Thuốc Certican 0.25mg: thành phần, liều dùng

` 213/82
BỘ Y TẾ
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
DA PHE DUYET

Lan dau:..O8/. Bisel ded,

——Rx¬TRuẩb” ántheo đơn | – Certicad @2Šwng. SĐÐK: XX-XXXX-XX i VAN PHÍíậjB) †6hền nén. Mỗiviên nénchữa 0,25 mgeverolimus png,chống chỉđịnh: xin đọctrong tờhưởng dẫnsửdụng 3)Xem “LOT”, ‘MED””, “EXP” trén baobì ày01củatháng héthạnintrên baobi 7

sactragse, 4332 Stein, Switzerland. MEX BÌNH DƯƠNG IPII,Đường số3,KCN Việt Nam-Singapore 2,Thủ Dầu Một, tinhBinh Duong taytrẻem.Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khidùng. ông tinkhác xinxem trong tờhướng dẫn sửdụng kèm theo
Uy NOVARTIS €:
õ O2 š
y CERTICAN® 0,25 mg m3 Everolimus s88 = BEE 925 338 Ns 60Tabletten/comprimés/ ask số tablets/comprimidos Ệ ®BZ

U, NOVARTIS
(2z CEiSTICAANF 0,25 mg sã ZT Everolimus
Se 60Tabletten/comprimés/tablets/comprimidos
= = —— ———:
Ù/ NOVARTIS

ŒN71714ã1

Zum Einnehmen eArzneimittel fiirKinder unzuganglich aufbewahren. Nicht iiber 30°C lagern VAN PHON = InderOriginalverpackung aufbewahren, umdenInhalt vorLicht und Feuchtigkeit zuschiitzen ^¬ —. Voieorale eTenir hors đelaportée etdelavuedesenfants ĐẠ ỊDIEN cv Aconserver aunetempérature nedépassant pas30°C THANH PH@ eS Aconserver dans l’emballage d’originea |’abri delalumiére etdeI’humidité a -¿ E. FororaluseeKeep outofthereach andsight ofchildren 0CHI MIN aes Donotstore above 30°C. Store intheoriginal package inorder toprotect from light andmoisture E= ViaoraleMantener fuera delalcance ydelavista delosniños. Noconservar atemperatura superior a30 Conservar enelenvase original para preservarlo delaluzydelahumedad 1Tabl./tabl./compr.: 0,25 mgeverolimus, 2mglactos. monohydr., 51mgtactos. anhydr., butylhydroxitoluen. (E321) etconstit. q.s. Novartis Pharma AG,Basle, Switzerland
— LOUIS-GEORGES LASSONNERY
Cief Representative
Te Representative Office of
Novariis Pharina Services AG inHOMC |

————>——->a—-a— —->—-—————-—- —-—_ -a>———>—>— ———x———_——_—-—— ——— ———_— TT TT TT— — — —— eet
‘fT ưa 17 aera. |Y) chem. 1 1 thor ï
SE SỨ) | le |le | (Galo Satan) ertican can ertican riican ertican

Yor A2E A-2E OOF [aWaiml OOF. ®^-2E pan UZ7 mg —U.JTng Ữ.ZJTnE UZ mg Ữ.Z2TnE Ú.Z7T†nE Ữ.Z7TnE UZ mg everolimus everolimus everolimus everolimus everolimus everolimus erolimus erolimus
Ara 4 : Abin OVA i
a ces | (Gare a can fs Fosstican 2 Corticar® S
ea on Afe’Ni se) J1 mi fener | teardy Cain =a . 5 AVEO 5 “ ” ti . ere BL gio |_ [[;Ƒkwerdhfts „/IỆNGvenh HS LÍ ERxNà, us J,Rwerollms: ¿a 71Il :†RHQ đ| Tờ ‘NPE OY Để -NHBHO f£ X TP: –
F uc hy: V P ONGBR | oh `- SUN GRAB vo Niciila 7 O t A VÀ‘Ds œ Càxcànà ` Áefftai” tên F Si an” NF, zee bến an” x Sỉ an
629g Š 0:25 mỹ 125 Tp} 8 02 ng 92 346Lđ25 ng 6 125 Ne 5 A o S448 a rains 7 ssai us everolt => Eevwerolimus ever 5 everolimus erolimus 7 © g. 6 7 ọ > =. QaR Sim NON an 4 = =. (Certican ertican ertican® ertican® 8 N (oor 0-986. Aor -2E ° ® Ú. Ủ-ZJ1mg Ữ.Z2TTE Ủ.Z7†ng 2 verolimus verolimus erolimus a

H

= Ss
SEG i oe
Pla HANH pro Jo hñ UY: ie mee
ey
oo
EXP/LOT/M
=
Laufrichtung Folie

LOUIS-GEORGES LASSONNERY
Chief Representative
The Representative Office of
Novartis Pharina Services AG in,HCMC

Uy NOVARTIS
Rx – Thuốc ban theo don
Certican®
Thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc
THÀNH PHÀN
Certican 0,25 mg:
Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 0,25 mg everolimus.
Certican 0,5 mg:
Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 0,5 mg everolimus.
Certican 0,75 mg:
Hoạt chât: Môi viên nén chứa 0,75 mg everolimus
Certican 1,0 mg:
Hoạt chất: Mỗi viên nén chứa 1,0 mg everolimus.
Tá dược cho tất cả các hàm lượng: Hydroxytoluene butyl hóa, magnesi stearat, lactose
monohydrat, hypromellose, crospovidone, lactose khan.
DANG BAO CHE
Certican 0,25 mg: Vién nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cam thach, tron, det voi go xién,
có khắc chữ “C” trên một mặt và chữ “NVR” trén mat kia.
Certican 0,6 mg: Viên nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cẩm thạch, tròn, dẹt với gờ xiên,
có khắc chữ “CH” trên một mặt và chữ “NVR” trén mat kia.
Certican 0,75 mg: Viên nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cẩm thạch, tròn, det với gờ xiên,
có khắc chữ “CL” trên một mặt và chữ “NVR’ trên mặt kia.
Certican 1,0 mg: Viên nén màu trắng đến hơi vàng, có vân cẩm thạch, tròn, dẹt với gờ xiên,
có khắc chữ “CU” trên một mặt và chữ “NVR’” trên mặt kia.
CHỈ ĐỊNH
Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ởbệnh nhân người lớn có nguy cơ về
miên dịch từ thập đên trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen. Certican
nên dùng phôi hợp với ciclosporin dạng vinhũ tương và với corticosteroid.
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Việc điều trịbằng Certican chỉ nên khởi đầu và duy trì do các thầy thuốc có kinh nghiệm về
điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người quyết định việc theo dõi nồng độ
everolimus trong máu toàn phần.
Người lớn

Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2lằn/ngày đối với nhóm ghép thận và ghép tim nói
chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép. Liều Certican hàng ngày nên luôn chia làm
2lần uống (2 lằn/ngày). Certican nên được dùng một cách hằng định nghĩa làhoặc luôn cùng
thức ăn hoặc luôn không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời
với ciclosporin dạng vinhũ tương (xem phần Theo dõi nồng độ thuốc điều trị).
Certican chỉ dùng đường uống.
Nên nuốt nguyên cả viên Certican với một lynước và không nghiền trước khi dùng. Đối với
những bệnh nhân không thể nuốt nguyên cả viên thì cũng có sẵn Certican dạng viên nén
phân tán (xem tờ hướng dẫn sử dụng đối với viên nén phân tán Certican).
Bệnh nhân đang dùng Certican có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu,
sự dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng phối hợp và tình trạng
lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày (xem phan Theo dõi thuốc
điều trị).
Bệnh nhân da đen
Tần suất của các đợt thải ghép cắp được xác định bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ởbệnh
nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh
nhân
da đen có thể cần một liều Certican cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả
đạt được ởbệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn (xem phần
Dược động học). Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn rất hạn chế không cho phép
có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.
Sử dụng ởtrẻ em và thiếu niên
Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Certican cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho
bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ítthông tin ởbệnh nhi ghép thận (xem
phần Dược động học).
Bệnh nhân cao tuôi (> 65 tuổi)
Chưa có nhiều kinh nghiệm lâm sàng ởbệnh nhân 265 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác
biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân >65-70 tuổi khi so với người
trưởng thành trẻ tuổi hơn (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân suy thận – ;
Không cân điêu chỉnh liêu (xem phân Dược động học).
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ởbệnh
nhân
bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A),
nên giảm liều đến khoảng 2/3 của liều thông thường. Đối với bệnh nhân bịsuy gan vừa hoặc
nặng (chỉ: s6 Child-Pugh nhom Bhoac C), nén giam liều đến khoảng 21⁄2của liều thông thường.
Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi nồng độ thuốc điều trị (xem phần Dược
động học).
Theo dõi nồng độ thuốc điều trị
Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nòng độ thuốc điều trị trong máu toàn phần. Dựa trên
phân tích về nồng độ thuốc tồn lưu-hiệu quả và nồng. độ thuốc tồn lưu-độ an toàn, đã ghi
nhận những bệnh nhân đạt được nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần >
3,0 ng/mL có tỷ lệthấp hơn về thải ghép cap được xác định bằng sinh thiết ởcả ghép thận và
ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (C0) dưới 3,0 ng/mL. Giới hạn trên của mức điều
trị được khuyến cáo là 8ng/mL. Chưa có nghiên cứu về mức trên 12 ng/mL. Những mức
khuyến cáo này đối với everollimus được dựa trên phương pháp sắc ký.
Điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ởbệnh nhân bị suy
gan, trong khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng và chất ức chế mạnh CYP3A4, khi
2

chuyển Sang thuốc khác và/hoặc nếu liều ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phần Tương tác
thuốc). Nồng độ everolimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dạng viên nén phân tán
Lý tưởng là nên điều chỉnh liều Certican dựa trên nồng độ đáy (C0) đạt được >4-5 ngày sau
khi thay đổi liều dùng trước đây. Vìciclosporin tương tác với everolimus, nồng độ everolimus
có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm rõ rệt (tức lànồng độ đáy (C0) < 50 ng/mL). Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép thận Không nên dùng Certican trong thời gian dài cùng với các liều ciclosporin đầy đủ. Nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Certican làm cải thiện chức năng thận. Dựa trên kinh nghiệm đạt được từ nghiên cứu A2309, giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đầu ngay sau khi ghép với nồng độ đáy khuyến cáo trong máu như sau: Ghép thận: nồng độ đáy mục tiêu khuyến cáo của ciclosporin trong máu Nông độ đáy mục tiêu ciclosporin Co (ng/mL)_ Tháng thứ 1 Tháng thư 2-3 Tháng thứ 4-5 Tháng thứ 6-12 Nhóm Certican 100-200. 75-150 50-100 25-50 (Nông độ được tính ởtrên được trình bày trong phần Dược lực) Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc trên 3ng/mL. Có các dữ liệu hạn chế liên quan liều dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 50 ng/mL, hoặc nồng độ ciclosporin trong máu đo được 2giờ sau khi dùng (C2) dưới 350 ng/mL, trong giai đoạn duy trì. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp sự giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu, việc tiếp tục dùng Certican nên được cân nhắc lại. Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy tri nên bắt đầu giảm liều ciclosporin lúc 1 tháng sau khi ghép dù dung nạp để cải thiện chức năng thận. Nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc néu hệ số thanh thai creatinine theo tinh toán <60 mL/phút, cần điều chỉnh chế độ điều tri. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin cần dựa vào kinh nghiệm đạt được trong nghiên cứu 2411 và được xác nhận trong nghiên cứu 2310, trong đó Certican được dùng cùng với ciclosporin với nồng độ đáy mục tiêu (C0) của ciclosporin trong máu giảm như sau: Ghép tim: cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu trong máu được khuyến cáo của ciclosporin Nông độ đáy mục tiêu Ciclosporin CO Thángthứ Thángthứ Thángthứ Thángthứ Tháng thứ (ng/mL) 1 2 3-4 5-6 7-12 Nhom Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 (Nồng độ được tính ởtrên được trình bày trong phần DƯỢC LỰC) Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái hằng định bằng hoặc trên 3ng/mL. Ở bệnh nhân ghép tim, các dữ liệu liên quan đến liều Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin giảm xuống 50-100 ng/mL sau 12 tháng còn hạn chế. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp việc giảm nồng độ tồn lưu của ciclosprin, việc tiếp tục dùng Certican cần được xem xét lại CHÓNG CHỈ ĐỊNH - - Chống chỉ định dùng Certican ởbệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bắt kỷ thành phần nào của tá dược. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI SỬ DỤNG Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác si. Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ. Kiểm soát ức chế miễn dịch Trong các thử nghiệm lâm sàng, Certican đã được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vị nhũ tương, basiliximab và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phối hợp Certican với các thuốc ức chế miễn dịch khác so với những chất này. Certican chưa được nghiên cứu day đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch. Kết hợp với liệu pháp dẫn nhập bằng thymoglobulin Cần thận trọng với việc sử dụng thymoglobulin (globulin thỏ kháng thymocyte) như liệu pháp dẫn nhập và chế độ điều trị Certican/ciclosporin/steroid. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở người được ghép tim (nghiên cứu A2310, xem phần DƯỢC LỰC HỌC), đã quan sát thay tỈlệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng tăng lên trong ba tháng đầu tiên sau khi ghép ởphân nhóm bệnh nhân đã dùng liệu pháp dẫn nhập với globulin thỏ kháng thymocyte kết hợp với Certican, steroid và ciclosporin ởnồng độ máu được khuyến cáo cho việc ghép tim (cao hơn so với ghép thận). Điều này liên quan đến tỷ lệtử vong cao hơn ởcác bệnh nhân phải được nhập viện cùng với cần đến thiết bị hỗ trợ tâm thất trước khi ghép, cho thấy rằng các bệnh nhân này có thể đặc biệt nhạy cảm với ức chế miễn dịch tăng cường. Nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng cơ hội Trên bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Certican, có sự gia tăng nguy cơ nhiễm trùng đặc biệt là nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (vi khuẩn, nắm, virus, động vật đơn bào). Đã có báo cáo về nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng gây tử vong ởbệnh nhân được điều trị bằng Certican (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN). Trong các nhiễm trùng cơ hội mà bệnh nhân điều trị ức chế miễn dịch dễ bịnhiễm có thể kể đến polyomavirus bao gồm bệnh thận liên quan đến virus BK, có thể dẫn đến mát thận ghép và bệnh lýchất trắng não đa ỗtiến triển (PML) liên quan đến virus JC có khả năng gây tử vong. Những nhiễm trùng này thường liên quan với tổng lượng thuốc ức chế miễn dịch sử dụng, cần được chẩn đoán phân biệt với bệnh nhân ức chế miễn dịch có chức năng than ghép suy giảm hoặc có các triệu chứng về thần kinh. Trong các thử nghiệm lâm sàng với Certican, kháng sinh dự phòng viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau ghép tạng. Điều trị dự phòng nhiễm Cytomegalovirus (CMV) được khuyến cáo trong 3 tháng đầu sau ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có gia tăng nguy cơ nhiễm Cytomegalovirus. Suy gan 7 3 Khuyên cáo theo dõi chặt chẽ nồngđộ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phân và điêu chỉnh liều everolimus ởbệnh nhân bịsuy gan (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DUNG). Tương tác với các thuốc ức chế mạnh, chất gây cảm ứng CYP3A4 Không khuyến cáo dùng phổi hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (vi du ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và các chát gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ. Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phan bất cứ khi nào các chất gây cảm ứng hoặc các chất ức chế CYP3A4 được dùng phối hợp hoặc ngừng dùng (xem phân Tương tác thuôc). Ulympho va cac bénh ác tính khác Những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả Cerfican, có nguy cơ cao về phát triển ulymphô bào hoặc các bệnh ác tính khác, đặc biệt là ởda (xem phần Tác dụng không mong muốn). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức chế miễn dịch hơn là với việc sử dụng thuốc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về 4 các utân sinh ởda và nên tránh đến mức thấp nhát việc tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại của mặt trời và sử dụng dẫn xuất chống nắng thích hợp. Tang lipid mau Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng đồng thời Certican và ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglyceride huyết thanh, có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi tình trạng tăng lipid máu và, nếu cần, điều trị bằng các thuốc làm giảm lipid máu và điều chỉnh chế độ ăn kiêng thích hợp (xem phan TUONG TAC). Can xem xét nguy cơilợi ích ởnhững bệnh nhân đã được xác định tăng lipid máu trước khi bắt đầu chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm Certican. Tương tự, cần đánh giá nguy cơ/lợi ích của việc tiếp tục điều trị bằng Certican ởnhững bệnh nhân bị tăng lipid huyết nặng không đáp ứng với thuốc. Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate cần được theo dõi về khả năng xảy ra tiêu cơ vân và/hoặc các tác dụng phụ khác như đã được mô tả trong thông tin kê đơn tương ứng của các thuôc nảy (xem phân TƯƠNG TÁC). Phủ mạch Certican có liên quan với phù mạch. Trong đa số trường hợp, bệnh nhân được ghi nhận đang dùng thuốc phối hợp làchất ức chế men chuyển angiotensin (ACE). Độc tính trên thận Certican phối hợp với ciclosporin đủ liều làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận. Cần giảm liều ciclosporin khi phối hợp với Certican để tránh rối loạn chức năng thận. Theo dõi thường xuyên chức năng thận được khuyến cáo ởtắt cả bệnh nhân. Điều chỉnh chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch thích hợp, đặc biệt cần cân nhắc giảm liều ciclosporin ởbệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh tăng. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác đã biết có tác dụng có hại trên chức năng thận. Protein niệu Việc sử dụng Certican cùng với ciclosporin ởbệnh nhân mới được ghép thận có liên quan với tăng protein niệu. Nguy cơ này gia tăng với nông độ everolimus cao hơn trong máu. Ở những bệnh nhân ghép thận có protein niệu mức độ nhẹ trong khi điều trị duy trì thuốc ức chế miễn dịch bao gồm chất ức chế calcineurin (CNI), đã được ghi nhận protein niệu nặng thêm khi thay thế CNI bằng Certican. Đã quan sát thấy khả năng có thể phục hồi được khi ngưng sử dụng Certican và sử dụng lại CNI. Độ an toàn và hiệu quả của việc chuyển đổi từ CNI sang Certican ởnhững bệnh nhân này chưa được xác định. Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi protein niệu. Huyết khối trong thận ghép Gia tăng nguy cơ huyết khối động mạch và tĩnh mạch thận, dẫn đến mắt mảnh ghép, đã được ghi nhận, hầu hết xảy ra trong vòng 30 ngày đầu sau ghép. Biến chứng đối với khả năng lành vết thương Certican, cũng giống như các chất ức chế mTOR khác, có thể ảnh hưởng đến quá trình lành vết thương, tăng xuất hiện các biến chứng sau ghép tạng như nứt vết thương, tụ dịch và nhiễm trùng vết thương, có thể cần sự chăm sóc thêm bằng phẫu thuật. Unang bạch huyết là phản ứng phụ đã được ghi nhận thường gặp nhất ở bệnh nhân ghép thận và có xu hướng 5 thường gặp hơn ởbệnh nhân có chỉ số khối cơ thể cao hơn. Tần suất của tràn dịch màng ngoài tim và tràn dich mang phdi tăng lên ởbệnh nhân ghép tim. Bệnh vimạch huyết khối/Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/Hội chứng tăng urê tán huyệt Việc sử dụng đồng thời Certican với một chất ức chế calcineurin (CNI) có thể làm tăng nguy cơ hội chứng tăng urê tán huyết/ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khói/bệnh vimạch huyết khối do CNI Bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi không do nhiễm trùng Cần xem xét chẳn đoán bệnh phổi mô kẽ (ILD) ởnhững bệnh nhân có các triệu chứng phù hợp với viêm phổi do nhiễm trùng nhưng không đáp ứng với điều trị kháng sinh và ởnhững bệnh nhân mà các nguyên nhân nhiễm trùng, khối u tân sinh và những nguyên nhân không do thuôc đã được loại trừ qua các thăm dò thích hợp. Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ với Certican đã được ghi nhận, thường hồi phục khi ngưng thuốc, có hoặc không điều trị với glucocorticoid. Tuy nhiên, cũng xảy ra các trường hợp tử vong (xem phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN). Đái tháo đường mới khởi phát Certican đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ đái tháo đường mới khởi phát sau khi ghép tạng. Cần theo dõi chặt chẽ nông độ glucose máu ởbệnh nhân được điều trị bằng Certican Vô sinh ởnam giới Có các báo cáo trong y văn về tình trạng. không, có tỉnh trùng và íttinh trùng có thể phục hồi được ởnhững bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế mTOR. Các nghiên cứu về độc tính tiền lâm sàng đã cho thấy everolimus có thê làm giảm sự sinh tinh trùng, vô sinh ở nam giới phải được xem làmột nguy cơ tiềm ẳn của việc điều trị bằng Certican kéo dài. Nguy cơ không dung nạp với các tá dược Bệnh nhân có các vấn đề ditruyện hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men lactase trầm trọng hoặc bắt thường về hap thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này. TƯƠNG TÁC THUÓC Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ởmột mức độ nào đó ởthành ruột non nhờ CYP3A4. Nó còn làmột cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là chất bơm cho sự thoát ra của nhiều thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và/hoặc PgP. Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các chất ức chế và/hoặc gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Các chất ức chế PgP có thể làm giảm sự thoát ra của everolimus từ tế bào ruột non và làm tăng nồng độ everolimus trong máu. /n vifro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, làm tăng mạnh nông độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzyme này. Vì vậy, cân thận trọng khi dùng phối hợp everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2Dô6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng phối hợp với ciclosporin. €iclosporin (chất ức chế CYP3A4/PgP) Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng phối hợp với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ởnhững người khỏe mạnh, ciclosporin dạng vinhũ tương (Neoral) đã làm tăng diện tích dưới đường cong nòng độ (AUC) của everolimus là 168% (trong khoảng 46%-365%), và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cma.) là 82% (trong khoảng 25%-158%) khi so với dùng everolimus đơn thuần. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và cách dùng). Certican chỉ có ảnh hưởng lâm sàng 6 NNÀ— A "tạ, nhẹ đối với dược động học của ciclosporin ởbệnh nhân ghép thận và ghép tim đang dùng ciclosporin dạng vinhũ tương. Rifampicin (chất gây cảm ứng CYP3A4) Những bệnh nhân khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, sau đó dùng một liêu đơn Certican đã tăng hệ số thanh thải everolimus gần gấp 3lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cma„) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong nông độ (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP) Dùng liều đơn Certican với atorvastatin hoặc pravastatin cho những người khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như độ phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phân trong huyết tương đến một mức độ có liên quan về lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể suy ra đối với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác. Bệnh nhân phải được theo dõi về sự phát triển bệnh tiêu cơ vân và các phản ứng phụ khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các chất ức chế HMG-CoA reductase Midazolam (cơ chất của CYP3A4A) Trong một nghiên cứu tương tác thuốc chéo hai giai đoạn, trình tự cố định, 25 người khỏe mạnh nhận được liều đơn 4mg midazolam đường uông trong giai đoạn 1.Trong giai đoạn 2, họ uống 10 mg everolimus, 1lằn/ngày trong 5 ngày và liều đơn 4mg midazolam với liều cuối cùng của everolimus. Cmax của midazolam tăng 1,25 lan (90% Cl; 1,14-1,37) va AUCi tang 1,30 lằn (1,22-1,39). Thời gian bán hủy của midazolam không thay đổi. Nghiên cứu này chỉ ra rằng everolimus làmột chất ức chế yếu của CYP3A4. Các tương tác khác có thể gặp Các chất ức chế trung bình của CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nắm: fluconazole; các khang sinh nhóm macrolide erythromycin, thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: nelfinavir, indinavir, amprenavir). Các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa everolimus và làm giảm nồng độ everolimus trong máu (ví dụ: St.John's wort (Hypericum perforatum), thuốc chống co carbamazepine, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải ở ngwoi (HIV): efavirenz, nevirapine). Quả bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt động của cytochrome P450 và PgP, vì vậy nên tránh sử dụng. Sự tiêm chủng Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng và vì vậy sự tiêm chủng trong khi điều trị bằng Certican ítcó hiệu quả. Nên tránh sử dụng vacxin sống PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ Có thai Chưa có dữ liệu day đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tính sinh sản bao gồm độc tính phôi và độc tinh đối với thai (xem phần Các dữ liệu an toàn tiền lâm sảng). Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người. Không nên dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích dự tính vượt hẳn nguy cơ có thể có đổi với thai. Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng các phương pháp ngừa thai có hiệu quả trong khi đang dùng Certican và dùng đến 8tuần sau khi ngừng điều trị bằng Certican Cho con bú Chưa rõ có phải everolimus được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng trong các nghiên cứu ởđộng vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó điqua dễ dàng vào sữa của chuột cho con bú. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Certican không nên nuôi con bú. TÁC ĐỘNG CỦA THUÓC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÓN Tần suất các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây trình bày những biểu hiện quan sát được ở những bệnh nhân dùng Certican kết hợp với ciclosporin và các thuốc corticosteroid ởthử nghiệm ởnhiều trung tâm, ngẫu nhiên, có kiểm chứng. Chúng bao gồm 5 thử nghiệm ởtổng số 2497 bệnh nhân mới ghép thận và 3thử nghiệm ởtổng số 1531 bệnh nhân mới ghép tim (theo dân số có ý định điều trị: ITT, xem phần Dược lý). Bảng 1dưới đây gồm các phản ứng phụ có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican đã được ghỉ nhận trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (ghép thận và ghép tim). Trừ khi có lưu ýkhác, những rối loạn này đã được xác định bởi tỉlệtăng ởpha III trong các nghiên cứu so sánh bệnh nhân đang điều trị với phác đồ Certican +ciclosporin với bệnh nhân theo phác đồ ciclosporin mà không điều trị với Certican. Bảng này được soạn theo phân loại cơ quan với tiêu chuẩn của Med DRA. Các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất được xác định như sau: rắt hay gặp: >1/10, hay
gap: >1/100 va <1⁄10, ítgặp: >1/1.000 va < 1/100, hiém gap: >1/10.000 va < 1/1.000, rat hiém gap: <1/10.000. Bảng 1 Những phản ứng phụ có thể hoặc có !ẽ liên quan đến Certican Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng Hay gặp Ítgặp Nhiễm virus, nhiễm vikhuẩn và nhiễm nắm, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Nhiễm khuẩn vết thương Rồi loạn máu và hệ bạch huyết Rât hay gặp Giam bach cau' Hay gap Giam tiéu cau’, thiéu mau’, bénh déng máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng tăng urê tán huyết Ítgặp Tán huyết, Giảm toàn bộ tế bào máuÊ Roi loan tim itgap Tran dich mang ngoai tim? Rồi loạn nội tiết itgap Thiéu nang tuyén sinh duc &nam giới (testosterone giam, FSH va LH tang) Rồi loạn chuyên hóa và dinh dưỡng Rat hay gap Hay gap Tang cholesterol huyét, tang lipid huyét Tang triglyceride huyệt, đái tháo đường mới khởi phát Rôi loạn mạch Hay gặp Hiếm gặp Tăng huyết áp, unang bạch huyết Ỷ, bệnh huyết khối tắc nghẽn tĩnh mạch, huyết khối mảnh ghép) Viêm mạch hủy bạch cầu (leukocytoclast vasculitis)Ê Rồi loạn hô hấp, ngực và trung thất Rat hay gặp Hay gap itgap Tran dịch màng phổi? Bệnh viêm phổi mô kẽ Thắm nhập protein phế nang (pulmonary alveolar proteinosis) Rồi loạn tiêu hóa Hay gặp Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, viêm tụy, nôn, viêm dạ dày/loét miệng. Rồi loạn gan mật Itgap Viém gan, réi loan về gan, vàng da, xét nghiệm chức năng gan bắt thường” Rồi loạn da và mô dưới da Hay gặp Phù thần kinh mạch”, mụn trứng cá, biến chứng ởvết thương do phẫu thuật. Ítgặp Ban Rồi loạn hệ cơ xương và mô liên kết Ítgặp Đau cơ Rồi loạn thận và tiết niệu Thường gặp: Protein niệu” Ítgặp: Hoại tử ống thận, viêm thận bể thận Rôi loạn hệ sinh sản và tuyến vú Thường gặp: |Rối loạn cương Rồi loạn chung và tình trạng tại chỗ dùng thuốc Thường gặp: Phù, đau, chậm lành vết thương L 1Tác dụng phụ thuộc liều dùng đã được xác định hoặc tần suất cao hơn đáng kể đã được ghi nhận, ởnhững bệnh nhân đang dùng 3mg/ngày ?trong ghép tim 3trong ghép thận *tăng y-GT, AST, ALT °Nổi bật ởnhững bệnh nhân đang dùng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) Šcác phát hiện sau khi đưa thuốc ra thị trường Ở các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong đó tổng số 2.781 bệnh nhân đang dùng Certican (1,5 mg hoặc 3mg/ngay) phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác đã được theo dõi trong ítnhất 1năm, tổng cộng có 2,9% phát triển bệnh lýác tính, với 1,2% phát triển bệnh lýác tính ởda và 0,40% phát triển ubạch huyết hoặc bệnh tăng sinh mô bạch huyết. Các phản ứng phụ xảy ra có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu then chốt, creatinine huyết thanh tăng thường được thấy hơn ởnhững bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosperin đủ liều dạng vinhũ tương so voi những bệnh nhân ởnhóm chứng. Tần suất chung của các phản ứng phụ giảm cùng với việc giảm liều ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần DƯỢC LỰC HỌC-Các nghiên cứu lâm sàng). Dữ liệu về độ an toàn của Certican trong các thử nghiệm trong đó thuốc được dùng cùng với ciclosporin đã giảm liều tương tự với các dữ liệu đã được mô tả trong 3 nghiên cứu then chết sử dụng ciclosporin đủliều, ngoại trừ tăng creatinine ítgặp hơn, giá trị trung bình và trung vị của. creatinine huyết thanh thấp hơn trong các nghiên cứu phase III khac. Da ghi nhan ty lệ nhiễm virus thắp hơn, chủ yếu là nhiễm virus CMV ở bệnh nhân ghép tim và ghép thận và nhiễm BK ở bệnh nhân ghép thận, với chế độ điều trị ức chế miễn dịch dựa trên Certican được khuyến cáo hiện nay (xem phan DƯỢC ĐỘNG HỌC-Các nghiên cứu lâm sàng) Các trường hợp bệnh phổi mô kẽ, làm nghĩ đến viêm trong nhu mô phổi (viêm phối) vàihoặc xơ hóa không do nhiễm trùng, một số trường hợp đưa đến tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân đang dùng rapamycins và các dẫn xuất của chúng, kể cả Certican. Thông thường tình trạng này qua đi sau khi ngưng Certican và/hoặc khi sử dụng thêm glucocorticoid. Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. QUA LIEU . - Trong các nghiên cứu ởđộng vật, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thập Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ởchuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn). Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều ở người. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhằm 1,5 mg everolimus ởmột trẻ 2tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cấp tính có thê chấp nhận được. Nên khởi đầu bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tat cả trường hợp quá liều. DƯỢC LỰC HỌC Everolimus, một chất ức chế tin hiệu tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép cùng loài trong các mô hình nghiên cứu ởloài gam nhắm và động vật linh trưởng không phải người về ghép cùng loài. Nó có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào Thoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interleukin đặc hiệu đối với tế bảo T, ví dụ interleukin-2 và interleukin-15. Everolimus ức chế con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào vốn thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được kích hoạt do sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng tế bào Tvào các thụ thể. Sự ngăn chặn con đường dẫn truyền này do everolimus làm cho các tế bào bịngừng lại ởgiai đoạn G; của chu kỳ tế bảo. 10 ⁄Z Ở mức phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein FKBP-12 của bào tương. Khi có sự hiện diện của everolimus thì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase vốn kích thích bởi yếu tố tăng trưởng bịức chế. Vì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase chịu sự kiểm soát của FRAP (còn được gọi là m-TOR, phát hiện này gợi ý làphức hợp everolimus-KFBP-12 gắn vào và do đó làm cản trở chức năng của FRAP. FRAP là một protein điều hòa chính kiểm soát sự chuyển hóa, tăng trưởng và tăng sinh của tế bào; vì vậy sự mắt chức năng của FRAP giải thích cho việc ngừng chu kỳ tế bào gây ra do everolimus. Như vậy everolimus có cách tác dụng khác so với ciclosporin. Trong các mô hình ghép cùng loài tiền lâm sàng, sự kết hợp everolimus và ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng từng chất. Tác dụng của everolimus không bịgiới hạn ởtế bào T. Nói chung everolimus ức chế sự tăng sinh kích thích bởi yếu tố tăng trưởng của tế bào cơ quan tạo huyệt và tế bào không phải cơ quan tạo huyết như tế bào cơ trơn mạchmáu . Sự tăng sinh tế bảo cơ trơn mạch máu kích thích bởi yếu tố tăng trưởng, vốn kích hoạt do sự tổn thương tế bào nội mô và dẫn đến hình thành tân nội mạc mạch đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của thải ghép mạn tính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy sự ức chế hình thành tân nội mạc mạch trong một mô hình ghép cùng loài động mạch chủ ởchuột cống. Các nghiên cứu lâm sàng Ghép thận Certican ở liều cố định 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày phối hợp với các liều chuẩn ciclosporin dang vi nhũ tương và corticosteroid đã được nghiên cứu trong 2thử nghiệm giai đoạn lil ở bệnh nhân mới ghép thận (B201 và B251) Mycofenolate mofetil (MMF) 1g, 2lân/ngày đã được dùng làm chất so sánh. Đồng tiêu chí đánh giá chính Iathat bai về hiệu quả điều trị (thải ghép cấp đã được xác định bằng sinh thiết, mắt mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được) vào lúc 6 tháng và mất mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được vào lúc 12 tháng. Nói chung Certican không kém hơn so với MMF trong các thử nghiệm này Trong nghiên cứu B204, tỷ lệ thải ghép cáp được chứng minh bằng sinh thiết lúc 6 tháng đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là21,6%, nhóm dùng Certican 3mg/ngày là 18,2% và nhóm dùng MMF là 23,5%. Trong nghiên cứu B251, tỷ lệ này đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là 17,1%, nhóm dùng Certican 3mg/ngày là20,1% và nhóm dùng MMF là23,5%. Suy giảm chức năng mảnh ghép cùng loài kèm với creatinine huyết thanh tăng thường được quan sát thấy hơn ởnhững bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với bệnh nhân dùng MMF. Tac dung nay cho thay là Certican làm tăng độc tính thận do ciclosporin. Phân tích nồng độ thuốc-dược lực học cho thấy chức năng thận có thể được cải thiện khi giảm mức tiếp xúc ciclosporin mà vẫn bảo tồn hiệu quả nếu nồng độ đáy của everolimus trong máu vẫn duy trì cao hơn 3ng/mL. Quan niệm này đã được xác nhận sau đó trong 2 nghiên cứu Phase II (A2306 và A2307, bao gồm 237 và 256 bệnh nhân tương ứng) được đánh giá về hiệu quả và độ an toàn của Certican 1,5 mg và Certican 3mg mỗi ngày (đây là liều khởi đầu; các liều kế tiếp dựa trên nồng độ đáy mục tiêu (C0)> 3ng/mL) phối hợp với
giảm nồng độ tồn lưu của ciclosporin.Trong cả hai nghiên cứu, chức năng thận được cải thiện
mà không ảnh hưởng đến hiệu quả.Tuy nhiên trong những nghiên cứu này, không có nhóm
so sánh không dùng Certican
Nghiên
cứu A2309 phase III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, biết rõ tên thuốc, có đối chứng đã
được hoàn tất trong đó 833 bệnh nhân mới được ghép thận được lựa chọn ngẫu nhiên dùng
hoặc một trong hai chế độ điều trị bằng Certican, phân biệt bởi liều dùng, kết hợp với giảm
liều ciclosporin, hoặc một chế độ điều trị chuẩn bằng natri mycophenolate (MPA) +ciclosporin
và điều trị trong 12 tháng. Tắt cả bệnh nhân đều được điều trị dẫn nhập với basilixumab trước
khi ghép tạng và vào ngày thứ 4sau ghép tạng. Steroid có thể được sử dụng theo nhu cầu
sau ghép tạng
11

Liều khởi đầu ở hai nhóm sử dụng Certican là 1,5 mg/ngày và 3mg, 2lằn/ngày, sau đó điều
chỉnh từ ngày thứ 5trở đi để duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu lần lượt
la 3-8 ng/mL va 6-12 ng/mL. Liều natri mycophenolate là 1,44 g/ngày. Các liều ciclosporin
được điều chỉnh phù hợp để duy trì cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu như biểu thị ởbảng 2. Các
trị số đo thực sự về nồng độ everolimus và ciclosporin trong máu (Co và C;) được biểu thị ở
bảng 3.
Mặc dù chế độ điều trị bằng Certican với liều dùng cao hơn có hiệu quả tương đương với chế
độ
điều trị với liều thấp hơn, độ an toàn chung kém hơn và vì vậy không khuyến cáo áp dụng
chế độ điều trị với liều cao hơn.
Chế độ điều trị bằng Certican với liều thấp hơn được khuyến cáo (xem phần LIỄU LƯỢNG
VA CACH DUNG).
Bang 2 Nghiên cứu A2309: Cửa sổ nồng độ đáy mục tiêu của ciclosporin trong
máu
Ciclosporin mục tiêu Co Tháng thứ1 Thángthứ2-3 Tháng thứ4-5 Tháng thứ 6-

(ng/mL) 12
Nhóm Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
Nhóm MPA 200-300 100-250 100-250 100-250
Z
12

Nghiên cứu A2309: Nồng độ đáy đo được của ciclosporin và
everolimus trong máu

¡Nông độ đáy Nhóm Certican (ciclosporin liều tháp) MPA (ciclosporin liều |(ng/mL) chuẩn)
| Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g
|Ciclosporin Néng dé Néng dé | Néngd6 Nòng độ | Nồng độ Nồng độ
co c2 Co c2 co c2
Ngày thứ 7 195 847 192 718 239+ 934+
+ + + + 130 438
106
412 104 319
Tháng thứ 1 173 770 177 762 250 + 992+
+84 + +99 + 119 482
364 378
Tháng thứ 3 122 580 123 548 182+ 821+
+53 + +75 + 65 273
322 272
Tháng thứ 6 88+ 408 80 + 426 163 + 751+
55 + 40 + 103 269
226 225
Thang thứ 9 55+ 319 ¡51+ 296 149+ 648+
24 + 30 + 69 265
172 183
|Thang thứ 12 55+ 291 49+ 281 137+ 587+
38 + 27 + 55 241
155 198
Everolimus (Co muc tiéu 3-8) (Co muc tiéu 6-12)
Ngày thứ 7 45423 83448 –
Tháng thứ 1 53+2,2 86+3,9 – Ly
Tháng thứ 3 6,0+2,7 8.8+3.6 –
Thang thứ 6 5,3 +1,9 8,0+3,1 –
Tháng thứ 9 5,3+1,9 77+2,6 –
Tháng thứ 12 §,342,3 7,943.5 –
Các số làgiá trị trung bình +độ lệch chuẩn (SD) của các trị số đo được với Co =nồng
độ đáy, C2= trị số sau khi dùng 2giờ.
Nguồn: Phụ lục 1: Bảng 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c

Tiêu chí chính về hiệu quả là một biến hỗn hợp về thất bại (thải ghép cắp được chứng minh
bằng sinh thiết, mát mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được). Kết quả được biểu thị ở
bảng 4.
13

Bảng 4 Nghiên cứu A2399: Tiêu chí hỗn hợp và tiêu chí riêng rẽ về hiệu quả
vào thời điểm 6và 12 tháng (tân suât ởnhóm dân sô theo ýđịnh điêu
tri -ITT)
Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg MPA 1,44 g
N=277 N=279 N=277
% (n) % (n) % (n)
6tháng 12 tháng| 6tháng 12 tháng |6tháng 12 tháng
Tiêu chí hỗn hợp (tiêu chí 1°) 19,1 25,3 168 21,5(60)| 18,8 24,2
(53) (70) (47) (52) (67) 0 0 – 0 – 0 % Sai phan (Certican -MPA) 0,4% 1,1% 1,9% 2.7% – – (-6,2, (-6,1, (-8,3 (-9,7 > . ^ 0 Pa 3) . – Khoảng tin cậy (Cl) 95% 6,9) 8,3) 4,4) 4,3)

Tiêu chí riêng rẽ (tiêu chí 2°)

BPAR đã được điều trị 10,8 16,2 10,0 13,3 (37)) 13,7 17,0
(30) (45) (28) (38) (47)
Mat manh ghép 4,0 4,3 3,9 4,7 2,9 3,2
5 (12) (11) (13) (8) (9)
Chết 2,2(6) 2,5(7) | 1,8(5) 3,2(9) | 1,1(3) 2,2(6)
Mắt theo dõi 3,6 (10) 4,3(12) | 2,5(7) 2,5(7) | 1,8(5) 3,2(9)
Tiêu chí phối hợp (tiêu chí 2°)
Mắt mảnh ghép /Chết 5,8 (16) 6,B(18) |5,/7(16) 7,B(21) |4,0(11) 5,4 (15)
Mắt mảnh ghép /Chết / 9,4 40, 8,2 40,0 5,8 8,7
Mắt theo dõi (28 8 (23) (28) (16) (24)
) (30) mo =tháng, 4= chính, 2°= phụ, Cl= khoảng tin cậy, biên độ không kém hơn: là 10%
Tiêu chí hỗn hợp: thải ghép câp được chứng minh bằng sinh thiết (BPAR) đã được
điều trị, mất mảnh ghép, chết, hoặc mắt theo dõi (FU)
Những thay đổi về chức năng thận, như được biểu thị bằng tốc độ lọc của cầu thận (GFR) đã
được tính, sử dụng công thức điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận (MDRD) được biểu thi
ởbảng 5.
Protein niệu được đánh giá vào lúc thăm khám định kỳ bằng sự phân tích vết màu về
protein/creatinine trong nước tiểu và được xếp loại theo mức độ liên quan trên lâm sàng như
được trình bày ởbảng 6. Một số ítbệnh nhân ởcác nhóm điều trị bất kỳ đã đạt đến ngưỡng
hội chứng thận hư nhưng có tỷ lệ cao hơn các bệnh nhân ởnhóm Certican luôn nhất quán
nằm trong nhóm dưới ngưỡng hội chứng thận hư so với nhóm MPA. Tác dụng theo nồng độ
cho thấy liên quan giữa nồng độ protein niệu với nồng độ đáy của everolimus, đặc biệt ởcác
trị số nồng độ tối thiểu (Cmin) cao hơn 8ng/mL.
Các phản ứng phụ được ghi nhận thường gặp hơn trong chế độ điều trị bằng Certican được
khuyến cáo (liều thấp hơn) so với nhóm chứng dùng MPA đã nêu ởtrên (Bang 1). Ty lé
nhiễm virus thấp hơn đối với những bệnh nhân được điều trị bang Certican chu yếu làtỷ lệ
ghi nhận thấp hơn của nhiễm CMV (0,7% so với 5,95%) và nhiễm virus BK (1,5% so với
4,8%).

Bang 5 Nghiên cứu A2309: Chức năng thận (GFR được tính theo công thức
MDRD) vào thời điểm 12 tháng (nhóm dân số theo ýđịnh điều trị -ITT)
Certican1,5mg Certican3,0mg MPA1,44g
– _ _ N=277 N=279 N=2Z77 |
GFR trung bình 12 tháng 54,6 51,3 s22
(mL/phút/1,73 m?)
Sai phân trung bình (everolimus – 237 -0,89 –
MPA) 5
Khoảng tin cậy 95% (1,7, 6,4) (-5,0, 3,2) Quy lỗi trị số GFR bịthiếu lúc 12 tháng: mắt mảnh ghép = 0; chết hoặc mắt theo dõi về
chức năng thận = LOCF1 (tiếp cận theo cách lấy thông tin từ lần thăm khám cuối cùng 1:
kết thúc điều trị (đến tháng thứ 12)).
MDRD: điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận

Bảng 6 Nghiên cứu A2309: Tỷ lệ protein/creatinine niệu
Loại protein niệu (mg/mmol)
dưới ngưỡng
bình thường hội chứng thận hội chứng
` %(n) nhẹ %(n) hư %(n) thận hư %(n)
Điêu trị (<3,39) (3,39-<33,9) (33,9-<339) (>339)
Tháng thứ Certican 1,5 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8)
12 mg L (tiêu chí ˆ Certican 30,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) “~~ trong điều mg
tri) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1(1) 1mg/mmol =8,84 mg/g
TED: Tiêu chí điều trị (trị số vào tháng thứ 12 hoặc thông tin từ lần thăm khám cuối cùng)
Ghép tim
Trong nghién cru phase II!về ghép tim (B253), Certican 1,5 mg/ngay va 3mg/ngày, phối hợp
với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương va corticosteroids, duoc so sánh với
azathioprine (AZA) 1-3 mg/kg/ngày. Tiêu chí chính làtiêu chí hỗn hợp của tần suất thải ghép
cập với phân độ ISHLT >3A, thải ghép cấp liên quan với rối loạn huyết động, mắt mảnh
ghép, bệnh nhân chết hoặc mắt theo dõi vào thời điểm 6, 12 và 24 tháng. Tần suat thai ghép
cập được chứng minh bằng sinh thiết với phân độ ISHLT >3A vào tháng thứ 6 là 27,8% đối
với
nhóm dùng 1,5 mg/ngày, 19% đối với nhóm dùng 3mg/ngày và 41,6% đối với nhóm dùng
AZA (p = 0,003 đối với nhóm 1,5 mg so với nhóm chứng, <0,001 đối với nhóm 3mg so với nhóm chứng) Dựa trên các dữ liệu siêu âm nội mạch động mạch vành đạt được từ một nhóm phụ của dân số nghiên cứu, cả hai liều Certican đều hiệu quả hơn có ýnghĩa thống kê so với AZA trong việc phòng ngừa bệnh mạch máu do ghép cùng foài (được định nghĩa là độ dày nội mạc tối đa tăng >0,5 mm so với mức ban đầu ítnhất ởmột lát cắt tương ứng của chuỗi hình
ảnh ghi lùi tự động), vốn làmột yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mắt mảnh ghép dài hạn.
Tang creatinine huyết thanh thường gặp hơn ở bệnh nhân sử dụng Certican phối hợp với
ciclosporin đủ liều dạng vinhũ tương so với bệnh nhân dùng AZA. Các kết quả này cho thấy
15

Certican làm tăng độc tính trên thận do ciclosporin. Tuy nhiên, phân tích thêm cho thấy chức
năng thận có thé được cải thiện với việc giảm liều ciclosporin mà không làm mắt hiệu quả
chừng nào các trị số everolimus trong máu vân duy trì cao hơn ngưỡng đã nêu. Nghiên cứu
A2411 và A2310 sau đó đã được tiến hành để điều tra điểm này.
Nghiên cứu A2411 là một nghiên cứu ngẫu nhiên trong 12 tháng, biết rõ tên thuốc, trong đó
Certican phối hợp với ciclosporin dạng vinhũ tương giảm liều và corticosteroid được so sánh
với mycophenolic mofetil (MMF) va ciclosporin dang vi nhũ tương liều chuẩn va
corticosteroids ở những bệnh nhân mới ghép tim. Nghiên cứu thu dung tổng số 174 bệnh
nhân. Certican (N=92) được khởi đầu với liều 1,5 mg/ngày và liều này được điều chỉnh để
duy trì nồng độ đáy mục tiêu của everolimus trong máu giữa 3-8 ng/mL. Liều MMF (N==84)
khởi đầu là1.500 mg, 2lần/ngày. Các liều ciclosporin dạng vinhũ tương được điều chỉnh đến
các nồng độ đáy mục tiêu sau đây (ng/mL):

Ciclosporin mục Tháng thứ Tháng Tháng thứ | Tháng thứ | Tháng thứ
tiều C0 1 thứ 2 3-4 5-6 7-12
Nhóm Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100
Nhém MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250
Chức năng thận đã được cải thiện ởphác đồ giảm liều ciclosporin với độ thanh thải creatinin
trung bình (công thức Cockcroft-Gault) lúc 6thang: Certican: 65,4 so voi MMF: 72,2 mL/mn,
va luc 12 thang: Certican: 68,7 so voi MMF: 71,8 mL/mn. Hiéu qua, thể hiện làtỷ lệThải ghép
cấp đã được chứng minh bằng sinh thiết với phân độ ISHLT >3A, đã được duy trì khi so
sánh hai nhóm lúc 12 tháng (Certican: 22,8% v. MMF: 29,8%).
Nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở A2310 so sánh về hiệu quả và độ an
toàn của hai chế độ điều trị: liệu trình Certican/giảm liều ciclosporin so với liệu trình tiêu chuẩn
mycophenolat mofetil (MMF)/ciclosporin qua 24 tháng. Việc sử dụng liệu pháp dẫn nhập tùy
thuộc vào từng trung tâm cụ thể, các lựa chọn gồm có hay không liệu pháp dẫn nhập bằng
basiliximab hoặc thymoglobulin. Tất cả các bệnh nhân đều đã dùng corticosteroids.
Liều khởi đầu ởhai nhóm Certican là 1,5 mg/ngày và 3mg/ngày, sau đó được thay đổi từ
ngày thứ 4trở diđể duy trì nồng độ đích everolimus trong máu ởmức lần lượt là3-8 ng/ml và
6-12 ng/ml. Liéu MMF la 3g/ngày. Liều ciclosporin được điều chỉnh dé duy trì cùng nông độ
đích trong máu như trong nghiên cứu A2411. Nồng độ trong máu của everolimus và
ciclosporin được trình bày trong Bảng 7.
Tuyển dụng cho thử nghiệm trên, nhóm điều trị bằng Certican liều cao sớm kết thúc vì gia
tăng tỷ lệ tử vong trong nhóm điều trị này, do nhiễm trùng và các rối loạn tim mạch, xảy ra
trong vòng 90 ngày đầu tiên sau nhóm phân ngẫu nhiên. Nguyên nhân và hình thái tử vong
trong nhóm liều này không cho thấy sự khác biệt có liên quan đến sự có mặt của điều trị dẫn
nhập.
So sánh thống kê được giới hạn để so sánh giữa các nhóm điều trị đã hoàn thành. Mức nồng
độ của thuôc trong máu thực sự đạt được được mô tả trong Bảng 7.
Bảng 7:Nghiên cứu A2310: Nông độ trong máu đo được của ciclosporin (CsA) và

everolimus
Lần thăm Certican 1,5mg/liéu giam CsA MMF 3g/liều tiêu chuẩn CsA
khám N=279 N=268
everolimus (Cy ng/mL) ciclosporin (Co ng/mL) |ciclosporin (Co ng/mL)
Ngay 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)
Thang 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
Thang 3 5,7 (2,3) 209 (86) 245 (90)
Thang 6 5,5 (2,2) 151 (76) 202 (72)
16

Lần thăm Certican 1,5mgiliều giảm CsA MMF 3giliều tiêu chuan CsA |
khám N=279 N=268 |
Tháng 9 | 5,4 (2,0) 117 (77) 176 (64) |
Tháng 12 | 5,6 (2,5) 102 (48) 167 (66) |
các số liệu này làgiá trịtrung bình +SD của giá trịđođược của Cạ= nồng độđáy
Nguồn: PT-Bảng 14.3-1.5, PT- Bảng 14.3 ~1.7a
Tiêu chí đánh giá tiên phát về hiệu quả là một biến tổ hợp về thát bại điều trị, bao hàm sự
xuất hiện của bắt kỳ những điều sau đây: đợt thải ghép cắp được chứng minh bằng sinh thiết
(BPAR) với phân độ ISHLT >= 3A, đợt thải ghép cấp (AR) liên quan với rối loạn huyết động
(HDC), mất mảnh ghép/ghép lại, tử vong, hoặc mắt theo dõi. Hiệu quả lúc 12 tháng được thê
hiện trong Bảng 8.

Bảng 8 Nghiên cứu A2310: Tỷ lệ kết cục về hiệu quả theo nhóm điều trị (Nhóm
dân sô nghiên cứu phân tích theo ýđịnh điêu tri (ITT) -phan tích lúc 12
tháng)
Certican 1,5mg MMF
N=279 N=271
Tiêu chí vềhiệuquả n (%) —n (%)
Tiên phát: Tổ hop vé that bại điều trị 99 (35,1) 91 (33,6)
-_Thải ghép cấp liên quan với rối loạn huyết động 11 (3,9) 7(2,6)
-_Thải ghép cấp xác định bằng sinh thiết với phân độ 63 (22,3) 67 (24,7)
ISHLT >= 3A
-_ Tử vong 22 (7,8) 13 (4,8)
– Mat manh ghép/ghép lại 4(1,4) 5(1,8)
– Mất theo dõi * 9(3,2) 10 (3,7)
Thứ phát 1
-_ Mất mảnh ghép/ghép lại, tử vong hoặc mắt theo dõi ** 33 (11,7) 24 (8,9) ⁄
-_ Mất theo dõi ** 11 (3,9) 11 (4,1)
Thải ghép cấp được điều trị bằng kháng thể 13 (4,6) 9(3,3)
Tổ hợp về thất bại điều trị: các đợt thải ghép cấp được xác định bằng sinh thiết với phân độ ISHLT >=3A, thải ghép cấp (AR) liên quan với rối loạn huyết động (HDC), mắt mảnh ghép/ghép lại, tửvong, hoặc mat theo dõi.
*Mắt theo dõi về các tiêu chí liên quan (tiên phát hay thứ phát)
Nguồn: PT-Bảng 14.2-1.1a
Tỷ lệtử vong ởnhóm Certican tương đối cao hơn nhóm MMF chủ yếu là kết quả của sự gia
tăng tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng trong ba tháng đầu ở phân nhóm các bệnh nhân dùng
Certican được điều trị dẫn nhập bằng thymoglobulin. Tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng trong 3 tháng
cao hơn một cách đáng chú ýởbệnh nhân dùng Certican so với MMF trong phân nhóm dùng
thymoglobulin đã phản ánh hiệu lực ức chế miễn dịch cao hơn. Sự mắt cân bằng về tử vong
trong nhóm thymoglobulin đặc biệt rõ ràng trong số các bệnh nhân nhập viện trước ghi ghép
tạng và có thiết bị hd tro’ tam that trai, cho thay khả năng bị tổn thương lớn hơn ở những
bệnh nhân như vậy với hậu quả của biến chứng nhiễm khuẩn.
Nghiên cứu với siêu âm nội mạch đã được thực hiện trên một phân nhóm bệnh nhân để tìm
hiểu về sự thay đổi độ dày nội mạc bên trong một đoạn của nhánh động mạch vành xuong
trước bên trái (LAD) (so sánh thay đổi tương đối của giá trị lúc 12 tháng với giá trị ban đầu
được thu thập trong 3tháng đầu sau ghép).Các kết quả về sự thay đổi đo được về độ dày nội
mạc tối đa cùng với tỉlệ bệnh nhân bị bệnh lý mạch máu sau ghép tim cùng loài (xác định
bằng độ dày nội mạc tối đa tăng 0,5mm hay hơn nữa) được mô tả trong Bảng 9.
⁄

Bảng 9: Sự thay đổi về trị số trung bình của độ dày nội mạc tối đa (mm) từ ban đầu
cho đến sau 12 tháng và tỉlệbịbệnh lýmạch máu sau ghép tim cùng loài
(Cardiac Allograft Vasculopathy: CAV) theo bệnh lýcủa người hiến tạng và
theo điều trị-phân tích lúc 12 tháng.

Certican 1,5mg MMF Giá trị pcủa test t
N=88 N=101 (Certican so với
MMF)
Thay đối vê trung bình cua dé day néi mac téi da (mm) tte ban dau cho dén luc 12 thang
Trung bình (độ lệch chuẩn) 0,03 (0,05) 0,07 (0,11) <0,001 Trung vị(khoảng) 0,02 (-0,12, 0,19) | 0,03 (-0,15, 0,56) Bệnh lý mạch máu sau ghép tim cùng loài (CAV) theo bệnh lýcủa người hién tang va theo điều trị Bệnh lycủa người hiển n/M (%) n/M (%) n/M (%) Tổng số 11/88 (12,5) 27/101 (26,7) 0,018 Người hiến có bệnh 10/42 (23,8) 24/54 (44,4) 0,052 Người hiển không có bệnh 1/46 (2,2) 3/47(6,4) 0,617 Gia triban đầu của siêu âm nội mạc được được thực hiện cho đên ngày 105 Giá trịpvề thay đồi sovới ban đầu được sosánh với mức độ cóý nghĩa 0,025 ởcảhai phía. N=số bệnh nhân với 1biển cỗ của bệnh lýmạch máu sau ghép tim cùng loài có người hiến tạng có bệnh; M= tông sốbệnh nhân có người hiến tạng cóbệnh. Tình trạng tăng độ dày nội mạc mạch vành được giảm đi ởbệnh nhân dùng Certican tương đối tết hơn so với bệnh nhân dùng MME, rõ ràng làkhông phụ thuộc vào tuổi, giới tính, có đái tháo đường hay không và nồng độ cholesterol huyết thanh tối đa quan sát được ởtháng thứ 12. Trong suốt quá trình của nghiên cứu A2310, chức năng thận, được đánh giá bằng độ lọc cầu thận (GFR) ước tính theo công thức MDRD, thấp hơn có ý nghĩa thống kê là 5,5 mL/phút/1,73m? (khoảng tin cậy 97,5% là -10,9; -0,2) ởnhóm everolimus 1,5mg vào thang thứ 12. + Dữ liệu gợi ýrằng sự khác biệt quan sát được chủ yếu liên quan với nồng độ tồn lưu của ciclosporin.Sự khác biệt được giảm xuống còn 3,6 mL/phút/1, 73m? và không có ýnghĩa thống kê (khoảng tin cậy 97,5% là-8,9; 1,8) ởnhững trung tâm mà nồng độ ciclosporin trung bình ở nhóm bệnh nhân dùng Certican thấp hơn ởnhóm được phân ngẫu nhiên làm đối chứng, như đã được khuyến cáo. Hơn nữa, sự khác biệt chủ yếu phát sinh trong tháng đầu tiên sau ghép khi mà tình trạng huyết động của bệnh nhân vẫn còn chưa ổn định vốn có thể là yếu tố gây nhiễu cho việc phân tích chức năng thận. Sau đó, mức giảm của độ lọc cầu thận từ tháng thứ 1đến tháng 12 ở nhóm everolimus nhỏ hơn đáng kể so với nhóm chứng (-6,4 so với -13,7mL/phút, p=0,002). Đạm niệu, biểu thị bằng nồng độ creatinin niệu :protein niệu đo từ mẫu nước tiểu tại chỗ, có khuynh hướng cao hơn ởbệnh nhân được điều trị bằng Certican. Giá trị dưới ngưỡng thận hư được quan sát thấy ở22% các bệnh nhân dùng Certican so với 8,6% các bệnh nhân MMF. Các mức độ thận hư cũng được báo cáo (0,8%), tương ứng với 2bệnh nhân ởmỗi nhóm điều trị. 18 Các phản ứng bắt lợi ởnhóm everolimus 1,5mg trong nghiên cứu A2310 nhất quán với các phản ứng bắt lợi của thuốc được trình bày ởBảng 1.Tỉ lệnhiễm siêu vithắp hơn ởcác bệnh nhân điều trị bằng Certican chủ yếu bắt nguồn từ tỉlệnhiễm trùng CMV được báo cáo thấp hơn MMF (7,2% so với 19,4%). DƯỢC ĐỘNG HỌC Hâp thu Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ everolimus trong máu ởbệnh nhân ghép tỷ lệtheo liều ởmức liều 0,25-15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là0,90 (0,76-1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên tỷsố diện tích dưới đường cong nông độ (AUC). Tác dụng của thức ăn: Nồng độ cao nhất trong huyết tương giảm 60% và diện tích dưới đường cong nồng độ của everolimus giảm 16% khi thuốc được dùng với bữa ăn giàu chất béo. Để làm giảm thiểu sự biến thiên, nên luôn dùng Certican với thức ăn hoặc luôn dùng không có thức ăn. Phân bô Tỷ số everolimus trong máu-huyết tương phụ thuộc vào nồng độ ởmức 5-5000 ng/nL là 17%- 73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ởngười khỏe mạnh và bệnh nhân Suy gan trung bình. Thể tích phân bồ liên quan với giai đoạn cuối (V;/F) ởbệnh nhân ghép thận ở giai đoạn duy trì là342 +107 L. Chuyén hoa Everolimus là một cơ chat cla CYP3A4 va P-glycoprotein. Cac đường chuyển hóa chính được nhận biết ởngười là mono-hydroxyl hóa và O-dealkyl hóa. 2chất chuyển hóa chính được hình thành do sự thủy phân lactone vòng. Everolimus là một thành phần chính lưu thông trong máu. Không có chất nào trong hai chất chuyển hóa chính có thể góp phần đáng kể vào hoạt động ức chế miễn dịch của everolimus. Bài tiết Sau khi dùng một liều đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng đang dùng ciclosporin, hau hét phóng xạ (80%) được phát hiện trong phân, và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết trong nước tiểu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu hoặc phân. + Dược động học ở trạng thái ồn định Dược động học giống nhau ởbệnh nhân ghép thận và ghép tim dùng everolimus 2lằn/ngày cùng với ciclosporin dạng vinhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được sau 4ngày, với sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu gấp 2-3 lần khi so với sự tồn lưu thuốc sau khi dùng liều đầu tiên. Thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tmax) xảy ra 1-2 giờ sau khi dùng thuốc. Ở liều 0,75 mg, 2lan/ngay, néng dé cao nhat trong huyét twong (Cmax) trung binh là 11,1 +4,6, ởliều 1,5 mg, 2lan/ngay, Cmax trung binh la 20,3 +8ng/mL, va diện tích dưới đường cong nông độ (AUC) trung bình la 75 +31 ngegiờ/mL ởliều 0,75 mg 2lằn/ngày va AUC trung bình là 131 +59 ngsgiờ/mL ở liều 1,5 mg, 2lằn/ngày. Ở liều 0,75 mg, 2 laningay, nòng độ đáy trong máu trước khi dùng thuốc (C„n) trung bình là4,1 +2,1 ng/mL và ởliều 1,5 mg 2lan/ngay, Cmin tr'ung binh la 7,1 +4,6 ng/mL. Néng déeverolimus tồn lưu vẫn giữ ổn định theo thời gian trong năm đầu sau khi ghép. C„¡; có liên quan đáng kể với AUC, tạo ra một hệ số tương quan giữa 0,86 và 0,94. Dựa trên phân tích dược động học ởnhóm nghiên cứu, hệ sô thanh thải đường uống (CL/F) là 8,8 L/giờ (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 27%) và thể tích phân bố chủ yếu (Vc/f) là 110 L(độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 36%). Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28 +7 giờ. Suy gan 19 So với diện tích dưới đường cong (AUC) của everolimus ởnhững người có chức năng gan bình thường, AUC trung bình của 7bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh nhóm A) cao hơn 1,6 lần; diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình ở2nhóm gồm 8bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm B) được nghiên cứu độc lập cao gấp 2,1 và 3,3 lần,AUC trung bình ở6bệnh nhân suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C) tăng cao hơn 3,6 lần. Đối với bệnh nhân Suy gan nhẹ (chỉ số Child- Pugh nhóm A)liều dùng nên giảm còn 2/3 liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy gan vừa và nặng (chỉ số Child- -Pugh nhóm Bhay C) liễu dùng nên giảm còn một nửa liều thông thường Các điều chỉnh liều hơn nữa nên dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem phần Liều lượng và cách dùng). Suy thận Suy thận sau khi ghép (hệ số thanh thai Creatinine Closes =11-107 mL/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus. Trẻ em Hệ số thanh thải đường uống CL/F của everolimus tăng tuyến tính với tuổi của bệnh nhân q- 16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49-1,92 m?) va can nặng (11-77 kg). CL/F ởtrang thai on định là 10,2 + 3 L/giờ/m” và thời gian bán thải là30 +11 giờ. 19 bệnh nhỉ (1-16 tuổi) mới ghép thận đã dùng Certican dạng viên nén phân tán với liều 0,8 mg/m? (tối đa 1,5 mg) 2lan/ngay với ciclosporin dạng vinhũ tương. Những bệnh nhỉ này đạt được AUC của everolimus là 87 + 27 ngsgiờ/mL giống với người lớn dùng 0,75 mg, 2lan/ngay. Ndng dé day (CO) ởtrạng thai ổn định là4,4 +1,7 ng/mL. Người cao tuổi . - . Sự giảm giới hạn về hệ số thanh thải đường uống của everolimus là 0,33% mỗi năm được ước tính ởngười lớn (mức tuổi đã nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không cần xem xét điều chỉnh liều. Chủng tộc Dựa trên phân tích về dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) về trung bình cao hơn 20% ởbệnh nhân da đen ghép tạng (xem phần Liều lượng và cách dùng). Mối liên quan giữa nồng độ thuốc tồn lưu và đáp ứng Nông độ đáy (C0) trung bình của everolimus sau khi ghép 6tháng đầu có liên quan với tỷ lệ thải ghép cấp đã được xác định bằng sinh thiết và với tỷ lệ giảm tiểu cầu ởbệnh nhân ghép thận và ghép tim (xem Bảng 10) Bảng 10 a Ghép than Néng dé day (CO) (ng/mL) <3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7__| 7,8-15,0 Không bịthải ghép 68% 81% 86% 81% 91% Giảm tiểu cầu (< 100 x 10% 9% 7% 14% 17% |10°/L) |Ghép tim ¡Nông độ đáy (C0) (ng/mL) <3,5 3,6-5,3 5,473 | 7,4-10,2 | 10,3-21,8 Khéng bithai ghép |_ 85% 69% 80% 85% 85% | Giảm tiêu cầu (< 75 x10L) | ø% 5% 6% 8% 9% 1 CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG - Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng của everolimus đã được đánh giá ởchuột nhắt, chuột cống, lợn con, khỉ và thỏ. Các cơ quan đích chính là hệ sinh sản ở giống đực và cái (thoái hóa tiểu quản tinh hoàn, giảm lượng tỉnh trùng trong teo mào tinh hoàn và teo tử cung) ởnhiều loài, và 20 chỉ ởchuột công làởphổi (tăng đại thực bào ởphe nang) va mắt (đục đường khớp trước của thủy tinh thé). Những thay đổi nhỏ ởthận gặp ởchuột cống (tăng cao lipofuscin ởbiểu mô ông thận liên quan đến tuổi già và làm nặng thêm các tổn thương có sẵn ởchuột nhắt). Chưa thấy độc tính với thận khỉ hoặc lợn con. Everolimus dường như làm nặng thêm các bệnh có sẵn một cách tự phát (viêm cơ tim mạn tính ởchuột cống, nhiễm virus coxsackie ởhuyết tương và tim của khỉ, nhiễm ký sinh trùng coccidium ởđường tiêu hóa của lợn con, tổn thương da ởchuột nhắt và khỉ). Những phát hiện này thường quan sát thấy ởcác nồng độ thuốc tồn lưu toàn thân trong mức thuốc tồn lưu khi điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ các phát hiện ởchuột cống xảy ra dưới mức thuốc tồn lưu khi điều trị do sự phân bố cao vào các mô. Ciclosporin phối hợp với everolimus đã làm tăng nồng độ everolimus tồn lưu toàn thân và tăng độc tính. Chưa có cơ quan đích mới ởchuột công. Trên khỉ đã thây xuât huyệt và viêm động mạch ởmột vài cơ quan. Trong một nghiên cứu về sinh sản ở chuột cống đực, hình thái học của tinh hoàn bị ảnh hưởng ởliều 0,5 mg/kg và cao hơn, sự chuyển động của tinh trùng, số lượng tinh trùng và nông độ testosterone trong huyết tương bị giảm ởliều 5mg/kg trong mức của lượng thuốc tồn lưu khi điều trị và gây ra giảm khả năng sinh sản ởgiông đực. Có dấu hiệu về tính thuận nghịch. Vô sinh ởgiống cái không bị ảnh hưởng, nhưng everolimus đi qua nhau thai và gây độc đối với thai. Ở chuột cống, everolimus gây độc cho phôi/thai ở mức nồng độ thuốc tồn lưu toàn thân dưới mức tồn lưu khi điều trị, biểu hiện dưới dạng tử vong và giảm trọng lượng thai. Tỷ lệ thay đổi ởbộ xương và dị dạng tăng lên ởliều 0,3 và 0,9 mg/kg (ví dụ khe hở xương ức). Ởthỏ, thấy rõ độc tính phôi do tăng tiêu phôi giai đoạn cuối. Các nghiên cứu về độc tính gen bao gồm các tiêu chí về độc tính gen liên quan cho thấy không có dấu hiệu gây đứt gãy nhiễm sắc thể hoặc gây đột biến. Sử dụng everolimus đến 2 năm không thấy bất kỳ khả năng gây ung thư nào ởchuột nhắt và chuột cống cho đến các liều cao nhất tương ứng với 8,6 lần và 0,3 lần của nồng độ thuốc tồn lưu ước tính trên lâm sảng. TƯƠNG KY i Chưa được ghi nhận. i HAN DUNG 36 thang ké tte ngay san xuat. BAO QUAN Không bảo quản trên 30°C. _ - Giữ thuôc trong bao bìgôc đề tránh ánh sáng và tránh âm. Đề thuốc xa tam tay và tam nhìn của trẻ em. Không dùng Certican quá hạn sử dụng được ghi “EXP” trên bao bi. QUY CÁCH ĐÓNG GÓI Certican 0,25 mg: Hộp 6vỉx10 viên nén. Certican 0,5 mg: Hộp 6vỉx10 viên nén. Certican 0,75 mg: Hộp 6vỉx10 viên nén. Certican 1,0 mg: Hộp 6vỉx10 viên nén. 21 NHÀ SẢN XUÁT Novartis Pharma Stein AG Schaffhauserstrasse CH-4332 Stein, Switzerland Cho Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland Tờ hướng dẫn sử dụng cho quốc tế Ngày phát hành thông tin: 23 tháng 1năm 2012 ® =Nhãn hiệu đã đăng ký LOUIS-GEORGES LASSONNERY Ảo Chief Representative ee The Representative Office of THỜ CUC TRUONG Novartis Pharina Services AG inHCMC + +, C7? sử Neouyen Vin Chants 22