Thuốc Combizar: thành phần, liều dùng

COMBIZ.AR Viên bao phim
Hộp 3 vi x 10 viên

8AJSua1!adÁuIuy 2/121n1q /1stuoBeuy 101d924H JỊu,sua)0¡Buw
ADziquie 9
S19|Q81 0L XS191SIIQ €JOXOG

Pantone 367 C
Pantone 021 C
5% grey process

Chỉ định, liều dùng, chống chỉđịnh vàcác thông tinkhác, xinxem toa hướng dẫn sửdụng. Sản xuất tại: CONG TYTNHH UNITED PHARMA BAO QUAN ỞNHIỆT ĐỘ KHONG QUA 30°C. BE XATAM TAY TRE EM ĐỌC KỸHƯỚNG DẪN SỬDỤNG TRƯỚC
VIỆT NAM ISO 9001:2008, WHO-GMP, GLP, GSP Ấp2,Bình Chánh, TPHCM, Việt Nam KHI DÙNG
R Thuốc bán theo đơn

Hộp 3vỉx10 viên nén
h
dx3
/dH
BJN
/XSN
:#)01/XS
9I9S
C ombizar
BXVIE1290030BL01Tl

Chất đối khang thụ thể Angiotensin II/Lợi tiểu Thuốc điều trị cao huyết áp

(,
09£6 :ON B9H /1GS 890/ |€

ra

ASL

šì Wa 3Sñn 3HO+438 A’T1n43HVY2Đ LH3SNI 39V3OYVd 3HL GVSY
3 = ‘2o0E EgiiErttft-i TƠN SfX:LI30150iWSU me
8 ẵ ann 9BEy2ed 9u) O119/91 9SE9Id ‘uOIjBu11OJUI ° 19u1O suoyeoipurejuod ‘eBesop “suone2Ipul
FINAL ARTWORK FOR PRODUCTION Date: Nov. 22, 2006
ORA R&D UNITED PHARMA (VN), INC. | PRODUCT NAME | ACTUAL SIZE
COMBIZAR Medical =
OFFICE OF 50 mg/12.5mg | 2 x62 x24
REGULATORY AFFAIRS Tablet (LxWxH) MKT Country Manager
BOX of 30’S

50

422
COMBIZAR Viên bao phim
Hộp l1vỉ x Š viên
Pantone 367 C
mã] Pantone 021 C
5% grey process

9AJSu211edÁuItuy 2I)91nIq /jsiuobejuy 101da2ø4 JỊ0sue¡otiBuy
1D3qtMO- J
S19IqE1 9X191SIIQ LJOXOq @
GỌdựa, HỆdi; diống dd? 4sứcMông the xemtoa Eilhtl CONG TYTNHH UNITED PHARMA VIET NAM ~— BẢO4OQUẦN 3NHIỆT ĐỘKHÔNG QUÁ 30% ISO9001:2008, WHO-GMP, GLP, GSP.

DEXATAM TAYTREEM : ĐỌC KỸHƯỚNG DẪN SỬDỤNG TRƯỚC KHIDÙNG Ấp2,BìnhChánh, TPHCM, ViệtNam

dx3/qQHBỊN/XSN
¡#Ø1/X§9|98 R Thuốc bán theo đơn Hộp 1vỈx5viên nén
Combizar
eee
q

BXVIE1290005BL01
Chất đối kháng thụ thế Angiotensin II/Lợi tiêu Thuốc điều trịcao huyết áp

3Sn3HO438 A’T1143HVĐ LH3SNI 39VXOVd 3HLGV3H N3HŒTIHĐ 3OHOV3H 3O171O433% :oNB@H/XGS 2o0 ĐNIG339X3 LONS3HfLVH34W31 LY3HOIS
1ueSuI eu 0|19/9!ØS09|d ‘UOEU//OjUI 9)0 DƯESUO(EOIDUIE/jUOO ‘@ÔESOp ‘SUO(jEOIpU|

FINAL ARTWORK FOR PRODUCTION Date: Nov. 22, 2006
ORA R&D UNITED PHARMA (VN), INC. | PRODUCT NAME | ACTUAL SIZE
Medical COMBIZAR 92 x32 x10 seica on
OFFICE OF 50 mg/ 12.5 mg ‘am
REGULATORY AFFAIRS Tablet MKT Country Manager
BOX of 5’S (Lx W xh)

31

Á3Z⁄
COMBIZAR Viên bao phim
Màng nhôm

Tat cả thông tin về số lô, hạn dùng sẽ được in phun hoặc dập nổi trong quá trình
sản xuấttheo thông tư hướng dẫn ghi nhãn thuốc số 04/2008/TT-BYT ngày 12
tháng 05 năm 2008
32

-+RX Thuốc bán theo đơn
Combizar
Losartan Potassium -Hydrochlorothiazide Vién nén 50 mg/12,5 mg Chat d6i khang thu thé Angiotensin II/Lợi tiểu Thuốc điều trịcao huyết áp

THÀNH PHẦN Mỗi viên nén chứa: Losartan potassium 50mg Hydrochlorothiazide 12,5mg
Ta duge: Microcrystalline Cellulose, Lactose, Hydroxypropyl Cellulose, Tinh bdt, Magnesium Stearate, Opadry.
CƠ SỞCỦA SỰ PHỐI HỢP Losartan vàHydrochlorothiazide (HCTZ) được sửdụng cùng với nhau ởdạng phối hợp liều uống một lần mỗi ngày (FDC) đểkiểm soát cao huyết áp. Losartan làchất đối kháng đặc hiệu vàchọn lọc trên thụ thể angiotensin IItrong khi HCTZ làmột thuốc lợi tiểu thiazide. Cả hai thuốc cótác động hiệp lực trên huyết áp. Hiệu quả điều trịcao huyết ápthường cao hơn khi kết hợp một liều nhỏ thuốc lợitiểu thiazide như HCTZ với chất đối vận thụ thể angiotensin-II. Losartan làm hạhuyết áp bằng cách phong bế chọn lọc thụ thể AT, ổmạch máu và các mô khác để đối kháng tác động của angiotensin II.Mặt khác, HCTZ làm hạhuyết ápbằng cách tăng bài tiết Natri qua thận. Losartan cóxuhướng đảo nghịch tác động hạkali huyết gây radoHCTZ.
DƯỢC LỰC HỌC Losartan Potassium . Angiotensin II(dugc tao thanh tuangiotensin I),làmột chất comạch mạnh, đó là hormone kích hoạt mạch máu đầu tiên của hệrenin-angiotensin vàlàmột thành phần
quan trọng trong sinh lýbệnh học của tăng huyết áp. Chất nay (Angiotensin I!)cing kích thích sựbài tiết aldosterone từvỏthượng thận. Losartan vàchất chuyển hoá chính cóhoạt tính chẹn tác dụng comạch vàtiết aldosterone cla angiotensin IIbang cach ngăn cản chọn lọc sựgắn kết của angiotensine IIvào thụ thể AT, cótrong nhiều mô. Thụ thể AT; cũng được tìm thấy ởnhiều mô nhưng không rõthụ thể này cóliên quan gì đến điều hoà tim mạch hay không. Các nghiên cứu về kết hợp invitro cho thấy Losartan làmột chất ứcchế cạnh tranh thuận nghịch của thụ thể AT,. Chất chuyển hóa cóhoạt tính của thuốc mạnh hơn từ10đến 40lần sovới Losartan, tính theo trọng lượng vàlàmột chất ứcchế không cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT,. Cả Losartan và chất chuyển hoá cóhoạt tính của nó đều không ứcchế ACE; cũng như không kết hợp hoặc ứcchế các thụ thể hormon khác hoặc các kênh ion được biết làquan trọng trong điều hoàtim mạch. Hydrochlorothiazide (HCTZ) Hydrochlorothiazide làmột thuốc lợitiểu nhóm thiazide. Các thiazide làm tăng bài tiết nước bằng cách ứcchế sựtáihấp thu các ion Natri vàchloride ở ống lượn xa. Tác động thải trừNatri trong nước tiểu xảy racùng với sựmất thứ phát Kali vàBicarbonate cóth gây giảm Kali máu nhẹ, giảm clo máu, kiểm chuyển hoá. Các Thiazide cũng làm giảm thải trừ Calci vàacid uric. Các thuốc lợitiểu Thiazide thường không ảnh hưởng đến huyết ápbình thường. Khi uống lâu dài, các thuốc lợitiểu Thiazide làm giảm kháng lực của mạch máu ngoại biên. Cơ chế chính xác làm giảm kháng lực ngoại biên chưa rõ, nhưng sựthải trừNatri qua thận làcần thiết đểlàm giảm huyết áp. Ban đầu, các thuốc lợitiểu làm giảm huyết ápbằng cách giảm cung lượng tim, thể tích huyết tương vàthể tích dịch ngoại bào. Cung lượng tim sẽdần trở lạibình thường, các giá trịhuyết tương vàngoại bào trởvềhơi thấp hơn bình thường, nhưng kháng lực mạch ngoại biên giảm, dẫn đến làm giảm huyết áp.
DƯỢC ĐỘNG HỌC Losartan potassium Sau khi uống, Losartan được hấp thu tốtnhưng chuyển hoá tiền hệthống tạigan, tạo thành một chất chuyển hoá cóhoạt tính (E-3174) vàcác chất chuyển hoá không có hoạt tính khác. Sinh khả dụng của viên Losartan làkhoảng 33%. Nồng độđỉnh trung bình của Losartan vàcác chất chuyển hoá cóhoạt tính đạt được tương ứng sau 1giờ và 3-4 giờ. Không cósựkhác biệt cóýnghĩa lâm sàng trên nồng độLosartan trong huyết tương khithuốc được sửdụng chung vớithức ăn. Cả Losartan vàchất chuyển hoá của nókết hợp với protein huyết tương hơn 99%, chủ yếu làvới albumin. Thể tích phân phối của Losartan tương đối thấp là34lít. Nồng độtrong huyết tương của chất chuyển hoá cóhoạt tính cao hơn Losartan ởtấtcả các liều. Cmax vàAUC của E-3174 Khoảng 2và5-8 lần cao hơn giá trịtương ứng của Losartan.Sau khi uống, nồng độhuyết tương của Losartan, vàchất chuyển hoá cóhoạt tính giảm nhanh, với thời gian bán huỷ tương ứng khoảng 2giờ (1,5 -2,5 giờ) và6-9 giờ. Do thời gian bán huỷ ngắn, cảLosartan vàchất chuyển hoá cóhoạt tính không tích luỹ đáng kểtrong huyết tương khisửdụng liều 100 mg một lần trong ngày. Độ thanh thải huyết tương của Losartan vàchất chuyển hoá cóhoạt tính tương ứng khoảng 600 mL/phút và 50 mL/phút. Losartan được chuyển hoá chủ yếu ở gan. Khoảng 35% liều uống được bài tiết qua nước tiểu ởdạng không đổi vàdạng chuyển hoá. Chỉ 4% liều sửdụng được bài tiết dưới dạng không đổi qua thận. Độ thanh thải thận của Losartan là74mL/phút. Khoảng 6% liều sửdụng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chuyển hoá cóhoạt tính với độthanh thải thận 26mL/phút. Losartan vàcác chất chuyển hoá cũng được bài tiết qua mật, với 58% liều uống vào được tìm thấy trong phân.Hydrochlorothiazide (HCTZ) Hydrochlorothiazide được hấp thu khác nhau từhệtiêu hoá tuỳ theo công thức vàliều lượng. Sinh khả dụng khoảng 50-60%. Sau khi uống HCTZ, tác động lợitiểu xảy ra trong vòng 2giờ, nồng độđỉnh đạt được sau khoảng 4giờ vàkéo dài khoảng 6đến 12 giờ. Thời gian tác động dao động từ6-12 giờ. Thuốc qua được nhau thai, nhưng không qua được hàng rào máu não vàđược phân phối trong sữa mẹ. HCTZ không được chuyển hoá nhưng được thải trừdưới dạng không đổi trong 24giờ. Khởi đầu thời gian bán thải của HCTZ đãđược ghi nhận trong khoảng từ5,6 -14,8 giờ khi nồng độ huyết tương đãđược theo dõi trong ítnhất 24giờ. Một nghiên cứu gần đây ghi nhận thời giaft bán thải trung bình là2,5 giờ ởnhững bệnh nhân với chức năng thận bình thườnẤ: gian bán thải được dựđoán tăng 12-20 giờ ởnhững bệnh nhân bịbệnh thận/ết độthanh thải thận < 10 mL/phút). CHỈ ĐỊNH Điều trịcao huyết áp: Cho những bệnh nhân thích hợp với dạng điều trịp LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG -Liều khởi đầu &duy trìởngười lớn: 1viên phối hợp Losartan 50mg + một lần mỗi ngày. 3 -Cho những bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn, điều chỉnh đến liều ếf4 phối hợp Losartan 50mg +HCTZ 12,5 mg mỗi ngày. Hoặc theo sựhướng dẫn của thầy thuốc. - A$_ Nhìn chung, tác động hạhuyết ápđạt được 3tuần sau khi bắt đầu điều trị. CHỐNG CHỈ ĐỊNH -Quá mẫn với bất cứthành phần nào của thuốc. -Quá mẫn với các dẫn xuất sulfonamide. -Mang thai. -Các bệnh nhân bịvôniệu. LƯU Ý Sửdụng khi mang thai Khi sử dụng cho phụ nữmang thai trong 3tháng thứ hai vàthứ ba của thai kỳ,các thuốc tác động trên hệrenin-angiotensin (như Losartan) cóthể gây tổn thương vàthậm chí tử vong ởthai nhỉ đang phát triển. Ngưng sửdụng Losartan ngay khi phát hiện mang thai. THẬN TRỌNG -Không sửdụng dạng phối hợp Losartan-HCTZ ởnhững bệnh nhân cóthể bịmất nước nội mạch (vídụnhư những bệnh nhân điều trịvới các thuốc lợitiểu liều cao). -Dạng phối hợp Losartan-HCTZ không nên dùng cho những bệnh nhân bịsuy thận nặng (độ thanh thải creatinine <30 mL/phút) hoặc những bệnh nhân bịsuy gan. -Theo các dữliệu dược động học cho thấy nồng độhuyết tương của Losartan gia tăng đáng kểởnhững bệnh nhân bịxơgan, nên xem xét sửdụng liều thấp cho những bệnh nhân cótiền sửbịsuy gan. Vìthế, dạng phối hợp Losartan-HCTZ không nên dùng cho những bệnh nhân cần chuẩn độliều lượng Losartan. -Losartan cóthể làm tăng urea huyết vàcreatinine huyết thanh ởnhững bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch của người chỉ cómột thận. Những thay đổi này trong chức năng thận cóthể phục hồi khi ngưng điều trị. -Sử dụng ởnhững phụ nữcho con bú: Chưa rõLosartan cóbài tiết qua sữa mẹ hay không. HCTZ xuất hiện trong sữa mẹ. Do khả năng gây raphản ứng phụ ởtrẻđang bú sữa mẹ, nên cân nhắc giữa việc ngưng cho con búvàngưng sử dụng thuốc, tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. TÁC DỤNG PHỤ Nhìn chung, việc điều trịvới Losartan potassium -Hydrochlorothiazide được dung nạp tốt. Phần lớn các phản ứng phụ nhẹ, thoáng qua vàkhông cần ngưng điều trị.Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, việc ngưng điều trịdocác onan ứng phụ trên lâm sàng trên nhóm bệnh nhân được điều trịvới dạng phối hợp sovới nhóm dùng giả dược tương ứng là2,8 %và2,3 %. Những phản ứng phụ sau được ghi nhận với Losartan-Hydrochlorothiazide: Toàn thân: Đau bụng, phù, suy nhược, nhức đầu. Tim mạch: Tim đập nhanh. Hệtiêu hoá: Tiêu chảy, buồn nôn. Cơxương: Đau lưng. Thần kinh/ tâm thần: Chóng mặt. Hệ hôhấp: Khô miệng, viêm xoang, viêm phế quản, viêm h Da: Nổi mẫn. QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬTRÍ Losartan potassium: dữliệu vềquá liều ởngười còn hay gặp nhất cólẽlàhạhuyết ápvànhịp tim nhanh; cũn kích thích thần kinh đối giao cảm (dây thần kinh phế vị). xảy ra,phải điều trịhỗtrợ. Cả losartan vàchất chuyển hó: loại bỏđược bằng thẩm phân máu. ÂN Hydrochlorothiazide: biểu hiện chủ yếu làrối loạn nước v: iải'dobàn é nhiều. Nếu dang dùng digitalis, giảm kali huyết làm tăng loạn nhịp Ye :điều trị hỗtrợtriệu chứng. Rửa dạdày nếu mới dùng thuốc. Có thể dùng than hoạt sau khi gây nôn. Nên đánh giá vàđiều chỉnh rốiloạn nước vàđiện giải nhanh chóng. TƯƠNG TÁC THUỐC Losartan potassium Khi sửdụng cùng lúc, những thuốc sau đây cóthể tương tác với Losartan: Cimetidine -Tăng khoảng 18% AUC của Losartan cóthể xảy ranhưng không cóảnh hưởng trên dược động học của chất chuyển hoá cóhoạttính. Piveriouartatal -Giảm khoảng 20% AUC của Losartan vàAUC của chất chuyển hoá có oạttính.Rifampicin vaFluconazole -Giảm nồng độchất chuyển hoá cóhoạt tính của Losartan. Các thuốc lợitiểu giữ Kali (như Spironolactone, Triamterene, Amiloride), các thuốc bổ sung Kali, hoặc các chấtthay thế muối cóchứa Kali -Tăng Kali trong huyết thanh. Hydrochlorothiazide (HCTZ) Khi sửdụng cùng lúc, các thuốc sau cóthể tương tác với HCTZ: Rượu, barbiturate, hoặc thuốc giảm đau gây nghiện -Có thể xảy rahạhuyết áptưthế ứng.Các thuốc trịtiểu đường (các thuốc dạng uống vàinsulin) -Cóthể cần phải điều chỉnh liều củathuốc điều trịtiếu đường. Thuốc gắn acid mật cholestyramine vàcolestipol -Hấp thu HCTZ giảm khi cómặt các thuốc gắn acid mật trao đổi ion âm. Các liều đơn của cholestyramine hoặc colestipol kết hợp với HCTZ làm giảm hấp thucủa thuốc từhệtiêu hóa tương ứng 85 và 43%. Các corticosteroid,ACTH Gây mất điện giải mạnh, đặc biệt làhạkali huyết. Các amine làm tăng huyết áp(như adrenaline) -Đáp ứng với các amin làm tăng huyết áp có thể giảm nhưng không đủđểngăn ngừa việc sửdụng các thuốc này. Các thuốc giãn cơvân, không khử cực (như tubocurarine) -Có thể tăng đáp ứng với các thuốc giãn cơ BH -Các thuốc lợitiểu làm giảm độthanh thải lithium vàlàm tăng nguy cơngộ độc ithium.Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) -NSAIDs cóthể làm giảm tác động lợi tiểu, thải trừnatri qua nước tiểu, vàđiều trịcao huyết áp của HCTZ. TRÌNH BÀY: Hộp 3vỉx 10viên. Hộp 1vỉx 5 viên. BẢO QUẢN: Bảo quản ởnhiệt độkhông quá 30°C HẠN DÙNG: 24tháng kểtừngày sản xuất. ĐỂ XA TẦM TAY TRẺ EM THUỐC NÀY CHỈ SỬ DỤNG THEO ĐƠN CỦA BÁC SĨ ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DÙNG. Sản xuất tại: CÔNG TY TNHH UNITED PHARMA VIỆT NAM ISO 9001:2008, WHO-GMP, GLP, GSP Ap 2,Binh Chanh, TP HCM, Viét Nam ĐT: 08-38100800, Fax: 08-38103330 Rx Prescription medicine Combizar Losartan Potassium -Hydrochlorothiazide 50 mg/12.5 mg Tablet Angiotensin IIReceptor Antagonist /Diuretic Antihypertensive COMPOSITIONEach tablet contains: Losartan potassium se, 50mg HydrochlorothiaZide ............:cccsceccesseesseseceneeeesecsseneeeeeeeseseneeensenssenseeseseasenees 12.5mg Excipients: Microcrystalline Cellulose, Lactose, Hydroxypropyl Cellulose, Starch, Magnesium Stearate, Opadry. RATIONALE OF THE COMBINATION Losartan and Hydrochlorothiazide (HCTZ) are used together inaonce daily oral fixed- dose combination (FDC) tomanage hypertension. Losartan isaspecific and selective angiotensin IIreceptor antagonist while HCTZ isathiazide diuretic. The effects ofboth drugs onblood pressure are additive. Greater antihypertensive efficacy isgenerally achieved by adding a small dose ofathiazide diuretic such as HCTZ tothe angiotensin-ll receptor antagonist. Losartan lowers blood pressure by selectively blocking the AT, receptor invascular and other tissues toantagonize the actions of angiotensin II.HCTZ, onthe other hand, lowers blood pressure byincreasing the renal excretion ofsodium. Losartan tends toreverse hypokalemia caused byHCTZ. PHARMACODYNAMICSLosartan potassium Angiotensin Ilproduced by Angiotensin |isapotent vasoconstrictor, the primary vasoactive hormone ofthe renin-angiotensin system and animportant component in the pathophysiology ofhypertension. It(Angiotensin II)also stimulates aldosterone secretion bythe adrenal cortex. Losartan and itsprincipal active metabolite block the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects ofangiotensin-ll by selectively blocking the binding ofangiotensin IItothe AT, receptor found inmany tissues. There isalso anAT, receptor found inmany tissues but isnot known tobeassociated with cardiovascular homeostasis. Invitro binding studies indicate that Losartan isa reversible, competitive inhibitor of the AT, receptor. The active metabolite is10to40 times more potent byweight than Losartan and appears tobe areversible, non- competitive inhibitor ofthe AT, receptor. Neither Losartan nor itsactive metabolite inhibits ACE, nor dothey bind toorblock other hormone receptors orion channels known tobe important incardiovascular regulation.Hydrochlorothiazide (HCTZ) Hydrochlorothiazide isathiazide diuretic. Thiazides increase the excretion ofwater by inhibiting the reabsorption ofsodium and chloride ions atthe distal renal tubule. The natriuretic effects are accompanied byasecondary loss ofpotassium and bicarbonate which can cause a mild hypokalemic, hypochloremic, metabolic alkalosis. Thiazides also decrease the elimination ofcalcium and uric acid. Thiazide diuretics usually do not affect normal blood pressure. When chronically administered, thiazide diuretics decrease peripheral vascular resistance. The exact mechanism responsible for lowered peripheral resistance isnot known, however, excretion ofurinary sodium by the kidneys isrequired toachieve blood pressure reduction. Initially, diuretics lower blood pressure bydecreasing cardiac output, plasma volume and extracellular fluid volume. Cardiac output eventually returns tonormal, plasma and extracellular fluid values return slightly less than normal, but peripheral vascular resistance isreduced, resulting inlower blood pressure. PHARMACOKINETICSLosartan potassium Following oral administration, Losartan iswell absorbed but undergoes presystemic metabolism, forming an active metabolite (E-3174) and other inactive metabolites. The systemic bioavailability ofLosartan tablet isapproximately 33%. Mean peak concentrations ofLosartan and itsactive metabolites are reached in1hour and in3-4 hours, respectively. There is no clinically significant effect on the plasma concentration profile ofLosartan when the drug isadministered with ameal. Both Losartan and itsmetabolite are >99% bound toplasma proteins, primarily albumin. The volume ofdistribution ofLosartan isrelatively low at34liters. Plasma concentrations ofthe active metabolite are higher than those ofLosartan atall doses. Cmax and AUC for E-3174 are approximately 2and 5-8 times greater than the corresponding values forLosartan itself. Following oral administration, the plasma concentration ofLosartan, and itsactive metabolite, decline polyexponentially, with terminal half-lives ofabout 2hours (1.5-2.5 hours) and 6-9 hours, respectively. Asanticipated from their short half-lives, neither Losartan nor itsactive metabolite accumulates inplasma during once daily dosing with 100 mg. The plasma clearance ofLosartan and itsactive metabolite isabout 600 mL/min and 50 mL/min, respectively. Losartan is extensively metabolized in the liver. Approximately 35% ofanoral dose isexcreted inthe urine asunchanged compound and metabolites. Only 4% ofthe dose iseliminated unchanged via the kidneys. The renal clearance ofLosartan is74mL/min. Approximately 6% ofthe dose isexcreted in urine asthe active metabolite with arenal clearance of26mL/min. Losartan and its metabolites are also eliminated by biliary excretion, with 58% ofan oral dose recovered inthe feces. Hydrochlorothiazide (HCTZ) Hydrochlorothiazide isvariably absorbed from the gastrointestinal tract depending on the formulation and dose. The systemic bioavailability isapproximately 50-60%. After oral administration ofHCTZ, diuresis begins within 2hours, peaks inabout 4hours and lasts about 6to12hours. The duration ofaction ranges from 6-12 hours. The drug crosses the placenta, but not the blood-brain barrier and isdistributed inbreast milk. HCTZis not metabolised but iseliminated unchanged within 24hours. The elimination half-life ofHCTZ was originally reported torange from 5.6-14.8 hours when plasma levels were followed for atleast 24 hours. Amore recent study reports amean elimination half-life of2.5 hours inpatients with normal renal function. The elimination half-life isestimated toincrease 12-20 hours inpatients with severe renal disease (e.g., creatinine clearance <10mL/min). INDICATIONTreatment ofhypertension: forpatients inwhom combination therapy isappropriate. DOSAGE AND INSTRUCTION FOR USE -Usual Initial &Maintenance Adult Dose: 1tablet of Losartan 50mg +HCTZ 12.5 mg FDC once daily. -For patients who donot respond adequately, adjust toa maximum dose of: 2tablets ofLosartan 50mg +HCTZ 12.5 mg FDC daily. Orasprescribed bythe physician. Ingeneral, the antihypertensive effect isattained within 3waa after initiation of, - therapy. CONTRAINDICATIONS-Hypersensitivity toany component ofthe product. -Hypertensitivity tosulfonamide-derived drugs. -Pregnancy.-Patients with anuria. WARNINGSUse inpregnancy When used inpregnancy during the second and third trimesters, drugs that act onthe renin-angiotensin system (e.g., Losartan) can cause injury and even death tothe developing fetus. When pregnancy isdetected, discontinue Losartan as soon as possible.PRECAUTIONS-Do not initiate use ofLosartan-HCTZ FDC inpatients who are intravascularly volume-depleted (e.g., those treated with high-dose diuretics). -Losartan-HCTZ FDC isnot recommended forpatients with severe renal impairment (creatinine clearance <30 ml/min) orpatients with hepatic impairment. -Based on pharmacokinetic data demonstrating significantly increased plasma concentrations ofLosartan incirrhotic patients, alower dose should beconsidered for Patients with ahistory ofhepatic impairment. Hence, Losartan-HCTZ FDC isnot recommended forpatients who require dose titration with Losartan. -Losartan may increase blood urea and serum creatinine inpatients with bilateral renal artery stenosis orstenosis ofthe artery toasolitary kidney. These changes in renal function may bereversible upon discontinuation oftherapy. -Use inNursing Women: Itisnot known whether Losartan isexcreted inhuman milk. HCTZ appears inhuman milk. Because ofthe potential for adverse effects on the nursing infant, adecision should bemade todiscontinue nursing ordiscontinue the drug, taking into account the importance ofthe drug tothe mother. SIDE EFFECTS In general, treatment with Losartan potassium-Hydrochlorothiazide was well tolerated. For the most part, adverse experiences have been mild and transient in nature and have not required discontinuation oftherapy. Incontrolled clinical trials, discontinuation oftherapy due toclinical adverse experiences was required inonly 2.8% and 2.3% ofpatients treated with the combination and placebo, respectively. The following adverse experiences were reported with Losartan-Hydrochlorothiazide: Body asaWhole: Abdominal pain, edema/swelling, asthenia/fatigue, headache. Cardiovascular: Palpitation. Gastrointestinal: Diarrhea, nausea. Musculoskeletal: Back pain. Nervous/Psychiatric: Dizziness. Respiratory: Dry mouth, sinusitis, bronchitis, pharyngitis, upper respiratory infection. Skin: Rash. Please inform your doctor ofallundesirable effects upon drug administration. OVERDOSE AND TREATMENT Losartan potassium: limited data are available inregard tooverdosage inhumans. The most likely manifestation ofoverdosage would behypotension and tachycardia; bradycardia could occur from parasympathetic (vagal) stimulation. Ifsymptomatic hypotension should occur, supportive treatment should beinstituted. Neither losartan norits active metabolite can beremoved byhemodialysis. Hydrochlorothiazide: the most common signs and symptoms observed are those caused byelectrolyte depletion and dehydration resulting from excessive diuresis. If digitalis has also been administered, hypokalemia may accentuate cardiac arrhythmias. Treatment: symptomatic supportive therapy isindicated. Evacuate gastric contents bygastric lavage ifrecent ingestion. Activated charcoal can begiven after emesis induction. Fluid and electrolyte disturbances should beevaluated and corrected promptly. DRUG INTERACTIONS Losartan potassium When given concurrently, the following drugs may interact with Losartan: Cimetidine -Increase ofabout 18% inAUC ofLosartan may occur but with noeffect on the pharmacokinetics ofitsactive metabolite. Phenobarbital -Reduction ofabout 20% inthe AUC ofLosartan and that ofitsactive metabolite.Rifampicin and Fluconazole -Reduction inlevels ofLosartan's active metabolite. Potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, triamterene, amiloride), potassium supplements, or salt substitutes containing potassium -Increases inserum potassium.Hydrochlorothiazide (HCTZ) When given concurrently, the following drugs may interact with HCTZ: Alcohol, barbiturates, ornarcotics -Potentiation oforthostatic hypotension may occur. Antidiabetic drugs (oral agents and insulin) -Dosage adjustment ofthe antidiabetic drug may berequired. Cholestyramine and Colestipol Resins -Absorption ofHCTZ isimpaired inthe presence ofanionic exchange resins. Single doses ofeither cholestyramine or colestipol resins bind the HCTZ and reduce itsabsorption from the gastrointestinal tract by up to85 and 43%, respectively. Corticosteroids, ACTH -Intensified electrolyte depletion, particularly hypokalemia. Pressor amines (e.g. Adrenaline) -Possible decreased response topressor amines but not sufficient to preclude their use. Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e.g., Tubocurarine) -Possible increased responsiveness tothe muscle relaxant. Lithium -Diuretics reduce the renal clearance oflithium and add a high risk oflithium toxicity.Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) -NSAIDs can reduce the diuretic, natriuretic, and antihypertensive effects ofHCTZ. PRESENTATION: Box of3blisters x10tablets. Box of1blister x5tablets. STORAGE: Store attemperatures not exceeding 30°C SHELF-LIFE: 24months from manufacturing date KEEP OUT OF REACH OF CHILDREN USE UPON DOCTOR'S PRESCRIPTION ONLY READ THE PACKAGE INSERT CAREFULLY BEFORE USE FOR MORE INFORMATION, PLEASE ASK FOR DOCTOR'S ADVICE Manufactured by UNITED PHARMA VIETNAM, INC. ISO 9001:2008, WHO-GMP, GLP, GSP Commune 2,Binh Chanh, HCMC, Vietnam Tel: 08-38100800, Fax: 08-38103330 INVIE1290000BL01