Thuốc Deferox 500: thành phần, liều dùng

^
BỘ
CỤC QUÁ
ĐÃ PHÍ

Lần đầu:….

Thành phần:
Mỗi viên nén phân tán chứa:
Deferasirox…………….. 500mg
Tá dược: vừa đủ 1viên nén
Chỉ định, cách dùng, chống chỉ định, các
thông tin khác: đề nghị xem trong tờ
hướng dẫn sử dụng kèm theo.
Đề xa tầm tay trẻ em.
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi
dùng.
Bảo quản:
Nơi khô ráo, tránh ánh sáng, nhiệt độ
dưới 30°C.
Rx _Thuốc bán theo đơn
Deferox 500
Deferasirox 500 mg
Hộp 1vỉ x10 viên nén
450 /pjst

Số đăng ký
Số lôsản xuất :
Ngày sản xuất :
Hạn dùng
Sản xuất tại: CÔNG TY CP DƯỢC PHẢM TRUNG ƯƠNG 2- DOPHARMAĐịa chỉ: Lô 27 Khu công nghiệp Quang Minh, thịtrần Quang Minh, huyện Mê Linh, thành phố Hà Nội.
Chủ sở hữu sản phẩm vàCông ty đăng ký: CÔNG TY TNHH RELIVPHARMA Địa chỉ: 22H1, đường 40, Khu dân cư Tân Quy Đông, phường Tân Phong, quận 7,thành phố Hồ Chí Minh.

Deferox 500
Deferasirox 500 mg
Sản xuất tại: CÔNG TY CP DƯỢC PHÁM TRUNG ƯƠNG 2 -DOPHARMA
Chủ sởhữu sản phẩm vàCông tyđăng ký: CÔNG TY TNHH RELIV PHARMA
Deferox 500
Deferasirox 500 mg
Sản xuất tại: CÔNG TY CP DƯỢC PHÁM TRUNG ƯƠNG 2 -DOPHARMA
Chủ sởhữu sản phẩm vàCông tyđăng ký: CÔNG TY TNHH RELIV PHARMA
Deferox 500
Deferasirox 500 mg Ras
Chủ sởhữu sản phẩm vàCông tyđăng ký: CÔNG TY TNHH RELIV PHARMA
Deferox 500
Deferasirox 500 mg
Sản xuất tại: CÔNG TY CP DƯỢC PHÁM TRUNG ƯƠNG 2 -DOPHARMA
Chủ sởhữu sản phẩm vàCông tyđăng ký: CÔNG TY TNHH RELIV PHARMA F Số
lôSX:

-_DLí“t?®
nu

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 1/12
DEFEROX 500

Tá được: Cellulose vi tỉnh thể, lactose, povidon, bột talc, magnesi stearat, silicon dioxyd keo, natri
lauryl sulfat, crospovidon, Natri Croscarmellose.
DƯỢC LỰC HỌC
Cơ chế tác dụng: Deferasirox là chất tạo phức chelat (phức càng cua) chọn lọc với sắt (dạng Fe?”)
đường uống. Là một phối tử có 3chạc, có ái lực cao với sắt, gắn với tỉ lệ 2:1. Mặc dù deferasirox có
ái lực thấp với kẽm và đồng, vẫn có khả năng giảm nồng độ trong huyết thanh của các vết kim loại này
sau khi uống deferasirox. Ý nghĩa lâm sàng của những sự giảm này là không chắc chắn.
Dược lực học của thuốc được đánh giá trong một nghiên cứu về chuyền hóa sắt cho thấy deferasirox
(10, 20 và 40 mg/kg/ngày) trung bình có thẻ bài tiết tương ứng 0,119; 0,329 và 0,445 mg sắt/kg thé
trọng/ngày trong khảng tương tự trên lâm sàng (0,1 — 0,5 mg/kg/ngày). Sự bài tiết sắt chủ yếu là qua
phân.
. DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hap thu
Deferasirox được hấp thu sau khi uống với thời gian trung vị đạt nồng độ đỉnh trong máu (Tmax) là
khoảng 1,5 —4giờ. Cmax và AUC của thuốc tăng xấp xỉ tuyến tính với liều sau khi dùng liều đơn và
cả khi ởtrạng thái ổn định. Sinh khả dụng của deferasirox tăng lên do sự tích lũy 1,3 — 2,3 sau khi
dùng đa liều. Sinh khả dụng tuyệt đối (AUC) của viên phân tán tạo hỗn dịch uống deferasirox là 70%
so với đường tĩnh mạch. Sinh khả dụng (AUC) của deferasirox có thể thay đổi khi dùng thuốc trong
bữa ăn.
Phân bố
Deferasirox liên kết mạnh (khoảng 99%) với protein chủ yếu là albumin huyết thanh. Tỉ lệ thuốc hạn
chế trong tế bào máu là 5% ởngười. Thẻ tích phân bố ởtrạng thái ổn định (Vss) là 14,37 + 2,69 L ở
người lớn.
`_ Chuyển hóa

Sự glucuronid hóa là con đường chuyên hóa chính của deferasirox, sau đó bài tiết qua
ra sự thủy phân phức hợp glucuronid hóa ởruột và sau đó tái hap thu (chu trinh gan-mé effrasirox

ay
`
fy
Dias
a

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 2/12
chủ yếu được glucuronid hóa bởi UGTIAI1 chuyên thành UGT1A3 mức độ thấp hơn. Sự chuyên hóa
_bởi CYP450 có vẻ như ítxảy ra ởngười (khoảng 8%). Sự thủy phân chất chuyền hóa glucuronid hóa
trong ruột sau đó tái hấp thu (chu trình gan-ruột) đã được xác minh trong một nghiên cứu trên người
tình nguyện khỏe mạnh uống cholestyramin (gắn mạnh với deferasirox và chất liên hợp) 12 g x 2
lần/ngày 4và 10 giờ sau khi uống liều đơn deferasirox dẫn tới giảm sinh khả dụng (AUC) 45% do chu
trình gan —mật của deferasirox.
Thải trừ
Deferasirox và chất chuyên hóa chủ yếu đào thải qua phân (84% liều). Sự thải trừ qua thận của
deferasirox và chất chuyên hoá là tối thiểu (8% liều dùng). Thời gian bán thải trung bình (t2) nằm
trong khoảng 8— 16 giờ sau khi uống thuốc.
Dược động học trên các đối tượng đặc biệt
Bệnh nhỉ: Sau khi uống liều đơn hoặc đa, sinh khả dụng toàn thân của thanh thiếu niên và trẻ em nhỏ
hơn so với người lớn. Ở bệnh nhân < 6tui, sinh khả dụng toàn thân khoảng 50% ởngười lớn. -_Người cao tuổi: Dược động học của deferasirox chưa được nghiên cứu trên người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên). Giới tính: Nữ giới có độ thanh thải biêu kiến thấp hơn so với nam giới (17,5%). CHỈ ĐỊNH Deferasirox được chỉ định điều trị bệnh quá tải sắt mạn tính do truyền máu (lắng đọng hemosiderin do truyền máu) ởbệnh nhân từ 2tuổi trở lên. Ở những bệnh nhân này, thuốc đã cho thấy làm giảm nồng độ sắt ởgan và nồng độ ferritin huyết thanh. Các nghiên cứu lâm sàng nhằm chứng minh gia tăng tỉ lệ sống sót hoặc hiệu quả lâm sàng chưa được hoàn thành. Quyết định khởi đầu điều trị bằng deferasirox dựa trên sự cân nhắc giữa hiệu quả và nguy cơ của việc điều trị trên lâm sàng, có tính đến các yếu tố như tuổi thọ dự tính và các bệnh mắc kèm của bệnh nhân. __An toàn và hiệu quả của deferasirox khi dùng cùng với các liệu pháp tạo phức chelat với sắt khác chưa được công bô. LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Thông tin về liều Trước khi bắt đầu điều trị, cần kiểm tra nồng độ ferritin và sắt trong huyết thanh. Nguy cơ thể gia tăng khi dùng thuốc ởbệnh nhân có mức dung nạp sắt thấp hoặc ởbện huyết thanh chỉ tăng nhẹ. Liều khởi đầu khuyến cáo là 20 mg/kg thẻ trọng. oe VINA + CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 3/12 Dùng deferasirox 1lần/ngày vào lúc đói ítnhất 30 phút trước bữa ăn, tốt nhất là cùng một thời điểm hàng ngày. Không nhai hoặc nuốt cả viên thuốc. Không dùng thuốc với các chế phẩm antacid có chứa nhôm. Tính toán liều (mg/kg/ngày) làm tròn đến liều nguyên viên gần nhất. Phân tán hoàn toàn viên bằng cách khuấy cốc nước, nước cam ép, nước táo ép cho đến lúc tạo được hỗn dịch đồng nhất. Phân tán liều dưới 1gtrong 100 ml chat lỏng và từ 1gtrở lên trong 200 ml chất lỏng. Sau khi uống hết hỗn dịch, thêm một lượng nhỏ nước để tráng cốc sau đó uống hết. Quyết định loại phần sắt tích lũy dựa trên hiệu quả và nguy cơ trên lâm sàng đã được dự đoán. Ở bệnh nhân cần điều trị bằng phương pháp tạo phức chelat với sắt, khuyến cáo rằng nên bắt đầu điều trị với deferasirox khi có bằng chứng bị quá tải sắt mạn tính, ví dụ như truyền khoảng 100 mL/kg hồng cầu .. (khoảng 20 đơn vị đối với người 40 kg) va ferritin huyết thanh tương ứng > 1000 nug/L.
Điều chỉnh liều
Deferasirox có thể cần phải điều chỉnh liều, ngừng hoặc dừng do độc tính hoặc do một trong những
nguyên nhân dưới đây:
Dựa trên ƒerritin huyết thanh:
Sau khi bắt đầu điều trị, cần theo dõi ferritin huyết thanh hàng tháng và điều chỉnh liều deferasirox nếu
cần mỗi 3—6tháng dựa trên xu hướng ferritin huyết thanh. Điều chỉnh liều từng bước 5hay 10 mg/kg
và phù hợp với đáp ứng của từng bệnh nhân và mục tiêu điều trị (duy trì hay giảm sắt trong cơ thể). Ở
bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với liều 30 mg/kg (ví dụ, nồng độ ferritin huyết thanh liên tục
trên 2500 ug/L và không thấy xu hướng giảm theo thời gian), có thể cân nhắc liều lên tới 40 mg/kg.
Không khuyến cáo dùng liéu trén 40 mg/kg.
Nếu ferritin huyết thanh giảm liên tục xuống dưới 500 uug/L„, cân nhắc tạm thời ngừng thuốc.
-_Dựa trên creatinin huyết thanh:
Đối với người lớn, giảm liều 10 mg/kg/ngày nếu có tăng creatinin huyết thanh tới > 33% trên mức
trung bình trước khi điều trị trong 2lần kiểm tra liên tiếp, và không thê là do nguyên nhân khác. Đối
với bệnh nhi, giảm liều 10 mg/kg/ngày nếu nồng độ creatinin huyết thanh cao hơn mức giới hạn trên
của chỉ số bình thường tùy theo mức tuổi ở2lần kiểm tra liên tiếp.
Dùng đồng thời với thuốc gây cảm ứng UGT (UDP-glucuronosyliransƒerase) hoặc cholesiyramin:
Dùng đồng thời với thuốc gây cảm ứng UGT hoặc cholestyramin làm giảm sinh khả dụng toàn thân
của deferasirox (AUC). Tránh dùng thuốc đồng thời với cholestyramin hoặc chất gây cảm ứng UGT
mạnh (ví dụ, rifampicin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir). Nếu cần phải dùng đồng thời các thuốc
này với nhau, cần cân nhắc tăng liều dùng của deferasirox lên 30 mg/kg, và theo dõi nồng độ ferritin
huyết thanh và đáp ứng lâm sàng đê thay đổi liều.
Suy gan: Tránh dùng deferasirox ởbệnh nhân suy gan nặng (Child-
_khởi đầu ởbệnh nhân suy gan trung binh (Child-Pugh B). Theo dõi

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 4/12
(Child-Pugh C) hoac trung binh (Child-Pugh B) đề phòng thiếu hoặc phản ứng bất lợi có thé can chuan
độ liều.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
Deferasirox chống chỉ định ởnhững bệnh nhân:
– Độ thanh thải creatinin <40 mL/phút hoặc creatinin huyết thanh >2lần giới hạn trên của giá trị
bình thường tùy lứa tuôi.
-_ Chức năng hoạt động kém và hội chứng loạn sản tủy nguy cơ cao hoặc di căn tiến triển.
-_ Số lượng tiểu cầu < 50 x 10°/L. -_ Quá mãn với deferasirox và bất kỳ thành phân nào của thuôc. KHUYÉN CÁO VÀ THẬN TRỌNG Thận Suy thận cấp, gây tử vong ởmột số bệnh nhân và yêu cầu thẩm tách máu ở các bệnh nhân khác, đã được báo cáo sau khi deferasirox được đưa ra thị trường. Hầu hết các trường hợp tử vong đều xảy ra ở những bệnh nhân có bệnh đi kèm và những bệnh nhân rối loạn huyết học đang trong giai đoạn tiến triển. Theo dõi creatinin huyết thanh và/hoặc độ thanh thải creatinin ở những bệnh nhân: có nguy cơ biến chứng, có bệnh thận trước đó, người già, mắc kèm các bệnh khác, hoặc dùng các thuốc gây áp lực trên thận. Theo dõi nghiêm ngặt chức năng thận ởnhững bệnh nhân có độ thanh thải creatinin giữa 40 và dưới 60 mL/phút, đặc biệt trong tình huống bệnh nhân có thêm các yếu tố nguy cơ có thê gây tốn thương thận như dùng thuốc, mất nước hoặc nhiễm khuẩn nặng. Đánh giá creatinin huyết thanh và/hoặc độ thanh thải creatinin trước khi điều trị để thiết lập biểu đồ các chỉ số cơ bản trước khi điều trị, thông qua một loạt các xét nghiệm. Theo dõi creatinin huyết thanh và/hoặc độ thanh thải creatinin hàng tháng sau đó. Ở các bệnh nhân có thêm các yếu tố nguy cơ trên thận, theo dõi creatinin huyết thanh và/hoặc độ thanh thải creatinin hàng tuần trong tháng đầu tiên điều trị hoặc khi điều chỉnh chế độ điều trị hoặc hàng tháng sau đó. Xem xét giảm liều, ngưng, hoặc dừng thuốc nếu creatinin huyết thanh tăng. Nếu có sự gia tăng liên tục creatinin huyết thanh lên trên giới hạn trên của chỉ số bình thường tùy theo lứa tuổi, cần ngừng thuốc. Chỉ khi creatinin nằm trong khoảng giới hạn bình thường, mới bắt đầu lại điều trị với deferasirox ởliều thấp hơn sau đó tăng dần lên, nếu hiệu quả lâm sàng dự kiến lớn hơn nguy cơ tiềm an. Trong các nghiên cứu lâm sàng, đối với creatinin huyết thanh tăng trong 2 lần đo liên tiếp (> 33% ở
bệnh nhân trên 15 tuổi hoặc > 33% hoặc cao hơn giới hạn trên của chỉ số bình thường tùy theo mức
tuổi đối với các bệnh nhân dưới 15 tuổi), cần giảm liều deferasirox 10 mg/kg/ngày.|Bệnh nhân có biểu
đồ creatinin huyết thanh vượt giới hạn trên của chỉ số bình thường được loại trừ tr

lâm sàng.

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 5/12
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân điều trị bằng deferasirox có mức tăng creatinin huyết thanh
liên quan liều dùng. Những gia tăng này xảy ra ở tần số lớn hơn so với bệnh nhân điều trị bằng
deferoxamin (tương ứng 38% và 14% trong nghiên cứu l1; 36% và 22% ở nghiên cứu 3). Hầu như
creatinin vẫn duy trì trong giới hạn bình thường. Cũng đã có các báo cáo bệnh ống thận ở các bệnh
nhân
điều trị bằng deferasirox. Phần lớn những bệnh nhân này là trẻ em và thanh thiếu niên bị bệnh
thiếu máu huyết tán (B-thalassemia) và nồng độ ferritin huyết thanh < 1500 pg/L. Suy giảm chức năng gan Tránh dùng thuốc ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Bệnh nhân suy gan trung bình (Child- Pugh B) khuyến cáo giảm 50% liều khởi đầu. Theo dõi nghiêm ngặt ởbệnh nhân suy gan nhẹ (Child- Pugh A) và trung bình (Child-Pugh B) có thể bị thiếu hoặc xuất hiện phản ứng ngoại ýcần phải định lượng liều. Trong nghiên cứu 1, 4bệnh nhân dừng deferasirox do bất thường chức năng gan (viêm gan do thuốc ở 2bệnh nhân và tăng transaminase huyết thanh ở2bệnh nhân). Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra _thị trường về suy gan, một số tử vong, ởcác bệnh nhân điều trị với deferasirox. Hầu hết những biến cố xảy ra ởbệnh nhân trên 55 tuổi. Hầu hết các báo cáo suy gan bao gồm các bệnh nhân có bệnh đi kèm, bao gồm cả xơ gan và suy chức năng đa cơ quan. Cần theo dõi transaminase huyết thanh và bilirubin trước khi khởi đầu điều trị, mỗi 2tuần trong tháng đầu tiên và hàng tháng sau đó. Xem xét điều chỉnh hoặc ngưng dùng thuốc khi có tăng nghiêm trọng hay kéo dài. Da dày —ruột Tử vong do chảy máu tiêu hóa, đặc biệt ởbệnh nhân cao tudi có uác tính huyết học tiến triển và/hoặc số lượng tiểu cầu thấp, đã được báo cáo. Kích ứng, loét và chảy máu đường tiêu hóa trên không tử vong đã được báo cáo ởcác bệnh nhân, bao gồm trẻ em và thanh thiếu niên dùng deferasirox. Bác sĩ và bệnh nhân cần chú ývề dấu hiệu và triệu chứng loét và chảy máu tiêu hóa khi dùng deferasirox và kịp thời đánh giá thêm và điều trị nếu phát hiện biến cố ngoại ýtrên tiêu hóa nghiêm trọng. Cần thận trọng khi dùng deferasirox đồng thời với các thuốc gây loét hoặc chảy máu, như các thuốc chống viêm .. không steroid (NSAIDs), corticosteroid, biphosphonat đường uống, hay thuốc chống đông máu. Giảm tế bào máu Đã có các báo cáo khi lưu hành thuốc trên thị trường (cả tự phát và từ các thử nghiệm lâm sàng), bao gồm mắt bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm tiêu cầu, ởcác bệnh nhân điều trị bằng deferasirox. Một số bệnh nhân tử vong. Mối liên hệ với điều trị bằng deferasirox chưa chắc chắn. Hầu hết các bệnh nhân đã có rối loạn huyết học thường liên quan bệnh suy tủy xương. Cần theo dõi công >Nie gen ẻ
hé xét xuyên. Cân nhắc ngưng điều trị ởbệnh nhân giảm tế bào máu không giải thích được.
tái điêu trị với deferasirox một khi nguyên nhân gây giảm tê bào máu được làm sáng tỏ.
)x.,ứ
fe
ae

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 6/12
Mẫn cảm
Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (như sốc phản vệ và phù mạch) đã được báo cáo ởbệnh nhân
dùng deferasirox, với khởi phát của phản ứng xảy ra ởphần lớn các trường hợp trong tháng đầu tiên.
Nếu phản ứng là nghiêm trọng, dừng thuốc và can thiệp ytế thích hợp.
Phát ban
Có thể xuất hiện phát ban trong quá trình điều trị với deferasirox. Đối với phát ban từ nhẹ đến trung
bình, có thê tiếp tục điều trị mà không cần điều chỉnh liều, do phát ban có thé tu hết. Trong các trường
hợp nghiêm trọng, cần ngưng thuốc. Có thể xem xét tái điều trị ởmức liều thấp hơn phối hợp với các
steroid dạng uống trong thời gian ngắn. Đã có báo cáo về hồng ban đa dạng khi điều trị với
deferasirox.
Bệnh mắc kèm
Các thử nghiệm lâm sàng nhằm chứng minh tỉ lệ sống sót tăng lên và xác minh hiệu quả lâm sàng chưa
được hoàn thành. Deferasirox cho thấy làm giảm ferritin huyết thanh và nồng độ sắt trong gan trong
các thử nghiệm lâm sàng. Cân nhắc tầm quan trọng của các yếu tố này cũng như các yếu tố từng cá thể
bệnh nhân và tiên lượng do trạng thái tiềm ẩn trước khi khởi đầu điều trị với deferasirox.
Khi thuốc lưu hành trên thị trường, đã có báo cáo về các phản ứng bắt lợi nghiêm trọng, một số đã dẫn
tới tử vong ởbệnh nhân dùng deferasirox, chủ yếu ởbệnh nhân cao tuổi, biến chứng từ các bệnh tiềm
tàng hoặc bệnh rất nặng. Hầu hết các trường hợp tử vong xảy ra trong vòng 6tháng sau khi điều trị với
deferasirox và nói chung sẽ làm xấu đi tình trạng bệnh tiềm tàng. Các báo cáo không loại trừ khả năng
deferasirox đóng vai trò trong sự tử vong.
Các giác quan đặc biệt
Rối loạn thính giác (mất khả năng nghe tần số cao, giảm thính giác), và rối loạn thị giác (mờ mắt, đục
thủy tỉnh thể, tăng nhãn áp, và rối loạn võng mạc) đã được báo cáo với tần số < 1% khi điều trị với deferasirox trong các nghiên cứu lâm sàng. Khuyến cáo kiểm tra thính giác và thị giác (cả khám đèn khe và giãn nở võng mạc) trước khi điều trị bằng deferasirox và đều đặn sau đó (mỗi 12 tháng). Nếu xuất hiện rối loạn, xem xét giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc. Xét nghiệm Kiểm tra ferritin hàng tháng để đánh giá đáp ứng với điều trị và đánh giá khả năng tạo phức chelat với sắt quá mức. Nếu ferritin huyết thanh liên tục giảm xuống dưới 500 ug/L, xem xét tạm ngừng điều trị. Trong các nghiên cứu lâm sàng, hệ số tương quan giữa ferritin huyét thanh va LI({Na 0,62Do đó, thay đổi nồng độ ferritin huyết thanh không phải luôn luôn phản ánh sự thay đổi LIC. Tiến hành theo dõi xét nghiệm chức năng thận và gan. s Độc tính không lâm sàng: z eK Re ` 22 z x ° 2 Ủng thư hóa, biên đôi gen và suy giảm chức năng sinh sản: heiei f Bf Bo te, CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 7/12 Một nghiên cứu 104 tuần về gây ung thư bằng đường uống ởchuột Wistar không thấy có bằng chứng về sự gây ung thư của deferasirox ở liều lên tới 60 mg/kg/ngày (0,48 lần MRDH (Maximum Recommended Human Dose —Liều khuyến cáo tối đa ởngười) tính trên mg/m”). Một nghiên cứu 26 tuần về gây ung thư bằng đường uống ở chuột biến đổi gen p53 (+/-) không thấy có bằng chứng deferasirox gây ung thư ở liều lên tới 200 mg/kg/ngày (0,8 lần MRHD tính trên mg/m”) ởchuột đực và liều 300 mg/kg/ngày (1,21 lần MRDH tính trên mg/m') ởchuột cái. ˆ Deferasirox âm tính với test Ames và kiểm tra đột biến thể nhiễm sắc lympho bào ngoại vi. Thuốc dương tính với xét nghiệm vi nhân đường uống ở chuột iw vivo. Liều deferasirox lên tới 75 mg/kg/ngày (0,6 lần MRHD tính trên mg/m') cho thấy không có tác dụng ngoại ýtrên khả năng sinh sản của chuột đực và cái. ANH HUONG DEN KHA NANG LAI XE VA VAN HANH MAY MOC Không có nghiên cứu về tác dụng của deferasirox lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân đã từng bị phản ứng ngoại ývề chóng mặt cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc. TƯƠNG TÁC THUỐC Dùng đồng thời deferasirox với các chế phẩm kháng acid (antacid) có chứa nhôm chưa được nghiên ˆ cứu chính thức. Mặc dù deferasirox có ái lực thấp với nhôm hơn là với sắt, không dùng deferasirox với các chế phẩm antacid có chứa nhôm. Tác dụng của deferasirox trên các enzym chuyển hóa thuốc: Deferasirox ức chế CYP3A4, CYP2C8, CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, va CYP2C19 6ngudi in vitro. Không rõ sự ức chế của deferasirox voi CYP2A6, CYP2D6 va CYP2C19 trén lam sang. Tương tác với midazolam và các tác nhân chuyển hóa bởi CYP3A4 khác: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời deferasirox với midazolam (cơ chất của CYP3A4) dẫn tới giảm nồng độ đỉnh của midazolam khoảng 23% và sinh khả dụng khoảng 17%. Trong thực tế lâm sàng, tác dụng này có thê sẽ rõ hơn. Do vậy, theo khả năng giảm nồng độ của cơ chất CYP3A4 và bi mat hiệu quả, cần thận trong khi dùng đồng thời deferasirox với các thuốc chuyên hóa bởi CYP3A4 (ví dụ, cyclosporin, simvastatin, các tác nhân tránh thai nhờ hormon). _ Tương tác với repaglidin và các tác nhân chuyển hóa bởi CYP2C8 khác: Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời deferasirox (30 mg/kg/ngày trong 4ngày) và cơ chất của CYP2C8§ repaglinid (liều đơn 0,5 mg) dẫn tới sinh khả dụng toàn thân của repaglinid (AUC) tăng lên tới gấp 2,3 lần mức kiểm soát và Cmax tăng 62%. Nếu deferasirox và repaglinid được dùng đồng thời, xem xét giảm liều repaglinid và theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose máu. Cần thận trọng khi dùng deferasirox với các cơ chất của CYP2C8 khác Tương tác với theophyllin và các tác nhân chuyển hóa bởi CYP1A2 khác: CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 8/12 Trong một nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời deferasirox (liều lap lai 30 mg/kg/ngay) va co chat cua CYP1A2 theophyllin (liều đơn 120 mg) dẫn tới xấp xi gấp đôi ˆAUC và thời gian bán thải của theophyllin. Cmax của liều đơn không bị ảnh hưởng, nhưng dự đoán Cmax cua theophyllin sé tăng khi dùng dài ngày. Sự gia tăng nồng độ trong huyết tương này có thể dẫn tới có các triệu chứng lâm sàng trên thần kinh trung ương do theophyllin hoặc các triệu chứng khác. Tránh dùng đồng thời theophyllin hoặc các cơ chất CYP1A2 có chỉ số điều trị thấp với deferasirox. Nếu buộc phải dùng đồng thời, theo dõi nồng độ theophyllin và xem xét điều chỉnh liều. Cần thận trọng khi dùng deferasirox với các thuốc chuyên hóa bởi CYP1A2 khác như cyclobenzaprin, imipramin, haloperidol, fluvoxamin, mexiletin, olanzapin, tizanidin, zileoton, va zolmitriptan. Tương tác với các tác nhân cảm ứng UDP —glucoronosyltransferase (UGT): Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đồng thời deferasirox (liều đơn 30 mg/kg) với chất gây cảm ứng UGT mạnh rifampicin (600 mg/ngày trong 9ngày) dẫn tới giảm sinh khả dụng của deferasirox (AUC) 44%. Do đó, dùng deferasirox với các thuốc gây cảm ứng UGT mạnh (ví _ dy, rifampicin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) c6 thé gây thiếu deferasirox. Tránh dùng đồng thời các thuốc gây cảm ứng UGT mạnh với deferasirox mạnh. Nếu buộc phải dùng đồng thời với các thuốc này, cân nhắc tăng liều khởi đầu deferasirox lên 30 mg/kg và theo dõi nồng độ ferritin huyết thanh và đáp ứng lâm sàng để tiếp tục điều chỉnh liều. Tương tác với cholestyramin: Dùng đồng thời deferasirox với cholestyramin dẫn tới thiếu deferasirox. Ở người tình nguyện khỏe mạnh, dùng cholestyramin sau một liều đơn deferasirox dẫn tới giảm 45% sinh khả dụng (AUC) của deferasirox. Tránh dùng đồng thời cholestyramin và deferasirox. Nếu buộc phải dùng các tác nhân này với nhau, cân nhắc điều chỉnh liều deferasirox tới 30 mg/kg và theo dõi nồng độ ferritin huyết thanh và đáp ứng lâm sàng để tiếp tục điều chỉnh liều. SỬ DỤNG CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ -Phụ nữ có thai Phụ nữ có thai nhóm C. Không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát khi dùng deferasirox trên phụ nữ có thai. Dùng deferasirox ởđộng vật trong thời gian mang thai và nuôi con bú dẫn tới giảm khả năng sống sót của thai và tăng tỉ lệ bất thường chức năng thận ởthai nhỉ là nam giới ởnồng độ nhỏ hơn nồng độ khuyến cáo ởngười. Chỉ nên dùng deferasirox ởphụ nữ có thai khi mà lợi ích nhiều hơn nguy cơ đối với thai nhi. Trong các nghiên cứu trên sự phát triển của thai nhi, chuột và thỏ có thai đ 5 rasirox trong quá trình hình thành các cơ quan ở liều lên tới 100 mg/kg/ngày ởchuột và Bie ee 2)GV ¿ä.'SW CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 9/12 lần liều khuyến cáo tối đa trên người tính trên mg/m”). Quan sát thấy những liều này dẫn tới độc tính ở người mẹ nhưng không có hại đối với thai nhỉ. Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, chuột có thai uống deferasirox hàng ngày từ khi hình thành các cơ quan tới ngày 20 cho con bú ởliều 10, 30 và 90 mg/kg/ngày tương ứng gấp 0,08: 0,2; và 0,7 lần liều khuyến cáo tối đa trên người tính trên mg/m’. Doc tinh trén me, mất thể tích, và giảm khả năng sống của thai xuất hiện ở mức 0,7 lần liều khuyến cáo tối đa trên người tính trên mg/m’, va tăng tỉ lệ bất thường thận ởthai nhi là nam xảy ra ởmức 0,2 lần liều khuyến cáo tối đa trên người tính trén mg/m’. | Phụ nữ nuôi con bú _Không rõ deferasirox có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Deferasirox và chât chuyên hóa được bài tiệt trong sữa của chuột. Do có nhiêu thuôc bài tiệt vào sữa mẹ và do khả năng xảy ra các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ởtrẻ bú mẹ do deferasirox và chất chuyên hóa, cân cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng thuôc, tùy vào tâm quan trọng của thuôc đôi với người mẹ. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN Dữ liệu trong các thử nghiệm lâm sàng: Các phản ứng ngoại ýsau đã được thảo luận trong các phần trước: Suy thận, suy gan, chảy máu tiêu hóa tử vong và không tử vong, giảm tế bào máu. Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ởcác điều kiện khác nhau, tỉ lệ các phản ứng ngoại ý quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỉ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc khác và có thể không phản ánh được tỉlệ quan sát được trên thực tế. _ Tổng số 700 bệnh nhân người lớn và trẻ em được điều trị với deferasirox trong 48 tuần trong nghiên cứu tiền thị trường. Trong đó bao gồm 469 bệnh nhân thiếu máu tan máu §(j-thalassemia), 99 bệnh nhân thiếu máu hiếm và 132 bệnh nhân bị hồng cầu lưỡi liềm. Trong số đó, 45% là nam giới, 70% là người da trắng và 292 bệnh nhân dưới l6 tuổi. Ở nhóm bệnh nhân bệnh hồng cầu lưỡi liềm, 89% là người da đen. Trung vị thời gian điều trị cho bệnh nhân hồng cầu lưỡi liềm là 51 tuần. Trong số 700 bệnh nhân được điều trị, 469 bệnh nhân (403 bệnh nhân thiếu máu tan máu và 66 bệnh nhân thiếu máu hiếm tham gia vào phần mở rộng của đề cương nghiên cứu ban đầu. Trong các nghiên cứu mở rộng, trung vị thời gian điều trị là 88 —205 tuần. Bảng Ibiểu diễn các phản ứng ngoại ýxảy ra > 5% ởbệnh nhân thiếu máu tan máu ÿ(Nghiên cứu 1)
và bệnh nhân bị hồng cầu lưỡi liềm (Nghiên cứu 3) điều trị bằng deferasirox với nghỉ ngờ liên quan
đến thuốc nghiên cứu. Đau bụng, buồn nôn,nôn, tiêu chảy, ban da, và tăng creatinin huyết thanh là
những phản ứng ngoại ýthường gặp nhất đã được báo cáo với nghi ngờ là do deferasirox. Các triệu
chứng tiêu hóa, tăng creatinin huyết thanh và ban da là có phụ thuộc liều dùng.
: Bảng 1: Các phản ứng ngoại ý xuất hiện ở > 5% bệnh nhân điều trị b erasirox trong
Nghiên cứu 1và Nghiên cứu 3*
_Ñ@`
x.-.

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 10/12

Phản ứng ngoại Nghiên cứu 1(B-Thalassemia) Nghiên cứu 3(Bệnh hồng cầu lưỡi
ý liềm)
Deferasirox Deferoxamin Deferasirox Deferoxamin
N=296 N=290 N=132 N=63
n(%) n(%) n(%) n(%)
Đau bụng** 63 (21,3) 41 (14,1) 37 (28,0) 9(14,3)
Tiéu chay 35 (11,8) 21 (7,2) 26 (19,7) 3(4,8)
Tang 33 (11,1) 0(0) 9(6,8) 0
creatinin***
Buồn nôn 31 (10,5) 14 (4,8) 30 (22,7) 7(11,1)
Nôn 30 (10,1) 28 (9,7) 28 (21,2) 10 (15,9)
Phát ban 25 (8,4) 9,1) 14 (10,6) 3(4,8)
*Tần số của phản ứng ngoại ýdựa trên các biến có ngoại ýđược báo cáo bất kể mối quan hệ với thuốc
nghiên cứu.
** Bao gồm “đau bụng”, “đau bụng dưới”, và “đau bụng trên” đã được báo cáo là các biến cố ngoại ý.
*** Bao gồm “tăng creatinin máu” và “bất thường creatinin máu” đã được báo cáo là các biến cố ngoại
ý. Xem thêm bảng 2.
Trong nghiên cứu I1, tổng số 113 bệnh nhân (38%) điều trị với deferasirox có tăng creatinin huyết
thanh
> 33% so với trước khi điều trị trong 2đợt riêng rẽ (Bảng 2) và 25 bệnh nhân (8%) cần giảm
liều. Creatinin huyết thanh tăng dường như là liên quan liều dùng. Trong nghiên cứu này, 17 bệnh
nhân (6%) điều trị bằng deferasirox xuất hiện nồng độ SGPT/ALT tăng > 5lần so với giới hạn trên của
chỉ số bình thường trong 2lần khám liên tiếp. Trong số đó, sinh thiết gan 2bệnh nhân đã khẳng định
bệnh viêm gan do thuốc và đều được ngừng điều trị với deferasirox.
Thêm 2bệnh nhân nữa không bị tăng tỉ lệ SGPT/ALT > 5 lần giới hạn trên của chỉ số bình thường
(ULN), bị ngừng thuốc do tăng SGPT/ALT. Transaminase tăng dường như không liên quan liều dùng.
Các phản ứng ngoại ýdẫn tới ngưng điều trị bao gồm bắt thường chức năng gan (2 bệnh nhân) và viêm
gan do thuốc (2 bệnh nhân), ban da, đường niệu/protein niệu, ban xuất huyết Henoch Schönlein, tăng
động/mắt ngủ, sốt do thuốc, và đục thủy tinh thê (mỗi phản ứng 1bệnh nhân).
Trong Nghiên cứu 3, tổng số 48 bệnh nhân (36%) điều trị với deferasirox có tăng creatinin huyết thanh
> 33% so với đường nền trước điều trị trong 2 đợt riêng rẽ (Bảng 2). Trong số các bệnh nhân tăng
creatinin huyết thanh trong nghiên cứu 3, 8bệnh nhân cần giảm liều. Trong nghiên cứu này, 5bệnh

nhân thuộc nhóm xuất hiện mức SGPT/ALT cao > 5lần so với giới hạn trên của chí số bình thường
trong 2lần khám liên tiếp và 1bệnh nhân dừng thuốc do phản ứng bất gờ do thuốc nghiên
cứu, bao gồm tiêu chảy, viêm tụy do sỏi mật, lao không điển hình và ba

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 11/12
Bảng 2: Tỉ lệ (%) bệnh nhân tăng creatinin huyết thanh hoặc SGPT/ALT trong nghiên cứu 1và
_ nghiên cứu 3

Chỉ số xét Nghiên cứu 1(Thiếu máu tan máu) | Nghiên cứu 3(Bệnh hồng cầu lưỡi liềm)
nghiệm Deferasirox Deferoxamin Deferasirox Deferoxamin
N=296 N=290 N=132 N=63
n(%) n(%) n(%) n(%)
Creatinin huyết thanh
Creatinin tăng 113 (38,2) 41(14,1) 48 (36,4) 14 (22,2)
> 33% ở2lần
khám.
Creatinin tăng 7(2,4) 1(0,3) 3(2,3) 2(3,2)
> 33% va >
ULN ở 2 lần
khám liên tiếp
SGPT/ALT
SGPT/ALT >5 25 (8,4) 7(2,4) 2(1,5) 0.
xULN ở2 lần
khám
SGPT/ALT >5 17 (5,7) 5(1,7) 5(3,8) 0
xULN ở2 lần
khám liên tiếp
Protein niệu:
Trong các nghiên cứu lâm sàng, protein niệu được kiểm tra hàng tháng. Protein niệu từng đợt (tỉ lệ
._protein niệu/creatinin >0,6 mg/mg) xuất hiện ở 18,6% bệnh nhân điều trị bằng deferasirox so với 7,2%
bệnh nhân điều trị bằng deferoxamin trong Nghiên cứu 1. Mặc dù không có bệnh nhân nào cần phải
ngưng dùng deferasirox trong các nghiên cứu lâm sàng tới hơn 1năm do protein niệu, khuyến cáo theo
dõi hàng tháng. Cơ chế và dấu hiệu lâm sàng của protein niệu chưa rõ.
Các phản ứng ngoại ýkhác:
Trong một nhóm hơn 5000 bệnh nhân điều trị bằng deferasirox trong các thử nghiệm lâm sàng, các
phản ứng xảy ra ở 0,1% đến 1% bệnh nhân bao gồm viêm dạ dày, phù, rối loạn giắc ngủ, rối loạn sắc
tố da, chóng mặt, lo lắng, bệnh hoàng điểm, sỏi mật, sốt, mệt mỏi, đau họng — thanh quản, đục thủy
tỉnh thể sớm, giảm thính giác, xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày (nhiều vết loét), loét tá trắng, và bệnh

ống thận (hội chứng Fanconi). Các phản ứng ngoại ýxảy ra ở 0,01% đến nhân bao gồm
viêm thần kinh thị giác, viêm thực quản và hồng ban đa dạng. Các phản ứng ngóại ýthường dẫn tới

wW@^~*c

CTCP Dược phẩm trung ương 2 Hướng dẫn sử dụng thuốc DEFEROX 500 Trang 12/12
phải ngưng thuốc hoặc điều chỉnh liều dùng trong các nghiên cứu lâm sàng bao gồm phát ban, rối loạn
tiêu hóa, nhiễm khuẩn, tăng creatinin huyết thanh và tăng transaminase huyết thanh.
Nghiên cứu trong quá trình lưu hành thuốc:
Các phản ứng ngoại ý sau được báo cáo trong quá trình sử dụng deferasirox. Do những phản ứng bất
lợi được tự nguyện báo cáo bởi nhóm người không rõ cỡ mẫu, ở những bệnh nhân này có thê đang
dùng đồng thời nhiều thuốc, nên không phải lúc nào cũng ước tính được tần số một cách tin cậy và đưa
ra mối quan hệ nhân quả đối với thuốc điều trị.
Rối loạn da và mô dưới da: Viêm tiểu mạch ởda, mề day, rung tóc.
Rối loạn hệ miễn dịch: phản ứng quá mẫn (bao gồm cả sốc phản vệ và phù mạch).
QUÁ LIÊU VÀ XỬ TRÍ KHI QUA LIEU
Các trường hợp quá liều (liều gấp 2—3lần liều được kê trong vài tuần) đã được báo cáo. Trong một
trường hợp, quá liều dẫn tới viêm gan mà mất đi sau một thời gian ngưng thuốc. Liều đơn lên tới 80
mg/kg/ngày ởbệnh nhân thiếu máu huyết tán bị quá tải sắt đã bị nôn và tiêu chảy. Ở người tình nguyện
khỏe mạnh, có thê dung nạp được liều lên tới 40 mg/kg/ngày. Không có chất giải độc đặc hiệu cho
deferasirox. Trong trường hợp quá liều, áp dụng biện pháp gây nôn và rửa dạ dày.
TRÌNH BÀY
Hộp 1vi x 10 vién
HAN DUNG
24 tháng kể từ ngày sản xuất
| Không sử dụng thuốc quá hạn dùng in trên nhãn hộp
BẢO QUẢN
Bảo quản nơi khô, nhiệt độ dưới 30C, tránh ánh sáng.
THUÓC NÀY CHỈ DÙNG THEO ĐƠN CỦA BÁC SỸ
ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG ;
NEU CAN THEM THONG TIN XIN HOI Y KIEN BAC Si, DUGC eae. .¬-
ĐỀ XA TÂM TAY TRẺ EM Géi Minh Hang
Sản xuất tại: CÔNG TY CP DƯỢC PHẢM TRUNG ƯƠNG 2
Lô 27 khu công nghiệp Quang Minh, thị trấn Quang Minh, huyện Mê Linh, thành phố Hà Nội.
Chủ sở hữu sản phẩm và công ty đăng ký :CÔNG TY TNHH RELIV
Sô
22HI, Đường sô 40, Khu dân cư Tân Quy Đông, Phường Tân Phong, Quận à ốHồ Chí Minh.