Thuốc DBL Oxaliplatin: thành phần, liều dùng

5 BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUOC
pA PHE DUYET
te ain ?f AO 0.46. Ấy

PRESCRIPTION ONLY MEDICINE 3g 2 KEEP QUT OF REACH OF CHILDREN | ce 5 5ä | — ==>—P—> DBL = šp BFepe s5ee
aa EoEBSc°55 Wÿ Sẽ = 50 mg S’cB oats 22 33584 — Powder for BStosgsess Béa8e m For § Zeessoe 85 28nom w a@ a ưì = m See 228858 SBoge 3
Bu og
ent uoI26ÌU| 404
Uto|dljpxO „.†8G b R
exon UOR2oÀUN 204 UOIDSj0[ JOj ự 0S uuagigeo _180 PHOS wuprigoxo .790
PRESCRIPTION ONLY MEDICINE KEEP OUT OFREACH OF CHILDREN
Gap CED SN). N.:. TS.
Eqch vidl contdins: TM e « E og DBL Oxaliplatin ictase 450 mg . © Contains no antimi Aor injection preservative v mà VÀ oxaliplatin Use inone patient on’ l occasion only and ›
Store below 30°C 50 mg
– Manufactured by: “m=.sẫẳ…. 1wol Hospira Australia PtyLtd [Caution: Cytotoxic Agent | 1-5 7-23 and 25-39 | ———__——._— Powder for injection Lexia Place MULGRAVE For intravenous use VIC 3170 Australia Dosage and administration: Please read endiosed leafiet AUST R126111
@ Cytotoxic JN®u2 21a ® Cytotoxic
13ã3o11 DEỀ”.OxoBgisan part”
¬ 50mg ch. 50mg

for Injection
1-5 7-23 and 25-39
Lexia Place MULGRAVE VIC 3170 Australia
PHÓ CỤC TRƯỞNG

JpAt
Bưu OOL
UD|diipxO
uoysaluy 10}
1D] ys, BỘ Y TE
CỤC QUẦN LÝ DƯỢC
DA PEE DUYET
Lan aiu:. 61/40.) 21

utpidipxO „1g
Emliso mm ‹og»ai
a eg ts
DBL™ Oxaliplatin
for Injection

eis oxaliplatin only and discard any re a Store below 30°C Í >
[Coukon: Cyfotooc Agent | 100 mg
1viol Manufactured by: s `
Powder for Injection seDoMURGEAVE For intravenous use Dosage and administration: Please read endosed leaflet ALBT R126112
@ Cytotoxic @ Cytotoxic @ Cytotoxic
3228 — < on™ on™ ; oe on nee PHO CUC TRUONG 3 Se _ & 8 £2 elt bề HỆ ZSe o's Se — 828 22 52582 aaa if Hi 338 SšEã Sẽ šê 3v " | BỘ Y TẾ e193 CỤC QUAN LY DUOC | Đà PHÊ DUYỆT Lan sin: PA AQ. đệ Nhãn phụ Rx Thuôc kê đơn DBL OXALIPLATIN Mỗi lọ bột đông khô pha tiêm chứa Oxaliplatin 100 mg Hộp 1lọ. Truyền tĩnh mạch. Chỉ định, liều dùng và cách dùng, chông chỉ định: Xin xem tờ hướng dẫn sử dụng thuộc. Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C. SDK: Số lô SX, NSX, HD: Xem (B), DOM, EXP trén bao bi. Nhà sản xuất: Hospira Australia Pty Ltd 1-5 7-23 and 25-39 Lexia Place MULGRAVE VIC 3170 Australia Nhà nhập khẩu: Dé xa tam tay tré em. Doc ky hướnh dẫn sử dang trước khi dùng. Các thông tin khác dé nghị xenÀivugfờ hướng dẫn sử dụng kèm theo Hospira Australia Pty Ltd £ 58 097 964 330 X D222 HE 42 sa Yoke Keng Teh Director DBL Oxaliplatin Tên thuốc: Oxaliplatin, bột đông khô để pha tiêm Hoạt chất: Mỗi lọ chứa Oxaliplatin 100 mg. Mô tả: Tên hóa học của Oxaliplain là [SP-4-2]-(1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine-kN,N' (oxalate(2)-k?O!, O?Jplatinum (TD. Công thức của Oxaliplatin là CạH;¿N›O¿Pt và trong lượng phân tử là 397.3. S6 CAS: 61 825-94-3 Oxaliplatin dưới dạng bột kết tình trắng hoặc gần như trắng, tan íttrong nước, rất íttan trong Methanol và gần như không tan trong ethanol. Thành phần tá dược :Oxaliplatin bột đông khô để pha tiêm còn chứa lactose. Dược lý học Được lực học: Oxaliplatin là thuốc chống ung thư thuộc vào nhóm mới các dẫn chất gốc Platin, trong đó phân tử Platin đã phức hợp hóa với 1,2- diaminocyclohexan (dach) và nhóm oxalate. Oxaliplatin là đồng phân đôi hình đơn độc, Cis-[oxalato (rans-/-1,2-DACH) platinum]. Oxaliplatin có họat phổ rộng cả về độc tính tế bào in vitro lẫn hoạt tính chống u in vivo trong nhiều hệ thông mô hình ukhác nhau,bao gồm các mô hình ung thư đại trực tràng. Oxaliplatin cũng chứng tỏ có hoạt tính in vitro và in vivo ở nhiều mô hình ung thư khác nhau đã kháng cisplatin. Đã nhận thấy có hoạt tính hiệp đồng độc tế bào khi phối hợp với fluorouracil cả ởin vitro lẫn in vivo. Các nghiên cứu về cơ chế tác động của Oxaliplatin tuy chưa được hòan tòan biết rõ, cho thấy rằng các dẫn chất tan trong nước đo sự sinh chuyển hóa của Oxaliplatin tương tác với DNA để tạo ra những liên kết cả giữa và trong các đọan mạch, từ đó gây ra sự gián đọan trong quá trình tổng hop DNA din đến các hiệu lực độc tế bào và chống u. Được động học: Dược động học của từng dẫn chất có họat tính chưa được xác định. Ibược động học của Platin siêu lọc được, đại điện cho hỗn hợp toàn bộ. các lọai platin không liên kếtó Rhat đính và không họat tính, tiếp theo lần tiêm truyển nhỏ giot Oxaliplatin trong 2giờ với liều 130mhg”hf cứ 3tuần một lần, cho tir J đến 5đợt và liều 85mg/m2 cứ 2tuân một lần, cho từ 1đến 3đợt, là như sau: Bảng tóm tắt đánh giá các thông số dược đông học của Platinum trong dịch siêu lọc tiếp sau các liều bôi số Oxaliplatin với liều 8Smsứm2, 2 tuần môi lần hoặc 130msám2, 3 tuần môi lần. Liễu dùng € max|lAUC s„|AUC s„r|T 1⁄2|T 1⁄2|T M⁄|V ssịCL (ug/ml) | g/ml.h) dug/ml.h) ach) 8(h) y®) Œ) (LA) 85mg/m2 Trung bình 0.814 4.19 4.68 0.43 16.8 391 440 17.4 sD 0.193 0.647 140 0.35 5.74 406 199 6.35 130 mg/m2 Trung binh 1.21 8.20 11.9 0.28 16.3 273 582 10.1 sD 0.10 2.40 4.60 0.06 | 2.90 19.0 | 261 13.07 Các tri sé trung binh AUCp.4g, Cmax đã được xác định ởchu kỳ 3(85mg/m2) hoặc chu kỳ 5 (130mg/m2) Các trị số trung binh AUC 9.,, Vs. va Cl da dude xác định ởchu kỳ 1 lớn Yoke Keng Ten Director Các trị số trung bình C„;„, AUC,AUC 0.42, Vss và Cl được xác định qua phân tích không chia ngăn. T1⁄2ơ,T1⁄2,T 1⁄2 yđược xác định qua phân tích chia ngăn (các chu kỳ 1-3 phối hợp) Khi chấm dứt lần tiêm truyền trong 2giờ, 15% platin đã dùng có mặt ởhệ tuân hòan tòan cơ thể, phần còn lại 85% được phân bố nhanh chóng vào các mô hoặc thải qua nước tiểu. Liên kết không thuận nghịch được với các tế bào hồng cầu và huyết tương là do các thời gian bán thải ởcác mô đó đã ăn khớp với chu trình tự nhiên của tế bào hổng cầu và albumin huyết tương. Chưa nhận thấy có tích lũy trong địch siêu lọc huyết tương tiếp theo liều §5mg/m2 cứ 2 tuần một lần hoặc 130mg/m2 cứ 3tuân một lần và trạng thái ổn định đã đạt được ở chu kỳ 1trong các mô này. Sự biến đổi giữa và trong từng đối tượng thường ở mức thấp. Sinh chuyển hóa in vitro được coi như là kết quả của sự giáng hóa không do enzyme và không có chứng cớ về sự chuyển hóa qua trung gian Cytochrom P450 của vòng diaminocyclohexan (DACH). Oxaliplatin đã trải qua sinh chuyển hóa rộng rãi ởcác bệnh nhân và đã không phát hiện được phần thuốc còn nguyên vẹn trong dịch siêu lọc huyết tương sau khi kết thúc tiêm truyễn trong 2giờ. Vài sản phẩm sinh chuyển hóa có độc tính tế bào bao gồm các lọai monochloro, đichloro và diaquo DACH platin'đã- được phát hiện ởtuần hòarr tòan thể-cừng-với một-số-các dẫn-chất liên hợp-không có họat tính ởcác thời điểm về cuối. Platin chủ yếu thải trừ vào nước tiểu, với độ thanh lọc phần lớn trong vòng 48h sau khi tiêm. Vào ngà ythứ 5, khỏang 54% của tổng liều được thấy lại trong nước tiểu và dưới 3% trong phân. Đã nhận thây có sự suy giảm rõ rệt về độ thanh lọc của platin siêu lọc được từ 17,6 +2,18 L/⁄h đến 9,95 + 1,91 L/h trong trường hợp tổn thương thận (Độ thanh thải creatinin 12-57 ml/phút) cùng với sự giảm sút rõ rệt về mặt thống kê ởthể tích phân bố từ 330 +40,9 đến 241 +36,1 L. Tác động của sự tốn thương nặng ởthận đến độ thanh lọc plaun chưa được đánh giá. Chỉ định Oxaliplatin kết hợp với Flourouracil và Acid Folinicđược chỉ định trong các trườág hợp: se- Điều trị hỗ trợ trong trường hợp ung thư đại tràng giai đọan IIINoy C) sau khi phẫu thuật cắt bổ hòan tòan khối utiên phát e_ Điều trịung thư đại trực tràng tiến triển Chổng chỉ định Oxaliplatin chống chỉ định với các bệnh nhân sau: -_ Có tiển sử quá mẫn đã biết với Oxaliplatin - C6 mang thai - Chocon bi - C6 hién tugng suy tủy trước khi bắt đầu liệu trình thứ nhất, trên cớ sở số liệu được nêu về bạch cầu trung tính <1,5x10 ?/L và/hoặc số đếm tiểu cầu <75x10 ?/L. - C6 bệnh về thần kinh cẩm giác ngọai biên, có thể hiện rối lọan chức năng trước khi bắt đầu liệu trình thứ nhất. - C6 suy thận nặng (Độ thanh lọc Creatinin <30ml/phút) -_ Oxaliplatin không được khuyến cáo dùng cho trẻ em dưới 15 tuỗi vì tính an toàn và hiệu quả chưa được xác đỉnh ởnhóm bênh nhân này Thận trọng Tổng quát Hospira Australia Pty Ltd ABN 58 097 Be 330 _ L8 26 Yoke Kong Teh Nirecior Oxaliplatin phải được bác sỹ chuyên về ung thư có kinh nghiệm trực tiếp cho bệnh nhân sử dụng hoặc giám sát việc sử dụng. Phản ứng dị ứng: Đã có những báo cáo về những phản ứng kiểu phản vệ với Oxaliplatin và những phần ứng này có thể xuất hiện trong vòng mấy phút sau khi tiêm. Những bệnh nhân có tiền sử có phản ứng dị ứng với các hợp chất của Platin cần được theo dõi về các triệu chứng dị ứng. Trong trường hợp có phản ứng phản vệ véi Oxaliplatin, cin phải ngừng ngay việc tiêm truyền và tiến hành ngay việc điểu trị các triệu chứng thích hợp. Chống chỉ định việc dùng lại Oxaliplatin. Độc tính với thân kinh: Độc tính với thần kinh (xem phần phản ứng có hại) của Oxaliplatin cần được theo dõi cẩn thận, đặc biệt trong trường hợp có phối hợp với các thuốc khác có độc tính với thần kinh. Trước khi thực hiện, mỗi lần dùng thuốc, cần được thăm khám về thần kinh và sau khi sử dụng vẫn được định kỳ thăm khám. Hiện nay chưa rõ là có phải những bệnh nhân có tình trạng bệnh lý kéo theo những tổn thương thân kinh ngọai biên thì ngưỡng liều lượng Oxaliplatin để gây bệnh thần kinh ngọai biên sẽ hạ thấp hay không? Đối với những bệnh nhân có chứng lọan cảm thanh quản -hầu cấp tính phát triỂn trong thời gian tiêm truyển kéo dài 2giờ, trong vòng 48 giờ sau đó thì lần tiêm truyền Oxaliplatin tiếp theo phả¡-kéo-dài-6-giờ.-Để-dự-phòng-hiện-tượng-dị-eảm-này,-phẩi¡-báo-cho-bệnh-nhân-tránh-bị-lạnh,-tránh ăn những thức ăn lạnh, đồ uống lạnh trong khi tiêm truyền Oxaliplatin hay trong vòng 48 giờ kể từ sau khi tiêm. Độc tính với dạ dày —ruột: Độc tính với dạ dày -ruột, biểu hiện qua triệu chứng buồn nôn và nôn. Để dự phòng độc tính này, dùng các liệu pháp chống nôn, trong đó có các chất đối kháng với 5-HT3 và các corticosteroid. Hiện tượng nôn, ỉa chảy nặng có thể gây ra mất nước, tắc ruột, hạ Kali máu, nhiễm acid chuyển hóa, suy thận, đặc biệt hay thây khi kết hợp Oxaliplatin với Flourouracil. Độc tính với máu: Để theo dõi độc tính với máu, tiến hành đếm máu tòan phần, đếm phân biệt các dạng bạch cầu trước khi tiến hành liệu pháp và trước khi bắt đầu một liệu trình tiếp theo. Có thể xuất hiện độc tính với máu có tính chất đặc ứng, đặc biệt đối với những bệnh nhân trước đó đã dùng những liệu pháp độc với tủy. Độc tính với phổi: Oxaliplatin có thể liên quan đến hiện tượng xơ hóa phổi (0,7% số bệnh nhân nghiên cứu) và hiện tượng này có thể gây tử vong. Trong trường hợp xuất hiện những triệu chứng đường hô hấp không giải thích được như ho khan, khó thở, thở có tiếng lép bép, có đám thâm nhiện( phổi qua chụp X quang, phải ngừng dùng Oxaliplatin ngay cho đến khi những nghiên cứu tiếp theoềpổi lọai trừ bệnh phổi kẽ hay xơ hóa phổi (Xem phần “tác dụng có hại”). Độc tính với gan: Đã có những báo cáo về các phản ứng liên quan đến hội chứng tắc xoang gan, bao gồm hiện tượng tăng sản thành cục (xem phần “tác dụng có hại”). Trong trường hợp có kết quả xét nghiệm chức năng gan không bình thường hay trường hợp tăng huyết áp tĩnh mạch cửa, không giải thích được qua đi căn ởgan thì cần nghiên cứu đến hội chứng tắc xoang gan. Suy thận: Chưa có công trình nghiên cứu việc dùng Oxaliplatin cho người suy thận nặng. Do đó chống chỉ định dùng thuốc này cho những người suy thận nặng. Có ít thông tin về tính an tòan của Thuốc cho những người suy thận mức vừa phải và khi sử dụng thuốc này phải cân nhắc đầy đủ tương quan giữa lợi ích-nguy cơ cho bệnh nhân. Tuy nhiên có thể bắt đầu điểu trị với liều thường dùng. Trong trường hợp này phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận và hiệu chỉnh liều dùng theo độc tính đã thể hiện. Hospira Australia Pty Ltd ABN 58 097 064 220 ee ` ¬ Yoke Keng Teh Director Không có nhu cầu phải hiệu chỉnh liều với bệnh nhân rối lọan chức năng thận nhẹ. Thiểu năng san: Chưa có công trình nghiên cứu dùng Oxaliplatin cho những trường hợp suy gan nặng. Không thây tăng độc tính cấp của thuốc ởphân nhóm những bệnh nhân mà kết quả các xét nghiệm về chức năng gan là không bình thường ở đường nền. Trong lâm sàng, khi nghiên cứu phát triển, không để cập đến việc hiệu chỉnh liều cho những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm chức năng gan không bình thường. Khả năng sinh ung thư, gây biến dị và ảnh hưởng đến khả năng sinh sẵn Oxaliplatin thể hiện tính chất gây biến dị và làm gẫy thể biến sắc ởđộng vật có vú in vitro cũng như in vivo. Khả năng sinh ung thư của Oxaliplatin còn chưa nghiên cứu nhưng những hợp chất có cơ chế tác dụng tương tự, có độc tính với gen tương tự thường thể thiện có tính sinh ung thư. Oxaliplatin cần được coi là có khả năng sinh ung thư. Trên các con chó dùng Oxaliplatin có thấy giảm trọng lượng và giảm sản tuyến tỉnh hòan, tiến tới ngừng sản khi liều lượng > 15mg/m2. Tuy nhiên không thấy ảnh hưởng đến chức năng sinh san 6
chuột công dùng thuốc với liễu vượt quá 12mg/m2/ngày, mỗi liệu trình 5ngày ởchuột đực cũng như
chuột cái.
Sử dụng khi có thai :
Xếp-hạng-Ð.-.các-nghiên-cứu-tạo-hình-trở-lại-về- độc-tính-đã-cho.thấy-không-hoạt-tính-sinh quái-thai ở.
chuột công hoặc thỏ với các liều tiêm tĩnh mạch 6và 9 mg/m2/ngày tương ứng (nửa liều lâm sàng
khuyến cáo tối đa dựa vào diện tích da cơ thể ).Tuy nhiên để nhận thấy ởchuột cống tăng số tử vong
ởphôi, giảm trọng lượng ởbào thai và quá trình tạo xương bị chậm lại. Đã ghi nhận là những dẫn chất
có liên quan với cơ chế tác dụng tương tự có tác dụng gây quái thai. Chưa có những nghiên cứu thích
hợp và được kiểm chứng đúng ởphụ nữ có thai. Nếu thuốc này dùng trong khi mang thai hoặc nếu
bệnh nhân có thai trong khi dùng thuốc này thì bệnh nhân đó phải được nhận biết về nguy cơ tiểm ẩn
đến bào thai. Có thể là Oxaliplatin độc với bào thai người ởliều điều trị đã khuyến cáo và do đó có
chông chỉ định trong khi có thai.
Cũng như với các tác nhân độc tế báo khác, cần tiến hành các biện pháp tránh thai có hiệu quả ở
những bệnh nhân có tiểm ẩn khả năng sinh sản trước khi bắt đâu hóa trị liệu với Oxaliplatin
Sử dụng khi cho con bú :
Chưa có dữ liệu về sự tiết Oxaliplatin vào sữa ởsúc vật hoặc người
Oxaliplatin có chống chỉ định ởphụ nữ đang nuôi con bú.
Trẻ em :
Oxaliplatin không được khuyến cáo dùng cho trẻ em vì tính an toàn và hiệu quả chưa được xác
đỉnh ởnhóm bệnh nhân này.
Người cao tuổi:
Chưa nhân thấy có gia tăng về độc tính nặng khi Oxaliplatin được dùng don độc hoặc phối hợp với
fluorouracil ởbệnh nhân trên 65 tuổi, do đó không cân điều chỉnh liều duke Weng cho bệnh nhân cao
tuổi. N
Những tương tác với các thuốc và trị liệu khác :
Ở những bệnh nhân đã dùng liều đơn độc 85mg/m2 Oxaliplatin ngay trước khi sử dụng fluorouraci],
chưa nhận thấy có biến đổi nào về mức nhận thấy phơi nhiễm với fluorouracil .Tuy nhiên ởnhững
bệnh nhân dùng liều fluorouracil hàng tuần và Oxaliplatin cứ 3tuân liễu 130 mg/m2 đã nhận thấy có
gia tăng 20 % các nồng độ fluorouracil ởhuyết tương in vitro, chưa nhận thấy hoặc ởmức ítsự chuyển
dịch Oxaliplatin lên kết với các protein huyết tương với các tác nhân sau đây: Erythromycin, các
salicylat, granisetron, paclitaxel, va natri valproat, Oxaliplatin có tương ky với các dung dịch chứa
clorid và các dung dịch base (kể cả fluorouracil ),do đó Oxaliplatin không được trộn lẫn với các dung
dịch này hoặc đồng thời qua cùng một đường truyền tĩnh mạch. Với các thuốc khác chưa có dữ liệu về
mặt tương ky.
Hospira Australia Pty Ltd
ABN 58 097 064 330
5 yo
⁄2
Yoke Kong Teh
Director

Sự vắng mặt của chuyển hóa qua trung gian Cytôchrôm P450 đã chỉ cho thấy là Oxaliplatim không
có thể điều biến chuyển hóa P450 của các trị liệu đồng thời qua cơ chế cạnh tranh.
Thông báo cho bệnh nhân :
Bệnh nhân cần được thông báo thích hợp về nguy cơ tiêu chảy, nôn và giảm bạch cầu trung tính sau
trị liệu với Oxaliplatin /fluorouracil để cho họ có thể kịp thời tiếp xúc với bác sĩ điều trị nhằm chữa trị
thích hợp.
Bệnh nhân và người chăm sóc cần được thông báo về các tác dụng phụ xẩy ra với Oxaliplatin và đặc
biệt là, những người bệnh phải được biết truớc về:
-Tránh dùng các thực phẩm và đồ uống lạnh và tránh để da tiếp xúc trước khi phơi nhiễm với khí lạnh
bên ngoài trong vòng 48h tiếp theo khi dùng Oxaliplatin vì có thể gây ra các biến cố thần kinh hoặc
làm nặng thêm các tác dụng phụ do phơi nhiễm với lạnh.
-Tiếp xúc ngay với bác sĩnếu thấy bệnh nhân bị sốt, nhất là khi kèm tiêu chảy kéo dài hoặc có chứng
cớ nhiễm khuẩn, vì như vậy cho thấy công thức máu giảm đi.
-Tiếp xúc với bác sĩ nếu vẫn còn kéo dài nôn mửa, tiêu chảy, triệu chứng mất nước, ho hoặc khó thở
hoặc có dấu hiệu phần ứng do dị ứng xẩy ra.
Phần rng không-mong muốn-
Thân kinh
Các phản ứng có hại về thần kinh có độc tính phụ thuộc liều lượng. Bệnh thần kinh ngoại biên chủ
yếu về cẩm giác gặp ở80-95% số bệnh nhân có đặc điểm là loạn cẩm giác và/hoặc dị cảm ởcác chỉ
có
kèm hoặc không kèm co rút cơ, thường xảy ra do nhiễm lạnh hoặc thay đổi nhiệt độ. Có thể do hư
hại chức năng như khó thực hiện các động tác tế nhị. Thời gian gặp các triệu chứng đó tăng lên với số
lần các chu kỳ điều trị. Các triệu chứng thường xuyên giảm giữa các chu kỳ điều trị.
Nếu các triệu chứng tồn tại hoặc phát triển đau hoặc hư hại chức năng thì cần giảm liều hoặc ngừng
điều trị Xem mục “liều lượng và cách dùng”)
Trong sử dụng hỗ trợ với liều tích luỹ là 850mg/mŸ (10 đợ0, thấy nguy cơ gặp nhiễu triệu chứng tổn
tại dai dẳng là 10%, còn với liều tích luỹ là 1020mg/ mỸ (12 đợ0 thì nguy cơ là 20%.
Trong giai đoạn tiến triển, trong EFC 2962 có 16% số bệnh nhân dùng Oxaliplatin +FU/FA gặp dị
cảm và hư hại chức năng thần kinh kéo dài hơn 2tuần, sau khi dùng liều tích luỹ trung bình 874mg/
m?. Có 2% phải ngừng điểu trị do tổn tại dị cảm (như tổn tại giữa các đợt điểu trị) sau khi dùng các
liều tích luỹ Oxaliplatin 759-1100mg/ m”. Trong EFC 2961, có 13% số bệnh nhân gặp dị cảm và hư
hại chức năng thần kinh, sau khi khởi đầu điều trị trung bình 6 tháng hoặc sau khi dùng liễu
Oxaliplatin tích luỹ trung bình là 1100mg/ mỶ.
Trong phần lớn các trường hợp, các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh sẽ cải thiện khi ngừng điều trị.
Phân tích các bệnh nhân dùng EFC2962 cho thấy có 34 bệnh nhân có độc thần kinh độ 3(là mức tối
đa của nghiên cứu này), 25 người (73,5%) có cải thiện triệu chứng trang thời gian trung bình là
13,2tuần; 8/34 bệnh nhân (23%) khỏi hẳn triệu chứng. Độc tính thân kinh kềo! Mi trung bình ở độ 3là
13,6 tuần, liều tích luỹ trung bình của Oxaliplatin vào lúc bắt đầu là 913me/ We Yirodg khoảng 169,7 –
1713,15mg/ m?) thời gian theo dõi trung bình với 34 bệnh nhân nay 1a 55,71 twat, V
Hội chứng loạn cảm giác hạ hầu cấp tính gặp ở1% -2% số bệnh nhân thường xảy ra khi nhiễm lạnh
và thay đổi nhiệt độ. Đặc điểm của hội chứng này là các cảm giác chủ quan về khó nuốt và khó thở
mà không có chứng cứ về rối loạn hô hấp (giảm ôxy -máu, co thắt thanh quản, co thắt phế quản).
Các biểu hiện khác về độc tính cấp, cảm giác thần kinh có thể phát triển trong hoặc sau khi truyền
Oxaliplatin, bao gồm các triệu chứng liệt thần kinh vận nhãn (xụp mí mắt hoặc nhìn đôi), rối loạn
điểu hoà động tác (dáng đi khác thường/thất điệu/ phối hợp động tác không bình thường), rối loạn
phát âm (mất tiếng/khó phát âm/khẩn giọng) và nói khó.
Huyết học : Hospira Australia Pty Ltd
ABN 58 097 064 330
`…
Yoke Keng Teh
Director
>a
`>

-Rất hay gặp: chẩy máu cam, thiếu máu, (mọi mức độ) giảm bạch cầu trung tính (mọi mức độ) giảm
tiểu cầu (mọi mức độ) (điều trị bổ trơ), thiếu máu (mọi mức độ), giảm bạch cầu trung tính (mọi mức
độ), giảm tiểu cầu (mọi mức độ )(giai đoạn tiến triển). Trong điều trị ung thư cả bổ trợ và ung thư tiến
triển, dùng thêm Oxaliplatin vào fluorouracil và acid Folinic:
-Tăng rõ rệt tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch trung tính nghiêm trọng (bạch cầu trung tính
<1,0x10°/it va -Tăng rõ rệt tỷ lệ giảm tiểu cầu (bảng 8-9) Gan -Mật: -Rất hay gặp: Tăng hoạt tính transaminase và phosphatase kiểm (tiến triển) -Rất hiếm các phản ứng liên quan tới hội chứng tắc nghẽn xoang gan, bao gồm ban xuất huyết, tăng sản hạch tái sinh, xơ hóa quanh xoang và tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bổ trợ và tiến triển) Cơ -Xương: Hay gặp :đau lưng, đau khớp Quá mẫn cảm : Trong các nghiên cứu lâm sàng có gặp quá mẫn cảm với Oxaliplatin (<1% mức độ 3⁄4) các phản ứng dị ứng này có thể gây tử vong, tương ứng về tính chất và độ nghiêm trọng với các chế phẩm khác cũng chứa Platin, như phát ban, mày đay, ban đỏ, ngứa và hiếm gặp, co thắt phế quản và hạ huyết áp. Những phần ứng này thường được kiểm chế bằng adrenalin chuẩn và thuốc kháng histamin (xem mục “cảnh báo về Các phản ứng phản vệ /giả phản vệ). Các giác quan - -Rất hay gặp: rối loạn vị giác -Hay gặp: viêm kết mạc -Ítgặp: độc tính với tai -Hiếm: điếc /viêm thần kinh thị giác, mất thị lực Tiêu hóa: -Rất hay gặp: tiêu chảy, buồn nôn, nôn ,viêm miệng, chán ăn, đau bụng, viêm niêm mạc, táo bón, (bổ trợ), tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm miệng, chán ăn, đau bụng, viêm niêm mac, mất nước, tắc ruột, giảm Kali máu, nhiễm acid chuyển hóa, táo bón (tiến triển) -Hay gặp: Khó tiêu (bổ trợ) -Hiếm: Viêm đại tràng, bao gồm tiéu chay do clostridium difficile (tiến triển). Bổ sung Oxaliplatin vào fluorouracil và acid Folinic sẽ làm tăng tỷ lệ buồn nôn, nôn, tiêu chẩy và viêm miệng nghiêm trọng trong sử dụng bổ trợ (xem bảng 8) và làm tăng rõ rệt các tác dụng phụ đó trong sử dụng chữa ung thư tiến triển (xem bảng 9) Đa: -Rất hay gặp: rụng tóc, phát ban -Có gặp rụng tóc vừa phải ở2% số bệnh nhân sử dụng Oxaliplatin làm đơn chất, phối hgpOxaliplatin véi fluorouracil không làm tăng tỷ lệ rụng tóc như khi chỉ dùng riêng {lourouracHÀ- 7 / Chú ýtại chô tiêm tĩnh mạch: -Tràn dịch ra ngoài mạch có thể gây đau và viêm tại chỗ, có thể nghiêm trọng và gây biến chứng, bao gồm hoại tử. Phản ứng nơi tiêm, bao gồm đỏ, sứng tẩy và đau. Thận: -Hay gặp: Huỷ hoại chức năng thận (tiến triển) -Rất hiếm: Hoại tử ống thận (tiến triển). Trong theo dõi lâm sàng và hậu mãi: bệnh thận, ống thận kẽ, kéo theo bệnh thận cấp tính (Rất hiếm). Hô hấp: Hosgira A | -Hay gặp: Viêm mũi, khó thở (bổ trợ) ospira Australia Pty Ltd -Hiếm gặp: Bệnh phổi kẽ cấp tính, xơ hoá phổi ABN 58 097 064 330 Yoke Keng Teh Director Hệ miễn dịch: -Rất hay gặp: nhiễm khuẩn, sốt -Hay gặp: Sốt do giảm bạch cầu trung tính -Hiếm gặp: Thiếu máu tan máu tự miễn và giảm tiểu câu, sốt đo giảm bạch cầu trung tính ở<2% số bệnh nhân. -Bảng sau đây cung cấp các hiện tượng có hại trong nghiên cứu (xem mục “nghiên cứu lâm sàng") với tần số theo thứ tự giảm dẫn khi dùng Oxaliplatin và truyền FU/EA Bảng 8: FU/FA + Oxaliplatin trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng EFC 3313 (MOSAIC), moi mức đô và độc tính độ 3-4- moi chụ kè- % bênh nhân: Nhánh A. Nhánh B FOLFOX4 FU/FA n=1108 n=llll Tấtcâ |Gr3 |Gr4 |Tấtc |Gr3 |Gr4 Xét nghiệm Labo. Giảm bạch cầu bạt 78,9 28,8 12,3 |39,9 3,7 1,0 Giảm tiểu-câu: 714 15 02- 119/0 |042 02 Thiểu máu 75,6 0,7 0,1 66,9 0,3 Các phần ứng có hạt Dị cảm 92,0 12,4 NA 15,6 0,2 NA Buén nén 73,7 48 03 | 61,1 1,5 0,3 Tiêu chảy 56,3 83 2⁄5 _ 1484 5,1 1,5 Nôn 472 5,3 0,5 24,0 09 0,5 Viém da day, viém niém mac 42,1 2,8 0,1 39,7 2,1 0,2 Rối loạn da 31,5 1,4 0,6 | 35,5 17 0,7 Rune tóc. 30,2 NA NA 28,1 NA NA Sốt 273 0,7 0,3 12,2 0,4 02 Nhiễm khuẩn 25,2 33 07 | 24,9 2,3 0,6 Phản ứng tại nơi tiêm 111 2,6 0,5 10,4 3,1 0,2 Phần ứng dị 10,3 23 0,6 19 0,1 0,1 Huyết khối/viêm tĩnh mạch 5,7 1,0 0,2 0,5 1,7 0,1 Nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu trung | 1,1 0,6 0,4 0,1 0,1 tinh Sốt do giảm bạch cầu trung tính 0,7 0,7 - 0,1 0,1 Bang sau day cung cấp các phần ứng có hại gặp trong nghiên cứu (xem mùc với thứ tự giảm dân về tần số ở các bệnh nhân trước đó chưa điểu trị bệnh vay đại trực tràng tiến triển, sau khi dùng Oxaliplatin và phối hợp với truyền EU/FA Bảng 9: FU/FA + Oxaliplatin ởbênh nhân trước đó chưa điều trí bênh ung thự đại trực trùng tiến triển. độc tính mọi riức độ và độ 3,4 —mọi chụ kỳ -% số bệnh nhân tẴnghiến cứu lâm sàng”) Tẩn số độc tính %| EFC2962 N9741 bệnh nhân N=208 N=209 N-256 Nhóm chứng, từng Oxaliplatin Trinotecan 125 q 6w FOLFOX4 hai tuân tiêm thẳng | 85mg/m2, mỗi hai Tiêm thẳng FUx 4 Oxaliplatin FU +CIV tuần. Tiêm thẳng tuần 85mg q2w FU+CIV EU tiêm thẳng + Hospira Australia Pty Lt ABN 58 097 peas 3 a ——¬ £¿/Ø*^2 Yoke Keng Ter Director CIV Mọi mức | Độ 3-4 Mọi mức | Độ 3-4 Mọi mức | Độ 3-4 Mọi mức | Độ độ độ độ độ 3-4 |Dị cảm 11,5 0,0 67,0 16,7 15,6 2,3 77,2 17,8 Loạn cảm giác |NA NA NA NA 1,2 0 382 1,5 họng hầu Cẩm giác thân kinh | NA NA NA NA 2,3 0 12,0 08 Buôn nôn 53,4 19 722 5,7 67,2 14,5 71,0 6,2 Non 29,3 1,9 54,1 5,7 43,4 13,3 40,9 3,5 Tiéu chay 43,8 5,3 58,9 12,0 65,2 28,5 56,0 | 11,6 | Viém miéng 35,6 1,4 440 5,7 25,0 0,8 37,5 0 Thiếu máu 80,8 24 85,2 3,3 28,1 4,3 27,0 2,7 Giảm bạch cầu |30,8 7,2 74,6 43,1 80,1 461” 82,2 54,1 trung tinh 7 Giảm tiểu cầu 28.8 0,0 75,6 24 26,2 2,7 714 4,6 Sốt mà không giảm | 14,9 0,0 33,0 0,0 8.6 0,4 16,2 0,8 bạch cầu trung tính Nhiễm khuẩn 27,9 1,0 31,6 1,0 5,1 0,8 9,7 3,5 Suy nhược 21,6 34 234 43 NA NA NA NA Mệt mỗi 7,2 0,5 12,9 1,0 58,2 10,5 70,3 6,6 Rung tóc 19,2 NA 177 NA 44,1 9 37,5 9 Da 32,2 0,5 28,7 0,0 NA NA NA NA AST 23,1 0,0 46,4 0,5 20 0,4 17,4 1,2 ALT 21,6 0,0 29,2 1,0 23 0 6,2 0,8 Photphase kiểm. 30,9 1,4 56,5 1,4 7,0 0 16,2 0 Tang Creatinin 8,2 0,5 48 0,5 3,5 0,40, 42 0 714,8% sốt đo giảm bạch cấu trung tính ởnhóm TFL (Irinotecan FU/LV) và29'é lẬuhóm FOLFOX4. 7“ Những nghiên cứu khác nhau sử dụng quy ước khác nhau về số liệu, tip hops liệu ngừng thuốc do loạn cảm giác hạ hầu, và do cẩm giác thần kinh không có nêu ởEFC2962 NA= không áp dụng được CIV= truyén TM liên tục Lưu ý: Rat hay gap: > 1/10 ( 10%)
Hay gap: >1/100 va <1/10 1% va <10%) Ítgặp: > 1/1000 và <1/100 Œ 0.1% va <1% Hiếm gặp: > 1/10.000 va <1/1000 (= 0,01% và nhỏ hơn 0,1% Rất hiếm: < 1/10.000 (< 0,01%) Liều đùng và cách dùng Liều dùng: Tac động của thuốc đối với lái xe và vận hành máymóc Thận trọng dùng thuốc khi lái xe và vận hành máy móc vì thuốc có thê gây dị cảm ởcác chí có kèm hoặc không kèm co rút cơ, mệt mỏi và suy nhược. ii Lte Hospira Australia Pty ABN 58 097 064 330 — ce 7 ot2—— Yoke Keng Teh Director Dùng kết hợp với Fluorouracil và acid Folinic, liễu được khuyến cáo trong điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển là 85mg/mƒ, truyén tĩnh mạch trong 2-6 giờ, pha trong 250-500ml dung dịch Glucose 5%, cứ hai tuần lễ truyền một lần. Dùng kết hợp với Fluorouracil và acid Folinic, liều được khuyến cáo trong điều trị bổ trợ là 85mg/ m”, truyền tĩnh mạch trong 2-6 giờ, pha trong 250-500ml dung dịch Glucose 5%, cứ hai tuần truyền một lần, truyền 12 lần (6 tháng). Thay đổi liều lượng Trước mỗi lần tiêm truyễn, bệnh nhân cần được đánh giá về độc tính của thuốc và liều lượng của Oxaliplatin sẽ được hiệu chỉnh tương ứng. Độc tính với thần kinh Nếu xuất hiện những phản ứng cấp tính về thần kinh, cụ thể là chứng loạn cẩm thanh quản-hầu, thì tăng thời gian tiêm truyền từ 2giờ lên 8giờ. Như vậy sẽ làm giảm C„„ được 30%, và làm bớt đi độc tính cấp. Nếu hiện tượng mất cảm giác hay dị cảm vẫn tổn tại trên 7ngày, hoặc làm rối loạn chức năng (độc tính cấp 2) thì giảm bớt 20% liểu dùng. Nếu hiện tượng mất cảm giác hay dị cảm gây rối loạn cho những hoạt động bình thường (độc tính cấp 3), thì ngừng dùng Oxaliplatin. Độc tính về máu Nếu có thể hiện độc tính với máu (bạch cầu trung tính < 1,5x10L hay tiểu cầu <75x10/L) trước khi bắt đầu điều trị hoặc trước khi bắt đầu một lần tiêm tiếp, thì: -Hoãn điều trị cho đến khi số đếm bạch cầu trung tinh >1,5×10°/L và số đếm tiểu cầu >75×10°/L va
-Giảm liều Oxaliplatin từ 85mg/ m” xuống còn 75mg/ mỉ hai tuần một lần và liều FU giảm 20%
(trong điều trị bổ trợ)
-Giảm liểu Oxaliplatin từ 85mg/ mˆ xuống còn 65mg/ mỂ hai tuân một lần và liễu FU giảm 20%
(trong điểu trị ung thư tiến triển)
Độc tính với da day —Rudt
Nếu xuất hiện những phản ứng về dạ dày -ruột cấp 3-4, đánh giá theo những tiêu chí của viện
ung thư quốc gia Mỹ:
-Hoãn điều trị cho đến khi giải quyết xong những tác dụng phụ và
-Giảm liêu Oxaliplatin từ 85mg/ m” xuống còn 75mg/ mỶ hai tuần một lần, và liễu FU giảm 20%
(trong điều trị bổ trợ) ^
-Giảm liều Oxaliplatin từ 85mg/ m* xuống còn 65mg/ mỶ hai tuần một lần và liều ly FY giảm 20%
(trong điều trị ung thư tiến triển) :
Độc tính liên quan đến Fluorouracil:
Cần thực hiện hiệu chỉnh liều theo những biểu hiện độc tính của thuốc này (xem “những thông tin
về loại thuốc này”)
Oxaliplatin cần được tiêm trước Fluorouracil
Oxaliplatin được tiêm truyén tinh mach trong 2đến 6giờ, pha trong 250 đến 500ml dung dịch
glucose 5%
Cách pha chế và cách tiêm
Một số điều cần thận trọng khi tiêm:
– KHONG ding bat ky dung cu tiém nao có bộ phận làm bằng nhôm;
– KHONG ding thuéc chva pha lodng dé tiêm;
– KHONG tron lin, hoặc tiêm cùng với natri clorid, hoặc với bất kỳ một dung dịch nào chứa
clorid;
– KHONG trén lin với một thuốc nào khác, hoặc tiêm đồng thời với thuốc khác theo cách đưa
thuốc đó vào cùng một dây truyễn thuốc (đặc biệt với fluorouracil và acid Folinic). Có thể
dùng ống hình chữ Y (xem mục “tiêm truyền”); Hospira Australia Pty Ltd
ABN 58 097 064 350

——vsưø®°2
Yoko Keng Teh
Mirector

— CHỈ dùng những dung dịch pha loãng được dé nghị (xem đoạn dưới) những dung dịch sau khi
đã pha loãng có thể hiện rõ ràng là có kết tủa thì không được dùng và phải đem huỷ bỏ.
Cách quản lý
Như đối với những thuốc độc khác, cần phải cẩn thận khi thao tác và khi pha chế các dung dịch
Oxaliplatin
Công việc quản lý các thuốc độc với tế bào do các nhân viên ytế đòi hỏi phải thực hiện nghiêm
chỉnh các điều quy định, phải thận trọng để bảo vệ người quản lý trực tiếp và những người xung
quanh. Điều cần thiết là phải có quần áo bảo vệ thích hợp, bao gồm kính bảo hộ, khẩu trang, găng
tay. Phụ nữ mang thai tránh không tiếp xúc với các chất độc với tế bào. Nếu như dung dịch
Oxaliplatin đậm đặc chưa pha loãng, hoặc dung dịch đã pha loãng để tiêm truyền tiếp xúc vào da,
vào niêm mạc, vào mắt, phải rửa ngay và rửa kỹ với nước.
Cách pha chế dung dịch tiêm truyền
i) Tái tạo lại dung dịch:
Bột thuốc đông khô, được tái tạo thành dung dịch với một thể tích nước để tiêm hay dung dịch
glucose 5% để tiêm, cụ thể là 4ml (đối với lọ 20mg) hay 10ml (đối với lọ 50mg) hay 20ml (đối với
lo 100mg). Dung dich tạo thành chứa 5mg Oxaliplatin cho 1ml. Không tiêm dung dịch tái tạo này
Về mặt hoá học và vật lý học, dung dịch này đã được chứng minh là ổn định và dùng được trong
vòng 48 giờ, khi bảo quản ở2-8°C và ở30°C. Về mặt vi sinh vật học, thì dung dịch tái tạo phải
được pha loãng ngay với dung dịch glucose 5% để tiêm. Nếu không pha loãng ngay, thì thời gian
bảo quần và các điều kiện bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng, và bình
thường không để lâu quá 24 giờ ởnhiệt độ từ 2đến 8°C
Việc tái tạo lại dung dịch phải được thực hiện trong những điều kiện vô khuẩn đã được kiểm tra
trước theo những tiêu chuẩn đã phê duyệt. Dung dịch cần được kiểm tra lại bằng mắt thường trước
khi dùng. Chỉ những dung dịch trong suốt, không có các hạt lơ lửng mới được dùng. Những lọ
thuốc Oxaliplatin để tiêm không chứa chất bảo quản, và chỉ để dùng một lần. Dung dịch dùng còn
thừa phải loại bỏ.
ii) Việc pha loãng trứơc khi tiêm truyền:
Dung dịch tái tạo cần được pha loãng tiếp thành 250-500m] dung dịch để tiêm bằng dung dịch
glucose 5%. Trên quan điểm vi sinh học và hóa học thì dung dịch để tiêm truyền cân được sử dụng
ngay
và kiểm tra lại bằng mắt thường trước khi dùng. Chỉ dùng những dung dịch trong |suốt, không
có các hoạt chất đục vẩn. Dung dịch chỉ để dùng một lân. Dung dịch còn thừa hài loạf/ bỏ.
KHÔNG bao giờ được dùng dung dịch natri clorid để tái tạo dung dịch, và để pha load ung dich
da tai tao.
Viéc tiém truyén
Việc tiêm truyền Oxaliplatin không đòi hỏi phải tiếp nước trước. Dung dịch Oxaliplatin pha loãng
trong 250 đến 500 ml dung dịch glucose 5% để tiêm có thể tiêm tryển vào tĩnh mạch trung ương
hay tĩnh mạch ngoại vi trong thời gian 2 đến 6 giờ. Khi Oxaliplain được điều trị cùng với
fluorouracil, thi phải tiêm truyền Oxaliplatin truéc, tiém truyén fluorouracil sau. Oxaliplatin có thể
tiêm đồng thời với acid Folinic, dùng một ống hình chữ Y (ống ba chạc), ống này đặt ngay trước
chỗ tiêm. Những thuốc này không được trộn lẫn vào trong cùng một túi chứa. Acid Folinic phải
được pha loãng bằng những dung dịch để tiêm truyền đẳng trương như dung dịch glucose 5%,
nhưng KHÔNG phải là dung dịch natri clorid hay những dung dịch có tính kiểm. Sau khi tiêm xong
Oxaliplatin dội nước vào ống dẫn để rửa sạch.
Trong khi Oxaliplatin không có tính làm rộp da, hay chỉ có tính đó ởmức độ rất ítthì hiện tượng
tràn dịch tiêm ởngoài tĩnh mạch có thể do đau và viêm tại chỗ. Điều này là nghiêm trọng và dẫn
đến nhiều biến chứng, đặc biệt khi Oxaliplatin được tiêm truyền qua tĩnh mạch ngoại biên. Khi có
Hospira Australia Pty Ltd
ABN 58 097 064 320
2 ⁄2————
Yoke Keng teh
Director

hiện tượng thoát dịch tiêm ra ngoài, phẩi ngưng ngay việc tiêm truyén lại, và tiến hành ngay
những phép điều tri tại chỗ thông thường đối với các triệu chứng.
Huỷ bỏ
Tất cả những vật liệu dùng vào việc tái tạo dung dịch, pha loãng dung dịch và tiêm dung dịch phải
huỷ bỏ, đúng theo những quy định của địa phương.
Quá liều
Không có thuốc giải độc đặc biệt đối với Oxaliplatin. Trong trường hợp dùng quá liều, thì có thể
có hiện tượng các tác dụng không mong muốn nặng lên. Tiến hành ngay việc theo dõi các thông
số về huyết học, và tiến hành điều trị các triệu chứng.
Trình bà
ae. DBL® dé tiém trinh bay duéi dang bột đông khô, để tiêm truyền, với liều 20mg, 50mg
và 100mg một lọ.
Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất
_-Báop-quảnc Báo quản dưới 302C
Han dùng :36 tháng kể từ ngày sản xuất
Thuốc này chỉ dùng theo đơn của thầy thuốc
Đọc kỹ hướng dân sử dụng trước khi dùng.
Nếu cần thêm thông tin xin hói ýkiến của thây thuốc /
Dé xa tam với của tré em _NN
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp ph grYi Ming thuốc.
Không dùng thuốc quả hạn sử dụng. XJV
Tên và địa chỉ cơ sở chịu trách nhiệm
Hospira Australia Pty Ltd
1-5 7-23 and 25-39 Lexia Place MUL

KAVE VIC 3170 Australia
strglia Pty
97 064 330

PHO CYC TRUONG