-I khác nhau trong phòng thí
nghiệm nằm trong khoảng 10-27 nM (0,006 – 0,017 meg/ml, |meg/ml = 1,6 microM) và trong khoảng từ 4-I 1nM (0.003 -0.007
mcg/ml) đối với một số chúng HIV-I phân lập được trên lâm sảng (n =6). Khi có 50% huyết thanh người, nông độ trung bình
cua lopinavir chong lai 5chung trong phòng thí nghiệm từ 65-289 nM (0,04-0,18 mcg/ml), yêu hơn 7đến 11 lần. Những. nghiên cứu
về hoạt tính khi kết hợp thuốc kháng virus với lopinavir trên invitro cho thấy tác dụng đối vận với nelfinavir. tác dung đồng vận với
amprenavir, atazanavir, indinavir, saquinavir va tipranavir. Nồng độ có tác dụng (EC50) trung bình của lopinavir chồng lại 3chúng,
HIV-2 khac nhau, tir 12-180 nM (0.008-113 pg/ml).
Kháng thuốc
Các chúng HIV-I phân lập giảm nhạy với lopinavir đã được chọn lọctrên ¿ vio. Sự có mặt của ritonavir dường như không ánh
hưởng đến sự chọn lọc các virus kháng lopinavir invifro.
Sự chọn lọc kháng với Kaletra ởnhững bệnh nhân chưa từng dùng thuốc kháng retrovirus chưa được biết rõ. Trong một nghiên cứu
pha III trên 653 bệnh nhân chưa dùng thuốc kháng retrovirus (Nghiên cứu 863), các chủng virus huyết tương phân lập được từ mỗi
bệnh nhân điều trị có HIV huyết tương > 400 bản sao/ml ớtuần 24, 32, 40 và/hoặc 48 được phân tích. Trong sô 37 bệnh nhân điều trị
bang Kaletra được đánh giá. không quan sat thay bằng chứng kháng Kaletra về cả kiểu gen và kiêu hình (0%). Bằng chứng về kháng
kiêu gen với nelfinavir, được xác định bởi sự hiện diện các đột biến D30N và/hoặc L90M trong protease HIV, quan sát được ở25/76
bệnh nhân (33%). Sự chọn lọc kháng Kaletra ởbệnh nhi chưa từng dùng thuốc kháng retrovirus (Nghiên cứu 940) phù hợp với kết
qua quan sát được ởbệnh nhân người lớn (Nghiên cứu 863). ;
Kháng thuốc với Kaletra đã được thấy xuất hiện ởbệnh nhân được điều trị bằng các thuốc ức chế protease khác trước khi điều trị bằng
Kaletra. Trong các nghiên cứu pha IItrên 227 bệnh nhân chưa điều trị kháng virus hay đã dùng các thuốc ức chế protease, các chủng
phân lập từ 4/23 bệnh nhân có lượng RNA virus có thê đo được (> 400 bản sao/ml) sau khi diều trị bằng Kaletra trong 12 -100 tuần
cho thấy giảm đáng kê độ nhạy với lopinavir khi so với các chủng virus tương ứng phân lập trước điều trị. Ba trong số những bệnh
nhân này đã từng nhận đơn trị liệu thuốc ức chế protease (nelfmavir, indinavir, hay saquinavir) và một bệnh nhân nhận da trị liệu các
thuốc ức chế protease (indinavir, saquinavir va ritonavir). Cả 4bệnh nhân này ítnhất có 4đột biến liên quan đến kháng thuốc với các
ức chế protease ngay trước khi điều trị bằng Kaletra. Sau khi virus hồi phục, các chủng phân lập từ tất cà những bệnh nhân này đều có
thêm các đột biến, một số có liên |quan đến kháng với thuốc ức chế protease. Tuy nhiên, tại thời điểm này, chưa du đữ liệu để xác định
làcác kiêu đột biến trong các mẫu phân lập từ bệnh nhân điều trị bang Kaletra có liên quan đến lopinavir hay không. Việc đánh giá
các kiêu đột biến này còn đang được nghiên cứu.
Kháng chéo
Nghiên cứu tiền lâm sàng
Có nhiều mức độ kháng chéo khác nhau quan sát được giữa các thuốc ức chế protease. Rất ítthông tin thích hợp về kháng chéo cua
virus làm giảm nhạy cảm với lopinavir trong khi điều trị bằng Kaletra.
Hoạt tính inviro của lopinavir đối với các chủng phân lập trên lâm sàng từ những bệnh nhân đã từng điều trị bằng một thuốc ức chế
protease được xác định. Các chủng phân lập cho thay giảm nhạy >4lần với nelfinavir (n=13) và saquinavir (n=4), giam nhay <4lan với lopinavir. Các chủng phân lập giảm nhạy >4lần vi indinavir (n=16) va ritonavir (n=3) cho thay giam nhay trung binh tuong ung
5,7 lan va 8.3 lần với lopinavir. Các chủng phân lập từ bệnh nhân trước dây đã được điều trị bằng hai hay nhiều hơn các thuốc ức chế
protease cho thay giảm nhạy với lopinavir nhiều hơn như mô tàớdưới đây.
Các nghiên cứu lâm sàng: Hoạt tính kháng virus của Kaletra ởbệnh nhân đã dùng thuốc ức chế protease
Sự tương quan về lâm sảng với giảm nhạy lopinavir trong nuôi cấy tếbào đã được kiềm tra bằng cách đánh giá đáp ứng virus học với
Kaletra trên bệnh nhân đã từng được điều trị ARV trước đó, với xét nghiệm kiểu gen ban đầu ớ3nghiên cứu và xét nghiệm kiêu hình
ban dầu ởlnghiên cứu.
Đáp ứng virus học với Kaletra cho thấy bịảnh hưởng bởi sự hiện diện của >3thành phân acid amin sau đây trong men protease ngay
trước khi diéu tri: LIOF/I/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, M361, 147V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T va 184V. Bang 7cho thay đáp
ứng virus hoc sau 48 tuan (RNA HIV <400 bản sao/ml) theo số lượng các đột biến kháng với thuốc ức chế protease nêu trên tại thời điêm trước khi điêu trị trong các Nghiên cứu 888. Nghiên cứu 765 và Nghiên cứu 957 (xem bên dưới). Không dùng phác đồ Kaletra l lần/ngày cho bệnh nhân có >3thành phần trên.
Bang 10. Đáp ứng virus học (RNA HIV <400 bản sao/ml) ởtuần thứ 48 dựa vào độ nhạy với Kaletra trước khi điều trị và số đột biến trên protease liên quan với việc giảm đáp ứng với Kaletra' Số đột biến với thuốc ức chế protease trước khi điểu trị" Nghiên cứu 888 (bệnh nhân đã từng dùng !ức chê protease’, chwa ding NNRTI) Nghiên cứu 765 (bệnh nhân đã từng dùng lức chê protease’, chua dung NNRTI) Nghiên cứu 957 (bệnh nhân đã từng dùng nhiêu ức chê protease’, chwa dùng NNRTT) (n=130) (n=56) (n=50) 0-2 76/103 (74%) 34/45 (76%) 19/20 (95%) 3-5 13/26 (50%) 8/11 (73%) 18/26 (69%) >6 0/1 (0%) n/a 1/4 (25%)
“Các đột biên được xem xét trong phân tích bao gồm LI0F/U/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, M36I. I47V. G48V, 154L/1/V. V§2A/C/E/S/T va I84V ?43% indinavir, 42% nelfinavir, !0% ritonavir. 15% saquinavir
>41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir
*86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir
Đáp ứng virus học với Kaletra đối với kiểu hình nhạy với lopinavir ban đầu đã được kiểm tra trong nghiên cứu 957. Irong nghiên cứu
này, 56 bệnh nhân chưa từng điêu trị băng NNRTI có RNA HIV >1000 bàn sao/ml mặc dù trước đó có điều trị với ítnhất 2chất ức
chế protease trong số các thuốc nelfinavir, indinavir, saquinavir va ritonavir, ngẫu nhiên nhận |trong 2liều Kaletra phối hợp với
efavirenz và các thuôc ức chế men sao chép ngược Nucleosid. Trị số EC‹o cua lopinavir với 56 chủng virus phân lập ban đầu thay đôi
ởtrong khoang từ 0.5 lân đến 96 lân cao hơn so với ECso của chủng HIV hoang dã. 55% (31/56) chung virus phân lập ban đầu giam
nhạy với lopinavir >4lân. 3l mẫu phân lập này có độ nhạy với lopinavir giảm trung bình 18 lần. Báng 8cho thấy dáp ứng với diều trị
bằng độ nhạy ban đầu với lopinavir.
20
Bảng II: Đáp ứng virus học HIV-1 RNA dựa vào độ nhạy’ với lopinavir ởtuần 48
`Độ nhạy với lopinavir được xác định bảng kỹ thuật tái tôhợp kiêu hình sửdụng máy Virologic ?Số lần thay đổi vềđộ nhạy sovới chủng hoang dã
Độ nhạy: ban đầu với lopinavir HIYV-1 RNA <400 bản sao/ml (%%) HIYV-1 RNA <50 bản sao/ml (3%) | <10 lần 25/27 (93%) 22/27 (81%) | >10 và <40 lần 11/15 (73%) 9/15 (60%) _| >40 lan 2/8 (25%) 2/8 (25%) |
|J
DU LIEU VE TINH AN TOAN TIEN LAM SANG
Doc tinh cap, ban cấp và mạn tính
Những nghiên cứu về độc tính với liều nhắc lại trên động vật gặm nhắm và chó đã xác định những cơ quan đích chính làgan, thận,
tuyến giáp, lách và hông cầu. Những thay đổi ởờgan cho thấy sự sưng phỏng tế bào với thoái hóa ởphần trung tâm. Trong khi phơi
nhiềm gây ra những thay đôi này tương đương với phơi nhiễm trên lâm sàng ởngười, nhưng liều cho động vật làgấp trên 6lân liễu
khuyên cáo dùng trên lâm sàng. Sự thoái hóa nhẹ ống thận đã được thấy ởchuột nhắt phơi nhiễm với ítnhất 2lần so với liều khuyến
cáo ởngười; thận không bị ảnh hường ở chuột cống và chó. Thyroxin trong huyết thanh giảm dẫn đến tăng giải phóng TSH gây nên
phì đại tếbảo nang tuyến giáp của chuột cống. Những thay đổi này có thê phục hồi được khi ngừng thuốc nhưng không thấy ởchuột
nhăt và chó. Hồng cầu không đều và hồng câu biến dạng âm tính với thử nghiệm Coombs được thấy ớchuột công, nhưng không thấy
ởchuột nhặt hay chó. Phì đại lách cùng với chứng mô bào huyết được thấy ởchuột cống nhưng không thấy ởcác loài khác.
Cholesterol huyét thanh tăng ởnhững động vật gặm nhắm nhưng không tăng ởchó, trong khi đó triglycerid chỉ tăng ởchuột nhất.
Tinh sinh ung thự và sinh đột biến
Các nghiên cứu tính sinh ung thư về lâu dài của lopinavir/ritonavir ởchuột nhắt cho thấy thuốc gây kích ứng quá trình phân chia tế
bảo, nhưng không gây độc cho hệ gen ởcác khối ugan, thường được xem ítcó nguy cơ ởngười. Các nghiên cứu sinh ung thư ởchuột
cống cho thấy thuốc không gây ung thư. Lopinavir không gây đột biến hay làm gây gen trong các thư nghiệm im viro bao gồm kỹ
thuật Ames gây đột biển đảo nghịch ởvi khuẩn, thử nghiệm ubạch huyết ởchuột nhất, thử nghiệm biến dị nhiễm sắc thể ởtế bào
lympho người. Lopinavir/ritonavir không gây đột biến hay làm gay gen trén invivo bằng kỹ thuật vinhân ởchuột nhất.
BAO QUAN
Bao quan dung dich Kaletra dang uống ởnhiệt độ 36-46°F (2-8°C) cho đến khi dùng. Tránh để gần nơi có nhiệt độ cao. Đối với bệnh
nhân, bảo quản lạnh dung dịch uông Kaletra để giữ cho thuốc ổn định cho đên hạn sử dụng in trên nhân. Nếu bảo quán ởnhiệt độ
phòng không quá 77°F (25°C) cần dùng thuốc trong vòng 2tháng.
DẠNG ĐÓNG GÓI
Dung dịch uống Kaletra làchất lỏng có màu vàng nhạt đến màu vàng cam, đóng lọnhiều liều có 3 Šnhách;“chai 160 ml. Mỗi 5ml
dung dịch chứa 400 mg lopinavir/100 mg ritonavir. Mỗi chai kèm theo một cốc nhỏ chia liều (8 opinavi mg._ritonavir/ml).
VĂN PHÒNG,
ĐẠI DIỆN
TẠI
2T.P HÀ Nội
Nhà sản xuẤt:
Abbott Laboratories,
Abbott Park, IL 60064, U.S.A.
Kaletra 04-12-US uspi0023⁄CCDS03080212
AhNv VN #
year.
PHÓ CỤC TRƯỞNG
Nguyin Vin Thanh
‘
