Thuốc Certican 0.75mg: thành phần, liều dùng

BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUGC
DA PHE DUYET

Lan dau:.Q5./ cbs,

24 Bor

Ủ¿ NOVARTIS
Oy CERTICAN® 0,75 mg

mg. SDK: XX-XXXX-XX jênnén Mỗiviên nénchứa 0,75 mgeverolimus
I§X.HD: Xem “LOT”, ‘MFD”, “EXP” trên baobỉ. pnia gay01cUathang héthan intrên baobỉ JquảfÏ trên 30°C, gittrong baobi,tranh Am,tránh ánhsáng i SibéiNovartis Pharma Stein AG se,4332 Stein, Switzerland. MEX BINH DUONG

aytrẻem.Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khidùng. m——————. ngtinkhác xinxem trong tờhướng dân sửdụng kèm thoo
= , ` thNovartis aX VoieoraleeTenir horsdelaportée etdelavue des enfants 5 Aconserver àunetempérature nedépassant pas30°C Aconserver dansl’emballage d’origine à|’abridelalumière etdeI’humidité Fororaluse « Keepoutofthereach andsightofchildren Danotstore above 30°C «Store intheoriginal package inarder toprotect from lightandmoisture ViaoraleMantener fueradelalcance ydelavistadelasnifios Noconservar atemperatura superior a30°C Conservar enelenvase original parapreservarlo delaluzydelahumedad 1comprimé/tablet/comprimido: 0.75everolimus 7mẹlactos monohydr., 112mglactos. anhydr., butylhydroxitoluen. (E321)etconstit. q.s
Pay
=
= oS =>=
Manufactured by/Fabricado por Novartis Pharma SteinAG,Switzerland/Suiza for/para Novartis Pharma AG,Switzerland /Suiza.
lùng. chống chỉđịnh: xinđọctrong tờ hướng dẫnsửdụng
IPII,Đường só3,KCN Việt Nam-Singapore 2,Thủ Dầu Một. tỉnhBình Dương

Everolimus
60comprimés/tablets/comprimidos —_— = = -_ = =
Uh NOVARTIS G =
° š|== ® m —— Sy CERTICAN?®0,75 mg 25 Everolimus 2g = ae 3 Kes 32 = =3 &”2 == sẽ
60comprimés/tablets/comprimidos 2°
Guatemala Reg.No.PF-3p2 EISalvador Reg.No.F04 Honduras Reg.No.M-|2 Nicaragua Reg.No.01768204 Costa RicaRegNo.4134- Panama Reg.No.63413 Republica Dominicana Reg. Venta bajo receta médica
/9I

LOUIS-GEORGES LASSONNERY |
Chief Representative
The Representative Office of
Novartis Pharina Services AG inHCMC

#“=————————————>————————-—>—>——— ‘— —————————— ———_—— ——-— —— TTTT —7 ——

Ủy/XoAầqs
/KotAầqas
U
ertican®
Ali
ertican®

Novartis
Pharma
Stein
AG,Switzerland

OVARYIS
ỦyXotAẦXisertican®

S
NOVARTYSNOVARTYS
NOYAR1s
NOVARTIS
.
®
i
®
i
®
i
®
5mg
5mg
5mg
0.X5mg
everalimus,
evérolimus
evèroliftu
everalimus tbh
ov
Cértican
2>”„
DP

Novartis
Pharma
Stein
AG,Switzerland

75
mg
oe
Tông
75mg
05mg
everolimus
eles
rolimus
everolimus
everolimus
i=
ae
“t+
a
ae
|
+
|
VARTYS
NOVARTYS
NOYARs
U
NOVARTIS
®
i
®
1
®
H
®
5mg
5mg
0.%5mg
imus,
evèroliiTus
everalimus
everalimus

ủấotAầmqs
U
VARTIS
ovartis
UyNovaRrris
tbOVARNS
rtican®
a
oe
Ề
ertican®
Cértican?
5meg
75mg
75
mg
75
mg
05mg
everolimus
au
==
everolimus
everolimus
everolimus
A
ate
ae
Sad
Se
coe
(_
PN
Ss
gp
ess
ee
geet.
rr
NOVARTNS
NOVARTYS
NOVARTNS
NovarTys
U)NoVART
®
.
®
1
®
‘
®
i
®
5mg
5mg
5mg
5mg
0.15mg
f
everalinus
evèroliffus
everalimus,
everalimus.
everalimus
Novartis
Pharma
Stein
AG,Switzerland
es 9
ỦyẤOVARAs
ẤOoVARxtls
zẤOVARXIs
ỦyẤOVARXAS
tbíOVARNGg
i
rtican®
ner
:
ertican®
on
F
Cértican?
is
75
mg
ae
mg
0175mg
eVerolimus
ns,us
cineus
aa
us
everolimus
oe
==

50.0 mm

2ng= ặœ=at
LOUIS-GEORGES LASSONNERY
Chief Representative
The Representative Office of
Novartis Pharina Services AG iriHOMC

Uy NOVARTIS
Rx -Thuốc bán theo đơn
Certican®
Thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc
THÀNH PHÀN
Certican 0,25 mg:
Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 0,25 mg everolimus.
Certican 0,5 mg:
Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 0,5 mg everolimus.
Certican 0,75 mg:
Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 0,75 mg everolimus
Certican 1,0 mg:
Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 1,0 mg everolimus
Tá dược cho tất cả các hàm lượng: Hydroxytoluene butyl hóa, magnesi stearat, lactose
monohydrat, hypromellose, crospovidone, lactose khan.
DẠNG BÀO CHÉ
Certican 0,25 mg: Viên nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cẩm thạch, tròn, dẹt với gờ xiên,
có khắc chữ “€” trên một mặt và chữ “NVR’” trên mặt kia.
Certican 0,5 mg: Viên nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cẩm thạch, tròn, det voi go xiên,
có khắc chữ “CH” trên một mặt va cht “NVR” trén mat kia.
Certican 0,75 mg: Viên nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cẩm thạch, tròn, dẹt với gờ xiên,
có khắc chữ “CL” trên một mặt và chữ “NVR” trén mat kia
Certican 1,0 mg: Viên nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cẩm thạch, tròn, dẹt với gờ xiên,
có khắc chữ “CU”” trên một mặt và chữ “NVR'” trên mặt kia.
CHỈ ĐỊNH
Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ởbệnh nhân người lớn có nguy cơ về
miễn dịch từ thấp đên trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen. Certican
nên dùng phôi hợp với ciclosporin dạng vinhũ tương và với corticosteroid.
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Việc điều trị bằng Certican chỉ nên khởi đầu và duy trì do các thày thuốc có kinh nghiệm về
điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người quyết định việc theo dõi nồng độ
everolimus trong máu toàn phần.
Người lớn
Ww
—

Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2lằn/ngày đối với nhóm ghép thận và ghép tim nói
chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép. Liều Certican hàng ngày nên luôn chia làm
2lần uống (2 lằn/ngày). Certican nên được dùng một cách hằng định nghĩa làhoặc luôn cùng
thức ăn hoặc luôn không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời
với ciclosporin dạng vinhũ tương (xem phần Theo dõi nồng độ thuốc điều trị).
Certican chỉ dùng đường uống.
Nên nuốt nguyên cả viên Certican với một lynước và không nghiền trước khi dùng. Đối với
những bệnh nhân không thể nuốt nguyên cả viên thì cũng có sẵn Certican dạng viên nén
phân tán (xem tờ hướng dẫn sử dụng đối với viên nén phân tán Certican).
Bệnh nhân đang dùng Certican có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu,
sự dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng phối hợp và tình trạng
lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày (xem phần Theo dõi thuốc
điêu trị).
Bệnh nhân da đen
Tần suất của các đợt thải ghép cấp được xác định bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ởbệnh
nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh
nhân da đen có thể cần một liều Certican cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả
đạt được ởbệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn (xem phần
Dược động học). Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn rất hạn chế không cho phép
có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.
Sử dụng ở trẻ em và thiếu niên
Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Certican cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho
bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ítthông tin ởbệnh nhi ghép thận (xem
phần Dược động học).
Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuôi)
Chưa có nhiều kinh nghiệm lâm sàng ởbệnh nhân >65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác
biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân >65-70 tuổi khi so với người
trưởng thành trẻ tuổi hơn (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân suy thận –
Không cân điêu chỉnh liêu (xem phân Dược động học). L
Bénh nhan suy gan
Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong mau toàn phan cần được theo dõi chặt chẽ ởbệnh
nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân bịsuy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A),
nên giảm liều đến khoảng 2/3 của liều thông thường. Đối với bệnh nhân bịSuy gan vừa hoặc
nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm Bhoặc C), nên giảm liều đến khoảng 1⁄ của liều thông thường.
Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi nồng độ thuốc điều trị (xem phần Dược
động học).
Theo dõi nồng độ thuốc điều trị
Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc. điều trị trong máu toàn phần. Dựa trên
phân tích về nồng độ thuốc tồn lưu-hiệu quả và nồng. độ thuốc tồn lưu-độ an toàn, đã ghi
nhận những bệnh nhân đạt được nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần >
3,0 ng/mL có tỷlệthấp hơn về thải ghép cấp được xác định bằng sinh thiết ởcả ghép thận và
ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (C0) dưới 3,0 ng/mL, Giới hạn trên của mức điều
trị được khuyến cáo là 8ng/mL. Chưa có nghiên cứu về mức trên 12 ng/mL. Những mức
khuyến cáo này đối với everollimus được dựa trên phương pháp sắc ký.
Điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ởbệnh nhân bịsuy
gan, trong khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng và chất ức chế mạnh CYP3A4, khi
2

chuyển Sang thuốc khác và/hoặc nếu liều ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phần Tương tác
thuốc). Nồng độ everolimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dạng viên nén phân tán.
Lý tưởng là nên điều chỉnh liều Certican dựa trên nồng độ đáy (C0) đạt được >4-5 ngày sau
khi thay đổi liều dùng trước đây. Vìciclosporin twong tac voi everolimus, nồng độ everolimus
có thể giảm néu nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm rõ rệt (tức lànồng độ đáy (C0) < 50 ng/mL). Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép thận Không nên dùng Certican trong thời gian dài cùng với các liều ciclosporin đầy đủ. Nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Certican làm cải thiện chức năng thận. Dựa trên kinh nghiệm đạt được từ nghiên cứu A2309, giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đầu ngay sau khi ghép với nồng độ đáy khuyến cáo trong máu như sau: Ghép thận: nồng độ đáy mục tiêu khuyến cáo của ciclosporin trong máu Nồng độ đáy mục tiêu ciclosporin Co (ng/mL) Tháng thứ 1 Thang thu 2-3 Tháng thứ 4-5 Tháng thứ 6-12 Nhóm Certican 100-200 75-150 50-100 25-50 (Nông độ được tính ởtrên được trình bày trong phân Dược lực) Trước khi giảm liều ciclosporin can phải xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ởtrạng thái ồn định bằng hoặc trên 3ng/mL. Có các dữ liệu hạn chế liên quan liều dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 50 ng/mL, hoặc nồng độ ciclosporin trong máu đo được 2giờ sau khi dùng (C2) dưới 350 ng/mL, trong giai đoạn duy trì. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp sự giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu, việc tiếp tục dùng Certican nên được cân nhắc lại. Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên bắt đầu giảm liều ciclosporin lúc 1 tháng sau khi ghép dù dung nạp để cải thiện chức năng thận. Nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu hệ số thanh thải creatinine theo tinh toán <60 mL/phút, cần điều chỉnh chế độ điều trị. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin cần dựa vào kinh nghiệm đạt được trong nghiên cứu 2411 và được xác nhận trong nghiên cứu 2310, trong đó Certican được dùng cùng với ciclosporin với nồng độ đáy mục tiêu (C0) của ciclosporin trong máu giảm như sau: Ghép tim: cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu trong máu được khuyến cáo của ciclosporin Nông độ đáy mục tiêu Ciclosporin C0 Thángthứ Thángthứ Thángthứ Tháng thứ Tháng thứ (ng/mL) 1 2 3-4 5-6 7-12 Nhóm Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 (Nồng độ được tính ởtrên được trình bay trong phần DƯỢC LỰC) Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phân ởtrạng thái hằng định bằng hoặc trên 3 ng/mL. Ở bệnh nhân ghép tim, các dữ liệu liên quan đến liều Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin giảm xuống 50-100 ng/mL sau 12 tháng còn hạn chế. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp việc giảm nồng độ tồn lưu của ciclosprin, việc tiếp tục dùng Certican cần được xem xét lại. CHÓNG CHỈ ĐỊNH - Chống chỉ định dùng Certican ở bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bắt kỳ thành phần nào của tá dược. CANH BÁO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác si. Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ. Kiểm soát ức chế miễn dịch Trong các thử nghiệm lâm sàng, Certican đã được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vinhũ tương, basiliximab và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu day đủ về việc dùng phối hợp Certican với các thuốc ức chế miễn dịch khác so với những chất này. Certican chưa được nghiên cứu đầy. đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch. Kết hợp với liệu pháp dẫn nhập bằng thymoglobulin Cần thận trọng với việc sử dụng thymoglobulin (globulin thỏ kháng thymocyte) như liệu pháp dẫn nhập và chế độ điều trị Certican/ciclosporin/steroid. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở người được ghép tim (nghiên cứu A2310, xem phần DƯỢC LỰC HỌC), đã quan sát thay tỉlệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng tăng lên trong ba tháng đầu tiên sau khi ghép ởphân nhóm bệnh nhân đã dùng liệu pháp dẫn nhập với globulin thỏ kháng thymocyte két hop voi Certican, steroid vaciclosporin ởnồng độ máu được khuyến cáo cho việc ghép tim (cao hơn so với ghép thận). Điều này liên quan đến tỷ lệtử vong cao hơn ởcác bệnh nhân phải được nhập viện cùng với cần đến thiết bị hỗ trợ tâm thất trước khi ghép, cho tháy rằng các bệnh nhân này có thể đặc biệt nhạy cảm với ức chế miễn dịch tăng cường. Nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng cơ hội Trên bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Certican, có sự gia tăng nguy cơ nhiễm trùng đặc biệt là nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (vi khuẩn, nắm, virus, động vật đơn bào). Đã có báo cáo về nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng gây tử vong ởbệnh nhân được điều trị bang Certican (xem phan TAC DUNG KHONG MONG MUÓN). Trong các nhiễm trùng cơ hội mà bệnh nhân điều trị ức chế miễn dịch dễ bịnhiễm có thể kể đến polyomavirus bao gồm bệnh thận liên quan đến virus BK, có thể dẫn đến mắt thận ghép và bệnh lýchát trắng não đaỏtiến triển (PML) liên quan đến virus JC có khả năng gây tử vong. Những nhiễm trùng này thường liên quan với tổng lượng thuốc ức chế miễn dịch sử dụng, cần được chẩn đoán phân biệt với bệnh nhân ức chế miễn dịch có chức năng thận ghép suy giảm hoặc có các triệu chứng về thần kinh. Trong các thử nghiệm lâm sàng với Certican, khang sinh dự phòng viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau ghép tạng. Điều trị dự phòng nhiễm Cytomegalovirus (CMV) được khuyến cáo trong 3tháng đầu sau ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có gia tăng nguy cơ nhiễm Cytomegalovirus. Suy gan - . Khuyến. cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phân và điều chỉnh liều everolimus ởbệnh nhân bịsuy gan (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG). Tương tác với các thuốc ức chế mạnh, chất gây cảm ứng CYP3A4 Không khuyến cáo dùng phối hợp với các chát ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và các chát gây cảm ứng CYP3A4 (vi dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ. Khuyến cáo theo dõi nòng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phan bất cứ khi nào các chất gây cảm ứng hoặc các chất ức chế CYP3A4 được dùng phói hợp hoặc ngừng dùng (xem phân Tương tác thuôc). Ulympho va cac bénh ác tính khác Những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả Certican, có nguy cơ cao về phát triển ulymphô bào hoặc các bệnh ác tính khác, đặc biệt là ởda (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức che miễn dịch hơn làvới việc sử dụng thuốc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về 4 các utân sinh ởda và nên tránh đến mức thấp nhát việc tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại của mặt trời và sử dụng dẫn xuất chống nắng thích hợp. Tang lipid mau Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng đồng thoi Certican va ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglyceride huyết thanh, có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi tình trang tang lipid mau va, néu can, diéu tri bang cac thuốc làm giảm lipid mau va diéu chinh ché d6 ăn kiêng thích hợp (xem phần TƯƠNG TÁC). Cần xem xét nguy coïlợi ích ởnhững bệnh nhân đã được xác định tăng lipid máu trước khi bắt đầu chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm Certican. Tương tự, cần đánh giá nguy cơilợi ích của việc tiếp tục điều trị bằng Certican ởnhững bệnh nhan bi tang lipid huyết nặng không đáp ứng với thuốc. Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate cần được theo dõi về khả năng xảy ra tiêu cơ vân và/hoặc các tác dụng phụ khác như đã được mô tả trong thông tin kê đơn tương ứng của các thuôc này (xem phân TƯƠNG TÁC). Phù mạch Certican có liên quan với phù mạch. Trong đa SỐ trường hợp, bệnh nhân được ghi nhận đang dùng thuôc phôi hợp làchât ức chê men chuyên angiotensin (ACE). Độc tính trên thận Certican phối hợp với ciclosporin đủ liều làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận. Cần giảm liều ciclosporin khi phối hợp với Certican để tránh rối loạn chức năng thận. Theo dõi thường xuyên chức năng thận được khuyến cáo ởtất cả bệnh nhân. Điều chỉnh chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch thích hợp, đặc biệt cần cân nhắc giảm liều ciclosporin ởbệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh tăng. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác đã biết có tác dụng có hại trên chức năng thận. Protein niệu Việc sử dụng Certican cùng với ciclosporin ởbệnh nhân mới được ghép thận có liên quan với tăng protein niệu. Nguy cơ này gia tăng với nông độ everolimus cao hơn trong máu. Ở những bệnh nhân ghép thận có protein niệu mức độ nhẹ trong khi điều trị duy trì thuốc ức chế miễn dịch bao gồm chất ức chế calcineurin (CNI), đã được ghi nhận protein niệu nặng thêm khi thay thể CNI bằng Certican. Đã quan sát thấy khả năng có thể phục hồi được khi ngưng sử dụng Certican và sử dụng lại CNI. Độ an toàn và hiệu quả của việc chuyển đổi từ CNI sang Certican ởnhững bệnh nhân này chưa được xác định. Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi protein niệu. 4 Huyết khối trong thận ghép Gia tăng nguy cơ huyết khối động mạch và tĩnh mạch thận, dẫn đến mắt mảnh ghép, đã được ghi nhận, hâu hệt xảy ra trong vòng 30 ngày đâu sau ghép. Biến chứng đối với khả năng lành vết thương Certican, cũng giống như các chất ức chế mTOR khác, có thể ảnh hưởng đến quá trình lành vết thương, tăng xuất hiện các biến chứng sau ghép tạng như nứt vết thương, tụ dịch và nhiễm trùng vết thương, có thể cần sự chăm sóc thêm bằng phẫu thuật. Unang bạch huyết là phản ứng phụ đã được ghi nhận thường gặp nhất ở bệnh nhân ghép thận và có xu hướng 5 thường gặp hơn ởbệnh nhân có chỉ số khối cơ thể cao hơn. Tần suất của tràn dịch màng ngoài tim và tràn dịch màng phôi tăng lên ởbệnh nhân ghép tim. Bệnh vi mạch huyết khối/Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/Hội chứng tăng urê tan huyét Việc sử dụng đồng thời Certican với một chất ức chế calcineurin (CNI) có thể làm tăng nguy cơ hội chứng tăng urê tán huyết/ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/bệnh vimạch huyết khối do CN. Bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi không do nhiễm trùng Cần xem xét chẩn đoán bệnh phổi mô kẽ (ILD) ởnhững bệnh nhân có các triệu chứng phù hợp với viêm phổi do nhiễm trùng nhưng không đáp ứng với điều trị kháng sinh và ởnhững bệnh nhân mà các nguyên nhân nhiễm trùng, khối utân sinh và những nguyên nhân không do thuốc đã được loại trừ qua các thăm dò thích hợp. Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ với Certican đã được ghi nhận, thường hồi phục khi ngưng thuốc, có hoặc không điều trị với glucocorticoid. Tuy nhiên, cũng xảy ra các trường hợp tử vong (xem phần TÁC DỤNG KHONG MONG MUON). Đái tháo đường mới khởi phát Certican đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ đái tháo đường mới khởi phát sau khi ghép tạng. Cân theo dõi chặt chẽ nông độ glucose máu ởbệnh nhân được điêu tri bang Certican. Vô sinh ởnam giới Có các báo cáo trong yvăn về tình trạng không có tinh trùng và íttỉnh trùng có thể phục hồi được ởnhững bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế mTOR. Các nghiên cứu về độc tính tiền lâm sàng đã cho thấy everolimus có thể làm giảm sự sinh tinh trùng, vô sinh ở nam giới phải được xem làmột nguy cơ tiềm an của việc điêu trị bằng Certican kéo dài. Nguy cơ không dung nạp với các tá dược . ; Bénh nhan co cac van dé ditruyén hiem gặp vê không dung nap galactose, thiéu men lactase trâm trọng hoặc bất thường vé hap thu glucose-galactose khéng nén dung thudc nay. TƯƠNG TÁC THUÓC Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ởgan và ởmột mức độ nào đó ởthành ruột non nhờ CYP3A4. Nó còn làmột cơ chất đối với P--glycoprotein (PgP) làchất bơm cho sự thoát ra của nhiều thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và/hoặc PgP. Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các chất ức chế và/hoặc gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Các chất ỨC chế PgP có thể làm giảm sự thoát ra của everolimus từ tế bào ruột non và làm tăng nồng độ everolimus trong máu. ín vifro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, làm tăng mạnh nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzyme này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng phối hợp everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tắt cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện ma không dùng phối hợp với ciclosporin. Ciclosporin (chat ức chế CYP3A4/PgP) Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng phối hợp với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ởnhững người khỏe mạnh, ciclosporin dạng vinhũ tương (Neoral) đã làm tăng diện tích dưới đường cong nông độ (AUC) của everolimus là 168% (trong khoảng 46%-365%), và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cma„) là 82% (trong khoảng 25%-158%) khi so với dùng everolimus đơn thuần. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và cách dùng). Certican chỉ có ảnh hưởng lâm sàng 6 “dã nhẹ đối với dược động học của ciclosporin ởbệnh nhân ghép thận và ghép tim đang dùng ciclosporin dạng vinhũ tương. Rifampicin (chất gây cảm ứng CYP3A4) Những bệnh nhân khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, sau do dung một liêu đơn Certican đã tăng hệ số thanh thải everolimus gần gấp 3lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cma,) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong nông độ (AU©) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Atorvastatin (co chat cla CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP) Dùng liều đơn Certican với atorvastatin hoặc pravastatin cho những người khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như độ phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương đến một mức độ có liên quan về lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể suy ra đối với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác. Bệnh nhân phải được theo dõi về sự phát triển bệnh tiêu cơ vân và các phản ứng phụ khác như đã mô tảtrong Thông tin kê đơn vê các chât ức chê HMG-CoA reductase. Midazolam (cơ chất của CYP3A4A) Trong một nghiên cứu tương tác thuốc chéo hai giai đoạn, trình tự cố định, 25 người khỏe mạnh nhận được liều đơn 4mg midazolam đường uống trong giai đoạn 1.Trong giai đoạn 2, họ uống 10 mg everolimus, 1lằn/ngày trong 5ngày và liều đơn 4mg midazolam với liều cuối cùng của everolimus. Cmax của midazolam tăng 1,25 lần (90% Cl; 1,14-1,37) và AUC¡¡ tăng 1,30 lần (1,22-1,39). Thời gian bán hủy của midazolam không thay đổi. Nghiên cứu này chỉ ra rằng everolimus làmột chất ức chế yếu của CYP3A4. Các tương tác khác có thể gặp Các chất ức chế trung bình của CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nam: fluconazole; cac kháng sinh nhóm macrolide: erythromycin; thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: nelfinavir, indinavir, amprenavir). Các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa everolimus và làm giảm nồng độ everolimus trong máu (ví dụ: St.John's wort (Hypericum perforatum), thuốc chong co giat: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải ở nguoi (HIV): efavirenz, nevirapine). Quả bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt động của cytochrome P450 và PgP, vìvậy nên tránh sử dụng. Sự tiêm chủng ge Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng và vi vay sự tiêm chủng trong khi điều trị bằng Certican ítcó hiệu quả. Nên tránh sử dụng vacxin sống. PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ Có thai Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tính sinh sản bao gồm độc tính phôi và độc tính đối với thai (xem phan Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người. Không nên dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích dự tính vượt hẳn nguy cơ có thể có đối với thai. Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng các phương pháp ngừa thai có hiệu quả trong khi đang dùng Certican và dùng đến 8tuần sau khi ngừng điều trị bằng Certican. Cho con bú Chưa rõ có phải everolimus được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng trong các nghiên cứu ởđộng vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó điqua dễ dàng vào sữa của chuột cho con bú. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Certican không nên nuôi con bú. TÁC ĐỘNG CỦA THUÓC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện vê ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN Tần suất các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây trình bày những biểu hiện quan sát được ở những bệnh nhân dùng Certican kết hợp với ciclosporin và các thuốc corticosteroid ởthử nghiệm ởnhiều trung tâm, ngẫu nhiên, có kiểm chứng. Chúng bao gồm 5 thử nghiệm ởtổng số 2497 bệnh nhân mới ghép thận và 3thử nghiệm ởtổng số 1531 bệnh nhân mới ghép tim (theo dân số có ýđịnh điều trị: ITT, xem phần Dược lý). Bảng 1dưới đây gồm các phản ứng phụ có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (ghép thận và ghép tim). Trừ khi có lưu ýkhác, những rối loạn này đã được xác định bởi tỉlệtăng ởpha IIItrong các nghiên cứu so sánh bệnh nhân đang điều trị với phác đồ Certican +ciclosporin với bệnh nhân theo phác đồ ciclosporin mà không điều trị với Certican. Bảng này được soạn theo phân loại cơ quan với tiêu chuẩn của Med DRA. Các phản ứng phụ được liệt kê theo tân suất được xác định như sau: rat hay gap: >1/10, hay
gap: >1/100 va <1/10, itgap: > 1/1.000 và <1/100, hiém gap: >1/10.000 va < 1/1.000, rat hiém gap: <1/10.000. Bảng 1 Những phản ứng phụ có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng Hay gặp Ítgặp Nhiễm virus, nhiễm vikhuẩn và nhiễm nám, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn đường tiết niệu Nhiễm khuẩn vết thương Rôi loạn máu và hệ bạch huyệt Rat hay gap Giảm bạch cầu" Hay gặp Giảm tiểu cầu", thiếu máu", bệnh đông máu, ban xuất huyết giảm tiểu cau huyết khối/hội chứng tăng urê tán huyết Ítgặp Tán huyết, Giảm toàn bộ tế bào máuÊ Rôi loạn tim Ítgặp Tran dich mang ngoai tim? Rối loạn nội tiết Ítgặp Thiểu năng tuyến sinh dục ởnam giới (testosterone giảm, FSH và LH tăng) Rôi loạn chuyên hóa và dinh dưỡng Rat hay gap Hay gap Tăng cholesterol huyết, tăng lipid huyết Tăng triglyceride huyết, đái tháo đường mới khởi phát Rôi loạn mạch Hay gặp Hiém gap Tăng huyết áp, unang bach huyét °,bénh huyệt khối tắc nghẽn tĩnh mạch, huyết khối mảnh ghép? Viêm mạch hủy bạch cầu (leukocytoclast vasculitis)° Rôi loạn hô hap, ngực và trung that Rat hay gap Hay gap Itgap Tran dịch màng phổi? Bệnh viêm phổi mô kẽ Thắm nhập protein phế nang (pulmonary alveolar proteinosis) Rỗi loạn tiêu hóa Hay gặp Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, viêm tụy, nôn, viêm dạ dày/loét miệng. Rôi loạn gan mật ltgặp Viêm gan, rối loạn về gan, vàng da, xét nghiệm chức năng gan bát thường? Rôi loạn da và mô dưới da Hay gặp Phù thần kinh mạch, mụn trứng cá, biến chứng ởvết thương do phẫu thuật. Ítgặp Ban Rôi loạn hệ cơ xương và mô liên két Ítgặp Đau cơ Rôi loạn thận và tiêt niệu Thường gặp: Protein niệu? . itgap: Hoại tử ống thận, viêm thận bể thận Rồi loạn hệ sinh sản và tuyên vú Thường gặp: [Rồi loạn cương |Thường gặp: Rôi loạn chung và tình trạng tại chỗ dùng thuôc Phù, đau, chậm lành vét thương. 'Tác dụng phụ thuộc liều dùng đã được xác định hoặc tần suất cao hơn đáng kể đã được ghi nhận, ởnhững bệnh nhân đang dùng 3mg/ngày. ?trong ghép tim Ÿtrong ghép thận ‘„tăng y-GT, AST, ALT °Ndi bat &nhing bénh nhân đang dùng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) Šcác phát hiện sau khi đưa thuốc ra thị trường Ở các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong đó tổng số 2.781 bệnh nhân đang dùng Certican (1,5 mg hoặc 3mg/ngày) phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác đã được theo dõi trong ítnhất 1năm, tổng cộng có 2,9% phát triển bệnh lýác tính, với 1,2% phát triển bệnh lýác tính ởda và 0,40% phát triển ubạch huyết hoặc bệnh tăng sinh mô bạch huyết. Các phản ứng phụ xảy ra có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu then chốt, creatinine huyết thanh tăng thường được thấy hơn ởnhững bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosperin đủ liều dạng vinhũ tương so với những bệnh nhân ởnhóm chứng. Tần suất chung của các phản ứng phụ giảm cùng với việc giảm liều ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần DƯỢC LỰC HỌC-Các nghiên cứu lâm sàng). Dữ liệu về độ an toàn của Certican trong các thử nghiệm trong đó thuốc được dùng cùng với ciclosporin đã giảm liều tương tự với các dữ liệu đã được mô tả trong 3nghiên cứu then chốt sử dụng ciclosporin đủ liều, ngoại trừ tăng creatinine ítgặp hơn, giá trị trung bình và trung vị của creatinine huyết thanh thấp hơn trong các nghiên cứu phase lll khác. Đã ghi nhận tỷ lệ nhiễm virus thấp hơn, chủ yếu là nhiễm virus CMV ởbệnh nhân ghép tim và ghép thận và nhiễm BK ởbệnh nhân ghép thận, với chế độ điều trị ức chế miễn dịch dựa trên Certican được khuyến cáo hiện nay (xem phần DƯỢC ĐỘNG HỌC-Các nghiên cứu lâm sàng). Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ, làm nghĩ đến viêm trong nhu mô phổi (viêm phổi) và/hoặc xơ hóa không do nhiễm trùng, một số trường hợp đưa đến tử vong, đã xảy ra ởnhững bệnh nhân đang dùng rapamycins và các dẫn xuất của chúng, kể cả Certican. Thông thường tình trạng này qua đi sau khi ngưng Certican và/hoặc khi sử dụng thêm glucocorticoid. Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. QUA LIEU Trong các nghiên cứu ởđộng vật, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ởchuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn). Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều ởngười. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhằm 1,5 mg everolimus ởmột trẻ 2tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cấp tính có thể chấp nhận được. Nên khởi đầu bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều. vã DƯỢC LỰC HỌC Everolimus, một chất ức chế tín hiệu tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép cùng loài trong các mô hình nghiên cứu ởloài gam nham và động vật linh trưởng không phải người về ghép cùng loài. Nó có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào Thoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interleukin đặc hiệu đối với tế bảo T, ví dụ interleukin-2 và interleukin-15. Everolimus ức chế con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào vốn thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được kích hoạt do sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng tế bào Tvào các thụ thể. Sự ngăn chặn con đường dẫn truyền này do everolimus làm cho các tế bào bịngừng lại ởgiai đoạn G¡ của chu kỳ tế bào. 10 Ở mức phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein FKBP-12 của bào tương. Khi có sự hiện diện của everolimus thì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase vốn kích thích bởi yếu tố tăng trưởng bịức chế. Vì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase chịu sự kiểm soát của FRAP (còn được gọi làm-TOR), phát hiện này gợi ýlà phức hợp everolimus-KFBP-12 gắn vào và do đó làm cản trở chức năng của FRAP. FRAP là một protein điều hòa chính kiểm soát sự chuyển hóa, tăng trưởng và tăng sinh của tế bào; vì vậy sự mất chức năng của FRAP giải thích cho việc ngừng chu kỷ tế bảo gây ra do everolimus. Như vậy everolimus có cách tác dụng khác so với ciclosporin Trong các mô hình ghép cùng loài tiền lâm sàng, sự kết hợp everolimus và ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng từng chất. Tác dụng của everolimus không bịgiới hạn ởtế bào T. Nói chung everolimus ức chế sự tăng sinh kích thích bởi yêu tố tăng trưởng của tế bào cơ quan tạo huyệt và tế bào không phải cơ quan tạo huyết như tế bảo cơ trơn mạchmáu . Sự tăng sinh tế bảo cơ trơn mạch máu kích thích bởi yếu tố tăng trưởng, vốn kích hoạt do sự tổn thương tế bào nội mô và dẫn đến hình thành tân nội mạc mạch đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của thải ghép mạn tính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy sự ức chế hình thành tân nội mạc mạch trong một mô hình ghép cùng loài động mạch chủ ởchuột cống. Các nghiên cứu lâm sàng Ghép thận Certican ở liều cố định 1,5 mg/ngày và 3mg/ngày phối hợp với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroid đã được nghiên cứu trong 2thử nghiệm giai đoạn lil ở bệnh nhân mới ghép thận (B201 và B251). Mycofenolate mofetil (MMF) 1g, 2lằn/ngày đã được dùng làm chất so sánh. Đồng tiêu chí đánh giá chính làthất bại về hiệu quả điều trị (thải ghép cấp đã được xác định bằng sinh thiết, mát mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được) vào lúc 6 tháng và mắt mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được vào lúc 12 tháng. Nói chung Certican không kém hơn so với MMF trong các thử nghiệm này. Trong nghiên cứu B201, tỷ lệ thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết lúc 6 tháng đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là21,6%, nhóm dùng Certican 3mg/ngày là 18,2% và nhóm dùng MME là 23,5%. Trong nghiên cứu B251, tỷ lệ này đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là 17,1%, nhóm dùng Certican 3mg/ngày là20,1% và nhóm dùng MMF là23,5%. Suy giảm chức năng mảnh ghép cùng loài kèm với creatinine huyết thanh tăng thường được quan sát thấy hơn ởnhững bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với bệnh nhân dùng MMEF. Tác dụng này cho thấy làCertican làm tăng độc tính thận do ciclosporin. Phân tích nồng độ thuốc-dược lực học cho thay chức năng thận có thể được cải thiện khi giảm mức tiếp xúc ciclosporin mà vẫn bảo tồn hiệu quả nếu nồng độ đáy của everolimus trong máu vẫn duy trì cao hơn 3 ng/mL. Quan niệm này đã được xác nhận sau đó trong 2 nghiên cứu Phase III (A2306 và A2307, bao gồm 237 và 256 bệnh nhân tương ứng) được đánh giá về hiệu quả và độ an toàn của Certican 1,5 mg va Certican 3mg mỗi ngày (đây là liều khởi đầu; các liều kế tiếp dựa trên nồng độ đáy mục tiêu (C0)> 3ng/mL) phối hợp với
giảm nồng độ tồn lưu của ciclosporin.Trong cả hai nghiên cứu, chức năng thận được cải thiện
mà không ảnh hưởng đến hiệu quả.Tuy nhiên trong những nghiên cứu nảy, không có nhóm
so sánh không dùng Certican.
Nghiên cứu A2309 phase III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, biết rõ tên thuốc, có đối chứng đã
được hoàn tắt trong đó 833 bệnh nhân mới được ghép thận được lựa chọn ngẫu nhiên dùng
hoặc một trong hai chế độ điều trị bằng Certican, phân biệt bởi liều dùng, kết hợp với giảm
liều ciclosporin, hoặc một chế độ điều trị chuẩn bằng natri mycophenolate (MPA) +ciclosporin
và điều trị trong 12 tháng. Tắt cả bệnh nhân đều được điều trị dẫn nhập với basilixumab trước
khi ghép tạng và vào ngày thứ 4sau ghép tạng. Steroid có thể được sử dụng theo nhu cầu
sau ghép tạng.
11

Liều khởi đầu ở hai nhóm sử dụng Certican là 1,5 mg/ngày và 3mg, 2lằn/ngày, sau đó điều
chỉnh từ ngày thứ 5trở đi để duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu lần lượt
là 3-8 ng/mL và 6-12 ng/mL. Liều natri mycophenolate là 1,44 g/ngày. Các liều ciclosporin
được điều chỉnh phù hợp để duy trì cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu như biểu thị ởbảng 2. Các
trị số đo thực sự về nồng độ everolimus và ciclosporin trong máu (Co và C;) được biểu thị ở
bảng 3.
Mặc dù chế độ điều trị bằng Certican với liều dùng cao hơn có hiệu quả tương đương với chế
độ điều trị với liều thấp hơn, độ an toàn chung kém hơn và vì vậy không khuyến cáo áp dụng
chế độ điều trị với liều cao hơn.
Chế độ điều trị bằng Certican với liều thấp hơn được khuyến cáo (xem phần LIỀU LƯỢNG
VA CACH DUNG).
Bang 2 Nghiên cứu A2309: Cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu của ciclosporin trong
máu
Ciclosporin mục tiêu Co Tháng thứ 1 Thang thie 2-3. Thang tht 4-5 Thang thứ 6-
(ng/mL) 12
Nhom Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
Nhom MPA 200-300 100-250 100-250 100-250
y
12

Bảng 3 Nghiên cứu A2309: Nồng độ đáy đo được của ciclosporin và
everolimus trong máu

Các số làgiá trị trung bình +độ lệch chuẩn (SD) của các trị số đo được với Co =nồng

độ đáy, C2 =trị sô sau khi dùng 2giờ.
Nguồn: Phụ lục 1: Bảng 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c

Nồng độ đáy Nhóm Certican (ciclosporin liều thấp) MPA (ciclosporin liều
(ng/mL) chuân)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
Ciclosporin Nông độ Nồng độ | Nồng độ Nôồng độ | Nông độ Nông độ
co c2 co c2 co c2
Ngày thứ 7 195 847 192 718 239+ 934+
| + + + + 130 438
| 106 412 104 319
¡Tháng thứ 1 173 770 177 762 250 + 992 +
+84 + +99 + 119 482
364 378
Tháng thứ 3 122 580 123 548 182+ 821+
+53 + +75 + 65 273
322 272
Thang thứ 6 88+ 408 80+ 426 163+ 751+
| 55 + 40 + 103 269
226 225
Thang thứ 9 55+ 319 51+ 296 149+ 648 +
24 + 30 + 69 265
172 183
Tháng thứ 12 55 + 291 49+ 281 137+ 587+
38 + 27 + 55 241
155 198
¡Everolimus (Co mục tiêu 3-8) (Co mục tiêu 6-12)
Ngày thứ 7 45423 8/3+4,8 –
Tháng thứ 1 53+2,2 8,6+3,9 –
¡Tháng thứ 3 6,0+2,7 8,843.6 –
Thang thứ 6 5,3+1,9 8,0 +3,1 –
Tháng thứ 9 5,3+1,9 7.7426 –
Thang thứ 12 53+243 7,9+3,5 –

Tiêu chí chính về hiệu quả là một biến hỗn hợp về thất bại (thải ghép cắp được chứng minh
bằng sinh thiết, mắt mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được). Kết quả được biểu thị ở
bảng 4.
‡

Bảng 4 Nghiên cứu A2309: Tiêu chí hễn hợp và tiêu chí riêng rẽ về hiệu quả
vào thời điểm 6và 12 tháng (tần suât ởnhóm dân số theo ýđịnh điều

tri -ITT)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg MPA 1,44 g
N=277 N=279 N=277
% (n) % (n) % (n)
6tháng 12tháng| 6tháng 12 tháng |6tháng 12 tháng
Tiêu chí hỗn hợp (tiêu chí 1°) 19,1 25,3 168 21,5(60)| 18,8 24,2
(53) (70) (47) (52) (67)
% Sai phan (Certican- MPA) | 04% 11% | -1,9% -2/5% | –
Khoảng tin cậy (Cl) 95% ae) an ys yn . .
Tiêu chí riêng rẽ (tiêu chí 2°)
BPAR đã được điều trị 10,8 16,2 10,0 13,3(37)| 13,7 17,0
(30) (45) (28) (38) (47)
Mat manh ghép 4,0 4,3 3,9 4,7 2,9 3,2
“ (12) (11) (13) (8) (9)
Chét 2,2(6) 2,5(7) | 1,8(5) 3,2(9) | 1,1(3) 2,2 (6)
Mắt theo dõi 3,6(10) 4,3(12)} 2,5(7) 2,5(7) | 1,8(5) 3,2(@)
Tiêu chí phối hợp (tiêu chí 2°)
Mắt mảnh ghép /Chết 5,8(16) 6,5(18) |5,7(16) 7,5(21) |4,0(11) 5,4 (15)
Mắt mảnh ghép / Chết / 9,4 10, 8,2 10,0 5,8 8,7
Mât theo dõi (26 8 (23) (28) (16) (24)
) (30)
mo =thang, 1°= chinh, 2°= phu, Cl = khoang tin cậy, biên độ không kém hơn là 10%
Tiêu chí hôn hợp: thải ghép câp được chứng minh bằng sinh thiết (BPAR) đã được
điều trị, mắt mảnh ghép, chết, hoặc mắt theo dõi (FU)
Những thay đổi về chức năng thận, như được biểu thị bằng tốc độ lọc của cầu thận (GFR) đã
được tính, sử dụng công thức điêu chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận (MDRD) được biểu thị
ởbảng 5.
Protein niệu được đánh giá vào lúc thăm khám định kỳ bằng sự phân tích vết màu về
protein/creatinine trong nước tiểu và được xếp loại theo mức độ liên quan trên lâm sàng như
được trình bày ởbảng 6. Một số ítbệnh nhân ởcác nhóm điều trị bất kỳ đã đạt đến ngưỡng
hội chứng thận hư nhưng có tỷ lệ cao hơn các bệnh nhân ởnhóm Certican luôn nhất quán
nằm trong nhóm dưới ngưỡng hội chứng thận hư so với nhóm MPA. Tác dụng theo nồng độ
cho thay liên quan giữa nông độ protein niệu với nồng độ đáy của everolimus, đặc biệt ởcác
trị số nồng độ tối thiểu (Cmin) cao hơn 8ng/mL.
Các phản ứng phụ được ghi nhận thường gặp hơn trong chế độ điều trị bằng Certican được
khuyến cáo (liều thấp hơn) so với nhóm chứng dùng MPA đã nêu ởtrên (Bảng 1). Tỷ lệ
nhiễm virus thấp hơn đối với những bệnh nhân được điều trị bằng Certican chủ yếu là tỷ lệ
ghi nhận thấp hơn của nhiễm CMV (0,7% so với 5,95%) và nhiễm virus BK (1,5% so với
4,8%). Ly
14

Bảng 5 Nghiên cứu A2309: Chức năng thận (GFR được tính theo công thức
MDRD) vào thời điểm 12 tháng (nhóm dân sô theo ýđịnh điêu trị -ITT)
Certican 145mg Certican3,0mg MPA 1,44 g
N=277 N=279 N=277
GFR trung bình 12 tháng 54,6 51,3 52,2
(mL/phút/1,73 m”)
Sai phân trung bình (everolimus – 2,37 -0,89 –
MPA) 7
Khoang tin cay 95% (-1,7, 6,4) (-5,0, 3,2) Quy lỗi trị số GFR bịthiếu luc 12 thang: mat manh ghép =0; chét hoac mat theo déi vé
chức năng thận =LOCF1 (tiệp cận theo cách lây thông tin từ lân thăm khám cuôi cùng 1:
kết thúc điều trị (đến tháng thứ 12)).
MDRD: điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận
Bảng 6 Nghiên cứu A2309: Tỷ lệ protein/creatinine niệu
Loại protein niệu (mg/mmol)
dưới ngưỡng

binh thường hội chứng thận hội chứng
– %(n) nhẹ %(n) hư %(n) thận hư %(n)
Điêu trị (<3,39) (3,39-<33,9) (33,9-<339) (>339)
Tháng thứ Certican 1,5 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
42 mg
(tiêu chí Certican 3 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) trong điêu mg
tri) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1mg/mmol =8,84 mg/g
TED: Tiêu chí điều trị (trị số vào tháng thứ 12 hoặc thông tin từ lần thăm khám cuối cùng)
Ghép tim + p GY
Trong nghiên cứu phase Illvé ghép tim (B253), Certican 1,5 mg/ngay va 3mg/ngày, phối hợp
với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroids, được so sánh với
azathioprine (AZA) 1-3 mg/kg/ngày. Tiêu chí chính làtiêu chí hỗn hợp của tần suất thải ghép
cấp với phân độ ISHLT >3A, thải ghép cấp liên quan với rối loạn huyết động, mắt mảnh
ghép, bệnh nhân chết hoặc mắt theo dõi vào thời điểm 6, 12 và 24 tháng. Tần suất thải ghép
cấp được chứng minh bằng sinh thiết với phân độ ISHLT >3A vào tháng thứ 6là 27,8% đối
với nhóm dùng 1,5 mg/ngày, 19% đối với nhóm dùng 3mg/ngày và 41,6% đối với nhóm dùng
AZA (p =0,003 đối với nhóm 1,5 mg so với nhóm chứng, <0,001 đối với nhóm 3mg so với nhóm chứng). Dựa trên các dữ liệu siêu âm nội mạch động mạch vành đạt được từ một nhóm phụ của dân số nghiên cứu, cả hai liều Certican đều hiệu quả hơn có ýnghĩa thống kê so với AZA trong việc phòng ngừa bệnh mạch máu do ghép cùng loài (được định nghĩa là độ dày nội mạc tối đa tăng >0,5 mm so với mức ban đầu ítnhất ởmột lát cắt tương ứng của chuỗi hình
ảnh ghi lùi tự động), vốn làmột yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mắt mảnh ghép dài hạn.
Tăng creatinine huyết thanh thường gặp hơn ở bệnh nhân sử dụng Certican phối hợp với
ciclosporin đủ liều dạng vinhũ tương so với bệnh nhân dùng AZA. Các kết quả này cho thấy
15

Certican làm tăng độc tính trên thận dociclosporin. Tuy nhién, phan tich thém cho thấy chức
năng thận có thể được cải thiện với việc giảm liều ciclosporin mà không làm mắt hiệu quả
chừng nào các trị số everolimus trong máu vẫn duy trì cao hơn ngưỡng đã nêu. Nghiên cứu
A2411 và A2310 sau đó đã được tiến hành để điều tra điểm này.
Nghiên cứu A2411 là một nghiên cứu ngẫu nhiên trong 12 tháng, biết rõ tên thuốc, trong đó
Certican phối hợp với ciclosporin dạng vinhũ tương giảm liéu va corticosteroid được so sánh
với mycophenolic mofetil (MMF) và ciclosporin dạng vi nhũ tương. liều chuẩn và
corticosteroids ởnhững bệnh nhân mới ghép tim. Nghiên cứu thu dung tổng số 174 bệnh
nhân. Certican (N=92) được khởi đầu với liều 1,5 mg/ngày và liều này được điều chỉnh để
duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu giữa 3-8 ng/mL. Liều MMF (N=84)
khởi đầu là 1.500 mg, 2lằn/ngày. Các liều ciclosporin dạng vinhũ tương được điều chỉnh đến
các nồng độ đáy mục tiêu sau đây (ng/mL):

T
Ciclosporin muc Tháng thứ Tháng Tháng thứ | Tháng thứ | Tháng thứ
tiêu C0 1 thứ 2 3-4 5-6 7-12
|Nhóm Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100
_Nhom MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250
Chức năng thận đã được cải thiện ởphác đồ giảm liều ciclosporin với độ thanh thải creatinin
trung bình (công thức Cockcroft- Gault) luc 6thang: Certican: 65,4 so voi MMF: 72,2 mL/mn,
va lúc 12 thang: Certican: 68,7 so voi MMF: 71,8 mL/mn. Hiéu qua, thé hiện làtỷ lệThai ghép.
cấp đã được chứng minh bằng sinh thiết với phân độ ISHLT >3A, đã được duy trì khi so
sánh hai nhóm lúc 12 tháng (Certican: 22,8% v. MMF: 29,8%).
Nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở A2310 so sánh về hiệu quả và độ an
toàn của hai chế độ điều trị: liệu trình Certican/giảm liều Ciclosporin so với liệu trình tiêu chuẩn
mycophenolat mofetil (MMF)/ciclosporin qua 24 tháng. Việc sử dụng liệu pháp dẫn nhập tùy
thuộc vào từng trung tâm cụ thể, các lựa chọn gồm có hay không liệu pháp dẫn nhập bằng
basiliximab hoặc thymoglobulin. Tắt cả cac bénh nhan déu da ding corticosteroids.
Liều khởi đầu ởhai nhóm Certican là 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày, sau đó được thay đổi từ
ngày thứ 4trở điđể duy trì nồng độ đích everolimus trong máu ởmức lần lượt là3-8 ng/ml va
6-12 ng/ml. Liều MMF là 3g/ngày. Liều ciclosporin được điều chỉnh để duy trì cùng nông độ
đích trong máu như trong nghiên cứu A2411. Nồng độ trong máu của everolimus và
ciclosporin được trình bày trong Bảng 7.
Tuyển dụng cho thử nghiệm trên, nhóm điều trị bằng Certican liều cao sớm kết thúc vì gia
tăng tỷ lệ tử vong trong nhóm điều trị này, donhiễm trùng và các rồi loạn tim mạch, xảy ra
trong vòng 90 ngày đầu tiên sau nhóm phân ngẫu nhiên. Nguyên nhân và hình thái tử vong
trong nhóm liều này không cho thầy sự khác biệt có liên quan đến sự có mặt của điều trị dẫn
nhập
So sánh thống kê được giới hạn để so sánh giữa các nhóm điều trị đã hoàn thành. Mức nồng
độ của thuốc trong máu thực sự đạt được được mô tả trong Bảng 7 I

Bảng 7:Nghiên cứu A2310: Nồng độ trong máu đo được của ciclosporin (CsA) và ao
everolimus
| Lan tham Certican 1,5mgj/liéu giam CsA MMF 3giliều tiêu chuẩn CsA
| khám N=279 N=268
everolimus (Cy ng/mL) ciclosporin (Co ng/mL) | ciclosporin (Co ng/mL)
Nowy 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)
Tháng 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
|Thang 3 | 5,7 (2,3) 209 (86) 245 (90)
|Thang 6 5,5 (2,2) 151 (76) | 202 (72)
16

Lần thăm Certican 1,5mgiliều giảm CsA MMF 3g/liều tiêu chuẩn C
khám N=279 N=268
Tháng 9 5,4 (2,0) 117 (77) 176 (64)
Tháng 12 5,6 (2,5) 102 (48) 167 (66) các sốliệu này làgiá trịtrung bình +SD cua giá trịđođược của Cạ= nồng độđáy
Nguồn: PT-Bang 14.3-1.5, PT- Bang 14.3 -1.7a
Tiéu chi danh gia tién phat về hiệu quả là một biến tổ hợp về thất bại điều trị, bao hàm sự
xuất hiện của bắt kỳ những điều sau đây: đợt thải ghép câp được chứng minh bằng sinh thiết
(BPAR) với phân độ ISHLT >= 3A, đợt thải ghép cấp (AR) liên quan với rối loạn huyết động
(HDC), mắt mảnh ghép/ghép lại, tử vong, hoặc mắt theo dõi. Hiệu quả lúc 12 tháng được thể
hiện trong Bảng 8.

Bảng 8 Nghiên cứu A2310: Tỷ lệ kết cục về hiệu quả theo nhóm điều trị (Nhóm
dân sô nghiên cứu phân tích theo ýđịnh điều tri (ITT) -phan tích lúc 12
tháng)
Certican 1,5mg MMF
N=279 N=271
Tiêu chí về hiệu quả n (%) n (%)
Tiên phát: Tổ hợp về thất bại điều trị 99 (35,1) 91 (33,6)
– Thai ghép cap lién quan voi rối loạn huyết động 11 (3,9) 7(2,6)
– Thai ghép cap xac dinh bang sinh thiét voi phan dé 63 (22,3) 67 (24,7)
ISHLT >= 3A
– Tử vong 22 (7,8) 13 (4,8)
– Mat manh ghép/ghép lai 4(1,4) 5(1,8)
-_ Mắt theo dõi * 9(3,2) 10 (3,7)
Thứ phát:
-_Mắt mảnh ghép/ghép lại, tử vong hoặc mắt theo dõi ** 33 (11,7) 24 (8,9)
Mắt theo dõi ** 11 (3,9) 11 (4,1)
Thải ghép cắp được điều trị bằng kháng thể 13 (4,6) 9(3,3)
Tổ hợp. về thất bại điều trị: các đợt thải ghép cắp được xác định bằng sinh thiết với phân độ ISHLT >=3A, thải ghép cấp (AR) liên quan với rối loạn huyết động (HDC), mắt mảnh ghép/ghép lại, tửvong, hoặc mắt theo dõi.
*Mắt theo dõi về các tiêu chí liên quan (tiên phát hay thứ phát)
Nguồn: PT-Bảng 14.2-1.1a
Tỷ lệtử vong ởnhóm Certican tương đối cao hơn nhóm MMEF chủ yếu là kết quả của sự gia
tăng tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng trong ba tháng đầu ở phân nhóm các bệnh nhân dùng
Certican được điều trị dẫn nhập bằng thymoglobulin. Tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng trong 3tháng
cao hơn một cách đáng chú ýởbệnh nhân dùng Certican so với MMF trong phân nhóm dùng
thymoglobulin đã phản ánh hiệu lực ức chế miễn dịch cao hơn. Sự mat can bằng về tử vong
trong nhóm thymoglobulin đặc biệt rõ ràng trong số các bệnh nhân nhập viện trước ghi ghép
tạng và có thiết bị hỗ trợ tâm thất trái, cho thấy khả năng bị tổn thương lớn hơn ở những
bệnh nhân như vậy với hậu quả của biến chứng nhiễm khuẩn.
Nghiên cứu với siêu âm nội mạch đã được thực hiện trên một phân nhóm bệnh nhân để tìm
hiểu về sự thay đổi độ dày nội mạc bên trong một đoạn của nhánh động mạch vành xuống
trước bên trái (LAD) (so sánh thay đổi tương đối của giá trị lúc 12 tháng với giá trị ban đầu
được thu thập trong 3tháng đầu sau ghép).Các kết quả về sự thay đổi đo được về độ dày nội
mạc tối đa cùng với tỉlệ bệnh nhân bị bệnh lý mạch máu sau ghép tim cùng loài (xác định
bằng độ dày nội mạc tối đa tăng 0,5mm hay hơn nữa) được mô tả trong Bảng 9. by
17

Bảng 9: Sự thay đổi về trị số trung bình của độ dày nội mạc tối đa (mm) từ ban đầu
cho đến sau 12 tháng và tỉlệ bị bệnh lýmạch máu sau ghép tim cùng loài
(Cardiac Allograft Vasculopathy: CAV) theo bệnh lýcủa người hiến tạng và
theo điều trị-phân tích lúc 12 tháng

Certican 1,5mg MMF Giá trị pcủa test t
N=88 N=101 (Certican so với
MMF)
¡Thay đôi vê trung bình của độ dày nội mạc tôi đa (mm) từ ban đâu cho đến lúc 12 tháng
|Trung bình (độ lệch chuẩn) 0,03 (0,05) 0,07 (0,11) <0,001 Trung vi(khoang) 0,02 (-0,12, 0,19) | 0,03 (-0,15, 0,56) Bệnh lý mạch máu sau ghép tim cùng loài (CAV) theo bệnh lýcủa người hiên tạng và theo điều trị Bệnh lýcủa người hiền n/M (%) n/M (%) n/M (%) Tổng số 11/88 (12,5) 27/101 (26,7) 0,018 Người hién có bệnh 10/42 (23,8) 24/54 (44,4) 0,052 Người hiễn không có bệnh 1/46 (2,2) 3/47(6,4) 0,617 Giá trị ban đâu của siêu âm nội mạc được được thực hiện cho dén ngay 105 Giá trip về thay đối sovới ban đầu được sosánh với mức độ có ý nghĩa 0,025 ởcảhai phía. N=số bệnh nhân với Ibiến cố của bệnh lýmạch máu sau ghép tim cùng loài có người hiến tạng có bệnh; M = tổng sốbệnh nhân cóngười hiến tạng có bệnh. Tình trạng tăng độ dày nội mạc mạch vành được giảm đi ởbệnh nhân dùng Certican tương đối tốt hơn so với bệnh nhân dùng MME, rõ ràng là không phụ thuộc vào tuổi, giới tính, có đái tháo đường hay không và nồng độ cholesterol huyết thanh tối đa quan sát được ởtháng thứ 12. Trong suốt quá trình của nghiên cứu A2310, chức năng thận, được đánh giá bằng độ lọc cầu thận (GFR) ước tính theo công thức MDRD, thấp hơn có ý nghĩa thống kê là 5,5 mL/phút/1,73m2 (khoảng tin cậy 97,5% là -10,9; -0,2) ở nhóm everolimus 1,5mg vào tháng thứ 12 Dữ liệu gợi ýrằng sự khác biệt quan sát được chủ yếu liên quan với nồng độ tồn lưu của ciclosporin.Sự khác biệt được giảm xuống còn 3,6 mL/phúV1, 73m? và không có ýnghĩa thống kê (khoảng tin cậy 97,5% là-8,9; 1,8) ởnhững trung tâm mà nồng độ ciclosporin trung bình ở nhóm bệnh nhân dùng Certican tháp hơn ởnhóm được phân ngẫu nhiên làm đối chứng, như đã được khuyến cáo Hơn nữa, sự khác biệt chủ yếu phát sinh trong tháng đầu tiên sau ghép khi mà tình trạng huyết động của bệnh nhân vẫn còn chưa ổn định vốn có thể là yếu tố gây nhiễu cho việc phân tích chức năng thận. Sau đó, mức giảm của độ lọc cầu thận từ tháng thứ 1đến tháng 12 ở nhóm everolimus nhỏ hơn đáng kể so với nhóm chứng (-6,4 so với -13,7mL/phút, p=0,002). Z Đạm niệu, biểu thị bằng nồng độ creatinin niệu :protein niệu đo từ mẫu nước tiểu tại chỗ, có khuynh hướng cao hơn ởbệnh nhân được điều trị bằng Certican. Giá trị dưới ngưỡng thận hư được quan sát thấy ở22% các bệnh nhân dùng Certican so với 8,6% các bệnh nhân MMF. Các mức độ thận hư cũng được báo cáo (0,8%), tương ứng với 2bệnh nhân ởmỗi nhóm điều trị 18 Các phản ứng bắt lợi ởnhóm everolimus 1,5mg trong nghiên cứu A2310 nhất quán với các phản ứng bắt lợi của thuốc được trình bày ởBảng 1.Tỉ lệnhiễm siêu vithấp hơn ởcác bệnh nhân điều trị bằng Certican chủ yếu bắt nguồn từ tỉlệ nhiễm trùng CMV được báo cáo thấp hơn MMF (7,2% so với 19,4%). DƯỢC ĐỘNG HỌC Hâp thu Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ everolimus trong máu ởbệnh nhân ghép tỷ lệtheo liều ởmức liều 0,25-15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là0,90 (0,76-1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên tỷsố diện tích dưới đường cong nồng độ (AU©). Tác dụng của thức ăn: Nồng độ cao nhất trong huyết tương giảm 60% và diện tích dưới đường cong nồng độ của everolimus giảm 16% khi thuốc được dùng với bữa ăn giàu chất béo. Để làm giảm thiểu sự biến thiên, nên luôn dùng Certican với thức ăn hoặc luôn dùng không có thức ăn. Phân bố Tỷ số everolimus trong máu-huyết tương phụ thuộc vào nồng độ ởmức 5-5000 ng/nL là 17%- 73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ởngười khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Thể tích phân bố liên quan với giai đoạn cuối (V;/F) ởbệnh nhân ghép thận ở giai đoạn duy trì là342 +107 L. Chuyên hóa Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và P-glycoprotein. Các đường chuyển hóa chính được nhận biết ở người là mono-hydroxyl hóa và O-dealkyl hóa. 2chất chuyển hóa chính được hình thành do sự thủy phân lactone vòng. Everolimus là một thành phần chính lưu thông trong máu. Không có chất nào trong hai chất chuyển hóa chính có thể góp phần đáng kể vào hoạt động ức chế miễn dịch của everolimus. Bài tiêt Sau khi dùng một liều đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng đang dùng ciclosporin, hầu hết phóng xạ (80%) được phát hiện trong phân, và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết trong nước tiểu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu hoặc phân. Dược động học ở trạng thái ồn định Dược động học giống nhau ởbệnh nhân ghép than và ghép tim dùng everolimus 2lằn/ngày cùng với ciclosporin dạng vinhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được sau 4ngày, với sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu gấp 2-3 lần khi so với sự tồn lưu thuốc sau khi dùng liều đầu tiên. Thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tma) xảy ra 1-2 giờ sau khi dùng thuốc. Ở liều 0,75 mg, 2lan/ngay, néng dé cao nhat trong huyét tuong (Cmax) trung binh là 11,1 +4,6, ởliều 1,5 mg, 2lan/ngay, Cmax trung binh la 20,3 +8ng/mL, va diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình là 75 +31 ngegiờ/mL ởliều 0,75 mg 2 lan/ngay va AUC trung bình là 131 +59 ngsgiờ/mL ở liều 1,5 mg, 2lằn/ngày. Ở liều 0,75 mg, 2 laningay, nồng độ đáy trong máu trước khi dung thuéc (Cin) trung bình là4,1 +2,1 ng/mL và ởliều 1,5 mg 2lằn/ngày, C„¡ạ trung bình là 7,1 +4,6 ng/mL. Nồng độ everolimus tồn lưu vẫn giữ ổn định theo thời gian trong năm đầu sau khi ghép. Cự, có liên quan đáng kể với AUC, tạo ra một hệ số tương quan giữa 0,86 và 0,94. Dựa trên phân tích dược động học ởnhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) là 8,8 L/giờ (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 27%) và thể tích phân. bố chủ yêu (Ve/f) là 110 L(độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 36%). Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28 + 7 giờ. +2 Suy gan 19 So với diện tích dưới đường cong (AUC) của everolimus ởnhững người có chức năng gan bình thường, AUC trung bình của 7bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A) cao hơn 1,6 lần; diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình ở2nhóm gồm 8bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm B) được nghiên cứu độc lập cao gap 2,1 va 3,3 lần,AUC trung bình ở6bệnh nhân suy gan nặng (chi s6 Child-Pugh nhém C) tang cao hơn 3,6 lan. Đối với bệnh nhân Suy gan nhẹ (chỉ số Child-| -Pugh nhóm A) liều dùng nên giảm còn 2/3 liều thông thường. Đối với bệnh nhân |Suy gan vừa và nặng (chỉ số Child- -Pugh nhóm Bhay C) liều dùng nén giảm còn một nửa liều thông thường. Các điều chỉnh liều hơn nữa nên dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem phần Liều lượng và cách dùng). Suy thận Suy thận sau khi ghép (hệ số thanh thải Creatinine Cl.;¿; =11-107 mL/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus. Trẻ em Hệ số thanh thải đường uống CL/F của everolimus tăng tuyến tính với tuổi của bệnh nhân ạ- 16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49-1,92 m?) và cân nặng (11-77 kg). CL/F ởtrạng thai on định là 10,2 + 3 L/giờ/m” và thời gian bán thải là30 +11 giờ. 19 bệnh nhỉ (1-16 tuổi) mới ghép thận đã dùng Certican dạng viên nén phân tán với liều 0,8 mg/m? (tối đa 1,5 mg) 2lằn/ngày với ciclosporin dạng vinhũ tương. Những bệnh nhỉ này đạt được AUC của everolimus là87 + 27 ngesgiờ/mL giống với người lớn dùng 0,75 mg, 2lằn/ngày. Nồng độ đáy (C0) ởtrạng thái ổn định là4,4 +1,7 ng/mL. Người cao tuổi Sự giảm giới hạn về hệ số thanh thải đường uống của everolimus là 0,33% mỗi năm được ước tính ởngười lớn (mức tuổi đã nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không cần xem xét điều chỉnh liều. Chủng tộc Dựa trên phân tích về dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) về trung bình cao hơn 20% ởbệnh nhân da đen ghép tạng (xem phần Liều lượng và cách dùng). Mối liên quan giữa nồng độ thuốc tồn lưu và đáp ứng Nồng độ đáy (C0) trung bình của everolimus sau khi ghép 6tháng đầu có liên quan với tỷ lệ thải ghép cấp đã được xác định bằng sinh thiết và với tỷ lệ giảm tiểu cầu ởbệnh nhân ghép thận và ghép tim (xem Bảng 10) Bảng 10 Ghép thận Nồng độ đáy (C0) (ng/mL) 53,4 3,5-4,5 4,6-5,7 B,8-77 | 7,8-15,0 |Không bịthải ghép. 68% 81% 86% 81% 91% Giảm tiểu cầu (< 100 x 10% 9% 7% 14% 17% 109/L) | Ghép tim Nồng độ day (CO) (ng/mL) | <35 | 36-53 | 5,473 | 74-102 | 10,3-21,8 Không bịthải ghép | 88% 69% 80% 85% 85% ¡Giảm tiểu cầu (< 75 x107L) | 5% 5% 6% 8% 9% CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng của everolimus đã được đánh giá ởchuột nhắt, chuột cống, lợn con, khỉ và thỏ. Các cơ quan đích chính là hệ sinh sản ở giống đực và cái (thoái hóa tiểu quản tinh hoàn, giảm lượng tinh trùng trong teo mào tinh hoàn và teo tử cung) ởnhiều loài, và 20 chỉ ởchuột cống làởphổi (tăng đại thực bào ởphế nang) và mắt (đục đường khớp trước của thủy tinh thé). Những thay đổi nhỏ ởthận gặp ởchuột cống (tăng cao lipofuscin ởbiểu mô ông thận liên quan đến tuổi già và làm nặng thêm các tổn thương có sẵn ởchuột nhắt). Chưa thấy độc tính với thận khỉ hoặc lợn con. Everolimus dường như làm nặng thêm các bệnh có sẵn một cách tự phát (viêm cơ tim mạn tính ởchuột cống, nhiễm virus coxsackie ởhuyết tương và tim của khỉ, nhiễm ký sinh trùng coccidium ởđường tiêu hóa của lợn con, tổn thương da ởchuột nhat va khi). Những phát hiện này thường quan sát thấy ởcác nồng độ thuốc tồn lưu toàn thân trong mức thuốc tồn lưu khi điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ các phát hiện ởchuột cống xảy ra dưới mức thuốc tồn lưu khi điều trị do sự phân bố cao vào các mô. Ciclosporin phối hợp với everolimus đã làm tăng nòng độ everolimus tồn lưu toàn thân và tăng độc tính. Chưa có cơ quan đích mới ởchuột công. Trên khỉ đã thây xuât huyêt và viêm động mạch ởmột vài cơ quan. Trong một nghiên cứu về sinh sản ở chuột cống đực, hình thái học của tinh hoàn bị ảnh hưởng ởliều 0,5 mg/kg và cao hơn, sự chuyển động của tinh trùng, số lượng tinh trùng và nông độ testosterone trong huyết tương bị giảm ởliều 5mg/kg trong mức của lượng thuốc tồn lưu khi điều trị và gây ra giảm khả năng sinh sản ởgiống đực. Có dấu hiệu về tính thuận nghịch. Vô sinh ở_giống cái không bị ảnh hưởng, nhưng everolimus đi qua nhau thai và gây độc đối với thai. Ở chuột cống, everolimus gây độc cho phôi/thai ở mức nồng độ thuốc tồn lưu toàn thân dưới mức tồn lưu khi điều trị, biểu hiện dưới dạng tử vong và giảm trọng lượng thai. Tỷ lệ thay đổi ởbộ xương và dị dạng tăng lên ởliều 0,3 và 0,9 mg/kg (vi du khe hở xương ức). Ởthỏ, thấy rõ độc tính phôi do tăng tiêu phôi giai đoạn cuối. Các nghiên cứu về độc tính gen bao gồm các tiêu chí về độc tính gen liên quan cho thấy không có dấu hiệu gây đứt gãy nhiễm sắc thể hoặc gây đột biến. Sử dụng everolimus đến 2 năm không thấy bat ky kha nang gây ung thư nào ởchuột nhắt và chuột cống cho đến các liều cao nhất tương ứng với 8,6 lần và 0,3 lần của nồng độ thuốc tồn lưu ước tính trên lâm sảng. TƯƠNG KY + Chưa được ghi nhận. HẠN DÙNG 36 tháng kê từ ngày sản xuât. BẢO QUẢN Không bảo quản trên 30C. _- Giữ thuốc trong bao bìgôc đề tránh ánh sáng và tránh âm. Đẻ thuốc xa tầm tay và tam nhìn của trẻ em. Không dùng Certican quá hạn sử dụng được ghi “EXP” trên nà bị ey Rie QUY CÁCH ĐÓNG GÓI PHÔ CỤ€ TRƯỞNG Certican 0,25 mg: Hộp 6vỉx10 viên nén. Negivers Wen C2 2 Certican 0,5 mg: Hdp6 vix10 vién nén. Certican 0,75 mg: Hộp 6vỉx10 viên nén. Certican 1,0 mg: Hdp 6 vix 10 vién nén. 21 TIEU CHUAN Nha san xuat NHA SAN XUAT Novartis Pharma Stein AG Schaffhauserstrasse CH-4332 Stein, Switzerland Cho Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland Tờ hướng dẫn sử dung cho quốc tế Ngày phát hành thông tin: 23 tháng 1năm 2012 ® =Nhãn hiệu đã đăng ký LOUIS-GEORGES LASSONNERY Chief Representative The Representative Office of Novartis Pharina Services AG iriHOMC Z 22 Tre..i.evC ` y