Thuốc Copegus : thành phần, liều dùng

CONUrOI FTOOT IN€W FTOOT Corrections 2 Format 82 x 50 x 47 mm
` Register Nr. 97.4.3541 1 Date:……………………….. Date:………………………- Date:………………………..
NP 91 A121
29.10.2008 15:00:10 — VỈSA:………….. cà. Visa:…………………….. ViSâ:……………………….
Grundschrift 7 Punkt
OK for Printing Control File OK for Printing
Date:………………………. Date:………………………. Date:……………………….
ViSA:……………………. se. Vili:…………………..—– ViSA:…………………….e
10095956 FE 10095956 FE 10095956 FE 10095956 FE 10095956 FE / { FILM 1VON 5 FILM 2VON 5 FILM 3VON 5 FILM 4 VON 5 FILM 5VON 5 iF 7 3 Schwarz PMS 300 PMS 485 PMS 288 PMS 245 29.10.08 29.10.08 29.10.08 29,10.08 29.10.08
| _ ^Z | – BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUOC
Lân dâu: É40L. =
S)9|QE+ p9}EO2-UI|I £ÿ
> `4 UI1IAEQIM ss D5 ÀC2 Bad
5 oe „snBado3 =z
HÀ | |
Medicine keep out of wnW@t.. Y #4 ĐT HH He 2 cnilaren = “⁄ Dosage and administration: sềẽ * oOpeg u S Co peg u S 1viên nên bao phim chữa 200mg ribavirin package insert Do not store above 30°C Ribavirin menuAquaieayLawzấtITufrIua i es
thahlas uidn IseInsuaud dale nan” , 5 a 2
: 42 film-coated tablets Made for F.Hoffmann-La Roche Ltd Basel, Switzerland byPatheon Inc., Mississauga, Canada fae

Ribavirin
CĐ

42 film-coated tablets

10095956FE 1111 91
Đùng đường uông Hộp chứa 1lọx42viên nén bao phim Các thông tinchỉ tiết (Chỉ định, chống chỉ định, liềuvà cách dùng…): xin xem trong tờ hướng dẫn sửdụng. Không bảo quản ởnhiệt độtrên 30°C.
THUÓC CHỈ BÁN THEO ĐƠN. BE XA TAM TAY CUA TRE EM. ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG
Sốđăng ký:
NSX, sé16SX, HD xin xem phan MFD, số lô,EXP intrên vỏhộp. Ngày hết hạn làngày 01của tháng.
SX cho F.Hoffmann -LaRoche Ltd, Basel, Thuy sỹbởi Patheon Inc. 2100 Syntex Court L5N7K9 Mississauga, Ontario, Canada Đóng gói bởi: F.Hoffmann-La Roche Ltd., LVWũrmisweg, CH-4303 Kaiseraugst,

Thuy sỹ¬’ `* ST k ow
Na nige KHỒN CÀ,

PREPRESS -INFORMATION PREPRESS -ROCHE BASEL CUSTOMER

Format 95 x28 mm Control Proof New Proof Corrections
Register Nr. 98.4.3650 Date:………………………. Date:……………………… Date:……………………….
NP 9702
29.10.2008 15:00:45 ViSa:………………………. Visa:………………………. ViSâ:…………………. cà.
Grundschrift 5 Punkt
OK for Printing Control File OK for Printing

Date:………………………. Date:………………………. Date:……………………….
Visa:………………………. VSA:…………………. ii ViSA:……………………….
10095955 FE 10095955 FE 10095955 FE 10095955 FE 10095955 FE FILM 1VON 5 FILM 2VON 5 FILM 3VON 5 FILM 4 VON 5 FILM 5VON 5 Schwarz PMS 300 PMS 485 PMS 288 PMS 245 29.10.08 29.10.08 29.10.08 29.10.08 29.10.08
=T— ..—. TA | —~ b N A LỆ
5 m-coated tablet – 7 /Reg. Nó“ÍC22/51 (NC) VAN PHOK MB4Aypee mgtiBavirin Copegus defor – kh |[Manianar mfp outofreach of Ribavirin fiHoftpharwsL4 LáKoche ile TA|TAtiy VN t a»el, H HANHiph(Poses ston see Pa Inc., Misigsauga, ji
Al ⁄ Donotstore above 30°C _ ^Aoussák$ ftuit Ni f ofmannla Roche Lid, ag:bybd =Na Inc., ` A N 0
2taBrera Roche (Baki tip) H _— Lia Wumnisweg, CH-4303 ilm-coa ee qkếễếauge Thuy — L TH = ‹Rods» MED Ñ
ee | = “

=R bail nữ
SAA NOT Wis `
‹ôc vi tá ts động trực tiếp * ¬_—
1L. MÔTẢ
1.1. Nhóm dược lý /điều trị
Thuốc chống vi rút tác động trực tiếp
1.2 Dang liều dùng
Copegus
Được cung cấp dưới dạng viên nén bao phim hình oval dùng đường uống. Viên thuốc màu hồng nhạt, một mặt có
chữ ROCHE, mặt kia có chữ RIB 200 lữ
1.3 Đường dùng 4
Đường uống
1.4 Thành phân định tính và định lượng
Hoạt chất chính: Mỗi viên nén có chứa 200mg ribavirin
2. CÁC ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG fo
2.1 Chidinh điều trị Í..
Copegus được chỉ định phối hợp với peginterferon alfa-2a hodc interferon alfa-2a trong diéu tri viém gan C man <| tính ởngười trưởng thành và những người này có HCV-RNA huyết thanh dương tính, bao gồm cả những bệnh nhân bị xơ gan còn bù. Tham khảo hướng dẫn sử dụng của các thuốc peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a để biết thêm thông tin. 2.2 Liều lượng và cách dùng Copegus được dùng phối hợp với peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a. Liều chính xác và thời gian điều trị phụ thuộc vào thuốc interferon dùng cùng. Xin tham khảo phan hướng dẫn sử dụng của peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a để biết thêm thông tin về liều và thời gian điều trị khi Copegus được dùng phối hợp với một trong hai thuốc này. Phối hop với Pegasvs (peginterferon alfa-2a) Liều hàng ngày và thời gian điều trị cla Copegus phối hợp với Pegasys thay đổi tùy từng cá nhân dựa vào kiểu gen vi rút và cân nặng của bệnh nhân (xem Bang 1). Liêu hàng ngày của Copegus được chia làm hai lần (sáng và tối) uỗng trong khi ăn. Viém gan Cman Bang 1 Liều khuyến cáo của Copegus phối hợp với peginterferon alfa-2a cho những bệnh nhân HCV Kiểu gen Liều Copegus dùng hàng ngày Thời gian điều trị Số viên 200mg Kiểu gen 1,4* <75 kg =1000 mg 48 tuần 5(2 viên buổi sáng: 3viên buổôi tối) >75 kg =1200 mg 48 tuần 6 (3 viên buồi sáng; 3viên buồi tối)

CDS 15.0 10.2014

Kiểu gen 2,3 800 mẹ (không tính đến cân nặng) | 24 tuan 4(2 viên buổi sáng; 2viên buổi tôi)

*Nhin chung, bệnh nhân bị nhiễm kiểu gen 4được xem làkhó điều trị và số liệu nghiên cứu hạn chế (N=49) thích hợp với liều
lượng như nhỏm kiểu gen Ì.

Liều khuyên cáo của Copegus, phối hợp với 180 mcg peginterferon alfa-2a là 800 mẹ ribavirin dùng hàng ngày
trong 48 tuần, không tính đến kiêu gen. Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp điều trị kết hợp với Copegus liều lớn
hơn 800 mg dùng hàng ngày hoặc thời gian điều trị đưới 48 tuần chưa được nghiên cứu.
Có thể dự đoán trước tính đáp ứng và không đáp ứng
Đáp ứng vì rút sớm vào khoảng tuần 12, xác định bằng lượng vi rút giảm 2log hoặc lượng HCV RNA khong phat
hiện
được đã cho thây có thê dự đoán trước khả năng đáp ứng bên vững (xem Bảng 2)

Bảng 2. Giá trị dự đoán đáp ứng vi rút vào tuần 12 tại liều khuyến cáo khi Copegus dùng phối hợp fil
Af if voi Pegasys ởbệnh nhan HCV /! At
Kiểu gen Âm tính Dương tính “+
Không đáp ứng Đáp ứng Giá trị dự Đáp ứng vào | Đápímgbến | Giátr dự
vào tuân 12 không bên đoán trước tuân 12 vững đoán trước
vững
Kiểu gen 1 102 97 95% (97/102) 467 271 58%
(N=569) (271/467)
Kiểu gen 2và 3 3 3 100% (3/3) 9 81 87% (81/93)
(N=96)
Giá trị dự đoán âm tính tương tự được ghi nhận ởnhững bệnh nhân cùng nhiễm HIV-HCV được điều trị với đơn trị
liệu peginterferon alfa-2a hoặc kết hợp với Copegus là (100% (130/130) hoặc 98% (83/85), theo thứ tự. Giá trị đự
đoán đương tính là 45% (50/110) và 70% (59/84) được ghi nhận ởnhững bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV kiểu
gen 1và kiểu gen 2/3 được điều trị kết hợp.
Phối hợp với Roferon-4 (lmterferon alfa-2a)
Liều dùng:
Liều khuyến cáo của Copegus phối hợp với dung địch tiêm interferon alfa-2a phụ thuộc vào cân nặng bệnh nhân
(xem bang 3).
Thời gian điều trị:
Bệnh nhân nên được điều trị liệu phái kết hợp với interferon alfa-2a trong ít nhất 6tháng. Bệnh nhân bị nhiễm
HCV kiểu gen ]nên dùng liệu pháp kếthợp trong 48 tuần, Bệnh nhân bị nhiễm HCV của kiểu gen khác, quyết định
kéo dài liệu pháp điều trị tới 48 tuần nên dựa vào các yếu tổ tiên lượng khác (như lượng vi rút cao tại thời điểm ban
đầu, nam giới, tuổi >40 và bằng chứng của sự xơ hóa cầu nối).

Bang 3. Liều khuyến cáo Copegus dùng phối hợp véi interferon alfa-2a ởnhững bệnh nhân HCV
Cân nặng bệnh Liều hàng ngày Copegus Thời gian điều trị Số viên 200mg
nhân (kg)
<75 1000 mg 24 hoặc 48 tuần 5 (2 vién buổi sảng, 3 viên buổi tối) >75 1200 mg 24 hoặc 48 tuần 6(3 viên buổi sảng, 3viên buổi tối)

CDS 15.0 10.2014

2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Điều chính liễu khi gặp các phản ứng ngoại ý
Tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc của peginterferon alfa-2a hoac interferon alfa-2a để biết thêm thông tin về
điều chỉnh liều và việc ngừng điều trị của hai thuốc nảy.
Nếu xuất hiện các phản ứng ngoại ýnặng hoặc các bat thường về xét nghiệm trong quá trình điều trị với Copegus và
peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a, điều chỉnh liều của từng sản phẩm cho đến khi không còn các phản
ứng ngoại ý. Nếu vẫn còn tinh trang không dung nạp sau khi điều chỉnh liều của Copegus, việc ngừng điều trị có thể
là cần thiết.
Dé kiểm soát hiện tượng thiếu máu do điều trị, các hưởng dẫn sau được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sảng
(xem bảng 4).

Bảng 4. Hướng dẫn điều chỉnh liều Copegus trong việc kiểm soát hiện tượng thiếu máu do điều trị
Các chỉ số xét nghiệm Giảm liều Copegus xuống còn 600mg/ngày* chỉ nếu nhu: | Ngừng điều trị Copegus Ễnếu như**
Hemoglobin: Bénh nhân không | <10 g/dl <8,5 g/dl đủ có bệnh tim mạch : ⁄ Hemoglobin: Bệnh nhân có tiễn . ae sửbệnh tìm mạch ôn định | >28/dl hemoglobin giảm ong bất kỳ giai đoạn nào kéo dài 4| < 12 g/dl sau 4tuần giảm tuân trong khí điều trị (giảm liều thường xuyên) liều *Liễu Copegus của bệnh nhãn giam xuống còn 600 mg dùng hàng ngày, uống một viên 200 mg vào buôi sáng và hai viên 200 mg vào buổi tối. a Néu các bắt thường về xét nghiệm xuất hiện trở lại, Copegus cóthé được bat đầu lại với 600 mg mdi ngày, và tăng tới 800 mg mỗi ngày với sự thận trọng của bác sĩđiều trị. Tuy nhiên, không khuyến cáo trở lại liều cao hơn. Tham khảo hướng dẫn sử dụng của peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a đẻ biết thêm thông tin. 2.3. Chống chỉ Chống chỉ định dùng Copegus ởnhững bệnh nhân quá mẫn cảm với ribavirin hoặc với bất kỳ tá được nào. inh Không được dùng Copegus ở những phụ nữ có thai hoặc nam giới có bạn tình đang mang thai. Chống chỉ định dùng Copegus ởnhững bệnh nhân bị bệnh hemoglobin (ví dụ bệnh thalassemia, bệnh thiếu máu hình liêm). Chống chỉ định dùng chế độ điều trị kết hợp Pegasys và Copegus ởnhững bệnh nhân bị bệnh gan mắt bù. Chống chỉ định Pegasys ởnhững bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV bị xơ gan có điểm Child-Pugh > 6ngoại trừ
trường hợp tăng bilirubin gián tiếp huyết thanh do thuốc như atazanavir và indinavir (Tham khảo thông tin san
phẩm của Pegasys để biết thang điệm danh gia Child-Pugh).
2.4 Canh bao va than trong
2.41 Than trong chung
Dựa vào kết quả từcác thử nghiệm lâm sảng, dùng ribavirin đơn độc không hiệu quả và đo đó Copegus không được
sử dụng đơn trị

Copegus trong chế độ điều trị kết hợp nên được dùng theo hướng dẫn của bác sĩđược huấn luyện chuyên môn vả có
kinh nghiệm trong việc giảm liều do phản ứng bất lợi ởmức độ trung bình đến nặng, ngừng thuốc tạm thời hoặc
ngừng điều trị để chuyển sang chế độ điều trị khác.
Nguy cơ sinh quái thai: Trước khi bắt đầu điều trị với Copegus, bác sĩ phải thông tin một cách đẩy đủ cho bệnh
nhân nguy cơ gây quái thai của ribavirin, sự cần thiết của biện pháp ngừa thai liên tục và hiệu quả, khả năng của các
biện pháp chóng thai có thể thất bại và hậu quả có thai có thể xảy ra trong quá trình điều trị với ribavirin (xem phần
2.5.1).
CDS 15.0 10.2014

Quá mẫn cảm cấp: Nếu xảy ra phản ứng quá mẫn cắp (vi du mé day, phù mạch, co thất phế quản, phản vệ), phải
đừng Copegus ngay lập tức và có những biện pháp điều trị thích hợp. Những trường hợp phát ban thoáng qua không
cần thiết phải ngừng điều trị.
Hệ tim mạch và máu: Nếu nhự có bất kì sự giảm nồng độ hemoglobin máu, nên tạm ngừng hoặc ngừng dùng
Copegus (xem phan 2.2, Bang 1). Mac di ribavirin khong tác động trực tiếp lên hệ tìm mạch, thiểu máu do Copegus
có thê gây ra giảm chức năng tim, hoặc làm nặng thêm triệu chứng của bệnh mạch vành, hoặc cả hai. Vì vậy, nên
dùng Copegus thận trọng ởnhững bệnh nhân có bệnh không ôn định hoặc bệnh nặng đã có từ trước. Cần đánh giá
tinh trang tim mạch trước khi điều trị và theo đối lâm sang trong quá trình điều trị. Nếu tìm mạch xấu đi, cần ngừng
điều trị ribavirin (xem phan 2.2, Bảng 4). Khuyến cáo bệnh nhân có tiền sử bất thường tim mạch nên được làm điện
tâm đỗ trước và trong quá trình điều trị.
Điều trị phối hợp Copegus vàpeginterferon alfa-2a cho bệnh nhân viêm gan siêu vỉ C mạn đã thất. bại điều trị trước
đó, không được nghiên cứu đây đủ ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị trước đó vì các biến cố bất lợi về huyết
học. Bác sĩđiều trị nên được nhắc cắn thận các nguy cơ so với lợi ích của việc sử dụng lại thuốc.
Thiéu mau do suy tủy (giảm đáng kể cả 3dòng hồng cầu, bạch cầu và tiêu cầu) và ức chế tủy xương xảy ra trong
khoảng 3đến 7tuần sau khi sử dụng đồng thời ribavirin và azathioprine đã được ghi nhận trong yvăn. Tình trạng
nhiễm độc tủy xương hỗi phục trong khoảng 4đến 6tuần khi ngừng đồng thời liệu pháp kháng virut HCV Và:
azathioprine và không lặp lại khi sử dụng lại 1trong 2điều trị nói trên (xem phần 2.4.5) it Ul
Người nhận tạng ghép: Tính an toàn và hiệu quả của điều trị Pegasys và Copegus chưa được thiết lập ởbệnh “hậm
ghép gan hay các tạng khác. Tương tự các interferon alpha khác, sự loại bỏ mảnh ghép gan và thận đã được ghi
nhận khi điều trị Pegasys đơn trị hay phôi hợp với Copegus.
Chức năng gan: Những bệnh nhân có bằng chứng gan mát bù trong quá trình điều trị, nên ngừng điều trị Copegus
phôi hợp với peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a.
Suy thận:
Dược động học của ribavirin bị thay đổi ởbệnh nhân rối loạn chức năng thận do giảm thanh thải thuốc trên những
bệnh nhân này (xem mục 2.5.5 và 3.2.5). Khuyến cáo đánh giá chức năng thận trên tắt cả bệnh nhân trước khi bắt
đâu dùng Copegus. Dựa trên mô hình dược động học và mô phỏng, khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy
giảm chức năng thận rõ rệt (xem mục 2.2. ])
Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn hoặc bằng 50 mL/phút nên được theo dõi chặt chẽ khi dùng Copegus.
Các xét nghiệm
Các xét nghiệm huyết học chuẩn và sinh hóa máu (công thức máu toàn bộ [CBC] và biệt hóa số lượng tiêu cầu, điện
giải, creatinin huyệt thanh, xét nghiệm chức năng gan, acid uric) cần được làm ởtất cả các bệnh nhân trước khi bắt
đầu điều trị. Khi bắt đầu điều trị Copegus. nên làm lại các xét nghiệm đánh giá sau 2hoặc 4tuần điều trị và định kỳ
sau đó tùy theo diễn biến lâm sàng. Các giá trị xét nghiệm ban đầu châp nhận bao gồm trước khi dùng Copegus phối
hợp với peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a bao gồm:
= Hemoglobin 2 12 g/dl (nit); 213 g/dl (nam)
“Tiểu cầu >90 000/mm”
“Lượng bạch cầu trung tinh 21 500/mm?
“.. Với bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV: CD4+ >200/1 hoặc CD4+ > 100/ul –<200/ul va HIV-1 RNA <5000 phién ban /ml sur dụng thử nghiệm theo đối HIV-1 Amplicor, v1.5. Cho những phụ nữ có khả năng mang thai: Bệnh nhân nữ phải làm các xét nghiệm thử thai đều đặn hàng tháng trong quá trình điêu trị và trong 6tháng sau đó. Bạn tình của những bệnh nhân nam phải làm thử nghiệm thử thai hàng tháng trong quá trình điều trị và 6 tháng sau đó. Tăng trưởng và phát triển (bệnh nhí) Trong quá trình điều trị bằng Pegasys kết hợp với ribavirin kéo dài đến 48 tuần trên bệnh nhân từ 5đến 17 tuổi, thường gặp hiện tượng giảm cân và ức chế tăng trưởng (xem mục 2.6.2). Tại thời điểm 2năm sau điều trị, 16% bệnh nhỉ có cân nặng thấp hơn 15 bách phân vị so với đường cong tầng trưởng ban dau, 11% bệnh nhỉ có chiều cao thấp hơn 15 bách phân vị so với đường cong chiều cao ban đầu. CDS 15.0 10.2014 Tại thời điểm 5đến 6năm sau điều trị, bệnh nhi bệnh nhỉ có bách phân vịgiảm 15% so với ban đầu tại thời điểm 2 năm sau điều trị đã hồi phục về mức bách phân vị chiều cao như ban đầu hoặc một yếu tố gây ảnh hưởng khác không liên quan đến điều trị được xác định. Dữ liệu theo dõi dài hạncho thấy điều trị kết hợp Pegasys với ribavirin dường như không liên quan đến sự ức chế lâu dài sự tăng trưởng ởtrẻ em. Trong từng trường hợp, các lợi ích điều trị dự kiến nên được cân nhac than trọng so với tính an toàn dựa trên dữ liệu đã được ghi nhận ởtrẻ em và trẻ vị thành niên trong các thử nghiệm lâm sàng (xem mục 2.6. l). Điều quan trọng cần cân nhắc là việc điều trị phối hợp có gây ra sự ức chế tăng trưởng trong quá trình điêu trị Nguy cơ này nên được cân nhắc, với đặc điểm bệnh của trẻ, như bằng chứng về su tiến triển của bệnh (đặc biệt là bệnh lý xơ hóa), các bệnh lý mắc kèm theo có ảnh hưởng tiêu cực đến tiễn triển bệnh cũng như các yếu tô tiên lượng dap img (genotype HCV va tai lugng virus). 2.4.2 Lam dụng và phụ thuộc thuốc Không có thông tin 2.4.3. Khả năng lái xe và vận hành máy móc Copegus không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy móc; tuy nhiên, interferon alfa-2a hoặc peginterferon alfa-2a sử dụng kêt hợp có thê có tác động này. Do đó, bệnh nhân có thê có mệt, buôn ngủ, hoặc lân lộn trong quá trình điêu trị và cân chú ýtránh lái xe và vận hành máy móc. 7 2.4.4 _ Xét nghiệm cận lâm sang / WL, Tham khảo mục 2.4.1 (Canh bao va than trong, Than trong chung) l a 2.4.5 Tương tác thuốc với các thuốc khác và các hình thức tương tác thuốc Các nghiên cứu về tương tác thuốc được tiễn hành với ribavirin kết hợp với peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b và thuộc kháng acid. Nông độ ribavirin là tương đương khi dùng đơn độc hoặc phôi hợp với peginterferon alfa-2a hoặc Interferon alfa-2b. Bắt cứ khả năng tương tác thuốc nào có thể kéo dai tới 2tháng (tương ứng với 5lần thời gian bán thai cua ribavirin) sau khi ngừng Copegus do thời gian bán hủy của thuốc dài. Kết quả từ các nghiên cứu in-vitro sử dụng cả tỉthể gan chuột và người chỉ ra rằng chuyển hóa của ribavirin không qua men trung gian cytochrome P450. Ribavirin không ức chế cytochrome P450. Không có bằng chứng từ các nghiên cứu độc tính cho rằng ribavirin kích hoạt men gan. Vì vậy, nguy cơ là tối thiểu đối với tương tác qua enzym P450. Thuốc kháng acid: Sinh khả dụng của ribavirin 600mg giảm khi dùng cùng với thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm và methicone; AÙC¿; toàn phân giảm 14%. Có thê giả thuyết độ khả dụng sinh học giảm trong nghiên cứu này do thuốc di chuyên chậm trong ống tiêu hóa hoặc do thay đôi pH. Tương tác này không được coi là có ýnghĩa lâm sàng. Các thuốc tương tự nucleoside: Kết quả in-vitro cho thấy ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa cua zidovudine va stavudine. Ý nghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên, những nghiên cứu in-vitro này đưa ra khả năng dùng đồng thời Copegus với zidovudine hoặc stavudine có thẻ dẫn đến tăng tải lượng vi rút HIV trong huyết tương. Vì vậy, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ số phiên bản RNA HIV huyết tương ởnhững bệnh nhân được điều trị bằng Copegus cùng với một trong hai thuốc trên. Nếu mức RNA HIV tăng, có thể cân nhắc lại việc dùng đồng thời Copegus với các thuốc ức chế sao chép ngược. Từ một nghên cứu phụ 12 tuần về dược động học đánh giá hiệu quả của ribavirin trên sự phosphoryl hoá trong tế bào của một số thuốc ức chế sao chép ngugc nucleoside (lamivudine, zidovudine hodc stavudine), không có bằng chứng về tương tác thuốc được ghi nhận ở47 bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV. Tổng lượng thuốc trong huyết tương của ribavirin dường như không bị ảnh hưởng bởi sự dùng cùng các thuốc ức chế sao chép ngược nucleoside (NRTIs) Didanosine (ddl): Ribavirin lam tang tac dung khang vi rut cua didanosine (ddI) in-vitro va trên động vật bang cach tăng tạo chất đồng hóa triphosphate cé hoat tinh (ddATP). Quan sát này cũng cho thấy khả năng mà dùng đồng thời ribavirin và ddI cũng làm tăng nguy cơ các phản ứng bất lợi có liên quan đến ddI (như bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy cấp, và chứng gan nhiễm mỡ gan kèm theo toan chuyên hóa acid lactic). Trong khi ýnghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa được sáng tỏ, một nghiên cứu dùng ribavirin cùng với ddI ởnhững bệnh nhân nhiễm CDS 15.0 10.2014 HIV đã không làm giảm thêm tài lượng vi rút máu hoặc không lảm tăng các phản ứng bất lợi. Dược động học huyết tương của ddI không ảnh hưởng nhiều khi dùng cùng với ribavirin, tuy nhiên lượng đdATP trong tê bào đã không được đo lường. Không khuyến cáo dùng ribavirin cùng với didanosine. Nông độ của didanosine hoặc chất chuyền hoá có hoạt tính của chúng (dideoxyadenosine 5-triphosphate) tăng khi didanosine được dùng cùng với ribavirin. Các báo cáo về sự suy gan nặng cũng như bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tuy cấp, và tăng acid lactic huyết thanh/ nhiễm toan acid lactic đã được ghi nhận khi dùng ribavirin. Azathioprine: Ribavirin, thong qua tác dụng ức ché inosine monophosphate dehydrogenase, c6 thể ảnh hưởng đến chuyên hóa của azathioprine và có thể dẫn đến tích tụ 6-methylthioinosine monophosphate (6-MTIMP), được xem là có liên quan với nhiễm độc tủy xương ởnhững bệnh nhân điều trị bang azathioprine. Trong trường hợp khi lợi ích của việc sử dụng đồng thời ribavirin với azathioprine được xác nhận có nguy cơ tiềm ấn, khuyến cáo theo dõi sát các tác dụng phụ huyết học trong suốt quá trình điều trị đồng thời với azathioprine để phát hiện các dấu hiệu nhiễm độc tủy xương. Trong trường hợp này nên ngừng điều trị(xem phần 2.4.1) 2.5 Dùng thuốc ởnhững đối tượng đặc biệt fd , 2.51 Phụ nữ có thai Copegus không được dùng cho phụ nữ có thai hoặc những người đàn ông mà bạn tình của họ đang mang thai. Đánh giá từ những nghiên cứu động vật trên thực nghiệm cho thấy độc tính trên sinh sản. Nguy cơ cho phôi và/hoặc gây quái thai được chứng minh cho ribavirin ởtất cả các loài động vật trong những nghiên cứu thích hợp, xảy ra ở liều thấp hơn liều dùng được khuyến cáo ởngười. Những bất thường về xương sọ, vòm miệng, mắt, hàm, chân tay, khung xương, đường tiêu hóa cũng được ghi nhận. Tỉ lệ và độ trằm trọng của những tác động gây quái thai tăng cùng với sự tăng liều của ribavirin. Sự sống của phôi và thai giảm. Cần phải quan tâm để tránh mang thai ởnhững bệnh nhân nữ. Không được dùng Copegus cho đến khi có kết quả xét nghiệm thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị. Do bắt cứ biện pháp phòng tránh thai nào cũng có thể thất bại nên một rất quan trọng đối với những phụ nữ có khả năng mang thai và những bạn tình của họ phai sử dụng cùng một lúc hai hình thức tránh thai có hiệu quả,, trong quá trình điều tri va trong 6tháng sau điều trị; các xét nghiệm thử thai phải làm đều đặn hang thang trong thời gian nay. Nếu mang thai trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 6tháng sau khi ngừng điều trị, bệnh nhân cân được tư vẫn về nguy cơ cao của ribavirin gây quái thai cho phôi. Những bệnh nhân nam và những người bạn tình của họ: Cần lưu ýđề tránh mang thai cho những bạn tình của những bệnh nhân nam dang dung Copegus. Ribavirin tich lũy trong tế bảo và được đào thái khỏi cơ thể rất chậm. Trong những nghiên cứu ởđộng vật, ribavirin làm thay đổi tinh dich tại liều thấp hơn liều lâm sảng. Hiện không rõ liệu ribavirin có trong tỉnh dịch sẽ gây những tác động quái thai đã biết sau khi thụ tinh với trứng. Vì vậy, phải hướng dẫn cho những bệnh nhân nam sử dung bao cao su dé truyền tối thiêu ribavirin cho người bạn tình của họ. Bệnh nhân nam và bạn tình của họ ởlứa tuổi sinh sản cần được tư vấn sử dụng hai biện pháp tránh thai trong quá trình điều trị với Copegus và trong vòng 6tháng sau khi điều trị. Người phụ nữ phải có xét nghiệm thử thai âm tính trước khi bắt đầu điều trị. 2.5.2. Phụ nữ cho con bú Người ta vẫn chưa biết liệu Copegus có tiết qua sữa mẹ không. Do đó có thể có các phản ứng bất lợi ởtrẻ bú mẹ, nên quyết định ngừng cho bú hoặc không dùng thuốc. 2.5.3. Dùng thuốc ởtrẻ em Tính an toàn và hiệu quả của ribavirin khi dùng phối hợp với peginterferon alfa-2a và interferon alfa-2a ởnhững bệnh nhân này chưa được đánh giá. Điêu trị với Copegus không được khuyến cáo cho dùng ở trẻ em và thanh thiểu niên dưới 18 tuổi. 2.5.4. Dùng thuốc ởngười già Tuổi tác dường như không ảnh hưởng đến dược động học của ribavirin. Tuy nhiên, tương tự những bệnh nhân trẻ hơn, nên kiểm tra chức năng thận cho bệnh nhân trước khi dùng Copegus. 2.5.5. O bệnh nhân suy thận CDS 15.0 10.2014 ae Dược động học của ribavirin thay đổi ởnhững bệnh nhân có rối loạn chức năng thận do giảm độ thanh thải rõ ràng ởnhững bệnh nhân này (xem phân 3.2). Do đó, khuyến cáo đánh giá chức năng thận ởtât ca các bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng Copegus, tốt nhất là đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin của bệnh nhân. Bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng (độ thanh thải creatinin <50 mL/phút) không lọc máu định kỳ không dung nạp được mức liễu hàng ngày tương ứng là 600 mg và 400 mg của Copegus và có nông độ ribavirin trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin >80 mL/phút)
sau khi dùng liều chuẩn của Copegus (xem mục 2.2.1 và mục 3.2.2).
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) phai loc mau dinh ky, hau hết các bệnh
nhân này phải dùng các yếu tố kích thích hệ tạo máu, Copegus được coi là an toàn ởmức liêu 200 mg hàng ngày.
Trong nghiên cứu này, bệnh nhân ESRD được lọc máu định kỳ dùng ribavirin với liêu hàng ngày 200 mg có nồng
độ ribavirin trong huyết tương thấp hơn khoảng 20% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường sau khi dùng
Copegus hàng ngày với liều chuân 1000/1200 mg (xem mục 2.2.1 và mục 3.2.2)
2.5.6. Ở bệnh nhân suy gan
Không có tương tác được động học giữa ribavirin và chức năng gan. Vì vậy, không cần điều chỉnh liều Copegus ở
bệnh nhân bị suy gan. Chống chỉ định dùng peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a ởnhững bệnh nhân có
bệnh gan mắt bù. G
2.6 Tácđộng không mong muốn jk ⁄
Thông báo cho bác sĩbất kì tác dụng phụ nào liên quan đến việc dùng thuốc.
2.6.1 Các thử nghiệm lâm sàng
Loại và tần suất các tác dụng phụ trong chế độ điều trị phối hợp phù hợp với tài liệu về độ an toàn được biết của
interferon alfa-2a hoặc peginterferon alfa-2a và các tác dụng không mong muôn đi kèm với ribavirin.
Bênh nhân người lớn bị viêm gan Cman tính
So sánh điều trị với Copegus 1000/1200 mg và peginterferon alfa-2a 180mcg với thời gian kéo dài tới 48 tuần, liệu
trình điều trị giảm xuong còn 24 tuần và liều Copegus xuông còn 800 mg đã làm giảm tỷ lệ các biến có bất lại
nghiêm trọng (1 1% so với 3%), tỷ lệ bệnh nhân mắc phải ngừng thuốc sớm vì lý do an toàn(13% so với 5%), vàt
lệ phải thay đổi liều của Copegus (39% so với 19%). °
Bệnh nhân trẻ em bỉ viêm gan Cman tinh
Trong một thử nghiệm lâm sàng trên 114 bệnh nhi (từ 5 đến 17 tuổi) được điều trị bằng Pegasys đơn độc hoặc kết
hợp với ribavirin, khoảng 1/3 bệnh nhi đã cần phải thay đổi liều, chủ yếu do giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu.
Nhìn chung, dữ liệu về độ an toàn của thuốc ghi nhận trên bệnh nhi tương tự trên bệnh nhân người lớn. Trong
nghiên cứu nhỉ khoa, các biến cố bất lợi thường gặp nhất trên bệnh nhân được điều trị kết hợp ribavirin và Pegasys
trong thời gian lên tới 48 tuần bao gồm hội chứng giả cúm (91%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (60%), đau đầu
(64%), rỗi loạn tiêu hóa (56%), rối loạn da (47%) và phản ứng tại vị trí tiêm (45%). Bảy bệnh nhân dùng kết hợp
ribavirin và Pegasys trong 48 tuần phải dừng điều trị vì lý do an toàn (trầm cảm, đánh giá tâm thần không bình
thường, mù thoáng qua, xuất tiết võng mạc, tăng đường huyết, đái tháo đường tip 1và thiếu máu). Hầu hết các phản
ứng bất lợi được ghi nhận trong nghiên cứu này ởmức độ nhẹ đến trung bình. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng
được ghi nhận trên 2bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp ribavirin và Pegasys (tăng đường huyết và cắt bỏ túi
mật).
Ức chế sự phát triển đã được quan sát thấy trên bệnh nhi (xem mục 2.4.1 Cảnh báo và thận trọng).
Bệnh nhi được điều trị bằng Pegasys kết hợp ribavirin cho thấy chậm tăng trưởng về thể trọng và chiều cao so với
ban đầu sau 48 tuần điều trị. Chỉ số z-scores về thê trọng và chiều cao theo tuổi cũng như bách phan vj thé trong va
chiều cao cúa bệnh nhân đều giảm so với chuân trong quá trình điều trị. Tại thời điểm kết thúc 2năm theo dõi sau
điều trị, hầu hết bệnh nhân có bách phân vị trở lại bình thường như ban đầu đối với cân nặng (trung bình 64 bách
phân vj tai thoi diém ban dau, trung binh 60 bach phan vj tai thoi điểm 2năm sau điều trị) và chiều cao (trung bình
54 bách phân vị tại thời điểm ban đầu, trung bình 56 bách phân vị tại thời điểm 2năm sau điều trị). Khi kết thúc
điều trị ,43% (23 trong tổng số 53 bệnh nhân) giảm hơn 15 bách phân vị thể trọng và 25% (13 trong tổng số 53
CDS 15.0 10.2014

bệnh nhân) giảm hơn 15 bách phân vị chiều cao so với đường cong tăng trưởng bình thường. Tại thời điểm 2năm
sau điều trị, 16% (6 trên 38 bệnh nhân) có bách phân vị cân nặng giảm hơn 15 bách phân vị so với đường cong thê
trọng ban đầu và 11% (4 trên 38 bệnh nhân) có chiều cao giảm hơn 15 bách phân vị so với đường cong chiêu cao
ban đâu.
55% (21 trên 38 bệnh nhân) đã hoàn thành nghiên cứu ban đầu tham gia vào quá trình theo dõi dài hạn kéo dài tới 6
năm sau điều trị. Nghiên cứu đã cho thấy sự phục hồi tăng trưởng tại thời điểm 2năm sau điều trị vẫn được duy trì
cho đến thời điểm sau 6 năm. Một số itbệnh nhân có sự giảm dưới 15 bách phân vị chiều cao so với ban đầu tại thời
điểm 2năm sau điều trị, đã hồi phục bách phân vị chiều cao tương đương ban đầu ởgiai đoạn 6năm sau điều trị
hoặc một yếu tố gây anh hưởng khác không liên quan đến điều trị được xác định. Nhìn chung, đữ liệu theo dõi dài
hạn cho thấy điều trị bằng Pegasys kết hợp với ribavirin dường như không liên quan đến việc ức chế lâu dài tăng
trưởng ởtrẻ em.
Bảng 5Biến cố bất lợi với tần suất xuất hiện >5% trên bệnh nhi
Hệ cơ quan PEG-IFN alfa-2a 180 mcg xBSA /1.73m?
+ribavirin 15 mg/kg

48 tuan
(NV17424)
N=55
: ua Rỗi loạn toàn than và tại vị trí tiêm thuốc
Hội chứng giả củm 91
Phan ứng tại vị trí tiềm 45
Khó chịu 33
Mật mỏi Ze)
Biến chứng do thiết bị ytế 20
Sốt5
Tu mau tai ving lay ven 5
Rối loạn hệ thần kinh
Đau đầu 64
Chóng mặt 5
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Nhiễm trùng đường hô hắp trên 60
Nhiễm trùng tai 18
Viém xoang 18
Viêm họng đo liên cầu 9
Áp-xe răng hú
Viêm dạ dày ruột do vi rút5
Các rối loạn đường tiêu hóa
Rối loạn tiêu hóa 56
Đau thượng vị 7
Táo bón 7
Viêm dạ
dày 5
Nôn 5
Rồi loạn da và mô dưới da
Rối loạn da 47
Ole
Ty
CDS 15.0 10.2014

Hệ cơ quan PEG-IFN alfa-2a 180 mcg xBSA /1.73m”
+ribavirin 15 mg/kg

48 tuan
(NV17424)
Ban do 20
Netra 15
Rung toc 1]
Rấi loạn xương, cơ xương và mô liên kết
Đau cơ xương 36 Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Chay máu cam 15 fie
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng a
Giảm cảm giác ngon miệng 13

Rối loạn tâm thần
Mat nga 13
Tram cam 7

Rối loạn hệ sinh sản va tuyến vú
Đau bụng kinh7
Kết quả tương tự về độ an toàn đã được phi nhận trên bệnh nhi điều trị trong 48 tuần với Pegasys đơn trị liệu hoặc
Pegasys đơn trị liệu trên bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus học ởmức độ không phát hiện được vi rút trong
máu sau 24 tuần điều trị và bệnh nhân được điều trị thêm 48 tuần bằng ribavirin kết hợp với Pegasys.

Hiện không có các dữ liệu trên bệnh nhi có suy giảm chức năng thận
Điều trị viêm san Cman tính trên bênh nhân không đáp ứng với điều trí trước đó
Trong một thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân không đáp ứng với điều trị bằng interferon alfa-2b pegylat
hóa/ribavirin trong vòng 72 và 48 tuần trước đó, tỷ lệ phải dừng điều tri bằng peginterferon alfa-2a là 12% và
Copegus là 13% do các biến có bất lợi hoặc các kết quả xét nghiệm bất thường ở nhóm bệnh nhân điều trị trong 72
tuần. Ở nhóm điều trị trong 48 tuần tỷ lệ phải ngừng điều trị peginterferon alfa-2a hoặc Copegus tương ứng là 6%
và 7%. Kết quả thu được tương tự trên bệnh nhân xơ gan với tỷ lệ ngừng điều trị peginterferon alfa-2a va Copegus
cao hơn ởnhóm điều trị trong thời gian 72 tuần 324 và 15%) so với nhóm điều trị 48 tuần (6% và 6%). Bệnh nhân
phải dừng điều trị trước đó do độc tính trên huyết học đã được loại trừ không tham gia thử nghiệm này.
Trong một thử nghiệm lâm sảng khác được thực hiện trên bệnh nhân xơ gan hoặc xơ hóa tiến triển (điểm Ishak tir 3
đến 6) không đáp ứng với điều trị trước đó, có số lượng tiểu cầu ban đầu dưới 50,000/mnì và được điều trị trong 48
tuần. Do tỷ lệ cao có xơ gan/xơ hóa tiến triển và số lượng tiêu cầu ban đầu thấp ởnhững bệnh nhân trong nghiên
cứu này, tỷ lệ xét nghiệm máu bất thường trong 20 tuần đầu của
thử nghiệm nhu sau: hemoglobin <10 g/dL, 26,3%; bạch cầu đa nhân trung tính <750/ mm”, 30%; và tiểu cầu <50,000/mmỶ, 13% (xem mục 2.4 Cảnh báo và thận trọng). Đông nhiễn HIV-.HCV Ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV, các biến cế lâm sàng bất lợi được báo cáo liên quan đến peginterferon alfa-2a, đơn thuần hoặc phối hợp với Copegus, tương đương với các biến có lâm sảng bat lợi quan sát thây ởnhững bệnh nhân chỉ nhiễm HCV. Số liệu về độ an toàn còn ítởnhững bệnh nhân có sô lượng tế bào CD4+ <200/ ul (N=51). Trong nghién ctru NR 15961, tỉ lệ ngừng diéu trj vi các biến cố lâm sang bat loi, két qua xét nghiệm bất thường hoặc các trường hợp được xác định là AIDS là 16% khi điều trị bằng peginterferon alfa-2a đơn thuần, và 15% khi điều trị bằng peginterferon alfa-2a két hop véi Copegus 800mg, trong 48 tuần. Tương ứng 4% hoặc 3% bệnh nhân được yêu câu ngừng peginterferon alfa-2a hoặc peginterferon alfa-2a/ Copegus do các kết quả xét nghiệm bất thường. Ở chế độ điều trị kết hợp, sự thay đổi liều peginterferon alfa-2a xảy ra ở39%, thay đổi liều CDS 15.0 10.2014 Copegus xảy ra ở37% số bệnh nhân đồng nhiễm. Các biến có bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận ở 21% và 17% số bệnh nhân dùng đơn trị liệu peginterferon alfa-2a hoặc kết hợp với Copegus, Phác đồ điều trị chứa peginterferon alfa-2a gây giảm số lượng tuyệt đối tế bào CD4+ trong quá trình điều trị mà không làm giảm tỉlệ phần trăm tế bào CD4+. Lượng tế bào CD4+ đã trở về giá trị ban đầu trong giai đoạn sau của nghiên cứu. Phác đồ chính peginterferon alfa-2a không có tác động bất lợi rõ rệt lên sự kiêm soát tải lượng vi rút HIV trong mau trong quá trình điều trị hoặc sau điều trị. Bang 6cho thay những tác dụng không mong muốn này xảy ra > 10% ởnhững bệnh nhân HCV, cũng như những
bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV, được điều trị Copegus kết hợp với peginterferon alfa-2a ởcác liêu khác nhau.
Những biến cô. bất lợi được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng ribavirin phôi hợp với interferon alpha chủ yếu giống
như các biến cố bất lợi được báo cáo cho trường hợp Copegus phối hợp với peginterferon alfa-2a. ;VY
Các phản ứng ngoại ý(Tỉ lệ >10%)

Bảng 6. wae _
HCV HIV-HCV HCV
Peginterferon
alfa-2B
Không đáp ứng
điều trị
Copegus 800 mg +| Copegus 1000 mg hoặc | Copegus 800 mg | Copegus 1000
Peginterferon alfa-2a | 1200 mg +|+ Peginterferon |mg hoặc 1200
180 mcg Peginterferon alfa-2a |alfa-2a 1§0 mcg mg +
180 mcg Peginterferon
lfa-2a 180 mc 1 + a 8 (NV15492) (NV15801 +NV15942) (NR15961)
à (NV17150) à 48 tuân À 24 tuân 48 tuân x on N=887 72 tuan
N=288 N=156
Hệ thống cơ thể % % % %
Các rồi loạn dinh dưỡng và
chuyên hóa
Chán ăn 20% 27% 23% 15%
Giảm cân 2% 7% 16% 9%
Các rồi loạn về tâm thân
Mất ngủ 30% 32% 19% 29%
Dễ bị kích thích 28% 24% 15% 17%
Tram cam 17% 21% 22% 16%
Giảm độ tập trung 8% 10% 2% 5%
Các rồi loạn hệ thân kinh
Đau đầu 48% 47% 35% 32%
Chóng mặt 13% 15% 7% 10%
Các rồi loạn hô háp, ngực
va trung that

CDS 15.0 10.2014
ac

Khó thở 11% 13% 7% 11%

Ho 8% 13% 3% 17%

Các rối loạn đường tiêu

hóa
Buén nén 29% 28% 24% 24%
lachay 15% 14% 16% 13%
Dau bung 9% 10% 7% 9%
Các rồi loạn da và mô dưới
da
Rung téc 25% 24% 10% 18% 4UV
Negira 25% 21% 5% 22% /us
Viêm da 15% 16% 1% 1%
Da khô 13% 12% 4% 17%
Các rồi loạn hệ cơ xương
khớp, mô liên kÉt và xương

Đau cơ 42% 38% 32% 22%
Bệnh về khớp 20% 22% 16% 15%
Các rỗi loạn toàn thân và
tình trạng nơi dùng thuộc:

Mét moi 45% 49% 40% 36%
Sốt 37% ¡39% 4I% 20%
Rét run 30% 25% 16% 12%
Phản ứng nơi tiêm 28% 21% 10% 12%
Suy nhược 18% 15% 26% 30%
Đau 9% 10% 6% 6%
Các tác dụng không mong muốn được báo cáo >1% nhưng < 10% khi điều trị kết hợp Pegasys/ Copegus hoặc điều trị bằng Pegasys đơn thuần ở những bệnh nhân HCV và bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV bao gôm: Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm herpes simplex, nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản, nhiễm nắm candida miệng. Các rối loạn hệ máu và hạch bạch luuyết: bệnh bach huyết, thiếu máu, giảm tiểu cầu Các rối loạn nội tiết: nhược giáp, cường giáp Tâm thân kinh: giảm trí cảm, căng thẳng, gây gỗ, ớ, rối loạn vị giác, dị cảm, giảm cảm giác, run, yếu, các rối loạn cảm xúc, thay đổi tình âm tinh dục, đau nửa đầu, buồn nigủ, tầng cảm giác, ác mộng, ngất, lo lắng Các rồi loạn mắt: nhìn mờ, khô mắt, nhiễm trùng mắt, đau mắt CDS 15.0 102014 Các rối loạn về tai và tai trong: chóng mặt, đau tai Các rồi loạn tim mạch: đánh trỗng ngực, phù ngoại biên, mạch nhanh Các rồi loạn mạch máu: chứng đỏ bừng Các rồi loạn hô hấp, ngực và trung thất: đau họng, viêm mũi, viêm mũi họng, xung huyết xoang, khó thở khi gắng sức, chảy máu cam Các rồi loạn đường tiêu hóa: nôn, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng, loét miệng, chảy máu lợi, viêm dạ dày, khó nuôt, viêm lưỡi Các rồi loạn da và mô đưới da: các rỗi loạn da, sân ngứa, eczema, vây nên, mê đay, phản ứng nhạy cảm ánh sáng, tăng tiệt mô hôi, ra mô hôi đêm Các rồi loạn hệ cơ xương khớp, mô liên kết và xương: đau xương, đau lưng, đau cô, chuột rút, yếu cơ, đau cơ xương, viêm khớp Các rồi loạn hệ sinh sản và vú: bất lực [Me Các rối loạn toàn thân và tình trang noi ding thuoc: 6m gia cum, khé chiu, ngu lim, nong bimg, dau nguc, khá - Các biến có bất lợi khác được báo cáo với tỷ lệ > 1% đến <2% ởnhững bệnh nhân nhiễm HIV-HCV đang điều trị kết hợp Pegasys/ Copegus bao gồm: tăng acid lactic máu/ nhiễm acid lactic, cum, viém phổi, tính tình không ồn định, lãnh đạm, ùtai, đau hầu họng, viêm môi, loạn dưỡng mỡ và sắc tố niệu. Tương tự các chế độ điều trị với interferon alpha khác, các biến cố bất lợi nghiêm trọng với tần suất từ không thường gặp đến hiếm sau đây được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng phối hợp Pegasys/Copegus hoặc dùng Pegasys đơn thuân trong các thử nghiệm lâm sàng: nhiễm trùng đường hô hâp dưới, nhiễm trùng da, viêm tai ngoài, viêm nội tâm mạc, tự tử, quá liều, rối loạn chức năng gan, gan nhiễm mỡ, viêm đường mật, khối ugan ác tính, loét dạ day, xuat huyét tiêu hóa, viêm tuy, rối loạn nhịp tim, rung nhĩ, viêm màng ngoài tim, bệnh tự miễn (ví dụ: ITP, viêm tuyến giáp, vây nến, viêm khớp dạng thấp, SLE), viêm cơ, bệnh thần kinh ngoại biên, bệnh sarcoit, viêm phôi kẽ có thé gây tử vong, tắc mạch phối, loét giác mạc, hôn mê và chảy máu não, TTP, rối loạn tâm thần, và ảo giác. Rất hiếm gap, alpha interferon bao gồm Pegasys, dùng đơn thuần hoặc kết hợp với ribavirin, có thể đi kèm với giảm toàn thê huyết cầu bao gồm thiếu máu bất sản. Các chỉ số xét nghiệm: Trong các thử nghiệm lâm sàng Copegus phối hợp với peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a, phần lớn các trường hợp có chỉ sô xét nghiệm bất thường được kiểm soát bằng việc hiệu chỉnh liều (xem phân 2.2.1, Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Tan máu là độc tính hạn chế của liệu pháp điều trị ribavirin. Đã ghi nhận được lượng hemoglobin giảm xuống mức <10 g/dl ở15% bệnh nhân được điều trị trong 48 tuần với Copegus 1000/1200 mg phối hợp với peginterferon alfa- 2a và lên tới ]9% bệnh nhân phối hợp voi interferon alfa-2a. Khi dùng Copegus 800 mg phối hợp với peginterferon alfa-2a trong 24 tuần, 3% số bệnh nhân có mức hemoglobin giảm xuông mức < 10 g/dl. Bệnh nhân không cân ngừng điêu trị nêu chỉ giảm lượng hemoglobin đơn thuần. Trong đa sô trường hợp, giảm hemoglobin xảy ra sớm trong quá trình điều trị và ổn định đồng thời với sự tăng bù trừ của số lượng hồng cầu lưới. Các giá tri xét nghiêm ởnhững bênh nhân đông nhiễm HIV-HCV Mặc dù độc tính huyết học như giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân nhiễm HIV-HCV, phần lớn được kiêm soát được bằng sự thay đổi liều và dùng các yếu tố tang trưởng, hiểm khi phải ngừng điều trị sớm. Giảm số lượng tuyệt đối bạch cầu (ANC) dưới 500 tế bào/mm được ghi nhận ở13% và 11% số bệnh nhân tương ứng đang điều tri peginterferon alfa- 2a đơn thuần và được điều trị kết hợp. Thiếu máu (hemoglobin < 10 g/dl) được ghi nhận tương ứng ở7% và 14% số bệnh nhân điều trị với peginterferon alfa-2a don thuan hoac diéu tri két hop. 2.6.1.1 Xét nghiém bat thường Bệnh nhỉ: giảm hemoglobin, bach cầu trung tính và tiểu cầu có thể đòi hỏi phải giảm liều hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn. Hầu hết các xét nghiệm bất thường được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trở lại mức ban đầu ngay sau khi dừng điều trị 2.6.2. Báo cáo lưu hành thuốc CDS 15.0 10.2014 Trong giai đoạn sau khi đưa thuốc ra thị trường, hồng ban đa dạng, hội chứng Steven Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, bất sản nguyên hồng cầu (PRCA) và ýđịnh giết người đã được ghi nhận rất hiếm gặp khi điều trị kết hợp Pegasys và ribavirin. Mắt nước đã được ghi nhận hiếm gặp khi điều trị kết hợp Copegus và alpha interferons. Tương tự các interferons alpha khác, bong thanh dịch võng mạc đã được ghi nhận khi điều trị phối hợp Pegasys và Copegus. Tương tự các interferons alpha khác, thải trừ sau ghép tạng gan và thận đã được ghi nhận khi dùng Pegasys, đơn độc hoặc kêt hợp với Copegus. 2.7 Qua liéu Không có trường hợp quá liều Copegus được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng. Giảm calci máu và giảm magiê máu được ghi nhận ởnhững người dùng liều lớn hơn bồn lần liều tối đa được khuyến cáo. Trong các trường hợp này, ribavirin được dùng bằng đường tĩnh mạch. Ribavirin không được loại bỏ một cách hữu hiệu bằng thâm phân máu. 3. HIỆU QUÁ VÀ CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ 3.1 Các đặc tính dược lực học 3.1.1 Cơ chẾtác động Ribavirin là một chất đồng dạng nucleoside tổng hợp cho thấy có hoạt tính trên in-vitro chống lại một vài RNA và DNA của vi rút. Cơ chế mà ribavirin phối hợp với alpha interferon hoặc peginterferon alfa-2a có tác dụng chống lại HCV chưa được biết. Dạng uống của ribavirin trong đơn trị liệu đã được nghiên cứu như là liệu pháp cho điều trị viêm gan C mạn tính trong một vài thử nghiệm lâm sàng. Kêt quả của những thử nghiệm này cho thây ribavirin đơn trị liệu không có tác động loại trừ vị rút viêm gan (HCV RNA) hoặc cải thiện mô gan sau liệu pháp điêu trị 6đên 12 tháng và 6tháng sau đó. 3.1.2 Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả Copegus phối hợp với peginterferon alfa-2a Viêm san Cman tính Kết quả nghiên cứu Tính hiệu quả và độ an toàn của việc kết hợp Copegus và peginterferon alfa-2a được xác lập trong hai nghiên cứu then chốt (NV15801+ NV15942), bao gồm 2405 bệnh nhân. Những bệnh nhân trong nghiên cứu bao gôm những bệnh nhân bị viêm gan Cmạn (CHC) chưa được điều trị bằng interferon bao giờ được xác định bằng lượng HCV RNA trong huyết thanh, néng d6 ALT tang, va sinh thiết gan phù hợp với tình trạng viêm gan Cmạn tính. Nghiên cứu NVI5801 (1121 bệnh nhân được điều trị) so sánh hiệu quả của 48 tuần điều trị với peginterferon alfa- 2a (180 mcg tuân một lần) và Copegus (1000/1200 mg dùng hàng ngày) với hoặc đơn trị liệu peginterferon alfa-2a hoặc điều trị kết hợp interferon alfa-2b và ribavirin. Sự kết hợp peginterferon alfa-2a và Copegus có hiệu quả hơn nhiều so với sự kết hợp với interferon alfa-2b và ribavirin hoặc điều trị bằng peginterferon alfa-2a đơn thuần (xem Bảng 7). Nghiên cứu NV 15942 (1284 bệnh nhân được điều trị) so sánh hiệu quả của hai liệu trình điều trị (24 tuần với 48 tuân) và hai dạng liều của Copegus (800 mg với 1000/1200 mg). Những bệnh nhân bị nhiễm kiểu gen 1, đáp ứng vi rút bền vững sau 48 tuần điều trị cao hơn sau 24 tuần điều trị (p=0,001) và với liều Copegus cao hơn (p=0,005). Tuy nhiên, với những bệnh nhân nhiễm kiểu gen 2/3 không có khác biệt rõ rệt có ýnghĩa thông kê giữa 48 tuần và 24 tuần điều trị và giữa liều cao và thấp của Copegus (xem Bảng 8). Những kiêu đáp ứng này không bị ảnh hưởng bởi lượng vi rút hoặc sự có mặt hoặc không có xơ gan, vì vậy sự điều trị không phụ thuộc vào những đặc điểm ban đầu này. Đáp ứng vi rút được xác định bằng lượng HCV CDS 15.0 10.2014 RNA không phát hiện được đo bằng thử nghiệm Cobas Amplicor™ HCV, phiên bản 2.0 (giới hạn phát hiện 100 phiên bản/m] tương đương với 50 don vj quo té/ml) va dap img kéo dài giống như mẫu âm tính khoảng 6tháng sau khi kết thúc điều trị. Bảng 7. Dap img vi rút ởtoàn bộ bệnh nhân (bao gồm bệnh nhân xơ gan và không xơ gan) Nghién cirn NV15942 Nghién ciru NV15801 Copegus 1000/1200mg va | Copegus 1000/1200mg vA | Ribavirin 1000/1200mg va Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Interferon alfa-2b 3MIU 180meg 180meg (N= 436) (=4) (N=444) 48 tuan 48 tuan 48 tuần Đáp ứng vào cuối quá 68% 69% 52% trinh diéu tri Dap img bên vững toàn bộ 63% 54%* 45%* Z {7| *độ tin cậy 95% cho sự khác biệt; 3% đến 16% giá trị p=0,003 (thử nghiệm phân tầng Cochran-Mantel-Haenszel} CDS 15.0 10.2014 Bảng 8. Đáp ứng vi rút bén vững dựa vào kiểu gen và lượng vi rút sau khi điều trị kết hợp Copegus với Pegasys Nghiên cứu NV 15942 Nghiên cứu NV 15801 Copegus Copegus Copegus Copegus Copegus Ribavirin 800 mg 1000/1200 mg 800 mg 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg va va va va va va PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN Interferon alfa-2a alfa-2a alfa-2a alfa-2a alfa-2a alfa-2b 180 meg 180 meg 180 meg 180 meg 180 meg aman 24 tuân 24 tuần 48 tuần 48 tuân 48 tuần 48 tuần Kiểu gen 1 29% (29/101) 42%(49/118)† | 41% (102/250) | 52%(142/271Ƒ† | 45% (134/298) 36% (103/285) Lượng virút thắp 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) | 44% (41/94) Y Lượng vírút cao 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189) Kiểu gen 2/3 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) Lượng vìrút thấp 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) Lượng vírút cao. 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 38% (54/93) Kiểu gen 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11) *Copegus 1000/1200 mg +peginterferon alfa-2a 180 meg, 48 tuần so với Copegus 800 mg +peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 tuần: tilệ chênh lệch (độ tin cậy 93%) = 1,52 (1,07 đến 2,17) giá trị p=0,020 (thử nghiệm phân tầng Cochran-Mantel- Haenszel) †Copegus 1000/1200 mg +peginterferon alfa-2a 180 meg, 48 tuin so véi Copegus 1000/1200 mg +peginterferon alfa-2a 180 meg, 24 tuần: tỉlệchênh lệch (độ tin cậy 959%)= 2,12 (1,30 đến 3,46) giá trị p = 0,002 (thử nghiệm phân ting Cochran-Mantel- Haenszel) Đẳng nhiên HIV-HCV Ở nghiên cứu NR 15961, 860 bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV được lựa chọn ngẫu nhiên và được điều trị với peginterferon alfa-2a 180 mcg/tuân và giả dược, peginterferon alfa-2a 180 mcg/tuần và ribavirin 800 mg/ngay hoặc interferon alfa-2a 3MIU ba lần một tuân va ribavirin 800 mg/ngay trong 48 tuần sau đó là 24 tuần không điều trị. Đáp ứng ví rút bền vững cho cả ba nhóm điều trị được tóm tất cho tất cả các bệnh nhân và bởi kiểu gen trong bảng Bang 9. Đáp ứng vi rút bền vững ởcác bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV Pegasys |80mcg + Pegasys 180mcg + Interferon alfa-2a 3MIU + giả dược Copegns 800mg Copegus 800mg 48 tuần 48 tuân 48 tuân Tắt cá bệnh nhân 20% (58/286)* 40% (116/289)* 129% (33/285)* Kiểu gen 1 14% (24/175) 29% (51/176) 7% (12/171) Kiếu gen 2/3 36% (32/90) 62% (59/95) 20% (18/89) *Pegasys 180 mcg, Cogegus 800 mg so với Interferon alfa-2a 3MIU Copegus 800 mg: Tỉ lệ chênh lệch (độ tin cậy 95%) = 5,40 (3,42 dén 8,54), gid tri p= <0,000] (thir nghiém phan ting Cochran-Mantel-Haenszel). *Pegasys 180 meg, Copegus 800 mg so voi Pegasys 180 meg: Ti lệchênh lệch (độ tin cậy 99%) =2,89 (1,93 đến 4,32), giá trị p= < 0,0001 (thử nghiệm phân tầng Cochran-Mantel-Haenszel). CDS 15.0 10.2014 Ribavirin kết hợp với interferon alfa-2a Hiệu quả điều trị của interferon alfa-2a đơn thuần và kết hợp với ribavirin dạng uống được so sánh trong các thử nghiệm lâm sàng ởnhững bệnh nhân chưa được diéu trị bao giờ (chưa được điều trị trước đây) và những bệnh nhân bị tái phát được ghi nhận về mặt mô học, sinh hóa, vi rút học là viêm gan C mạn tính. Sáu tháng sau khi kết thúc điều trị đáp ứng vi rút và sinh hóa cũng như mô học được đánh giá là có cải thiện. Đáp ứng sinh hóa và vi rút kéo dải tăng gấp 10 lần một cách có ýnghĩa thông kê (từ 4% đến 43%; p<0,01) được quan sát thấy ởnhững bệnh nhân bị tái phát (M23136; N=99). Các tài liệu tán thành liệu pháp điều trị kết hợp cũng phản ánh tỷ lệ đáp ứng có liên quan đến kiêu gen HCV hoặc lượng vi rút ban đầu. Trong nhóm điều trị kết hợp va đơn trị liệu interferon, tỷ lệ đáp ứng bền vững tương ứng ởnhững bệnh nhân HCV có kiêu gen 1là 282% so với 0⁄4 và với kiểu gen khác 1là 58% so với 8%. Ngoài ra, sự cải thiện về mặt mô học ủng hộ liệu pháp điều trị kết hợp. Các kết quả có ích hỗ trợ (đơn trị liệu so với kết hợp; 6% so với 48%, p<0,04) từ một nghiên cứu nhỏ đã được xuất bản gồm những bệnh nhân chưa được điều trị (N=40) ghi nhận dùng interferon alfa-2a (3 MIU 3lần mỗi tuân) với ribavirin. 3.2 Các đặc tính dược động học 4 3.2.1 Hap thu Ribavirin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống Copegus liều đơn (thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong máu là 1-2 giờ). Thời gian bán hủy giai đoạn cuối trung bình của ribavirin sau khi dùng Copegus liều đơn trong khoảng từ 140 đến 160 giờ. Số liệu của ribavirin trong các tài liệu chứng minh sự hấp thu có phạm vi rộng với khoảng 10% liều được đánh dấu phóng xạ được tiết theo phân. Tuy nhiên, độ khả dụng sinh học tuyệt đối khoảng 45-65%, có thể do chuyển hóa bước đầu. Có mối quan hệ tương đương giữa liều va AUCtf sau khi dùng ribavirin liều đơn 200-1200 mg. Độ thanh thải trung bình của ribavirin thấy rõ sau khi uống Copegus liều đơn 600 ,mg trong khoảng từ 22 đến 29 lít/giờ. Thể tích phân bố khoảng 4500 lít sau khi dùng Copegus. Ribavirin không găn kết với protein huyết tương. Tác động của thức ăn Độ khả dụng sinh học của Copegus liều đơn 600 mg tăng khi dùng trong bữa ăn có nhiều chất béo. Các thông số về nồng độ của ribavirin 14 AUC. -192h) và Cm„ tăng khoảng 42% và 665%, theo thứ tự, khi Copegus được dùng cùng với bữa ăn sáng nhiều chất béo so với dùng cùng với bữa ăn chay. Sự liên quan về lâm sảng giữa kết quả và nghiên cứu liều đơn này chưa được biết. Nồng độ của ribavirin sau khi dùng đa liều cùng với thức ăn được so sánh ởnhững bệnh nhân dùng peginterferon alfa-2a và Copegus và interferon alfa-2b và ribavirin. Đề đạt nồng độ ribavirin huyết tương tối đa, nên dùng ribavirin cùng với thức ăn. 3.2.2 Phân bố Ribavirin cho thấy nó có dược động học thay đổi ngay trong một cá thể và giữa các cá thể sau khi dùng Copegus liêu đơn (sự thay đôi trong một cá thê <25% cho cả AÚC và Cm„„), điêu này có thể do sự chuyển hóa bước đầu ở phạm vi rộng và di chuyển trong và ngoài khoang máu. Sự vận chuyển ribavirin trong các khoang không phải huyết tương được nghiên cứu một cách Tong rai trong các tế bào hồng. cầu, và được xác định là chủ yêu qua các chất vận chuyên nucleoside có tính cân bằng loại e,. Loại chất vận chuyên nay co mat hầu như ở tất cả các loại tế bào và có thể chiếm thé tích phân bố lớn của ribavirin.Tỉ lệ của máu toàn bộ: nông độ ribavirin huyết tương là khoảng 60: 1; Lượng thừa của ribavirin trong máu toàn bộ ton tai dưới dạng nucleotide ribavirin ân trong các hồng cầu. 3.2.3. Chuyển hoá Ribavirin có hai con đường chuyên hóa: 1) con đường phosphoryl hóa có thê đảo ngược, 2) con đường thoái hóa bao gồm deribosyl hóa và sự thủy phân amit để sinh ra chất chuyên hóa triazole carboxyacid. Ribavirin và hai chất chuyên hóa của nó làtriazole carboxamide và triazole carboxylic acid đều được đào thải bởi thận. Sau khi dùng đa liều, ribavirin tích lũy nhiều trong huyết tương với AUCi2 ge sau khi dùng đa liều gấp 6lần AUCzz sau khi dùng liễu đơn dựa vào các tài liệu nghiên cứu. Sau khi uông liều 600 mg hai lần một ngày, nồng độ ôn định đạt được sau khoảng 4tuân, với nồng độ huyết tương trung bình ởtrạng thái ôn định vào khoảng 2200 ng/ml. CDS 15.0 10.2014 3.2.4. Dao thai Sau khi ngừng dùng thuốc, thời gian bán thải vào khoảng 300 giờ, điều này có thể phản ánh sự đảo thải chậm từ các khoang không phải huyết tương. 3.2.5 Dược động học ở những đối tượng đặc biệt Bệnh nhân bị suy thậm: Dược động học của ribavirin sau khi ding liều đơn bị thay đổi (tăng AUC„ và C„,) ởnhững bệnh nhân rối loạn chức năng thận so với những bệnh nhân nhóm chứng có độ thanh thải cao hơn 90 ml/phút. Độ thanh thải của ribavirin sau khi uống giảm nhiều ở những bệnh nhân có hàm lượng creatinine huyết thanh >2mg/dl hoặc độ thanh
thải creatinin < 50 ml/phút. Không đủ sô liệu về độ an toàn và tính hiệu quả của ribavirin ởnhững bệnh nhân này và vithé, phai rất thận trọng khí dùng Copegus và có hành động thích hợp bao gồm ngừng thuốc phải được cân nhắc nếu xuất hiện các phản ứng ngoại ý(xem phan 2.2.1). Nong độ huyết tương của ribavirin về cơ bản không thay đổi bởi sự lọc máu. Bệnh nhân bị rồi loạn chức năng gan: Dược động học của ribavirin liều đơn ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình và nâng) là tương tự dược động học của những người bình thường. iUy b a Các đánh giá dược động học chuyên biệt cho những người lớn tuổi chưa được tiến hành. Tuy nhiên, trong phiên cứu được xuất bản về dược động học dân số, tuổi không phải là yếu tố quan trọng trong động học của ribavirin; chức năng thận là yếu tổ quyết định. Người già (> 65 tuôi):
Bệnh nhân dưới 18 tuôi:
Các nghiên cứu dược động học chuyên biệt chưa đánh giá đầy đủ ởnhững bệnh nhân dưới I8 tuổi. Copegus phối
hợp với peginterferon alfa-2a hoặc interferon alfa-2a được chỉ định điều trị cho viêm gan C mạn tính ởnhững bệnh
nhân từ 18 tuổi trở lên.
Ching téc:
Một nghiên cứu dược động học ở42 người cho thấy không có sự khác biệt có ýnghĩa lâm sảng về được động học
của ribavirin giữa những chủng tộc người da đen (n=]4), chủng tộc người Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha (n=13) và
chủng tộc người da trăng (n=15).
3.3. Độ an toàn tiền lâm sàng
3.3.1 Tính gây ung thư
Trong một nghiên cứu về tinh gây ung thư ởchuột nhắt 53 (+/-) và một nghiên cứu về tính gây ung thư 2năm ở
chuột tại liều lên tới liều tối đa được dung nạp là 100 mg/kg/ngày và 60 mg/kg/ngày, theo thứ tự, ribavirin không là
chất gây ung thư. Dựa vào diện tích bề mặt cơ thế, những liễu này khoảng băng 0,5 và 0,6 lần liều ribavirin tối đa
24 giờ ởngười được khuyến cáo.
3.3.2 Sự suy giảm khả năng sinh sản
Trong những nghiên cứu nhắc lại liều ở chuột để chứng minh tác động lên tỉnh dịch và tỉnh hoàn gây ra bởi
ribavirin, những bất thường của tỉnh dịch xảy ra ởđộng vật với liều tháp hơn liều điều trị. Sau khi ngừng điều trị, về
cơ bản toàn bộ sự nhiễm độc lên tỉnh hoàn do ribavirin hồi phục trong một hoặc hai chu kỳ sinh tỉnh.
3.3.3. Các tác động khác
Hồng cầu là đích đầu tiên của sự nhiễm độc ribavirin trong các nghiên cứu động vật. Thiếu máu xây ra ngay sau khi
bắt đầu dùng thuốc, nhưng nhanh chóng hôi phục sau khi ngừng điều trị.
Các nghiên cứu nhiễm độc gen đã chứng minh rằng ribavirin có một vài hoạt tính nhiễm độc gen. Ribavirin có hoạt
tính ởin-vitro trong thử nghiệm biến đôi. Hoạt tính nhiễm độc gen được quan sát ởin-vivo thử nghiệm nhân nhỏ
chuột. Nghiệm pháp gây chết phôi ởchuột là âm tính, chỉ ra răng nếu đột biến gen xảy ra ởchuột chúng không
truyền qua giao tử đực. Có thể không loại trừ khả năng nguy cơ gây ung thư cho người.
CDS 13.0 10.2014

Dùng ribavirin kết hợp với peginterferon alfa-2a không phát sinh bất cứ độc tính không được trông chờ nào ởkhi.
Thay đổi chủ yếu có liên quan đến điều trị có thể quay ngược lại từ thiếu máu nhẹ đến thiếu máu vừa, mức độ trầm
trọng của thay đổi này lớn hơn mức độ gây bởi từng chất một.
4. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC
4.1 Danh sách tá dược
Ta duoc viên nén:
Lõi viên thuốc:
Pregelatinised starch, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, maize starch, magnesium stearate
Bao phim:
Hypromellose, talc, titanium dioxide (E171), yellow iron oxide (E172), red iron oxide (E172), ethylcellulose
aqueous dispersion, triacetin
7, ly 42 — Độ ôn định

Hạn dùng: 4năm
Không nên sử dụng thuốc sau ngày hết hạn (EXP) được ghi trên vỏ hộp thuốc.
Xem vỏ hộp thuốc để biết lưu ývề bảo quản.
4.3. Bảo quản
Copegus được đựng trong lọ nhựa polyethylene tỷ trọng cao (HDPE) với nắp xoáy polypropylene ngăn cản trẻ em
tháo mở.
Không bảo quản thuốc ởtrên 30°C.
4.4 Hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ
Xử lý các thuốc không sử dụng hoặc hết hạn.
Nên hạn chế tối đa việc thải thuốc ra môi trường, Thuốc không nên được thải bỏ qua đường nước thải và chất thải ở
các hộ gia đình. Sử dụng “hệ thông thug om” nêu có tại địa phương.
5. DONG GOI
Viên nén bao phim 200 mg. Lọ 42 viên. Hộp 1lọ. y

Thuốc: Để xa tầm tay của trẻ em
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần biết thêm thông tin xin hỏi ýkiến bác sĩcủa bạn.
Dùng thuốc theo sự kê đơn của bác sĩ.
Lưu hành tháng 10 năm 2014
Tiêu chuân: Nhà sản xuất
San xuat cho F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Thụy sỹ
bởi
PATHEON INC.
2100 Syntex Court
Mississauga, Ontario. Canada LSN 7K9

TUQ. CỤC TRƯỞNG
P.TRƯỞNG PHÒNG
Ngnyén Hey King
Dong g6i boi F.Hoffmann-La Roche Ltd.
Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Thụy sỹ.
CDS 15.0 10.2014