Thuốc Bisoprolol Plus HCT 5/6.25: thành phần, liều dùng

– tà 200J4C
: Serica ` b2
— MAW NAL DAIIS LAY
CÔNG TY CP DƯỢC PHẨM SAVI (SaWapharm J.S.C) Bisoprolol Plus HCT 5/6.25
Lô Z.01-02-03ä KCN/KCX Tân Thuận, Q. 7,Tp.HCM
DT: (08) 37700142 -143-144 Fax: (08) 37700145

ý TẾ
Mẫu hộp a i “CLC We AN Ly ĐƯỢC
c —=. j. ““…….. ĐC CÀ TT DUYET
meas Thuéc ban theo don << sett ea 29....E..laš9 KỆ His BISOPROLOL 10 vién nén tron bao phim x3vi Chỉ định -Chống chỉ định -Liểu lượng - SốlôSX/Batch No. : Cách dùng -Thận trọng -Tác dụng phụ : Ngay SX/Mfg. Date : Xin đọc trong tờhướng dẫn sử dụng. Hạn dùng /Exp. Date : BISOPROLOL | Plusi[TSEIEEE | ae phần :ue ie chúa : Bảo quản :Nơi khô, nhiệt độkhông quá 30°C. Tránh ánh sáng. | isoprolol hemifumarate.......... 5mg ‘ ‘ . Ỉ Myiroohdotofhlsz)e.......... 625 mg Tiêu chuẩn :TCCS /SÐK/ Reg. No.: | Tádược vừađủ ......................... 1viên Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khi dùng -Đểxatầm tay của trẻ em || | i Prescription only medicine —— BẾP? BISOPROLOL Plus Bisoprolol hemifumarate 5mg . Hydrochlorothiazide 6.25 mg _ Aqpesnjowjnuey (99 tuaeudiaes) AND YUH 149OH‘2“ISIC “99'§' 1V9IL32VNHVHd IAVS 'Zd3/Z| uef1 u61 “#È0-Z0-L0ˆ'Z '0N 191 SD xi 0titm-coated tablets SOCIAL RESPONSIBILITIES / x3blisters l BISOPROLOL | odtty HCT 5/6.25 | Composition :Each tablet contains : Storage :Keep inadry place, donot store above 30°C. | Bisoprolol hemifumarate ....... 5mg Protect from light. | Hydrochlorothiazide ......... 6.25 mg . .i Excipients q.s. for............. 1tablet Specification :Manufacturer's | indications -Contraindications - Read caretully the leafiet before use Dosage -Administration -Precautions - Keep out ofreach ofchildren Side Effects :See enclosed leaflet. | / —————S_____ Se = ee eee "¬ eee _Ì_— ———”” nam 2042. Sa, 4n1iZ1#U) CÔNG hà PHẨM SA VI (SaWipharm J.S.C) mAw mm DIA ING LAY’ Lô Z.01-02-03a KCN/KCX Tân Thuận, Q. 7,Tp.HCM : ĐT: (08) 37700142 -143 -144 Fax: (08) 37700145 BisoProlol Plus HCT 5/6.25 Mẫu nhãn vỉ © Quod OWSV 60,10 0S se” OVJZ QWPY 2m QOL Pree nel gPO Se @ jotHe SES gi. canh onor ato iV & Or ` oar » ⁄ ý, 6 —_ LO’ gisor Moro SS W6 ys gnrenrts 5.6 » mỹ oe No nat oo? LOL Su° 6m Ng en eS a ng lền o W⁄4 TP. Hồ Chí Minh, ngày 22. tháng ‹2. năm 20/3.. Tổng Giám Đốc XP TỜ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC Rx Thuốc bán theo don Viên nén bao phim Bisoprolol Plus HCT 5/6.25 THÀNH PHÀN -Bisoprolol fumarate...................- --.---:------- -<© 5,00mg -Hydrochlorothiazide ........................ --.--------- 6,25mg ~Tádược vừa đủ ................. sessesssveccndscdanenaed 1vién (Anhydrous calcium hydrogen phosphate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, hypromellose 606, polyethylene glycol 6000, red ferric oxide, yellow ferric oxide, titan dioxide, talc). DANG BAO CHE: Vién nén bao phim. DƯỢC LÝ &CƠ CHÉ TÁC DỤNG *Bisoprolol fumarate (B) kết hop Hydrochlorothiazide (HCT) Bisoprolol fumarate (B) vàHydrochlorothiazide (HCT) đã được sử dụng riêng lẻhoặc kết hợp đẻ điều trịtăng huyết áp. Tác dụng ha huyết áp của các hoạt chất này làhiệp lực, HCT 6,25mg làm tăng đáng kểtác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate. Tỷ lệhạ kali máu của kết hợp bisoprolol fumarate vàHCT 6,25mg (B/H) thấp hon đáng kểsovới HCT 25mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng của bisoprolol fumarate vàhydrochlorothiazide, mức trung bình thay đổi hàm lượng kali trong huyết thanh ởbệnh nhân được điều trịvới kết hợp bisoprolol fumarate vàhydrochlorothiazide 2,5mg/6,25mg-5mg/ 6,25mg -10mg/6,25mg hoặc giả dược íthơn +0,1 mEq/L. Mức trung bình thay đổi hàm lượng kali trong huyết thanh của các bệnh nhân được điều trịvới bắt kỳliều bisoprolol kết hợp với HCT 25mg làm thay đổi từ-0,1 đến -0,3 mEq/L. Bisoprolol fumarate làmột thuốc chẹn chọn loc beta; (cardioselec- tive) không cótính ổn định màng đáng kẻhoặc không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại trong phạm viliều điều trị. Ởliều cao (20mg), bisoprolol fumarate cũng ứcchế thụ thể beta; nằm ởhệ cơ phế quản vàmạch máu. Để giữ được tính chọn lọc tương đối, điều quan trọng làsửdụng liều thấp nhất cóhiệu quả. Hydrochlorothiazide làmột thuốc lợitiểu nhóm benzothiadiazine. Thiazide ảnh hưởng đến cơ chế ống thận của tái hấp thu chất điện giải vàlàm tăng bài tiết natri vàchloride với lượng Ân tương đương nhau. Tinh trang natri-niéu (natriuresis) ségay ramat kali thir cấp. *BisoprololBisoprolol làmột thuốc chen chon loc beta; (f) nhưng không cótính chất én định màng vàkhông cótác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại khi dùng trong phạm viliều điều trị. Với liều thấp, bisoprolol ức chế chọn lọc đáp ứng với kích thích adrenalin băng cách cạnh tranh chen thy thé B,adrenalin của tim, nhưng íttác dụng trên thụ thể beta, (B2) adrenalin của cơtrơn phế quản vàthành mạch. Với liều cao (thí dụ 20 mg hoặc hơn), tính chất chọn lọc của bisoprolol trên thụ thể B;thường giảm xuống vàthuốc sẽcạnh tranh ức chế cảhai thụ thể B,vaBo. ; Bisoprolol được dùng để điều trị tăng huyết áp. Hiệu quả của bisoprolol tương đương với các thuốc chẹn beta khác. Cơ chế tác dụng hạhuyết ápcủa bisoprolol cóthể gồm những yếu tốsau: Giảm lưu lượng tim, ức chế thận giải phóng renin và giảm tác động của thần kinh giao cảm đitừcác trung tâm vận mạch ởnão. Nhưng tác dụng nổi bật nhất của bisoprolol làlàm giảm tần sốtim, cảlúc nghỉ lẫn lúc gắng sức. Bisoprolol làm giảm lưu lượng của tim lúc nghỉ và khi gắng sức, kèm theo ítthay đổi vềthẻ tích máu tống ratrong mỗi nhát bóp tim, và chỉ làm tăng ítáp lực nhĩ phải hoặc áp lực mao mạch phổi bít lúc nghỉ vàlúc gắng sức. Trừ khi có chống chỉ định hoặc người bệnh không dung nạp được, thuốc chẹn beta đã được dùng phối hợp với các thuốc ứcchế men chuyển, lợi tiểu vàglycosid trợ tim đểđiều trịsuy tim do loạn chức năng thất trái, để làm giảm suy tim tiến triển. Tác dụng tốt của các thuốc chẹn beta trong điều trị suy tìm mạn sung huyết được cho chủ yếu làdoức chế các tác động của hệthần kinh giao cảm. Dùng thuốc chẹn beta lâu dài, cũng như các thuốc ứcchế men chuyển đổi, cóthể làm giảm các triệu chứng suy tim và cải thiện tình trạng lâm sàng của người bịsuy tím mạn. Các tác dụng tốt này đãđược chứng minh ởngười đang dùng một thuốc ứcchế men chuyển, cho thấy ứcchế phối hợp hệthống renin- angiotensin vàhệthầnkinhgiao cảm làcác tác dụng cộng. Trong thử nghiệm lâm sàng có kiêm soát, bisoprolol fumarate được sửdụng như một liều duy nhất mỗi ngày đãchứng minh làmột hoạt chất hạ huyết ápcóhiệu quả khi sửdụng một mình hoặc dùng đồng thời với thuốc lợitiểu thiazide. Cơ chế tác dụng hạhuyết ápcủa bisoprolol fumarate chưa được thiết lập hoàn toàn. Các yếu tổcóthể tham gia bao gồm : 1.Giảm cung lượng tim, 2.Ức chế sựphóng thích renine của thận, 3.Giảm tác động của thần kinh giao cảm đitừcác trung tâm vận mạch ởnão. Tính chọn lọc beta; của bisoprolol fumarate đãđược chứng minh ở cảnghiên cứu động vật và người. Không cótác dụng ởliều điều trị trên thụ thé beta-adrenergic dugc quan sat thây. Nghiên cứu chức năng phổi đã được thực hiện ởngười tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân hen và bệnh nhân bịbệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Liều dùng của bisoprolol fumarate dao động từ5mg đến 60mg, ate- nolol 50mg -200mg, metoprolol từ100mg đên 200 mg và proprano- lol40mg-80 mg khi sosánh chúng với nhau. ` Nghiên cứu điện sinh hoá ởngười đã chứng minh rằng bisoprolol fumarate làm giảm đáng kể nhịp tim, tăng thời gian phục hôi nút xoang, kéo dài thời gian nghỉ của nút nhi that AV (atrioventricular) va. sựkích thích tâm nhĩ nhanh, kéo dài thời gian dẫn truyền nút nhĩ thât. *Hydrochlorothiazide - Hydroclorothiazide và các thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng bài tiết natri chloride vànước kèm theo do cơchế ứcchế táihấp thu các ion natri và chloride ởống lượn xa. Sự bài tiết các chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt làkali vàmagnesi, còn calci thì giảm. Hydroclorothiazide cũng làm giảm hoạt tính men anhydrase carbonic nên làm tăng bài tiết bicarbonate nhưng tác dụng này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết CI— và không làm thay đồi đáng kê pH nước tiểu. Các thiazide có tác dụng lợi tiểu mức độ vừa phải, vìkhoảng 90% ion natri đãđược tái hấp thu trước khi đến ống lượn xa làvịtrí chủ yếu thuốc cótác dụng. Hydroclorothiazide cótác dụng hạhuyết áp, trước tiên cólẽdogiảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sựgiảm sức cản ngoại vi, thông qua sựthích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độNa+. Vì vậy, tác dụng hạhuyết ápcủa hydroclorothiazide thể hiện chậm sau 1-2tuần, còn tác dụng lợi tiểu xảy ranhanh cóthể thấy ngay sau vài giờ. Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạhuyết ápkhác. Tình trạng natri-niệu (nz(riuresis) sẽgây ramắt kali thứ cắp. Hiệu ứng cấp tính của các thiazide được cho làkết quả từviệc giảm khối lượng máu vàcung lượng tim, gây ramột tác dụng bài tiết natri niệu, mặc dù cơ chế giãn mạch trực tiếp cũng đãđược đểxuất. Với điều trị lâu dài (mãn tính), khối lượng thể tích huyết tương trở về bình thường nhưng giảm sức cản mạch ngoại vi. Thiazides không ảnh hưởng đến huyết ápbình thường. Thuốc bắt đầu tác động trong vòng 2giờ sau khi dùng, tác dụng tối đa quan sát thấy ởkhoảng 4giờ vàtác động kéo dài đến 24giờ. DƯỢC ĐỘNG HỌC *Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT) Ởngười tình nguyện khỏe mạnh, cảhai chất bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide đều được hắp thu tốt sau khi uống. Không thấy cósựthay đổi sinh khả dụng của mỗi chất khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuốc duy nhắt. Sự hấp thu của bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide không bị ảnh hưởng dù dùng chung với thức ăn hay không. Nồng độđỉnh trung bình trong huyết tương của bisoprolol fumarate khoảng 9nano gam/ mL, 19nanogam/mL và 36ng/mL xảy rakhoảng 3giờ sau khi uống các liều 2,5mg/6.25mg, 5mg/ 6.25mg và 10mg/ 6.25mg của viên kết hợp, tương ứng. Nồng độđỉnh trung bình trong huyết tương của hydrochlorothiazide đạt 30nanogam/mL xảy rakhoảng 2,5 giờ sau khi uống viên kết hợp. Tăng liều làm tăng tỷlệnồng độ trong huyết tương của bisoprolol fumarate đã được quan sát giữa liều 2,5 mg và5mg, cũng như giữa liều 5mg và 10mg. Nửa đời thải trir T'/, của bisoprolol fumarate trong phạm vitừ7giờ đến 15giờ vàhydro- chlorothiazide khoảng từ4 giờ đến 10 giờ. Tỷ lệphân trăm liều lượng bài tiết trong nước tiểu khoảng 55% đối với bisoprolol fuma- rate vàkhoảng 60% với hydrochlorothiazide. *Bisoprolol fumarate Bisoprolol fumarate hau như được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Và chỉ qua chuyển hoá bước đầu rất ítnên sinh khả dụng qua đường uống khoảng 90%. Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ2-4giờ. Khoảng 30% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thức ănkhông ảnh hưởng đến hắp thu của thuốc. Nửa đời thải trừ ởhuyết tương từ 10đến 12giờ. Bisoprolol hoà tan vừa phải trong lipid. Thuốc chuyển hoá ở gan và bài tiết trong nước tiểu, khoảng 50% dưới dạng không đổi và 50% dưới dạng chất chuyển hoá.Ởngười cao tuổi, nửa đời đào thải trong huyết tương hơi kéo dài hơn sovới người trẻ tuổi, tuy nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định tăng lên, nhưng không có sự khác nhau cóý+ vềmức độtích luỹ bisoprolol giữa người trẻtuổi vàngười cao tuôi. Ởngười có hệ số thanh thai creatinine dưới 40 ml/phút, nửa đời huyết tương tăng gấp khoảng 3lần so với người bình thường. Ở người xơ gan, tốc độ thải trừ bisoprolol thay đối nhiều hơn vàthấp hơn cóýnghĩa sovới người bình thường (8,3 -21,7 giờ). Sinh khả dụng tuyệt đối sau liều uống 10mg bisoprolol fumarate đạt khoảng 80%. Sự trao đổi chất đầu tiên của bisoprolol fumarate đạt khoảng 20%. Các hồ sơdược động học của bisoprolol fumarate đã được kiểm tra sau liều duy nhất vàởtrạng thái ôn định. Liên kết với protein huyết thanh khoảng 30%. Nồng độđỉnh huyết tương xảy ra trong vòng 2-4giờ sau khi dùng thuốc với các liều từ2,5mg đến 20mg và giá trịđỉnh trung bình đạt từ9nanogam/mL ởliều 2,5mg đến 70nanogam/mL ởliều 20 mg. Khi uống bisoprolol fumarate với chuẩn liều một lần mỗi ngày sẽcho kết quả lànồng độđỉnh huyết tương ítbiến đổi hơn sấy hai lần. Nồng độtỷlệthuận với liều ine trong khoảng từ2,5mg đến 20mg. Nửa đời huyết tương khoảng 9-12giờ vàhơi dài hơn ởnhững bệnh nhân cao tuổi, một phần dochức năng thận giảm. Trạng thái ôn định đạt được trong vòng 5ngày với liều dùng một lần mỗi ngày. Trong cảhai nhóm người trẻvàngười cao tuổi, độtích tụtrong huyết tương thấp, yếu tổtích lũy khoảng từ1,1 đến 1.3 vàlànhững gìđãđược dự kiến từnửa đời và chuẩn liều cho mỗi ngày một lần dùng thuốc. Bisoprolol fumarate được thải trừ như nhau theo đường thận và không qua thận, với khoảng 50% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng không đổi và50% dưới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động. Ởngười, các chất chuyển hóa được biết đến làbat bn định hoặc không cóhoạt tính dược lý.Có íthơn 2% liều dùng được bài tiết qua phân. Các đặc điểm được động học của hai đồng phân đối hình (enanfiomers) làtương tựnhau. Bisoprolol không bịchuyển hóa bởi men cytochrome Pso IID6 (debrisoquin hydroxylase). Với các đối tượng cóđộ thanh thải creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyết tương tăng lên khoảng gap balan sovới người khỏe mạnh. Ởnhững bệnh nhân bịxơ gan, tỷlệthải trừ bisoprolol thường biến đổi vàchậm hơn đáng kể sovới đối tượng khỏe mạnh, kèm theo nửa đời huyết tương khác nhau, từ8giờ đến 22 giờ. Ởnhững người cao tuổi nồng độhuyết tương trung bình ởtrạng thái ổnđịnh được tăng lên, một phần làdođộthanh thải creatinine giảm. Tuy nhiên, không cósựkhác biệt đáng kếvềmức độtích tụcủa biso- prolol được tìm thấy giữa nhóm người trẻvàngười già. *Hydrochlorothiazide (HCT) Hydrochlorothiazide được hắp thu tốt (65% -75%) saukhi uống. Sự hấp thu của hydrochlorothiazide giảm ởnhững bệnh nhân bị “ tim sung huyết. Nong độđỉnh huyết tương quan sát được trong vòng 1-5 giờsau khi dùng thuốc vànằm trong phạm vi70nanogam -490 nanogam/ml sau liều uống từ12,5mg đến 100mg. Nồng độtrong huyết tương cótính tuyến tính liên quan đến liều dùng. Nồng độcủa hydrochlorothia- zide trong toàn bộmáu cao hon 1,6-1,8 lan so véi trong huyét tương. Liên kết với protein huyết thanh đãđược báo cáo làkhoảng 40% đến 68%. Nửa đời thải trừ huyết tương được báo cáo làkhoảng 6-15 giờ. Hydrochlorothiazide được đào thải chủ yếu bằng đường thận.Sau liều uống 12,5mg đến 100mg, có khoảng 55%-77% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu vàhơn 95% của liêu hấp thụ được bài tiết qua nước tiểu đưới dạng không đổi. Nồng độtrong huyết tương của HCT gia tăng vànửa đời thải trừ bịkéo dài ởnhững bệnh nhân bị bệnh thận. CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG Chất sinh ung thư Bisoprolol fumarate (B) vàHydrochlorothiazide (HCT) Nghiên cứu dài hạn đãkhông được thực hiện trên kết hợp B+HCT. Bisoprolol fumarate (B) Nghiên cứu dài hạn được thực hiện với bisoprololfumarate đường uông chung với thức ănởchuột nhắt (20 và24 tháng tuổi) và chuột cống (26 tháng tuổi). Không có bằng chứng về tiềm năng gây ung thư ởchuột nhất với định lượng liều lên đên250mg/kg/ngày hoặc chuột cống với định lượng liều lên đến 125mg/kg/ngày. Tính toán dựa trên cơsởthể trọng những liều này cao gập 625 lần và 312 lần, tương ứng sovới liễu tối đakhuyến cáo ởngười (MRHD) là20mg hay 0,4mg/kg/ngày cho người cân nặng 50kg, tính toán dựa trên cơ sởdiện tích bề mặt cơ thê, những liễu này cao gâp 59lân (ởchuột nhất) va64lần (ởchuột cống) sovới liều MRHD. Hydrochlorothiazide (HCT) „ Trong nghiên cứu hai năm nuôi chuột nhất vàchuột cống được thực hiện dưới sự bảo trợcủa Chương trìnhChât độc Quốc gia Mỹ (NTP), hai nhóm chuột nhắt và chuột công được điều trị với liều hydrochlorothiazide lên đến 600mg và100 mg/kg/ngày, tương ứng. Tính trên cơsởtrọng lượng cơthê, những liều này gấp 2400 lần (ở chuột nhất) và400 lần (ởchuột cống )sovới liều MRHD của người, tức với liều hydrochlorothiazide (12,5mg/ngày) trong kêt hợp B+ HCT. Tính trên cơ sởdiện tích bề mặt cơ thể, những liều này gấp 226 lần (ởchuột nhắt) và 82 lần (ởchuột cống) sovới liều MRHD. Những nghiên cứu này phát hiện không thấy cóbằng chứng vềkhả năng gây ung thưcủa hydrochlorothiazide ởchuột cống hay chuột nhất cái, nhưng cóbằng chứng không rõràng về khả năng gây ung thư gan cho chuột nhất đực. Đột biến gen Bisoprolol fumarate (B) vaHydrochlorothiazide (HCT) Khả năng gây đột biến gen của kết hợp bisoprolol fumarate+hydro- chlorothiazide được đánh giá trong các thử nghiệm kiểm travikhuẩn (Ames) về chủng đột biến gen, đột biến điểm vàxét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể trên tếbào V79 chuột túi má Trung Quốc và thử nghiệm vinhân ởchuột nhất. Không cóbằng chứng vềkhả năng gây đột biến trong cac thir nghiém invitro vainvivo kétrén. Bisoprolol fumarate Tiềm năng gây đột biến của bisoprolol fumarate được đánh giá trong các thử nghiệm vi khuẩn (4e) về chủng đột biến gen, đột biến điểm vàxét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể trên tếbào V79 chuột túi má Trung Quốc, thử nghiệm kiểm tra tổng hợp DNA đột xuất, thử nghiệm vinhân ởchuột nhất vàkhảo nghiệm ditruyền tếbào (cyfo- genetics) ởchuột cống. Không thấy cóbằng chứng về khả năng gây đột biến gen trong các thử nghiệm invitro vainvivo kểtrên. HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide không cho thấy cóbằng chứng về độc tính gen (genotoxic) trong các thử nghiệm invitro khi sửdụng các chủng TA 98, TA 100, TA 1535,TA 1537 vàTA 1538 của Salmonella typhi- murium (thir nghigmAmes), kiểm tra các sai lệch nhiễm sắc thể trên tếbao buồng trứng của chuột túi má Trung Quốc (CHO) hoặc trong xét nghiệm ¿nvivo khi sửdụng các nhiễm sắc thể tếbào mầm chuột nhất, nhiễm sắc thể tủy xương chuột túi má Trung ốcvàruồi giấm Drosophila cóliên kết đến đặc điểm gen lặn gây chết người. Kếtquả xét nghiệm dương tính đãthu được trong thử nghiệm inviro trao đổi nhiễm sắc thể tương cận (CHO Sister Chromatid Exchange gdy vỡ nhiễm sắc thể, clastogenicity) vàtrong thử nghiệm tếbào lympho chuột nhắt (tính gây đột biến gen), sửdụng nồng độ hydrochlorothia zide từ43mcg đến 1300 mcg/mL. Kếtquả xét nghiệm dương tính cũng thu được trong việc khảo nghiệm Aspergillus nidulans khong phân ly,sử dụng một nồng độkhông xác định của hydrochlorothia- zide. Suy giảm khả năng sinh sản Bisoprolol fumarate (B) vàhydrochlorothiazide (HCT) Nghiên cứu về sinh sản ởchuột cống không cho thấy có bất kỳsự suy giảm khả năng sinh sản với sựkết hợp B/HCT ở liều bisopro- lolfumarate lên đến 30mg/ kg/ ngày kết hợp với liều hydrochloro- thiazide 75mg/kg/ngày. Bisoprolol fumarate tính trên cơsởtrọng lượng cơ thẻ, những liều này gắp 75 lần và300 lần, tương ứng so với liều tối đakhuyến cáo B+HCT cho người (MRHD) .Hydrochlo- rothiazide tính trên cơ sởdiện tích bềmặt cơthé, những liêu nghiên cứu này cao gắp 15lần và 62 lẳn, tương ứng, sovới liều MRHD cho người. Bisoprolol fumarate Nghiên cứu sinh sản ởchuột cống không cho thấy bất kỳsuy giảm khả năng sinh sản ởcác liều bisoprolol fumarate lên đến 150mg/kg/ ngày, hoặc cao gấp 375 lần và 77lần sovới liều MRHD tính trên cơ sởtrọng lượng cơthể vàdiện tích bềmặt cơthể, tương ứng. HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide không có ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản của chuột nhắt vàchuột công thông qua quan hệtình dục hoặc tron các nghiên cứu ởđóchúng được phơi nhiễm qua chế độănuống với các liều lên 100mg và4mg/kg/ngày, tương ứng, trước khí cho giao phối vàtrong suốt thai kỳ. Bội sốtương ứng sovới liều tốiđakhuyến: cáo cho người làgắp 400 lần (chuột nhất) và16lần (chuột cống) tính, trên cơ sởcủa trọng lượng cơ thẻ vàgấp 38 lần (chuột nhất) va3,3 lần (chuột cống) tính trên cơ sởdiện tích bềmặt cơthể. Tác dụng gây quái thai Bisoprolol get (B) vahydrochlorothiazide (HCT) Ởchuột cống, bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide (B/HCT) két hợp không gây quái thai ởcác liều bisoprolol fumarate lén đến 51,4 mg/kg/ngày kết hợp với liều hydrochlorothiazide 128,6mg/ kg/ ngày. Liêu kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide được sửdụng trong nghiên cứu chuột cống làbội sốsovới liều khuyến cáo tối đa cho người (MRHD) cao gắp 129 lần và514 lần, tương ứng tính trên cơsởtrọng lượng cơthể và26lần và106 lần, tương ứng tính trên cơ by sởbềmặt cơthể. Sự kết hợp thuốc gây rađộc tính cho động vật mẹ (maternofoxie, tức làm giảm trọng lượng cơ thể và tiêu thụ thực phẩm) xảy raởcác liều phối hợp B5,7/HCT 14,3 (mg/kg/ngày) vàcao hơn và gây rađộc tính phôi (/fotoxic, tức tăng tiêu phôi muộn) ởcác liều kết hợp B17,1/ HCT 42,9 (mg/ hưng Vàcao hơn. Độc tính cho động vật mẹởliều kết hợp B/HCT cao gấp 14/57 lần sovới liều MRHD tương ứng, tính trên cơsở trọng lượng cơthể vàcao gắp 3/12 lần sovới liêu MRHD tương ứng tính trên cơsởdiện tích bềmặt cơ thể. Độc tính phôi (/efofoxiciiy) của kết hợp B/HCT xây racao gắp-43/172 lần sovới liều MRHD tương ứng, tính trên cơ sởtrọng lượng cơ thể và gấp 9/35 lần sovới liễu MRHD, tương ứng, tính trên cơsởdiện tích bểmặt cơthể. Ởthỏ, sự kết hợp B/HCT không gây quái thai ởliều B10 /HCT 25 (mg/ kg/ ngày). Bisoprolol fumarate vàhydrochlorothiazide được sử dụng trong nghiên cứu ởthỏ không gây quái thai cao gấp 25/100 lần liều MRHD, tương ứng, tính trên cơsởtrọng lượng cơthể và 10/40 lần liều MRHD, tương ứng, tính trên cơsởbêmặt cơthể. Sự kết hợp thudc gay d6c tinh cho vat me (maternotoxic, giảm trọng lượng cơ thể) xảy raởliều kết hợp BI/HCT 2,5 (mg/kg/ ngay) và cao hơn vàđộc tính phôi (ƒefofoxic, tăng tiêu phôi) xảy raởliều kết hợp BI0/HCT 25 (mg/kg/ngày). Bội sốcủaliều kết hợp B/HCT sovới liều MRHD gây rađộc tính cho vật mẹ cao gấp 2.5/10 tương ứng (tính trên cơsởtrọng lượng cơthể) vàgấp 04/01 (tính trên cơsởdiện tích bềmặt cơthể) vàđộc tính phdi (felotoxicity) gap 25/100 tuong ứng (tính trên cơ sởtrọng lượng cơthể) vàgấp 10/40 (tính trên cơ sởdiện tích bềmặt cơ pee Không cónghiên cứu đây đủvàđược kiểm soát tốt với bisoprolol fumarate vàhydrochlorothiazide ởphụ nữmang thai. Bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide nên được sửdụng trong thời kỳ mang thai chỉ khi lợi ích tiềm năng biện minh nguy cơcho thai nhi. Bisoprolol fumarate Ởchuột cống, bisoprolol fumarate không gây quái thai ởliều lên đến 150mg/kg/ngày, tức cao gắp 375 lần và77lần sovới liều khuyến cáo tối đacho người MRHD tính trên cơsởtrọng lượng cơthể và diện tích bềmặt cơthể, tuong tmg. Bisoprolol fumarate gây độc tính phôi (/efotoxic, tăng tiêu phôi muộn) ởmức liều 50mg/kg/ngày) và độc tính cho vật mẹ (afernotoxie, giảm tiêu thụ lượng thức ănvàgiảm tăng trọng lượng cơthể) ởmức liều 150mg/kg/ngày. Độc tính phôi ở chuột xảy racao gắp 125 lần sovới liều MRHD tính trên cơsởtrọng lượng cơ thể và gấp26 lần sovới liều MRHD tính trên cơ sởdiện tích bềmặt cơthê. Độc tính cho vật mẹ xảy racao gap 375 lần sovới liều MRHD tính trên cơsởtrọng lượng cơthể và gấp 77 lần sovới liều MRHD tính trên cơsởdiện tích bềmặt cơthể. Ởthỏ, bisoprolol fumarate không gây quái thai ởcác liều lên đến 12,5 mg/kg/ngày, tức cao gấp 31 lăn và12lần so với liều MRHD tính dựa trên trọng lượng cơ thể vàdiện tích bề mặt cơthể, tương ứng, nhưng gây chết phôi được (embryolethal, tăng tiêu phôi sớm) ở liều 12,5mg/kg/ ngày. Hydrochlorothiazide Cho những con chuột nhất và chuột cổng mang thai trong thời gian thai phát triển cơ quan chính (organogenesis) uống hydrochlorothia- zide với liều lên đến 3000 và 1000 mg/kg/ngày, tương ứng. So với liều MRHD của người những liều này cao gấp 12.000 lần (ởchuột nhắt) và4000 lần (ởchuột cống), tính dựa trên trọng lượng cơthể, vàgấp 1129 lần (ởchuột nhất) và 824 lan (ởchuột cống), tính dựa trên diện tích bề mặt cơthẻ, đãkhông cho thấy có bằng chứng gây hại đến thai nhỉ. Tuy nhiên, không cónghiên cứu đầy đủvàcókiểm soát ởphụ nữmang thai. Do các nghiên cứu sinh sản trên động vật không phải lúc nào cũng giúp tiên đoán phản ứng ởngười nên thuốc này được sửdụng trong thời kỳmang thai chỉ khi nào thật sựcần thiết. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TR] -Kết hợp bisoprolol fumarate (5,0mg) vàhydrochlorothiazide (6,25 mg) được chỉ định để điều trịtăng huyết áp.Là kết hợp hai tác nhân hạhuyết ápvới liều uống một lần mỗi ngày :thuốc chẹn chon loc beta; tổng hợp (cạnh tranh chẹn thy thé beta; cua tim, bisoprolol fumarate) và một thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine (hydrochlorothiazide). -Tác dụng hạhuyết ápcủa các hoạt chất này làhiệp lực. Hydrochlo- rothiazide liều 6,25 mg làm tăng đáng kểtác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate. LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DỪNG Thuốc này chỉ dùng theo sựkêdon của búc sĩ Cách dùng: Thuốc dùng đường uống. Liều lượng : Liệu pháp bisoprolol làphương pháp điều trịhiệu quả tăng huyết áp ởdãy liều 2,5mg đến 40 mg dùng một lần mỗi ngày, trong khi hydro- chlorothiazide cóhiệu quả ởdãy liều 12,5mg-50mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trịkết hợp bisoprolol /hydro- chlorothiazide khi sửdụng các liều kết hợp bisoprolol từ2,5mg đến 20mg và liều hydrochlorothiazide từ6,25mg đến 25mg, tác dụng hạ huyết áptăng theo tỷlệthuận với tăng liều của từng thành phản. Các tác dụng phụ của bisoprolol làmột hỗn hợp các hiện tượng phụ thuộc vào liêu dùng (chủ yếu lànhịp tim chậm, tiêu chảy, suy nhược và mệt mỏi) vàcác hiện tượng độc lập với liều (ví dụ thỉnh thoảng phát ban) vàcủa hydrochlorothiazide làmột hỗnhợp các sựkiện phụ thuộc vào liều (chủ yếu làhạ kali máu) vàhiện tượng độc lập với liều (ví dụcóthể viêm tụy), hiện tượng phụ thuộc vào liều lượng xảy raphổ biến hơn nhiều sovới các hiện tượng độc lập với liều. Phác đồ hướng dẫn điều trịtheo đáp ứng lâm sàng Một bệnh nhân cóhuyết ápkhông kiểm soát được vớicác liều từ 2,5mg -20mg bisoprolol hàng ngày cóthể được thay thế vớikết hợp bisoprolol fumaratet+hydrochlorothiazide. Bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát đây đủvới liều 50mg hydrochlorothiazide hàng ngày, nhưng cho thấy mắt kali huyết đáng kếvới phác đồ này, cóthể đạt được kiểm soát tương tựvềhuyết ápmà không córối loạn chất điện giải nếu chuyển sang dùng kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochloro- thiazide. Trị liệu khởi đầu Điều trịhạ huyết ápcó thể được bắt đầu với liều thấp nhất của kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide 2.5 mg /6.25 mg (B/ HCT) uống 1viên mỗi ngày một lần. Sau chuẩn độ(cách quãng 14 ngày) cóthể thực hiện tăng liều với viên kết hợp bisoprolol fumarate +hydro-chlorothiazide lên đến liều khuyến cáo tối đa20mg/12.5mg (tức hai lần liều 10mg/6.25mg) uống mỗi ngày một lần khi thích hợp. Trị liệu thay thế Sự kết hợp này cóthể được thay thế cho các thành phẩn riêng lẻkhi cần tăng liều. Ngờng trịliệu Nếu muốn ngưng điều trịvới bisoprolol fumarate và hydrochloro- thiazide, cần lên kế hoạch để đạt được dần dần trong thời gian khoảng 2tuần. Bệnh nhân phải được giám sát cần thận. Bệnh nhân suy thận hoặc gan Phải thận trọng sử dụng và điều chỉnh liều theo chuẩn độ ởbệnh nhân suy gan hoặc rối loạn chức năng thận. Vì không códấu hiệu cho thấy hydrochlorothiazide cóthể bịthẩm tách vàcóítdữ liệu cho thấy bisoprolol có thể thẩm tách, không cần thiết thay thế thuốc ở bệnh nhân lọc thận. Bệnh nhân cao tuối Liều dùng điều chỉnh trên cơsởtuổi tác thường không cần thiết, trừ khi córối loạn chức năng thận hoặc gan đáng kế. Trong các thử nghiệm lâm sàng có ítnhất 270 bệnh nhân được điều trịvới bisoprolol fumarate kết hợp hydrochlorothiazide (HCT) cóđộ tuổi từ60 trở lên. HCT làm tăng thêm đáng kểtác dụng hạhuyết áp của bisoprolol ởnhững bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp. Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toàn được quan sátthấy giữa các bệnh nhân cao tuổi vàbệnh nhân trẻ tuổi. Các báo cáo kinh nghiệm lâm sàng đãxác định sựkhác biệt trong đáp ứng thuốc giữa các bệnh nhân cao tuổi vàtrẻ hơn, nhưng độ nhạy cảm của một sốcá nhân lớn tuổi không thể loại trừ. Bệnh nhân trẻ em: Không códữ liệu đối với bisoprolol fumarate vàhydrochlorothiazide. CHÓNG CHỈ ĐỊNH *BisoprololBisoprolol sing chỉ định ởbệnh nhân có sốc do tim, suy tim cấp, suy tìm chưa kiểm soát được bằng điều trịnền, suy tim độ IIInặng hoặc độ IV, bloc nhĩ -thất độ hai hoặc ba, vànhịp tim chậm xoang (dưới 60 /phút trước khi điều trị), bệnh nút xoang, hen nặng hoặc bệnh phổi -phế quản mạn tính tắc nghẽn nặng. Hội chứng Reynaud nặng. Mẫn cảm với bisoprolol, utuỷ thượng thận (utếbào ưacrôm) khi chưa được điều trị. *Hydrochlorothiazide D Mẫn cảm với các thiazide và các dẫn chất sulfonamide, bệnh gút, tang acid uric huyết, chứng vôniệu, bệnh Addison, chứng tăng calci huyết, suy gan vàthận nặng. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG Cảnh báo : *Bisoprolol Suy tim Kích thích giao cảm làmột thành phần cần thiết hỗ trợ chứcnăng tuần hoàn trong giai đoạn bắt đầu suy tim sung huyết, và sự chẹn- beta cóthể dẫn dân suy giảm thêm cobóp của cơtim vàthúc đây suy tim nặng hơn. Tuy nhiên, ởmột sốngười bệnh có suy tim sung huyết còn bù cóthể cần phải dùng thiệt này. Trong trường hợp này, phải dùng thuốc một cách thận trọng. Thuốc chỉ được dùng thêm vào khi đã có điều trị suy tim với các thuốc cơ bản (/huốc lợi tiểu, digitalis, ức chế men chuyển) dưới sựkiểm soát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa. Bênh nhân không cóbênh sửsuy tim Trong một sốbệnh nhân thuốc chen beta céthé tiếp tục gây suy yếu (chèn ép) cơtim vàthúc đây tình trạng suy tim. Dựa trên những dấu hiệu đầu tiên hoặc các triệu chứng của suy tim, cần xem xét việc ngừng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide. Trong một s trường hợp, việc điều trịvới bisoprolol fumarate vàhydrochlorothia- zide cóthể được tiếp tục trong khi tình trạng suy tim được điều trị với các thuốc khác. - Các đợt cấp của đau thắt ngực vàtrong một sốtrường hợp, nhồi máu cơtim hoặc loạn nhịp tâm thất đãđược quan sát thây ởnhững bệnh nhân bịbệnh động mạch vành xác định sau khi đột ngột ngừng điều trịvới chẹn beta. Do đó những bệnh nhân này cần được cảnh báo không được gián đoạn hoặc ngưng điều trịmà không có lời khuyên của bác sĩ.Ngay cảởnhững bệnh nhân không có bệnh động mạch vành rõ ràng có thể được khuyến khích đểđiều trịvới bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide khoảng hơn 1tuần với điều kiện các bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận. Nếu xảy ra các triệu chứng vật vã,cân tái lập điều trịbằng chẹn beta, ítnhất làtạm thời. Nếu các triệu chứng cai thuốc xảy ra,nên dùng thuốc lạiítnhất trong một thời hạn. Bénh mạch ngoai biên Các thuốc chen beta cóthể thúc đây hoặc làm nặng thêm các triệu chứng của chứng suy động mạch ởnhững bệnh nhân bịbệnh mạch máu ngoại vi.Cần thận trọng dùng thuốc đối với các bệnh nhân này. Bênh cothat phế quản Nói chung bệnh nhân cóbệnh cothắt phế quản phỏi không nên dùng thuốc chẹn beta. Vìcóliên quan đến tính chọn lọc beta; của bisopro- lolfumarate nên kết hợp bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide cóthể được sửdụng thận trọng ởnhững bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản phỏi lànhững người không đáp ứng với thuốc hoặc những người không thể dung nạp được các thuốc điểu trịhạhuyết áp khác. Do tính chọn lọc betay không tuyệt đối (tính chọn lọc giảm xuông khi tăng liều) nên cần sửdụng liễu thấp nhát cóthế của bisoprolol fuma- rate vahydrochlorothiazide. Tac dụng chủ vận beta, (thuoc gidn phé quản) cũng cóthể tạo hiệu lực. Gây mê vadai phẫu thuật Nếu bisoprolol fumarate vàhydrochlorothiazide vẫn được tiếp tục điều trịtrong thời kỳ tiền phẫu, cần thực hiện chăm sóc đặc biệt vì thuốc mê làm suy giảm chức năng cơ tim, chẳng hạn như sử dụng ether, cyclopropane vàtrichloroethylene. Đái tháo đường vàhaglucose huyét — Các thuốc chẹn beta có thể che lấp các biểu hiện của hạ glucose huyết, đặc biệt nhịp tim nhanh. Các thuốc chẹn beta không chọn lọc cóthể làm tăng mức hạglucose huyết gây bởi insulin và làm chậm sựphục hồi các nồng độglucose huyết thanh. Do tính chất chọn lọc beta,, điều này ítcó khả năng xảy ravới bisoprolol fumarate. Tuy nhiên cần phải cảnh báo bệnh nhân hay bịhạ glucose huyết, hoặc bệnh nhân đái tháo đường đang dùng insulin hoặc các thuốc hạ glucose huyết uống về các khả năng này, và phải dùng bisoprolol một cách thận trọng. Ngoài ra, đái tháo đường tiểm ẩncóthể trở thành bệnh hiển hiện và tiêu đường dothiazide cóthể yêu cầu điều chỉnh liều insulin của họ. Do liều lượng hydrochlorothiazide rất thấp nên điều này cóthể ítcó khả năng xảy ravới kết hợp bisoprolol fumarate vàhydrochlorothia- zide. Nhiễm độc dotuyếngáp - Sự chẹn beta-adrenergic có thê che lâp các dấu hiệu lâm sàng của tăng năng tuyến giáp (cường giáp), như nhịp tim nhanh. Việc ngừng đột ngột liệu pháp chẹn beta có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng của cường giáp hoặc cóthê thúc day xảy racơn bão giáp. Bênh thân Cần hiệu chỉnh liều bisoprolol một cách cẩn thận đối với bệnhnhân suy thận hoặc suy gan. - Tác động tích lũy của các thiazide cóthể phát triển ởnhững bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Trong những bệnh nhân này, thiazide có thể gây rachứng nito huyết. Đôi tượng cóđộ thanh thải creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyết tương của bisoprolol fuma- rate tăng lên đến gấp ba lần sovới người khỏe mạnh. Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng cần ngung thudc bisoprolol fumarate va hydrochlorothiazide . Bénh gan Bisoprolol fumarate vahydrochlorothiazide nén sirdung thận trọng ở những bệnh nhân có chức năng gan suy giảm hoặc bệnh gan tiến triển, Thiazide cóthể làm thay đổi cân bằng dịch vàđiện giải, có thể gây hôn mê gan. Ngoài ra,việc thải trừ bisoprolol fumarate chậm hơn đáng kểởnhững bệnh nhân bịxơ gan sovới người khỏe mạnh. *HydrochorothiazideCận thị cấp tính vàtăng nhãn áp góc đóng thứ phát (glaucoma) : Hydrochlorothiazide, một sulfonamide cóthể gây raphản ứng mang đặc thù riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng qua và tăng nhãn áp cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao gồm khởi phát cấp tính cơn đau giảm thị lực hoặc hình ảnh vàthường xảy ratrong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn ápgóc đóng nếu không được điều trịcóthể dẫn đến mắt thị lực vĩnh viễn. Việc điều trịchủ yếu làngưng hydrochlorothiazide càng nhanh càng tốt. Gợi ývềphương pháp điều trị hoặc phẫu thuật cóthể cần phải được xem xét nếu áp lực nội nhãn vẫn không kiểm soát được. Các yếu tố ney cơcho phát triển cấp góc đóng bệnh tăng nhãn ápcó thể bao gôm cótiền sửdùng suj/onamide hoặc dịứng penicillin.. Thận trọng : Chung Tình trạng cân bằng dịch vàchất điện giải Mặc dùxác suất phát triển chứng hạkali máu làhạn chế với bisopro lolfumarate vahydrochlorothiazide (HCT) viliều rất thấp của HCT, nên định kỳxác định chất điện giải trong huyết thanh vàbệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu vẻ thể dịch hoặc rối loạn điện giải, tức là,hạ natri máu, nhiễm kiềm giảm chloride huyét (hypochlore- míc), hạkali máu vàgiảm magnesi huyét (hypomagnesemia). Thiazides cho thấy có sựtăng bài tiết magnesi qua nước tiểu iều này có thể gây rakết quả làlàm giảm magnesi huyết (hypoma emia). Dù vậy bắt kỳsựthiếu hụt ion chloride nào xảy rathư nhẹ vàkhông cần điều trịcụ thể, ngoại trừ các trường hop kh; thường (như trong bệnh gan hoặc bệnh thận) việc thay thếctor e cóthể được yêu câu trong điều trịnhiễm kiểm chuyển hóa. AM)? Dâu hiệu cảnh báo hoặc triệu chứng mắt cân bằng dịch vàchất giải bao gồm khô miệng, khát nước, suy yếu, thờ ơ,buồn ngủ chỗn, đau cơhoặc chuột rút, mỏi cơ bắp, hạ huyết áp, thiểứ nhịp tim nhanh vàcác rồi loạn tiêu hóa như buồn nôn và óim Hạ kali máu cóthể phát triển, đặc biệt làvới lợi tiểu nhanh khi đang bịxơ gan nghiêm trọng, trong quá trình sửdụng đồng thời với corti- costeroid hoặc nội tiết tốvỏ thượng thận (4C7H) hoặc sau khi điều trịkéo dài. Can thiệp bằng lượng điện phân uống đầy đủcũng sẽgóp phản hạkali máu. Hạ kali máu vàgiảm magnesi máu cóthể gây loạn nhịp tâm thất hoặc tăng nhạy cảm hoặc làm tăng quá mức đáp ứng của tim với các tác động độc hại của đigialis. Hạ kali máu có thé tránh được hoặc điều trịbổ sung kali hoặc tiêu thụ gia tăng các thực pham giau kali. Giảm bớt sựhạnatri máu cóthể xảy raởbệnh nhân bịphù trong thời tiết nóng, điều trịthích hợp làhạn chế nước chứ không phải làcho uống nước muối, ngoại trừ trường hợp hiếm hoi khi hạnatri máu đe dọa đến tính mạng. Trong thực tesuy giảm muối, sựlựa chọn thích hợp làthay thê liệu pháp. Chứng tăng acid uric máu Tăng acid uric máu hoặc bệnh gút cấp tính có thể xảy raở một số bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu thiazide Bisoprolol fumarate, dùng một mình hoặc kêt hợp với HCT, đều có liên quan tới chứng tăng acid uric, tuy nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng ởHoa Kỳ, tỷlệ mặc phải chứng tăng acid uric cao liên quan đến điều trị ởliều hydrochlorothiazide (HCT) 25mg (25%) cólớn hơn so với B/HCT 6;25 mg (10%). Vìliều lượng rấtthấp của HCT nên chứng tăng acid uric máu cóthể ítcókhả năng xảy ravới kết hợp bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide. Tăng đường huyết l Tăng đường huyết có thể xảy ravới thuốc lợi tiểu thiazide. Do đó bệnh tiểu đường tiềm ẩncóthể biểu lộra khi điều trị.với thiazide. Các tác dụng khác - Các tác dụng hạhuyết ápcủa thuốc cóthể gia tăng ởbệnh nhân phẫu thuật cắt bỏthần kinh giao cảm. Bệnh tuyến cận giáp Thiazide làm giảm bài tiết calci vàlàm thay đổi bệnh lýcủa các tuyến cận giáp, chứng tăng calci huyết vàgiảm phosphate huyết đã được quan sát thấy ởmột vài bệnh nhân điều trị bằng thiazide kéo dài. Thiazide cóthể gây racác đợt tăng độcao liên tục và nhẹ calci huyết thanh trong trường hợp không cócác rốiloạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho chứng tăng calci huyết cóthể làbằng chứng của cường cận giáp ẩn. Thiazide nên ngưng trước khi thực hiện việc kiểm tra chức năng tuyến cận giáp. Sự gia tăng nồng độcholesterol và chất béo trung tính cóthể cóliên quan đến thuốc lợitiểu thiazide. Suy thận : Nếu suy thận tiến triển trở nên rõràng, cần xem xét giảm liều hoặc không tiếp tục điều trịbằng thuốc lợi tiểu. Thiazide đãđược chứng minh làlàm tăng sựbài tiết magiê nước tiểu, điều này cóthể dẫn đến chứng giảm magnesi huyét (hypomagnesemia). Thiazidenên được sử dụng thận trọngtrong bệnh thận nặng. 6 những bệnh nhân bị bệnh thận, thiazide có thê gây chứng urea- huyết.Tác động tích lũy của thuốc có thể phát triển ở những bệnh nhân cóchức năng thận suy giảm. TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUỐC KHÁC, CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC: *Bisoprolol fumarate (B) vaHydrochlorothiazide (HCT) Bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide có thé làm tăng tác dụng của các thuốc hạhuyết ápkhác khi dùng đồng thời. Bisoprolol fuma- rate vàhydrochlorothiazide không nên dùng kết hợp với chất chen beta khác. Bệnh nhân nhận thuốc làm suy giâm/tiêu hao catechol- amine, chăng hạn như reserpine hoặc guanethidine nên được giám sát chặt chẽ vì tác dụng chẹn beta-adrener-gic tăng thêm có thẻ gây giảm quá mức hoạt tính giao cảm. Ởnhững bệnh nhân được điều trị đồng thời với clonidine, nếu cần phải ngưng điều trị thì nên ngưng dùng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vài ngày trước khi ngưng dùng clonidine. Bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide nên thận trọng khi dùng chung với các thuốc ứcchế cobóp cotim hoặc ứcchế sựdẫn truyền nhĩ-thất hoặc thuốc tram cảm, chẳng hạn như thuốc đối kháng calci xác định (đặc biệt thuộc các nhóm phenylalkylamine [verapamii] và benzothiazepine [iliazem]) hoặc các thuốc chống loạn nhịp, chẳng hạn như disopyramide. Ca hai chat digitalis glycosides vachen beta làm chậm dẫn truyền nhĩ thất và nhịp tim giảm. Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơnhịp tim chậm. *BisoprololSử dụng đồng thời với rj/am,pin làm tăng độthanh thải của bisoprolol fumarate, rút ngắn thời gian nửa đời thải trừ. Tuy nhiên, khôngcần thiết phải thay đồi liều khởi đầu. Tài liệu nghiên cứu về dược độn học không cho thấy cótương tác lâm sảng liên quan tới các chất dùng đồng thời khác, bao gồm cảthuốc lợi tiểu thiazide và cimeri- dine. Bisoprolol fumarate không cóảnh hưởng lên thời gian pro- thrombin ởnhững bệnh nhân dùng liều warfarin ônđịnh. Nguy cơphản ứng phản vệ Trong khi dùng thuốc chẹn beta, bệnh nhân cótiền sửdịứng nghiêm trọng với các dịnguyên khác nhau cóthê cóphản ứng mạnh hơn với việc sửdụng thuốc nhắc lạihoặc do tình cờhoặc do điều trị. Những bệnh nhân này có thể không đáp ứng với liều epinephrine thường dùng đểđiều trịcác phản ứng dịứng. *Hydrochlorothiazide „ Khi được đồng thời với các loại thuốc sau đây có thể có tương tác với thuốc lợi tiểu thiazide bao gồm rượu, thuốc an thần hoặc thuốc ngủ gây nghiện :Có thể xảy ratăng tiềm lực hạhuyết ápthế đứng. Thuốc trịđái tháo đường (thuốc udng vainsulin): Can điều chỉnh liều lượng của thuốc trịđái tháo đường dotăng glucose huyết, Thuốc hạhuyết ápkhác :Có thể xảy ratác dụng hiệp đồng hoặc tăng tiềm lực hạhuyết áp. Cholestyramine vàcolestipol nhựa :Sự hấp thu của hydrochlorothia- zide bịsuy giảm khi cósựhiện diện của các loại nhựa trao đôianion nêu trên. Liều duy nhất của nhựa cholestyramine và colestipol gắn kết với hydrochlorothiazide vàlàm giảm độhấp thu ởđường tiêu hóa đến 85% và43%, tương ứng. Corticosteroid, ACTH :Làm tăng vàcạn kiệt chất điện giải, đặc biệt làgiảm kali máu. Amin (ví dụnorepinephrine): Có thể làm giảm đáp ứng với các amin tăng huyết ápnhưng không đủ đểngăn cản việc sửdụng chúng. Thuốc giãn cơxương, nhóm không khử cực (ví dy, tubocurarine) : Có thể tăng đáp ứng với các thuốc giãn cơ. Lithium :Không nên dùng cùng với thuốc lợi tiểu. Các thuốc lợi tiểu làm giảm độthanh thải thận của lithium vàgây ranguy cơcao bị và độc lithium. Hãy tham khảo tờhướng dẫn sửdụng của các chế phi lithium trước khi sửdụng bisoprolol fumarate vahydrochlorothiazid. Thuắc kháng viêm không steroid :Trong một sốbệnh nhân, khi uống thuôc khángviêm không steroid có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu, giảm bài tiết natri niệu vàgiảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazide.Vì vậy, khí bisoprolol fumaratethydrochlorothiazide được dùng đồng thời với các thuốc kháng viêm không steroid ,bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để xác định mức hiệu quả mong muốn của thuốc lợi tiểu. -Khi dùng thiazide, phản ứng nhạy cảm cóthể xảy ra với các bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dịứng hoặc hen phế quản. Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng vàcó thẻ làm tăng nặng thêm hoặc kích hoạt lupus ban đỏtoàn thân đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng thiazide. Tác dụng hạ huyết ápcủa thiazide có thể gia tăng ở bệnh nhân sau khi cắt bỏthần kinh giao cảm. Tương tác thuốc ởphòng thí nghiệm Dựa trên các báo cáo liên quan đến thiazide, bisoprolol fumarate+ hydrochlorothiazide có thể làm giảm nồng độ iode gắn kết với protein huyết thanh nhưng không cho dấu hiệu của sựrồi loạn tuyến giáp. Do thuốc kết hợp có chứa thiazide (hydrochlorothiazide) nên ngưng dùng thuốc trước khi thực hiện kiểm tra chức năng tuyến cận giáp TRƯỜNG HỢP CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ: Trường hợp cóthai Thiazide qua được hàng rào nhau thai vàxuất hiện trong máu dây rốn. Việc sử dụng các thiazide ởphụ nữmang thai đòi hỏi dự đoán được lợi ích sovới các nguy cơcóthể cho thai nhi. Những mối nguy hiểm này bao gồm gây vàng da cho bào thai hoặc trẻ sơsinh, viêm tụy, giảm tiểu cầu vàcó thể có phản ứng bắt lợi khác đã xảy raở người lớn. Trường hợp cho con bú Bisoprolol fumaratedùng đơn trị hoặc kết hợp với HCT đãkhông được nghiên cứu ởcác bà mẹ đang nuôi con bú. Thiazide được bài tiết qua sữa mẹ. Một lượng nhỏ của bisoprololfumarate (<2% liều dùng) đã được phát hiện trong sữa của những con chuột cống cho con bú. Do tiềm năng gây racác phản ứng phụ nghiêm trọng khi điều dưỡng trẻ sơ sinh, việc quyết định ngừng cho con búhoặc ngừng thuốc nên tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. láng ĐỘNG CỦA THUÓC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MỘCKinh nghiệm cho thấy việc điều trịkhông làm ảnh hưởng khả năng lái xehay sửdụng máy móc của bệnh nhân. Tuy nhiên một sốphản ứng bắt lợi như chóng mặt, đau đầu, buồn ngủ hiếm gặp nhưng vẫn có thể xảy ra; do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xehay vận hành máy móc. Thông báo cho Bác sĩnhững tác dụng không mong muỗn gặp phải khi sử dụng thuốc TAC DUNG KHONG MONG MUON (ADR) Két hgp bisoprolol fumarate (B) vahydrochlorothiazide (HCT) Liều kết hợp bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide (HCT) 6,25mg được dung nạp tốt ởhầu hết các bệnh nhân. Hẳu hết các tác dụng phụ (AES) đều nhẹ vàthoáng qua. Trong sốhơn 65.000 bệnh nhân được điều trịtrên toàn thế giới với bisoprolol fumarate, hiếm gặp xuất hiện phản ứng co thắt phê quản. Tỷ lệngưng doAES tương tựnhư liêu D kết hợp bisoprolol fumarate /HCT 6,25 mg vànhững bệnh nhân dùng giả dược. Tại Hoa Kỳ, có 252 bệnh nhân được cho dùng các liều bisoprolol fumarate (2,5mg, 5mg,l0mg hoặc 40mg) kết hợp với HCT 6,25mg vàcó144 bệnhnhândùng giả dược trong hai thử nghiệm đối chứng. Ởnghiên cứu 1,lidu két hgp bisoprolol fumarate Smg/HCT 6,25mg được cho dùng trong 4tuần. Ởnghiên cứu 2,các liều kết hợp biso- prolol fumarate 2.5 mg, 10mg hoặc 40 mg/HCT 6,25 mg được cho dùng trong 12tuân. Tắt cảcác tác dụng bắt lợixảy ra,cóliên quan đến thuốc hay không vàcác tác dụng phụ bắt lợi xảy raởcác bệnh nhân được điều trịvới các liều bisoprolol fumarate 2,5mg-10mg/HCT 6,25mg đuợc báo cáo sosánh với thời gian điều trị4tuần cótần suất <2% sovới liều biso- prolol fuma-rate/HCT 6,25 mg của các bệnh nhân đã được điều trị (cộng thêm các kinh nghiệm phản ứng bắt lợi) bao gồm : Tim mạch :Nhịp tim chậm /loạn nhịp tim /thiếu máu cục bộ ngoại vi/đau ngực Hô hắp :Co thắt phế quản /ho/viêm mũi /nhiễm trung đường hôhắp trên (URI, Upper Respiratory Infection orCommon cold) Toàn thân :Suy nhược /mệt mỏi /phù thần kinh ngoại vỉ Hệ thần kinh trung ương :Chóng mặt /đau đầu Cơ xương khóp :Chuột rút cơbắp /đau cơ Tâm thân :a ngủ /buồn ngủ /mắt ham muốn tình dục/bắt lực Hệ tiêu hóa :tiêu chảy /buồn nôn /rốiloạn tiêu hóa Những kinh nghiệm bắt lợi khác được báo cáo theo thành phần kết hợp được liệt kêdưới đây. Bisoprolol fumarate Bisoprolol được dung nạp tốt ởphần lớn người bệnh. Phần lớn các tác dụng không mong muốn ởmức độnhẹ vànhất thời. Tỷ lệngười bệnh phải ngừng điều trịdocác tác dụng không mongmuôn là3,3% đối với người bệnh dùng bisoprolol và6,8% đôi với bệnh nhân dùng placebo.Trong các thử nghiệm lâm sàng trên toàn thế giới hoặc kinh nghiệm sau khi đưa thuốc rathị trường, một loạt các tác dụng phy (Aes) khác, ngoài các tác dụng phụ đãđược liệt kêởtrên, đãđược báo cáo. Trong khi ởnhiều trường hợp liệu đó cóphải làmối quan hệ nhân quả tồn tại giữa bisoprolol vànhững AES hay không, nhưng vẫn được liệt kêđểcảnh báo cho bác sĩvềmi quan hệcóthể có. Hệ thân kinh trung ương :Đứng không vững, choáng váng, chóng mặt, nhức đầu, ngắt xiu, dịcảm, giảm cảm giác (hypoesíhesia), tăng cảm giác (hyperesthesia), rối loạn giắc ngủ, mắt ngủ, buồn ngủ, tr cảm, lolắng /bồn chồn. Tim mạch :Chậm nhịp tim, đánh trồng ngực vàrồi loạn nhịp khác, tirchi lanh, daucon khéng déu (claudication), hạhuyết áp, hạhuyét áptưthế, đau ngực, suy tim sung huyết, khó thở khi gắng sức. Đường tiêu hóa :Đau dạdày /đau vùng thượng vị/đau bụng, loét dạdày tátràng, viêm dạdày, khó tiêu, buôn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, táo bón, khô miệng. Cơ xương khớp :Đau khớp, đau cơbắp /đau khớp, đau lưng /đau cổ, chuột rút cơbắp, cogiật /run. Da :Phát ban, mụn trứng cá, chàm (eczema), bệnh vảy nến, kích ứng da, ngứa, ban xuất huyết, đỏ bừng mặt, vã mồ hôi, rụng tóc, viêm da, viêm datróc (rathiểm), viêm mạch đa. Giác quan đặc biệt :Rồi loạn thị giác, mắt đau /hãn áp, chảy nước mắt bắt thường, ùtai, giảm thính lực, đau tai, vịgiác bắt thường. Trao đổi chát :bệnh gout. Hô hấp :Hen suyễn, cothắt phế quản, viêm phế quản, khó thở, viêm họng, viêm mũi, viêm xoang, URI (nhiễm trùng đường hô hập trên).Sinh dục :Giảm ham muốn tình dục/bất lực, bệnh Peyronie tối loạn ởdương vật rất hiếm, viêm bàng quang, đau thận từng cơn (renal colie), tiểu nhiều. Tổng quát :Mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù, tăng cân, phù mạch. HydrochlorothiazideCác tác dụng bắt lợi kinh nghiệm, ngoài những tác dụng được liệt kê ởtrên, đãđược báo cáo với hydrochlorothiazide (thông thường với liều 25mg hoặc cao hơn). Tổng quát :Suy yếu. l Hệ thân kinh trung ương :Chóng mặt, dịcảm, bồn chén. Tim mạch :Hạ huyết áptưthể (có thể tăng do dùng rượu, các loại thuốc anthần hoặc các chất gây nghiện). ; Đường tiêu hóa :Biếng ăn, kích thich daday, cothắt, táo bón, vang da(intrahepatic, vang dattmat), viém tuy, viêm túi mật, viêm tuyến nước bọt (sialadenitis), khô miệng. Cơ xương khớp :Co thắt cơbắp. Phản ứng quá mẫn :Ban xuất huyết, nhạy cảm với ánh sáng, phát ban, nổi mẻ đay, viêm mạch hoại tử(viêm mạch, viêm mạch da), sốt, suy hô hắp bao gồm cảphù nề, viêm phôi vàphù phối, phản ứng phản vệ. „ Giác quan đặc biệt :Thoáng mờ mất, chứng trông lúa vàng (nhìn hoá vàng, xan/hopsi4). Trao đổi chát :Bệnh gout. Sinh đục :Rối loạn chức năng tình dục, suy thận, rối loạn chức năng thận,viêm thận kẽ. Da :Ban đỏđadạng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, viêm đatróc bao gồm hoại tửbiểu bìđộc hại. Các bắt thường ởphòng thí nghiệm Bisoprolol fumarate (B) và hydrochlorothiazide (HCT) Do liều lượng thắp của hydrochlorothiazide trong kết hợp thông fumarate+hydrochlorothiazide (HCT) nên các tác dụng phụ vỆ trao đổi chất của bisoprolol fumarate/HCT 6,25 mg itgap hơn và có trị nhỏ hơn sovới HCT 25mg Dữ liệu phòng thí nghiệm trên kali huyệt thanh từcác thử nghiệm có kiểm soát với giả dược ởMỹ được thê hiện trong bảng sau đây: Dữ liệu kali huyết thanh từcác nghiên cứu còkiểm soát với giả dược ởM Giả B2.5/H B5/H B10/H HCT Kali dugc* 6.25mg 6.25mg 6.25mg 25mg" (N=130%) | (N=28) | (N=149°) (N=28°) (N=142 Trung binh thay đôi” +0.04 +0.11 -0.08 0.00 -0.30% (mEq/L) Ha kali 00% | 00% | 07% 00% | 5.5% máu a)Nghiên cứu kết hợp chéo. b)Bệnh nhân với kali huyết thanh bình thường tính theo đường cơbản. c)Trung bình thay đổi tính từđường cơbản ởtuần thứ 4. đ)Phần trăm bệnh nhân cóbắt thường ởtuần thứ 4. B(Bisoprolol fumarate) —H(Hydrochlorothiazide) Điều trịvới cả 2thuốc chẹn beta vàthuốc lợi tiếu thiazide có liên quan tới sựgia tăng acid uric. Tuy nhiên, tầm quan trọng của sựthay đổi ởnhững bệnh nhân được điều trịvới bisoprolol fumarate/HCT 6,25mg làthấp hơn ởnhững bệnh nhân được điều trịvới HCT 25mg. Sự gia tăng trung bình các chất béo trung tính huyết thanh đãđược quan sát thay ởnhững bệnh nhân được điều trịvới bisoprolol fuma- rate +hydrochlorothiazide 6,25mg. Tổng sốcholesterol nói chung không bịảnh hưởng, nhưng có sự giảm nhẹ lượng cholesterol HDL đãđược ghi nhận. Các xét nghiệm bất thường khác được báo cáo theo từng các thành phân được liệt kêdưới đây: Bisoprolol fumarate Trong thử nghiệm lâm sàng các thay đổi chỉ số thường xuyên nhất trong phòng thí nghiệm làsự gia tăng các chất béo trung tính trong huyết thanh, nhưng điều này không nhất quán trong phát hiện. Bat thường không thường xuyên trong ( nghiệm gan đãđược báo cáo. Theo kinh nghiệm của Mỹ các thử nghiệm cóđôi chứng với liều điều trịbisoprolol fumarate trong 4-12 tuân, tỷlệtăng cao đồng thời trong SGOT và SGPT gắp từ 1đến 2lần mức bình thường là3,2% sovới 2,5% của giả được. Không cóbệnh nhân nào cómức cao đồng thời gấp hơn 2lần mức bình thường. Kinh nghiệm sửdụng lâu dài không kiểm soát khi điều trịvới biso- prolol fumarate trong 6-18 tháng, tỷlệmắc phải của một hoặc đồng thời nhiều mức cao trong chỉ số SGOT vàSGPT gấp từ 1đến 2lần mức bình thường là6,2%. Tỷ lệthường xuất hiện là1.9%. Đối với mức cao đồng thời của SGOT vàSGPT lớn hơn2 lần mức bình thường, tỷlệmắc là1,5%. Tỷ lệxuất hiện nhiều là0,3%.Tron nhiều trường hợp các mức cao làdorồi loạn tiềm ẩnhoặc giải quyết trong quá trình tiếp tục điều trị với bisoprolol fumarate. Các thay đổi chỉ số khác ởphòng thí nghiệm bao gồm sựgia tăng nhẹ trong acid uric, creatinine, BUN (blood urea nitrogen orserum creatinine), kali huyết thanh, glucose và phospho, giảm bạch cầu và tiểu cầu. Đã cóbáo cáo thường xuyên của tăng bạch cầu áitoan. Đây lànhững thay đổi thường không quan trọng và hiếm khi dẫn đến sự ngưng dùng bisoprolol fumarate. Hydrochlorothiazide (HCT) Tăng đường huyết, đường niệu, tăng acid uric máu, hạkali máuvà sự mắt cân bằng điện giải (xem Thận trọng), tăng lipid máu, chứng tăng M⁄ jj eMbo / ĐH, e < calci huyết, giảm bạch cầu, mắt bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bắt sản, thiếu máu tán huyết cóliên quan đến liệu pháp HCT. Hướng dẫn cách xửtríADR : Khi xảy raADR với các biểu hiện trên, cóthể xử trí như các trường hợp của triệu chứng quá liều (xem mục: Quá liểu). QUÁ LIỀU Hiện cóítthông tin vềquá liều với bisoprolol fumarate và hydro- chlorothiazide. Tuy nhiên, một sốtrường hợpquá liều với bisopro- lolfumarate đãđược báo cáo (tối đa:2000 mg). Chậm nhịp tim và/ hoặc tụt huyết ápđãđược ghi nhận. Thuốc cường giao cảm đãđược dùng trong một sốtrường hợp vàtắtcảcác bệnh nhân đều hồi phục. Các dấu hiệu thường xuyên dự kiến quan sátvới quá liều thuốc chẹn beta làchậm nhịp tim vàhạ huyết áp. Tình trạng ngủ lịm cũng phô biến vàvới „ liều nghiêm trọng sẽbịmê sảng, hôn mê, cogiật và ngừng hô hâp đãđược báo cáo xảy ra.8uy tim sung huyết, co thất phế quản vàhạđường huyết cóthể xảy ra,đặc biệt làởnhững bệnh nhân đang cósẵn các bệnh ởcác cơquan này. Với các thuốc lợi tiểu thiazide, nhiễm độc cấp tính rất hiếm xảy ra.Điểm đặc trưng nỗi bật nhất của quá liều lagay mat dich long vachat điện giải cắp tính .Các dấu hiệu vàtriệu chứng bao gồm tim mạch (tim đập nhanh, hạhuyết áp, sốc), thần kinh cơ(yếu ớt, lúlẫn, chóng mặt, chuột rút cơ bắp chân, dịcảm, mệt mỏi, suy giảm ý thức), tiêu hóa (buồn nôn, nôn, khát nước), thận (tiểu nhiều, thiểu niệu hoặc vô niệu [gây ra do hemoconcentra[ion]) vàcác thay đổi kết quả xét nghiệm ởphòng thí nghiệm (ha kali mau, ha natri máu, giảm chloride mau (hypochlor- emia), nhiễm kiềm, tăng nitrogen urea huyết (BUN, Blood Urea Niirogen) [đặc biệt ởnhững bệnh nhân suy thận]) vàmắt nước dolợi tiểu quá mức. Liểu uống LDạ của hydrochlorothiazide lớn hơn 10g/kg cho cảhai loài chuột nhất vàchuột cống. Nếu nghỉ ngờ cóquá liều bisoprolol fumarate vàhydrochlorothiazide thì nên ngưng việc điều trịvàbệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ. Điều trịtriệu chứng vàhỗ trợ vìkhông cóthuốc giải độc đặc biệt. Một sốdữ liệu hạn chế gợi ýbisoprolol fumarate khong thé bithẩm tách, tương tựnhư vậy cũng không códấu hiệu cho thấy hydrochlor- othiazide cóthể bịthâm tách. Các biện pháp đẻnghị chung bao gồm gây nôn và/hoặc rửa dạdày, uống than hoạt tính, hỗtrợ hôhắp, điều chỉnh sựmắt cân bằng dịch lỏng vàchất điện giảivàđiều trịcogiật. Căn cứvào các tác động được lýhọc dựkiến vàkhuyến cáo cho thuốc chẹn beta khác và hydrochlorothia-zide, các biện pháp sau đây cần được xem xét khi thực hiện lâm sàng : Nhịp tim chậm . Tiêm tĩnh mạch a/ropine. Nếu đáp ứng chưa đạt, cóthể dùng thận trọng isoproterenol hoặc một thuốc khác cótác dụng làm tăng, điều nhịp (chronotropic) tích cực. Trong một sôtrường hợp, đặt máy tạo nhịp tim tạm thời đểkích thích tăng nhịp. Hạ huyết áp, Sốc Bệnh nhân khi năm tư thế các chân nên được nâng lên. Truyền dich tĩnh mạch đẻđiều chỉnh cân bằng dịch lỏng vàchất điện giải bị mắt (kali, natri). Có thể cần tiêm tĩnh mach glucagon hoac mot thuốc chu van alpha-adrenergic. Biốc tim (mức độthứ hai hoặc thứ ba) Ộ Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận vàđược điều trị bằng dịch truyén isoproterenol hoặc đặt máy tao nhịp tim, nếu thích hợp. „Suy tim sung huyết Bắt đầu thực hiện các biện pháp điều trịthông thường (tức làdùng digitalis, thuốc lợi tiểu, thuốc làm giãn mạch, làm tăng lực cobóp cơ tim). Co thắt phế quần Dùng một thuốc giãn phế quản như isoproferenol và/hoặc amino- phyllline. Hạ đường huyết Tiêm tinh mach glucose. Giám sat yté Cân bằng chất lỏng vàchất điện phân (đặc biệt làhuyết thanh kali) vàchức năng thận phải được theo dõi cho đến khi bình thường hóa. ĐÓNG GÓI : Hộp 3vi- Vi 10viên BẢO QUẢN : Nơi khô, nhiệt độkhông quá 30°C. Tránh ánh sáng TIÊU CHUẢN ÁP DỤNG : Tiêu chuẩn cơsở. HAN DUNG: 36thang kétirngay san xuat. TRACH NHIEM TRON VEN Dé xa tam tay của trẻ em. Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến Bác sĩ. Sản xuẤt tại: >
CTY CO PHAN DUGC PHAM SA VISaW@ipharm J.
Lô Z.01-02-03a KCN/KCX Tân Thuận, Q.7, TP.HCM :
Điện thoại :(84.8) 37700142-143-144 Fax :(84.8) 37700145