Thuốc Bisoprolol Plus HCT 2.5/6.25: thành phần, liều dùng

5
p> MAU DUAR DANG LAY?

CÔNG TY CP DƯỢC PHẨM SAVI (SaWapharm J.S.C) Bisoprolol Plus HCT 2.5/6.25 ;
Lô Z.01-02-03a KCN/KCX Tân Thuận, Q. 7,Tp.HCM i BO Y TE
DT: (08) 37700142 -143-144 Fax: (08) 37700145 ỶNa
CUC QUA :
wane oe |ĐÃ PHÊ DUYỆT
p – —= ũàu:4Á’..É…….$40
fase U0 TẾ Thuốc bán theo đơn
E1. :
stict Blo BISOPROLOL AY fly
lấn PO ~ h2
Bisoprolol hemifumarate 2.5 mg so. mic Hydrochlorothiazide 6.25 mg aSj9
c=—
BISOPROLOL ‹ aTRY | Composition :Each tablet contains : Storage :Keep inadry place, donot store above 30°C. er —— KT mg Protect from light. | rochlorothiazide ……… .25 mi ab 7 | Excipients q.s. for…………. 1tablet Specification :Manufacturer’s
Indications -Contraindications – Read carefully the leaflet before use |{| Mil || | Dosage -Administration -Precautions – Keep out ofreach ofchildren
TP. H6 Chi Minh, ngay 2. thang 4. nam 20.2. Ẩ lyy

SaM?Tharm
TRÁCH NHIỆM TRỌN VEN `2
CÔNG TY CP DƯỢC PHẨM SAVI (SaWipharm J.S.C) MAD NAS DANG LAY’
L6 Z.01-02-03a KCN/KCX Tan Thuan, Q. 7,Tp.HCM BisoProlol Plus HCT 25/6.25
DT: (08) 37700142 -143-144 Fax: (08) 37700145
Mẫu nhãn vỉ

oS vJp”” cure 2) E> – NO ANSOWV lv -wi? ar woo

TP. Hồ Chí Minh, ngày 2Í. tháng ⁄/2 năm 20⁄2.
Tổng Giám Đốc OC

ea
TO HUONG DAN SU DUNG THUOC
Rx Thuốc bán theo đơn
Viên nén bao phim Bisoprolol Plus HCT 2.5/6.25
THANH PHAN
-Bisoprolol fumarat………………. ——– ++c++‡nh 2,5 mg
-Hydrochlorothiazide “`… 6,25mg
-Tá dược vừa đủ………………— cành nhénhớ 1viên
(Anhydrous calcium hydrogen phosphate,
Microcrystalline cellulose 102, Pregelatinized starch,
Colloidal silicon dioxide, Magnesium _ stearate,
Hypromellose 606, Polyethylene glycol 6000, Yellow
ferric oxide, Titan dioxide, Talc).
DANG BAO CHE: Vién nén tron bao phim.
DUQC LY &CO CHE TÁC DỤNG
*Bisoprolol fumarate (B) két hgp Hydrochlorothiazide
(HCT)Bisoprolol fumarate (B) vaHydrochlorothiazide (HCT) da
được sử dụng riêng lẻhoặc kết hợp để điều trịtăng huyết áp. Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này làhiệp lực;
HCT 6,25mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của
bisoprolol fumarate. Tỷ lệhạ kali máu của kết hợp
bisoprolol fumarate và HCT 6„25mg (B/H) thấp hơn đáng
kể sovới HCT 25mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng của
bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide, mức trung bình
thay đổi hàm lượng kali trong huyết thanh ởbệnh nhân được
điềutj với kết hợp bisoprolol fumarate va
hydrochlorothiazide 2,5mg/6,25mg-Smg/ 6,25mg –
10mg/6,25mg hoặc giả dược íthơn +0,1 mEq/L. Mức trung
bình thay đôi hàm lượng kali trong huyết thanh của các bệnh
nhân được điều trị với batky liều bisoprolol kết hợp với HCT
25mg làm thay đổi từ -0,1 đến -0,3 mEq /L.
Bisoprolol fumarate làmột thuốc chẹn chọn lọc betai
(cardioselec-tive) khôngcó tính ổn định màng đáng
kẻ hoặc không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại
trong phạm vilều điều tri. Ở liều cao (20mg),
bisoprolol fumarate cũng ức ché thy thé beta, nim ohé
cơ phế quản và mạch máu. Để giữ được tính chọn lọc tương
đối, điều quan trọng làsử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.
Hydrochlorothiazide làmột thuốc lợi tiểu nhóm
benzothiadiazine.Thiazide ảnh hưởng đến cơ ché 6ống thận của tái hấp thu chất
điện giải và làm tăng bài tiết natri và chloride với lượng gần
tương đương nhau. Tình trạng natri-niệu (natriuresis) sé gay
ramất kali thứ cấp.
*Bisoprolol
Bisoprolol làmột thuốc chẹn chon loc beta, (B,) nhưng không
có tính chất ổn định màng và không có tác dụng gion than
kinh giao cảm nội tại khi dùng trong phạm vi liều điều trị.
Với liều thấp, bisoprolol ức chế chọn lọc đáp ứng với kích
thích adrenalin bằng cách cạnh tranh chẹn thụ thể B,
adrenalin của tim, nhưng íttác dụng trên thụ thể beta, (Bo)
adrenalin cia cơ trơn phế quản và thành mạch. Với liều cao
(thí dụ 20 mg hoặc hơn), tính chất chọn lọc của bisoprolol
trén thy thé B,thường giảm xuống và thuốc sẽcạnh tranh ức
ché cahai thy thé B,va Bo. Bisoprolol duge ding để điều trị tăng huyết áp. Hiệu quả của
bisoprolol tương đương với các thuốc chẹn beta khác. Cơ chế
tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol có thể gồm những yếu tố
sau: Giảm lưu lượng tim, ức chế thận giải phóng renin và
giảm tác động của thân kinh giao cam đitừcác trung tâm vận
mạch ở não. Nhưng tác dụng nôi bật nhất của bisoprolol là
làm giảm tần số tim, cả lúc nghỉ lẫn lúc gắng SỨC. Bisoprolol
làm giảm lưu lượng của tim lúc nghỉ và khi gắng sức, kèm
theo ítthay đổi về thể tích máu tống ratrong mỗi nhát bóp
tim, và chỉ làm tăng ítáp lực nhĩ phải hoặc áp lực mao mạch
phổi bít lúc nghỉ và lúc gắng sức. Trừ khi có chống chỉ định
hoặc người bệnh không dung nạp được, thuốc chẹn beta đã
được dùng phối hợp với các thuốc ức chế men chuyền, lợi
tiểu và glycosid trợ tim để điều trị suy tim do loạn chức năng
thất trái, để làm giảm suytim tiến triển. Tác dụng tốt của các
thuốc chẹn beta trong điều trị suy tỉm mạn sung. huyết được
cho
chủ yếu làdo ức chế các tác động của hệ thần kinh giao
cảm. Dùng thuốc chẹn beta lâu dài, cũng như các thuốc ức
chế men chuyển đổi, có thể làm giảm các triệu chứng suy tim
và cải thiện tình trạng lâm sàng của người bị suy tim mạn.
Các tác dụng tốt này đã được chứng minh ởngười đang dùng
một thuốc ức chế men chuyển, cho thấy ức chế phối hợp hệ
thống renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm làcác tác
dụng cộng.
Trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, bisoprolol fumarate
được sử dụng như một liều duy nhất mỗi ngày đã chứng minh
là một hoạt chất hạhuyết áp có “hiệu quả khi sử dụng một
mình hoặc dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu thiazide.
Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate chua
được thiết lập hoàn toàn. Các yếu tố có thể tham gia bao
gồm: 1.Giảm cung lượng tim, 2.Ức chế sự phóng. thích renine của thận,
3.Giảm tác động của thần kinh giao cảm đitừcác trung
tâm vận mạch ởnão.
Tính chọn lọc beta, của bisoprolol fumarate đã được chứng
minh ởcả nghiên cứu động vật và người. Không có tác
dụng ởliều điều trị trên thụ thể beta-adrenergic được quan
sát thấy. Nghiên cứu chức năng phổi đã được thực hiện ở
người tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân hen và bệnh
nhânbị bệnh phổi tắc nghẽn mãntính (COPD). Liều
dùng của bisoprolol fuimarate dao động từ 5mg đến 60mg,
ate-nolol 50mg -200mg, metoprolol từ 100mg đến 200 mg và
proprano-lol 40mg-80 mg khi so sánh chúng với nhau.
Nghiên cứu điện sinhhoá ở người đã chứng minh rằng
bisoprolol fumarate làm giảm đáng kể nhịp tim, tăng thời
gian phục hồi nút xoang, kéo dài thời gian nghỉ của nút nhĩ
thất AV (atrioventricular) và với sự kích thích
tâm nhĩ nhanh, kéo dài thời gian dẫn truyền nút nhĩ thắt.
*Hydrochlorothiazide
Hydroclorothiazide và các thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng bài
tiết natri chloride và nước kèm theo do cơ chế ức chế tái hấp
thu các ion natri và chloride ởống lượn xa. Sự bài tiết các
chất điện giải khác cũng tăng đặc biệt làkali và magnesi, còn
calci thì giảm. Hydroclorothiazide cũng làm giảm hoạt tính men anhydrase
carbonic nên làm tăng bài tiết bicarbonate nhưng tác dụng
này thường nhỏ so với tác dụng bài tiết CI” và không làm
thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Các thiazide có tác dụng lợi
tiểu mức độ vừa phải, vì khoảng 90% ion natri đã được tái
hấp thu trước khi đến ống lượn xa làvịtrí chủ yếu thuốc có
tác dụng. Hydroclorothiazide có tác dụng hạ huyết áp, trước tiên có lẽ
do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến
sự bài niệu natri. Sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng
hạhuyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông
qua sự thích nghỉ dần của các mạch máu trước tình trạng
giảm nồng độ Na+. Vì vậy, tác dụng hạ huyết áp của
hydroclorothiazide thể hiện chậm sau |-2tuần, còn tác dụng
lợi tiểu xảy ranhanh có thẻ thấy ngay sau vài giờ.
Hydroclorothiazid làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết
áp khác.
Tinh trang natri-niéu (natriuresis) ségay ramét kali thir cap.
Hiệu ứng cấp tính của các thiazide được cho làkết quả từ
việc giảm khối lượng máu và cung lượng tim, gây ramột tác
dụng bài tiết natri niệu, mặc dù cơ chế giãn mạch trực
tiếp cũng đã được đề xuất Với điều trị lâu đài
(mãn tính), khối lượng thể tích huyết tương trở về bình
thường nhưng giảm sức cản mạch ngoại vi.
Thiazides không ảnh hưởng đến huyết áp bình thường. Thuốc
bắt đầu tác động trong vòng 2giờ sau khi dùng, tác dụng tối
đa quan sát thấy ởkhoảng 4giờ và tác động kéo dài đến 24
giờ.

DƯỢC ĐỘNG HỌC
*Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide
(HCT)Ở người tình nguyện khỏe mạnh, cả hai chât bisoprolol
fumarate và hydrochlorothiazide đều được hấp thu tốt sau khi
uống. Không thấy có sự thay đổi sinh khả dụng của mỗi chât
khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuốc duy nhất.
Sự hấp thu của bisoprolol fumarate và
hydrochlorothiazide không bị ảnh hưởng dù dùng chung
với thức ăn hay không. Nông độ đỉnh trung bình trong huyết
tương của bisoprolol fumarate khoảng 9nano gam/ mL,
19nanogam/mL và 36ng/mL xảy rakhoảng3 giờ sau khi
uống các liều 2,5mg/6.25mg, 5mg/ 6.25mg va 10mg/ 6.25mg
của viên kết hợp, tương ứng. Nồng độ đỉnh trung bình trong
huyết tươngcủa hydrochlorothiazide đạt
30nanogam/mL xảy rakhoảng 2,5 giờ sau khi uống viên kết
hợp. Tăng liều làm tăng tỷ lệnồng độ trong huyết tương của
bisoprolol fumarate đã được quan sátgiữa liều 2,5 mg và
5mg, cũng như giữa liều 5mg và 10mg. Nửa đời thải trừ TÌ/;
của bisoprolol fumarate trong phạm vitừ7giờ đến 15 giờ và
hydro-chlorothiazide khoảng từ4giờ đến 10 giờ. Tỷ lệphân
trăm liều lượng bài tiết trong nước tiểu khoảng 55% đối với
bisoprolol fuma-rate và khoảng 60% với
hydrochlorothiazide.
*Bisoprolol fumarate Bisoprolol fumarate hầu như được hấp thu hoàn toàn qua
đường tiêu hoá. Và chỉ qua chuyển hoá bước đầu rất ítnên
sinh khả dụng qua đường uống khoảng 90%. Sau khi uống,
nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được từ 2-4giờ.
Khoảng 30% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thức ăn
không ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Nửa đời thải trừ ở
huyết tương từ 10 đến 12 giờ. Bisoprolol hoà tan vừa phải
trong lipid. Thuốc chuyển hoá ởgan và bài tiết trong nước
tiểu, khoảng 50% dưới dạng không đổi và 50% dưới dạng
chất chuyển hoá. Ởngười cao tuổi, nửa đời đào thải trong huyết tương hơi kéo
dài hơn so với người trẻ tuổi, tuy nồng độ trung bình trong
huyết tương ởtrạng thái ôn định tăng lên, nhưng không có sự
khác nhau có ýnghĩa về mức độ tích luỹ bisoprolol giữa
người trẻ tuổi và người cao tuổi. Ởngười có hệ số thanh thải creatinine dưới 40 ml/phút, nửa
đời huyết tương tăng gấp khoảng 3lần so với người bình
thường. Ởngười xơ gan, tốc độ thải trừ bisoprolol thay đổi
nhiều hơn và thấp hơn có ýnghĩa so với người bình thường
(8,3 -21,7 giờ). Sinh khả dụngtuyệt đối sau liều uống 10mg bisoprolol
fumarate đạt khoảng 80%. Sự trao đổi chất đầu tiên
của bisoprolol fumarate đạt khoảng 20%. Các hồ sơ dược
động học của bisoprolol fumarate da được kiểm
tra sau liều duy nhất vàở trạng thái ổn định. Liên kết với
protein huyết thanh khoảng 30%. Nồng độ đỉnh huyết tương
xảy ratrong vòng 2 -4giờ sau khi dùng thuốc với các liều từ
25mg đến 20mg và giá trịđỉnh trung bình đạt từ
9nanogam/mL ởliều 2,5mg đến 70nanogam/mL ở liều
20 mg. Khi uống bisoprolol fumarate với chuẩn liều một lần
mỗi ngày sẽcho kết quả lànồng độ đỉnh huyết tương ítbiến
đổi hơn gấp hai lần. Nồng độ tỷlệthuận với liều uống trong
khoảng từ2,5mg đến 20mg.
Nửa đời huyết tương khoảng 9-12giờ và hơi dài hơn ở
những bệnh nhân cao tuổi, một phần do chức năng thận
giảm. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 5ngày với liều dùng một lần mỗi ngày. Trong cả hai nhóm người trẻ và
người cao tuổi, độ tích tụtrong huyết tương thấp, yếu tố tích
lũy khoảng từ 1,1 đến 1,3 và lànhững gìđã được dự kiến từnửa đời và chuẩn liều cho mỗi ngày một lần dùng thuốc.
Bisoprolol fumarate được thải trừ như nhau theo
đường thận và không qua thận, với khoảng 50% liều dùng
xuất hiện trong nước tiêu dưới dạng không đôi và 50% dưới
dạng các chất chuyển hóa không hoạt động. Ở người,
các
chất chuyển hóa được biết đến làbất ổn định hoặc không
có hoạt tính dược lý. Có íthơn 2% liều dùng được bài tiết
qua phân. Các đặc điểm dược động học của hai đồng phân
đối hình (enantiomers) 1atương tựnhau. Bisoprolol không bị
chuyển hóa bởi men cytochrome P„olHD6
(debrisoquin hydroxylase).
Với các đối tượng cóđộ thanh thai creatinine dudi
40ml/phút, nửa đời huyết tương tăng lên khoảng gấp ba
lần so với người khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân bị xơ
gan, tỷ lệthải trừ bisoprolol thường biến đôi và chậm hơn
đáng kể so với đối tượng khỏe mạnh, kèm theo nửa đờihuyết
tương khác nhau, từ
8 giờ đến 22 giờ.
Ởnhững người cao tuổi nồng độ huyết tương trung bình ở
trạng thái ôn định được tăng lên, một phần là do độ thanh
thai creatinine giảm. Tuy nhiên không có sự khác
biệt đáng kể về mức độ tích tụ của biso-prolol được tìm
thấy giữa nhóm người trẻ và người già.
*Hydrochlorothiazide (HCT)
Hydrochlorothiazide được hấp thu tốt (65% -75%) sau khi
uông.
Sự hấp thu của hydrochlorothiazide giảm ở những bệnh
nhân bịsuy tỉm sung huyết.
Nồng độ đỉnh huyết tương quan sát được trong vòng l-5
giờ sau khi dùng thuốc và nằm trong phạm vi 70 nanogam –
490 nanogam/ml sau liều uống từ 12,5mg đến 100mg. Nồng
độ trong huyết tương có tính tuyến tính liên quan đến liều
dùng. Nồng độ của hydrochlorothia-zide trong toàn bộ máu
cao hơn 1,6 -1,8lần so với trong huyết tương. Liên kết
với protein huyết thanh đã được báo cáo làkhoảng 40% đến
68%. Nửa đời thải trừ huyết tương được báo cáo làkhoảng
6-15 giờ. Hydrochlorothiazide được đào thải chủ yếu bằng
đường thận. Sau liều uống 12,5mg đến 100mg, có khoảng 55% -77% liều
dùng xuất hiện trong nước tiểu và hơn 95% của liều hấp thụ
được bài tiết quanước tiểu dưới dạng không đổi. Nồng
độ trong huyết tương của HCT gia tăng và nửa đời thải trừ bị
kéo dài ởnhững bệnh nhân bịbệnh thận.
CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG
Chất sinh ung thư Bisoprolol fumarate (B) va Hydrochlorothiazide (HCT)
Nghiên cứu dài hạn đã không được thực hiện trên kết hợp
B+HCT.
Bisoprolol fumarate (B)
Nghién cứu dai hạn được thực hiện
với bisoprololfumarate đường uống chung với thức ăn ở
chuột nhất (20 và 24 tháng tuổi) và chuột cống (26 tháng
tuổi). Không có bằng chứng về tiềm năng gây ung thư ở
chuột nhắt với định lượng liêu lên đến 250mg/kg/ngày hoặc
chuột cống với định lượng liều lên đến 125mg/kg/ngày. Tính
toán dựa trên cơ sở thể trọng những liều này cao gấp 625
lần và 312 lần, tương ứng so với liều tối đa khuyến cáo ở
người (MRHD) là20mg hay 0,4mg/kg/ngay cho người cân
nặng 50 kg, tính toán dựa trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể,
những liều này cao gấp 59 lần (ở chuột nhất) và 64 lần (ở
chuột cống) so với liều MRHD.
Hydrochlorothiazide (HCT)
Trong nghiên cứu hai năm nuôi chuột nhất và chuột cống
được thực hiện dưới sự bảo trợcủa Chương trình Chất
độc Quốc gia Mỷ (NTP), hai nhóm chuột nhặt và chuột
công được điều trị với liều hydrochlorothiazide lên đến 600mg và 100 mg/kg/ngày, tương ứng. Tính trên cơ sở
trọng lượng cơ thẻ, những liều này gấp 2400 lần (ở chuột
nhất) và 400 lần (ở chuột cống )so với liều MRHD của
người, tức với liều
hydrochlorothiazide (12,5mg/ngày) trong kết hợp B+HCT.
lở

Tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể, những liều này gấp
226 lần (ở chuột nhắt) và 82 lần (ở chuột cống) so với liều
MRHD. Những nghiên cứu này phát hiện không thấy có bằng
chứng về khả năng gây ung thư của hydrochlorothiazide ở
chuột cống hay chuột nhắt cái, nhưng có bằng chứng không
rõràng về khả năng gây ung thư gancho chuột nhắt đực.
Đột biến gen Bisoprolol fumarate (B) va Hydrochlorothiazide (HCT)
Khả nănggây đột biếngen của kết hợp bisoprolol
fumarate+hydro-chlorothiazide được đánh giá trong các thử
nghiệm kiểm tra vikhuẩn (4mss) về chủng đột biến gen, đột
biến điểm và xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể trên tế
bào V79 chuột túi má Trung Quốc và thử nghiệm vi nhân ở
chuột nhất. Không có bằng chứng về khả năng gây đột
biến trong các thử nghiệm iwvio và invivo kề trên.
Bisoprolol fumarate Tiềm năng gây đột biến của bisoprolol fumarate được đánh
giá trong các thử nghiệm vikhuẩn (4es) về chủng đột biến
gen, đột biến điểm và xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể
trên tếbào V79 chuột túi má Trung Quốc, thử nghiệm kiêm
tra tổng hợp DNA đột xuắt, thử nghiệm vinhân ởchuột nhất
và khảo nghiệm di truyền tế bào (eyfo-genefics) ở chuột
cống. Không thấy có bằng chứng về khả năng gây đột
biến gen trong các thử nghiệm invifro và invivo kể trên.
HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide không cho thấy có bằng chứng về độc
tinh gen (genotoxic) trong cdc thir nghiém in vitro khi st
dụng các chủng TA 98, TA 100, TA 1535,TA 1537 và TA
1538 cia Salmonella typhi-murium (thit nghigémAmes), kiém
tra các sai lệch nhiễm sắc thể trên tếbào buồng trứng của
chuột túi má Trung Quốc (CHO) hoặc trong xét nghiệm ¿
vivo khi sử dụng các nhiễm sắc thẻ tếbào mầm chuột nhất,
nhiễm sắc thể tủy xương chuột túi má Trung Quốc và ruồi
giấm Drosophila có liên kết đến đặc điểm gen lặn gây chết
người. Kết quả xét nghiệm dương tính đã thu được trong thử
nghiệm invi/ro trao đổi nhiễm sắc thẻ tương cận (CHO Sisfer
Chromatid Exchange gây vỡ nhiễm sắc thể, clastogenicity)
vàtrong thử nghiệm iebào lympho chuột nhắt (tính gây đột
biến gen), sử dụng nồng độ hydrochlorothia zide từ 43mcg
đến 1300 mcg/mL. Kết quả xét nghiệm dương tính cũng thu
được trong việc khảo nghiệm Aspergillus nidulans khéng
phan ly,sử dụng mộtnồng độ không xác định của
hydrochlorothia-zide.
Suy giảm khả năng sinh sản Bisoprolol fumarate (B) và hydrochlorothiazide (HCT)
Nghiên cứu về sinh sản ởchuột cống không cho thấy có bất
kỳ sự suy giảm khả năng sinh sản với sự kết hợp B/HCT ở
liều bisopro-lol fumarate lên đến 30mg/ kg/ ngày kết hợp với
liều hydrochloro-thiazide 75mg/kg/ngày. Bisoprolol fumarate
tính trên cơ sở trọng lượng cơ thẻ, những liều này gấp 75 lần
và 300 lần, tương ứng so với liều tối đa khuyến cáo B+HCT
cho người (MRHD) .Hydrochlo-rothiazide tính trên cơ
sởdiện tích bề mặt cơthể, những liều nghiên cứu này cao
gấp 15 lần và 62 lần, tương ứng, so với liều MRHD cho
người.
Bisoprolol fumarate Nghiên cứu sinh sản ởchuột cống không cho thấy bất kỳ suy
giảm khả năng sinh sản ởcác liều bisoprolol fumarate lên
đến 150mg/kg/ ngày, hoặc cao gấp 375 lần và 77lần so với
liều MRHD tính trên cơ sở trọng lượng cơ thể và diện tích bề
mặt co thé, tương ứng.
HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide không có ảnh hưởng xấu
đến khả năng sinh sản của chuột nhắt và chuột cống thông
qua quan hệ tình dục hoặc trong các nghiên cứu ở đó chúng
được phơi nhiễm qua chế độ ăn uống với các liều lên 100mg
và 4mg/kg/ngày, tương ứng, trước khi cho giao phối và trong
suốt thai kỳ. Bội sốtương ứng so với liêu tôi đa khuyên
cáo cho người làgấp 400 lần (chuột nhắt) và 16 lần (chuột
cống) tính trên cơ sở của trọng lượng cơ thé va gap 38 lần
(chuột nhất) và 3,3 lần (chuột cống) tính trên cơ sở diện
tích bề mặt cơ thẻ.
Tác dụng gây quái thai
Bisoprolol fumarate (B) vàhydrochlorothiazide (HCT)
Ởchuột công, bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide (B/HCT) kết
hợp không gây quái thai ởcác liều bisoprolol fumarate lên đến 51,4
mg/kg/ngày kếthợp với liều hydrochlorothiazide 128,6mg/ kg/ ngày.
Liều kết hợp bisoprolol fumaratethydrochlorothiazide được sử
dụng trong nghiên cứu chuột công là bội số so với liều
khuyến cáo tối đa cho người (MRHD) cao gấp 129 lần
và 514 lần, tương ứng tính trên cơ sở trọng lượng cơ thê và
26 lần và 106 lần, tương ứng tính trên cơ sở bề mặt cơ thể. Sự
kết hợp thuốc gây rađộc tính cho động vật mẹ (ma/ernofoxic,
tức làm giảm trọng lượng cơ thể và tiêu thụ thực phẩm) xảy
ra ởcác liều phối hợp B5,7/HCT 14,3 (mg/kg/ngày) và cao
hơn và gây ra độc tính phôi (/@fofoxic, tức tăng tiêu phôi
muộn) ởcác liều kết hợp B17,1/ HCT 42,9 (mg/ kg/ngày)
và cao hơn. Độc tính cho động vật mẹ ởliều kết hợp
B/HCT cao gấp 14/57 lần so với liều MRHD tương ứng, tính
trên cơ sở trọng lượng cơ thể và cao gấp 3/12 lần so với liều
MRHD tương ứng tính
trên cơ sở diện tích bề mat co thé.
Độc tính phôi (fetotoxicity) cua két hgp B/HCT xay ra cao
gấp-43/172 lần so với liều MRHD tương ứng, tính trên cơ
sở trọng lượng cơ thể và gấp 9/35 lần so với liều MRHD,
tương ứng, tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thẻ.
Ở thỏ, sự kết hợpB/HCTkhông gây quái thai ở
liều B10 /HCT 25 (mg/ kg/ ngay). Bisoprolol fumarate
và hydrochlorothiazide được sử dụng trong nghiên cứu ởthỏ
không gây quái thai cao gấp 25/100 lần liều MRHD, tương
ứng, tính trên cơ sở trọng lượng cơ thé va 10/40 lần liều
MRHD, tương ứng, tính trên cơ sở bề mặt cơ thể. Sự kết hợp
thuốc gây độc tính cho vật mẹ (maternotoxic, giam trong
lượng cơ thể) xảy ra ởliều kết hợp B1/HCT 2,5 (mg/kg/
ngày) và cao hơn và độc tính phôi (/efofoxic, tăng tiêu
phôi) xảy ra ởliều kết hợp B10/HCT 25 (mg/kg/ngày). Bội
số của liều kết hợp B/HCT so với liều MRHD gây rađộc tính
cho vật mẹ cao gấp 2.5/10 tương ứng (tính trên cơ sở trọng
lượng cơ thể) và he 04/01 (tinh trén co sé dién tich bé mat
cơ thé) và độc tinh phdi (fetotoxicity) gdp 25/100 tương ứng
(tính trên cơ sở trọng lượng cơ thẻ) và gấp 10/40 (tính trên cơ
sở diện tích bề mặt cơ thê). Không cónghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát
tốt với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide ở phụ
nữ mang thai. Bisoprolol fumarate và
hydrochlorothiazide nên được sử dụng trong thời kỳy mang
thai chỉ khi lợi ích tiềm năng biện minh nguy cơ cho tÌ hi.

Bisoprolol fumarate
Ởchuột cống, bisoprolol fumaratekhông gây quái. taiở
liều lên đến 150mg/kg/ngày, tức cao gấp 375 lần và 7!
với liều khuyến cáo tối đa cho người MRHD tính trết
trọng lượng cơ thể và diện tích bề mặt cơ thể, tưếng ứng.
Bisoprolol fumarate gây độc tính phôi (fetotoxic, tang tiéu
phôi muộn) ởmức liêu 50mg/kg/ngày) và độc tính cho vật
mẹ (z/ernofoxic, giảm tiêu thụ lượng thức ănvà giảm
tăng trọng lượng cơ thể) ởmức liều 150mg/kg/ngày. Độc tính
phôi ởchuột xảy racao gấp 125 lần so với liều MRHD tính
trên cơ sở trọng lượng cơ thể và gấp 26 lần so với liều
MRHD tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thẻ. Độc tính cho
vật mẹ xảy racao gấp 375 lần so với liều MRHD tính trên cơ
sởtrọng lượng cơ thể và gấp 77 lần so với liều MRHD tính
trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thẻ.
Ởthỏ, bisoprolol fumarate không gây quái thai ở các liều
lên đến 12,5 mg/kg/ngày, tức cao gấp 31 lần và 12 lần so với
l2

liều MRHD tính dựa trên trọng lượng cơ thể vàdiện tích bề
mặt cơ thể, tương ứng,nhưng gây chết phôi
được (embryolethal, tăng tiêu phôi sớm) ởliều 12,5mg/kg/
ngày.
Hydrochlorothiazide
Cho những con chuột nhat và chuột cống mang thai trong
thời gian thai phát triển cơ quan chính (organogenesis) uông
hydrochlorothia-zide với liều lên đến 3000 và
1000 mg/kg/ngày, tương ứng. So với liều MRHD của người
những liều này cao gấp 12.000 lần (ở chuột nhắt) và 4000 lần
(ởchuột cống), tính dựa trên trọng lượng cơ thể, và gấp 1129
lần (ở chuột nhắt) và 824 lần (ở chuột cống), tính dựa
trên diện tích bề mặt cơ thể, đã không cho thấy có bằng
chứng gây hại đến thai nhi. Tuy nhiên, không có nghiên cứu
đầy đủ và có kiểm soát ởphụ nữ mang thai.
Do các nghiên cứu sinh sản trên động vật không phải lúc nào
cũng giúp tiên đoán phản ứng ởngười nên thuốc này được sử
dụng trong thời kỳ mang thai chỉ khi nào thật sự cần thiết.
CHỈ ĐỊNH DIEU TRI
: Kết hợp bisoprolol fumarate (2,5mg)
va hydrochlorothiazide (6, 25 mg) duge chi dinh để điều
trịtăng huyết áp. Là kết hợp hai tác nhân hạhuyết áp với
liều uống một lần mỗi ngày : thuốc chẹn chọn lọc beta; tổng
hợp (cạnh tranh chẹn thụ thể beta, của tim,
bisoprolol fumarate) và một thuốc lợi tiểunhóm
benzothiadiazine (hydrochlorothiazide). -Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này làhiệp lực.
Hydrochlo-rothiazide lều 625mglàm tăng đáng
kétac dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate.
LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ
Cách dùng:
Thuốc dùng đường uống.
Liều lượng : Liệu pháp bisoprolol là phương pháp điều trị hiệu quả tăng
huyết áp 6day liều 2,5mg đến 40mg dùng một lần mỗi
ngày, trong khi hydro-chlorothiazide có hiệu quả ởdãy
liêu 12,5mg-50mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trịkết hợp bisoprolol /
hydro-chlorothiazide khi sử dụng các liều kết hợp bisoprolol
từ 2,5mg đến 20mg vàliều hydrochlorothiazide tir6,25mg
đến 25mg, tác dụng hạ huyết áp tăng theo ty lệthuận với
tăng liều của từng thành phân. Cáctác dụng phụ của bisoprolol làmột hỗn hợp các
hiện tượng phụ thuộc vào liều dùng (chủ yếu lànhịp tim
chậm, tiêu chảy, suy nhược và mệt mỏi) và các hiện tượng
độc lập với liều (ví dụ thỉnh thoảng phát ban) và của
hydrochlorothiazide là một hỗn hợp các sự kiện phụ thuộc
vào liều (chủ yếu làhạ kali máu) và hiện tượng độc lập với
liều (ví dụ có thể viêm tụy), hiện tượng phụ thuộc vào liều
lượng xảy ra phổ biến hơn nhiều so với các hiện tượng độc
lập vớiliều.
Phác đồ hướng dẫn điều trị theo đáp ứng lâm sàng
Một bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được với các
liều từ 2,5mg – 20mg bisoprolol hàng ngày có thể được thay
thế với kết hợp bisoprolol
fumarate+hydrochlorothiazide. Bệnh nhân có huyết áp được
kiểm soát đầy đủ với liều 50mg hydrochlorothiazide hang
ngay, nhung cho thấy mất kali huyết đáng kể với phác đô
này, có thể đạt được kiểm soát tương tự vềhuyết áp mà
không có rối loạn chất điện giải nếu chuyển sang dùng kết
hợp bisoprolol fumarate+hydrochloro- thiazide.
Trị liệu khới đầu
Điều trị hạ huyết áp có thể được bắt đầu với liều thấp nhất
của kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide 2.5 mg
/6.25 mg (B/ HCT) uống 1viên mỗi ngày một lần. Sau
chuẩn độ (cách quãng 14 ngày) có thể thực hiện tăng
liều với viên kết hợp. bisoprolol fumarate +hydro-
chlorothiazide lên đến liều khuyến cáo tối đa 20mg/12. 35mg
(tức hailần liều 10mg/6.25mg) uống mỗi ngày một lần khi
thích hợp.
Trị liệu thay thế
Sự kết hợp này có thể được thay thế cho các thành phần riêng
lẻkhi cần tăng liều.
Ngừng titrị liệu
Nếu muốn ngưng điều trivới bisoprolol fumarate va
hydrochloro-thiazide, cần lên kế hoạch để đạt được dần
dân trong thờ gian khoảng 2tuần. Bệnh nhân phải
được giám sát cần thận.
Bệnh nhân suy thận hoặc gan,
Phải thận trọng sử dụng và điều chỉnh liều theo chuân độ ở
bệnh nhân suy gan hoặc rối loạn chức năng thận. Vì không
có dấu hiệu cho thấy hydrochlorothiazide có thể bịthâm tách
vacé ít dữliệucho thấybisoprolol có thể thẩm
tách, không cần thiết thay thế thuốc ởbệnh nhân lọc thận.
Bệnh nhân cao tuỗi Liều dùng điều chỉnh trên cơ sở tuổi tác thường không. cần
thiết, trừ khi có rối loạn chức năng thận hoặc gan đáng kể.
Trong các thử nghiệmlâmsàng có ít nhất
270 bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate kết hợp
hydrochlorothiazide (HCT) có độ tuổi từ60 trở lên. HCT làm
tăng thêm đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol ở
những bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp. Không có sự khác
biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toàn được quan sát thấy
giữa các bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Các báo
cáo kinh ,nghiệm lâm sàng đã xác định sự khác biệt trong đáp
ứng thuốc giữa các bệnh nhân cao tuổi và trẻ hơn, nhưng độ
nhạy
cảm của một số cá nhân lớn tuổi không thể loại trừ.
Bệnh nhântrẻ em:Khéng códữ liệu đối
với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
*BisoprololBisoprolol chống chỉ định ởbệnh nhân có sốc do tim, suy tim
cấp, suy tim chưa kiểm soát được bằng điều trị nền, suy tim
độ III nặng hoặc độ IV, bloc nhĩ -thất độ hai hoặc ba, và nhịp
tim chậm xoang (dưới 60 /phút trước khi điều trị), bệnh nút
xoang, hen nặng hoặc bệnh phổi -phế quản mạn tính tắc
nghẽn nặng.
Hội chứng Reynaud nặng. Mẫn cảm với bisoprolol, utuỷ
thượng thận (utếbào ưa crôm) khi chưa được điều trị.
`Hydrochlorothiazide
Mẫn cảm với các thiazide và các dẫn chất sulfonamide, bénh
gút, tăng acid uric huyết, chứng vô niệu, bệnh Addison,
chứng tăng calci huyết, suy gan và thận nặng.
CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG
Cảnh báo :
*Bisoprolol
Suy tim Kích thích giao cảm làmột thành phần cần thiết hỗ trợ chức
năng tuần hoàn trong giai đoạn bắt đầu suy tim sung huyết,
và sự chẹn-beta có thể dẫn đến suy giảm thêm co bóp của cơ
tim và thúc đẩy suy tỉm nặng hơn. Tuy nhiên, ởmột số người
bệnh có suy tim sung huyết còn bù có thể cần phải dùng
thuốc này. Trong trường hợp này, phải dùng thuốc một cách thận trọng. Thuốc chỉ được dùng thêm vào khi đã có điều trị
suy tim với các thuốc cơ bản (/huốc lợi tiểu, digitalis, ức chế
&
/A›
//
as,
i>>
¬Loreal
Val
,

men chuyển) dưới sự kiểm soát chặt chẽ của bác sĩchuyên
khoa.
Bệnh nhân không có bệnh sử suy tim ;
Trong một số bệnh nhân thuốc chẹn beta có thể tiếp tục gây
suy yếu (chèn ép) cơ tim và thúc đây tình trạng suy tim. Dựa
trên những dấu hiệu đầu tiên hoặc các triệu chứng của suy
tim, cin xem xét việc ngừng bisoprolol fumarate và
hydrochlorothiazide. Trong một số trường hợp, việc điều trị
với bisoprolol fumarate và hydrochlorothia-zide có thê
được tiếp tục trong khi tình trạng suy tim được điều trị với
các thuốc khác.
Các đợt cấp của đau thắt ngực và trong một sốtrường hợp,
nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp tâm thất đã được quan sát
thấy ởnhững bệnhnhân bịbệnh
động mạch vành xác định
sau khi đột ngột ngừng điều trị với chẹn beta. Do đó những
bệnh nhân này cần được cảnh báo không được gián đoạn
hoặc ngưng điều trị mà không có lời khuyên của bác sĩ. Ngay
cảởnhững bệnh
nhân không có bệnh động mạch vành rõ
ràng có thể được khuyến khích để điều trị với bisoprolol
fumarate va hydrochlorothiazide khoang hon 1tuần với điều
kiện các bệnh
nhân phải được theo dõi cần thận. Nếu xảy ra
các triệu chứng vật vã, cần tái lập điều trị bằng chẹn beta, ít
nhất làtạm thời. Nếu các triệu chứng cai thuốc xảy ra, nên
dùng thuốc lại ítnhất trong một thời
hạn.
Bénh mach ngoại biên
Các thuốc chẹn beta có théthic đẩy hoặc làm nặng
thêm
các triệu chứng của chứng suy động macho những
bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi. Cần thận trọng dùng
thuốc đối với các bệnh nhân này.
Bệnh co thắt phế quản
Nói chung bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản phổi không
nên dùng thuốc chẹn beta. Vì có liên quan đến tính chọn
loc beta; của bisopro-lolfumarate nên kết hợp
bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide có thể được sử
dụng thận trọng ởnhững bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản
phổi lànhững người không đáp ứng với thuốc hoặc những
người không thể dung nạp được các thuốc điều trị hạ huyết
áp khác. Do tính chọn lọc beta, không tuyệt đối (tính chọn
lọc giảm xuống khi tăng liều) nên cần sử dụng liều thấp nhất
có thể của bisoprolol fuma-rate và hydrochlorothiazide. Tác
dung chi van beta, (thudc gidn phế quản) cũng có thể tạo
hiệu lực.
_Gây mê và đại phẫu thuật
Nếu bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vẫn được
tiếp tục điều trị trong thời kỷ tiền phẫu, cần thực hiện chăm
sóc đặc biệt vì thuốc mê làm suy giảm chức năng cơ tim,
chang hạn nhust dụng cther, cyclopropane
vàtrichloroethylene.
Đái tháo đường và ha glucose huyết
Các thuốc chẹn beta có thể che lấp các biểu hiện của hạ
glucose huyết, đặc biệt nhịp tim nhanh. Các thuốc chẹn beta
không chọn lọc có thể làm tăng mức hạ glucose huyết gây
bởi insulin và làm chậm sự phục hồi các nồng độ glucose
huyết thanh. Do tính chất chọn lọc beta,, điều này ítcó kha
năng xảy ravới bisoprolol fumarate. Tuy nhiên cần phải cảnh
báo bệnh nhân hay bị hạ glucose huyệt, hoặc bệnh nhân đái
tháo đường dang dùng insulin hoặc các thuốc hạ glucose
huyết uống về các khả năng này, và phải dùng bisoprolol một
cách thận trọng. Ngoài ra, đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở thành bệnh hiển
hiện
và tiểu đường do thiazide có thể yêu cầu điều chỉnh liều
insulincủa họ. Doliều lượng hydrochlorothiazide rất
thấp nên điều này có thể ítcó khả năng xảy ra với kết hợp
bisoprolol fumarate va hydrochlorothia-zide.
Su chen beta-adrenergic c6 thê che lấp các dâu hiệu lâm sàng
của tăng năng tuyến giáp (cường giáp), như nhịp tim nhanh.
Việc ngừng đột ngột liệu pháp chẹn beta có thê làm trầm
trọng thêm các triệu chứng của cường giáp hoặc có thê thúc
đẩy xảy racơn bão giáp.
Bệnh thân Cần hiệu chỉnh liều bisoprolol một cách cẩn thận đối với
bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. ; ;
Tác động tích lũy của các thiazide có thê phát triên ởnhững
bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Trong những bệnh
nhân này, thiazide có thể gây rachứng nito huyết. Đối tượng
có độ thanh thải creatinine dưới 40ml/phút, nửa đời huyệt
tương của bisoprolol fuma-rate tăng lên den gap ba lan so
với người khỏe mạnh. Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng
cần ngưng thuốc bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide .
Bénh gan
Bisoprolol fumarate va hydrochlorothiazide nén str dung
thận trọng ởmg bệnh nhân có chức năng gan suy giảm
hoặc bệnh gan tiến triển. Thiazide có thê làm thay đôi cân
bằng dịch và điện giải, có thể gây hôn mê gan. Ngoai ra, viéc
thải trừ bisoprolol fumarate chậm hơn đáng kê ởnhững bệnh
nhân bịxơ gan sovới người khỏe mạnh.
*Hydrochorothiazide
Cận thị cắp tính và tăng nhãn áp góc đóng thứ phát
(glaucoma) :
Hydrochlorothiazide, một sulfonamide có thể gây ra phản
ứng mang đặc thù riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng
qua và tăng nhãn á cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao
gồm khởi
phát cấp tính cơn đau giảm thị lực hoặc hình
ảnh và thường xảy ratrong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt
đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn áp góc đóng nếu không
được điều trị có thể dẫn đến mắt thị lực vĩnh viễn. Việc điều
trị chủ yếu là ngưng hydrochlorothiazide càng nhanh càng
tốt. Gợi ývề phương pháp điều trị hoặc phẫu thuật có thể
cần phải được xem xét nếu áp lực nội nhãn vẫn không kiệm
soát được. Các yếu tố nguy cơ cho phát triển cấp góc đói
bệnh tăng nhãn ápcó thể bao gồmcó tiền sử dừng
sulfonamide hoặc dịimg penicillin .
Thận trọng :
Chung
Tình trạng cân bằng dịch và chất điện giải Mặc dù xác suất phát triển chứng hạ kali máu làhạ
với bisopro-lol fumarate và hydrochlorothiazide (HCT)
vìliều rất thấp của HCT, nên định kỳ xác định chất điện
giải trong huyết thanh và bệnh nhân phải được theo dõi các
dấu hiệu về thể dịch hoặc rối loạn điện giải, tức là, hạ natri
máu, nhiễm kiềm giảm chloride huyết (#ypochlore-mic), hạ
kali máu và giảm magnesi huyét (hypomagnesemia).
Thiazides cho thấy có sự tăng bài tiết magnesi qua nước tiểu,
điều này có thể gây ra kết quả là làm giảm magnesi huyết
(hypomagnes-emia). Dt vay bất kỳsự thiếu hut ion
chloride nào xảy ra thường lànhẹ và không cần điều trị cụ
thể, ngoại trừ các trường hợp khác thường (như trong bệnh
gan hoặc bệnh thận) việc thay thế chloride có thể được yêu
cầu trong điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa.
Dấu hiệu cảnh báo hoặc triệu chứng mất cân bằng dịch và
chât điện giải bao gồm khô miệng, khát nước, suy yếu, thờ ơ,
buôn ngủ, bôn chôn, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ bắp, hạ
huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh và các rối loạn tiêu
hóa như buồn nôn và óimửa. Ha kali máucó thểpháttriển, đặc biệt làvới lợi
tiêu nhanh khi đang bị xơ gan nghiêm trọng, trong quá
trình sử dụng đồng thời với eorfi-eosteroid hoặc nội tiết tốvỏ
thượng thận (ACTH) hoặc sau khi điều trị kéo dài. Can thiệp
bằng lượng điện phân uống đầy đủ cũng sé gop phan ha kali

máu. Hạ kali máu và giảm magnesi máu có thể gây loạn
nhịp
tâm thất hoặc tăng nhạy cảm hoặc làm tăng quá mức đáp
ứng của tim với các tác động độc hại cua digitalis. Ha kali
máu có thể tránh được hoặc điều trị bé sung kali hoặc tiêu
thụ gia tăng các thực phẩm giàu kali.
Giảm bớt sự hạ natri máu có thể xảy ra ởbệnh nhân bị phù
trong thời tiết nóng, điều trị thích hợp là hạn chế nước
chứ không phải làcho uống nước muối, ngoại trừ trường hợp
hiếm hoi khi hạ natri máu đe dọa đến tính mạng. Trong thực
tếsuy giảm muối, sự lựa chọn thích hợp làthay thê liệu pháp.
Chứng tăng acid uric máu –
Tang acid uric máu hoặc bệnh gút cấp tính có thê xảy ra ở
một số bệnh nhân dùng thuốc lợi tiêu thiazide Bisoprolol
fumarate, dùng một mình hoặc kết hợp với HCT, đều có liên
quan tới chứng tang acid uric, tuy nhiên trong các thử nghiệm
lâm sàngở HoaKỳ, tỷ lệ mắcphải chứng tăng acid
uric cao liên quan đến điều trị ởliều hydrochlorothiazide
(HCT) 25mg (25%) có lớn hơn so với B/HCT 6,25 mg
(10%). Vì liều lượng rất thấp của HCT nên chứng tăng acid
uric máu có thể ítcó khả năng xảy ravới kết hợp bisoprolol
fumarate +hydrochlorothiazide.
Tăng đường huyết Tăng đường huyết có thể xảy ravới thuốc lợi tiểu thiazide.
Do đó bệnh tiểu đường tiềm ẩn có thể biểu lộ ra khi điều
trị.với thiazide.
Các tác dụng khác „ ;
Các tác dụng hạ huyết ápcủa thuôc có thê gia tăng ởbệnh
nhân phẫu thuật cắt bỏ thần kinh giao cảm.
Bệnh tuyến cận giáp Thiazide làm giảm bài tiết calci và làm thay đổi bệnh lýcủa
các tuyến cận giáp, chứng tăng calci huyết và giảm phosphate
huyết đã được quan sát thấy ởmột vài bệnh nhân điều trị
bằng thiazide kéo dài. Thiazide có thể gây racác đợt tăng độ
cao liên tục và nhẹ calci huyếtthanh trong trường
hợp không có các rối loạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho
chứng tăng calci huyết có thể làbằng chứng của cường cận
giáp ân. Thiazide nên ngưng trước khi thực hiện việc kiểm tra
chức năng tuyến cận giáp. Sự gia tăng nồng độ cholesterol và
chất béo trung tính có thể có liên quan đến thuốc lợi
tiểu thiazide.
Suy than Nếu suy thận tiến triển trở nên rõràng, cần xem xét giảm liều
hoặc không tiếp tụcđiều trị bằng thuốc lợi tiểu.
Thiazide đã được chứng minh làlàm tăng sự bài tiết magiê
nước tiểu, điều này có thể dẫn đến chứng giảm magnesi
huyét (hypomagnesemia).
Thiazidenên được sử dụng thận trọngtrong bệnh thận
nặng. Ở những bệnh nhân bị bệnh thận, thiazide có thể gây
chứng urea-huyếtTác động tích lũy của thuốc có
thể phát triển ở những bệnh nhân có chức năng thận suy
giảm.
TƯƠNG TÁC VỚI CÁC THUÓC KHÁC, CÁC DẠNG
TƯƠNG TÁC KHÁC:
*Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide
(HCT)Bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide có thể làm tăng
tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác khi dùng đồng thời.
Bisoprolol fuma-rate và hydrochlorothiazide không nên dùng
kết hợp với chất chẹn beta khác. Bệnh nhân nhận thuốc làm suy giam/tiéu hao catechol-amine, ching han nhu reserpine
hoặc guanethidine nên được giám sát chặt chẽ vìtác dụng
chẹn beta-adrener-gic tăng thêm có thể gây giảm quá mức
hoạt tính giao cảm. Ở những bệnh nhân được điều trị
đồng thời với clonidine, nếu cần phải ngưng điều trị thì nên

ngưng ding bisoprolol fumarate va hydrochlorothiazide vai
ngày trước khi ngung ding clonidine.
Bisoprolol fumaratethydrochlorothiazide nên thận trọng khi
dùng chung với các thuốc ức chế co bóp cơ tim hoặc ức che
sự dẫn truyền nhĩ‹thất hoặc thuốc trầm cảm, chẳng
hạn như thuốc đối kháng calci xác định (đặc biệt thuộc các
nhom phenylalkylamine [verapamil] va benzothiazepine
[diiiazem]) hoặc các thuốc chống loạn nhịp, chẳng han như
disopyramide. –
Ca hai chat digitalis glycosides va chen beta lam chậm dẫn
truyền nhĩ thất và nhịp tim giảm. Sử dụng đồng thời có thể
làm tăng nguy cơ nhịp tim chậm.
*Bisoprolol
Sử dụng đồng thời với rifampinlam tăng độ thanh thải
của bisoprolol fumarate, rút ngắn thời gian nửa đời thải
trừ. Tuy nhiên, khôngcần thiết phải thay đổi liều khởi đầu.
Tài liệu nghiên cứu về dược động học không cho thấy
có tương tác lâm sàng liên quan tới các chất dùng đồng thời
khác, bao gồm cảthuốc lợi tiểu thiazide và cửnefi-dine.
Bisoprolol fumarate không có ảnh hưởng lên thời gian pro-
thrombin ởnhững bệnh
nhân dùng liều warfarin ôn định.
Nguy cơ phản ứng phản vệ l
Trong khi dùng thuốc chẹn beta, bệnh nhân có tiên sử dị
ứng nghiêm trọng với các dị nguyên khác nhau có thê có
phản ứng mạnh hơn với việc sử dụng thuốc nhắc lại hoặc do
tình cờ hoặc do điều trị. Những bệnh nhân này có thể không
đáp ứng với liều epinephrine thường dùng để điều trị các
phản ứng dịứng.
*HydrochlorothiazideKhi được đồng thời với các loại thuốc sau đây có thể có
tương tác với thuốc lợi tiểu thiazide bao gồm rượu, thuốc an
thần hoặc thuốc ngủ gây nghiện :Có thể xảy ratăng tiềm lực
hạ huyết áp thế đứng.
Thuốc trị đái tháo TT (thuốc uống và insulin) :Can điều
chỉnh liêu lượng của thuốc trị đái tháo đường do tăng glucose
huyết.
Thuốc hạ huyết áp khác :Có thể xảy ratác dụng hiệp đồng
hoặc tăng tiềm lực hạ huyết áp.
Cholestyramine và colestipol nhựa : Sự hấp thu của
hydrochlorothia-zide bịsuy giảm khi có sự hiện diện của các
loại nhựatrao đổianion nêu trên Liềuduy nhất
của nhựa cholestyramine và colestipolgắn kết với
hydrochlorothiazide và làm giảm độ hấp thu ởđường tiêu hóa
đến 85% và 43%, tương ứng.
Corticosteroid, ACTH: Lam ting và cạn kiệt chất
điện giải, đặc biệt làgiảm kali máu.
Amin (ví dụ norepinephrine): Có thể làm giảm đáp ứng với
các amin tăng huyết áp nhưng không đủ để ngăn cản việc sử
dụng chúng.
Thuốc giãmcơxương nhóm không khử cực (ví
du, tubocurarine) :C6 thê tăng đáp ứng với các thuôc giãn
cơ.
Lithium :Không nên dùng cùng với thuốc lợi tiểu. Các thuốc
lợi tiêu làm giảm độ thanh thải thận của lithium và gây ra
nguy cơ cao bịngộ độc lithium. Hãy tham khảo tờhướng dẫn
sử dụng của các chế phẩm lihiumtrước khỉ sử
dung bisoprolol fumarate va hydrochlorothiazid.
Thuốc kháng viêm không steroid :Trong một số bệnh nhân,
khi uống thuôc khángviêm không steroid có thể làm giảm tác
dụng lợi tiểu, giảm bài tiết natri niệu và giảm tác dụng hạ
huyết áp củathuốc lợi tiểuthiazide.Vì vậy, khi
bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide được dùng đồng
thời với các thuốc kháng viêm không steroid ,bệnh nhân cần
M⁄
4
ú + i

đượcgiám sát chặt chẽ để xác định mức hiệu quả mong
muốn của thuốc lợi tiểu.
-Khi dùng thiazide, phản ứng nhạy cảm có thể xảy ravới các
bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dị ứng hoặc hen phế
quản. Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng và có thể làm tăng
nặng thêm hoặc kích hoạt lupus ban đỏ toàn thân đã được báo
cáo ởnhững bệnh
nhân dùng thiazide. Tác dụng hạ huyết
áp của thiazide có thể gia tăng ởbệnh nhân sau khi cắt bỏ
thần kinh giao cảm.
Tương tác thuốc ởphòng thí nghiệm
Dựa trên các báo cáo liên quan đến thiazide, bisoprolol
fumarate+ hydrochlorothiazide có thể làm giảmnồng độ iode
gắn kết với protein huyết thanh nhưng không cho dấu
hiệu của sự rối loạn tuyến giáp. Do thuốc kết hợp có chứa
thiazide (hydrochlorothiazide) nên ngưng dùng thuốc
trước khi thực hiện kiểm tra chức năng tuyến cận giáp
TRƯỜNG HỢP CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:
Trường hợp có thai Thiazide qua được hàng rào nhau thai vàxuất hiện trong máu
dây rốn. Việc sử dụng các thiazide ởphụ nữ mang thai đòi
hỏi dự đoán được lợi ích so với các nguy cơ có thê cho thai
nhỉ. Những mối nguy hiểm này bao gồm gây vàng da cho bào
thai hoặc trẻ sơ sinh, viêm tụy, giảm tiêu câu và có thể có
phản ứng bắt lợi khác đã xảy raởngười lớn.
Trường hợp cho con bú
Bisoprolol fumarate dùng đơn trị
hoặc kết hợp với HCT đã không được nghiên cứu ởcác bà
mẹ đang nuôi con bú. Thiazide được bài tiết qua sữa mẹ. Một
lượng nhỏ của bisoprololfumarate (<2% liều dùng) đã được phát hiện trong sữa của những con chuột cống cho con bú. Do tiềm năng gây racác phản ứng phụ nghiêm trọng khi điều dưỡng trẻ sơ sinh, việc quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc nên tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. TÁC ĐỘNG CỦA THUÓC KHI LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC Kinh nghiệm cho thấy việc điều trị không làm ảnh hưởng khả năng lái xe hay sử dụng máy móc của bệnh nhân. Tuy nhiên một số phản ứng bắt lợi như chóng mặt, đau đầu, buồn ngủ hiếm gặp nhưng vẫn có thể xảy ra; do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Thông báo cho Bác sĩnhững tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc TAC DUNG KHONG MONG MUON (ADR) Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCT)Liều kết hợp bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide (HCT) 6,25mg được dung nạp tốt ởhầu hết các bệnh nhân. Hầu hết các tác dụng phụ (AES)đều nhẹ và thoáng qua. Trong số hơn 65.000 bệnh nhân được điều trị trên toàn thế giới với bisoprolol fumarate, hiếm gặp xuất hiện phản ứng co thắt phế quản. Tỷ lệngưng do AES tương tự như liều kết hợp bisoprolol fumarate /HCT 6,25 mg vànhững bệnh nhân dùng giả dược. Tại Hoa Kỳ, có 252 bệnh nhân được cho dùng các liều bisoprolol fumarate (2,5mg, 5mg,10mg hoac 40mg) két hop với HCT6,25mg vacd 144 bệnh nhân dùng giả dược trong hai thử nghiệm đối chứng. Ởnghiên cứu 1,liều kết hợp bisoprolol fumarate Smg/HCT 6,25mg được cho dùng trong 4tuần. Ở nghiên cứu 2, các liều kết hợp biso- prolol fumarate 2.5 mg, I0 mg hoặc 40 mg/HCT 6,25 mg được cho dùng trong 12tuần. Tắt cả các tác dụng bắt lợi xảy ra, có liên quan đến thuốc hay không và các tác dụng phụ bất lợi xảy ra ởcác bệnh nhân được điều trị với các liều bisoprolol fumarate 2,5mg- 10mg/HCT 6„25mg được báo cáo so sánh với thời gian điêu trị4tuần có tần suất <2% so với liều biso-prolol fuma- rate/HCT 6,25 mg của các bệnh nhân đã được. điều trị (cộng thêm các kinh nghiệm phản ứng bắt lợi) bao gồm : Tim mạch :Nhịp tim chậm/ loạn nhịp tim/ thiếu máu cục bộ ngoại vi/ đau ngực Hô hấp :Co thắt phế quản /ho /viêm mũi /nhiễm trung đường hô hấp trên (URI, Upper Respiratory Infection or Common cold) Toàn thân :Suy nhược /mệt mỏi /phù thần kinh ngoại viHệ thân kinh trung ương :Chóng mặt /đau đầu Cơ xương khóp :Chuột rút cơ bắp /đau cơ Tâm thân :mất ngủ /buồn ngủ /mắt ham muốn tình dục/bất lực Hệ tiêu hóa :tiêu chảy /buồn nôn /rối loạn tiêu hóa Những kinh nghiệm bất lợi khác được báo cáo theo thành phần kết hợp được liệt kê dưới đây. Bisoprolol fumarate Bisoprolol được dung nap tốt ởphần lớn người bệnh. Phần lớn các tác dụng không mong muốn ởmức độ nhẹ và nhất thời. Tỷ lệngười bệnh phải ngừng điều trị do các tác dụng không mong muốn là 3,3% đối với người bệnh dùng bisoprolol và 6,8% đối với bệnh nhân dùng placebo. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên toàn thế giới hoặc kinh nghiệm sau khi đưa thuốc rathị trường, một loạt các tác dụng phụ (Aes) khác, ngoài các tác dụng phụ đã được liệt kê ởtrên, đã được báo cáo. Trong khi ởnhiều trường hợp liệu đó có phải làmối quan hệ nhân quả tồn tại giữa bisoprolol và những AES hay không, nhưng vần được liệt kê để cảnh báo cho bác sĩvề mối quan hệ có thể có. Hệ thân kinh trung uong : Đứng không vững, choáng váng, chóng mặt, nhức đầu, ngất xiu, dijcảm, giam cam giác (hypoesthesia), tang cam giác (hyperesthesia), rôi loạn giầc ngủ, mắt ngủ, buồn ngủ, trầm cảm, lolắng /bồn chon. Tim mach :Chậm nhịp tim, đánh trồng ngực và rối loạn nhịp khác, tứ chi lạnh, đau cơn không đều (claudication), hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế, đau ngực, suy tim sung huyết, khó thở khi gắng sức. Đường tiêu hóa :Đau dạ dày /đau vùng thượng vị /đau bụng, loét dạ dày tátràng, viêm dạ dày, khó tiêu, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, táo bón, khô miệng. Cơ xương khớp :Đau khớp, đau cơ bắp /đau khớp, đau lưng /đau cổ, chuột rút cơ bắp, co giật /run. Da:Phát ban, mụn trứng cá, cham (eczema), bénh vay nến, kich tng da, ngứa, ban xuất huyết, đỏ bừng mặt, vã mồ hôi, rụng tóc, viêm da,viêm da tróc (rat hiếm), viêm mạch da. Giác quan đặc biệt :Rối loạn thị giác, mắt đau /hãn áp, chảy nước mắt bất thường, ùtai, giảm thính lực, đau tai, vịgiác bất thường. Trao đổi chất :bệnh gout. Hô hấp :Hen suyễn, co thắt phế quản, viêm phế quản, khó thở, viêm họng, viêm mũi viêm xoang, URI (nhiễm trùng đường hô hấp trên). Sinh —dục Giảmham muốn tình dục/bất lực, bệnh Peyronie rối loạn ởdương vật rất hiếm, viêm bàng quang, dau than timg con (renal colic), tiêu nhiều. Tông quát :Mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù, tăng cân, phù mạch. HydrochlorothiazideCac tac dung bất lợi kinh nghiệm, ngoài những tác dụng được liệt kê ở trên, đã được báo cáo với hydrochlorothiazide (thông thường vớiliều 25mg hoặc cao hơn). Tổng quát :Suy yếu. Hệ thân kinh trung ương :Chóng mặt, dịcảm, bồn chén. k (ewes i xit: Tim mach : Hạ huyét ap tuthé (có thể tăng do dùng rượu, các loại thuốc anthần hoặc các chất gây nghiện). Đường tiêu hóa :Biếng ăn, kích thích dạ dày, co thắt, táo bón, vàng da (imraheparic, vàng da ứmậU, viêm tụy, viêm túi mật, viêm tuyến nước bọt (sialadeniris), khô miệng. Cơxương khóp :Co thắt cơ bắp. Phản ứng quá mẫn :Ban xuất huyết, nhạy cảm với ánh sáng, phát ban, nổi me đay, viêm mạch hoại tử(viêm mạch, viêm mạch da), sốt,suy hô hấp bao gồm cả phù nề, viêm phổi và phù phổi, phản ứng phản vệ. Giác quan đặc biệt :Thoáng mờ mắt, chứng trông lúa vàng (nhìn hoá vàng, xanthopsia). Trao đổi chất :Bệnh gout. Sinh dục :Rối loạn chức năng tình dục, suy thận, rối loạn chức năng thận,viêm thận kẽ. Da :Ban đỏđa dạng bao gồm hội chứng Stevens- Johnson, viém da tróc bao gôm hoại tử biểu bìđộc hại. Các bắt thường ởphòng thí nghiệm Bisoprolol fumarate (B) kết hợp Hydrochlorothiazide (HCDo liễu lượng thấp của hydrochlorothiazide trong kết hợp bisoprolol fumarate+thydrochlorothiazide (HCT) nên các tác dụng phụ về trao đổi chất của bisoprolol fumarate/HCT 6,25 mg ítgặp hơn và có trị nhỏ hơn sovới HCT 25mg Dữ liệuphòng thí nghiệm trên kali huyết thanh từ các thử nghiệm có kiểm soát với giả dược ởMỹ được thé hiện trong bảng sau đây: Dữ liệu kali huyết thanh từcác nghiên cứu cò kiêm soát với giả dược ởMỹ Giả B2.5/H BSH B10/H HCT Kali duoc” | 6.25mg | 6.25mg | 6.25mg | 25mg” (N=130 | (N=28") | (N=1499 | (N=28") | (N=142") Trung ae +0.04 | +0.11 | -0.08 | 0.00 | -0.30% (mEq/L) Hakali | 9.0% | 00% | 0.7% | 00% | 5.5% máu! a)Nghiên cứu kết hợp chéo. b)Bệnh nhân với kali huyết thanh bình thường tính theo đường cơ bản.c)Trung bình thay đổi tính từđường cơ bản ởtuần thứ 4. đ)Phần trăm bệnh nhân có bất thường ở tuần thứ 4. B(Bisoprolol fumarate) -H(Hydrochlorothiazide) Điều trị với cả 2thuốc chẹn beta và thuốc lợitiểu thiazide có liên quan tới sự gia tăng acid uric. Tuy nhiên, tầm quan trọng của sự thay đổi ở những bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate/HCT 6,25mg làthấp hơn ởnhững bệnh nhân được điều trị với HCT 25mg. Sự gia tăng trung bìnhcác chất béo trung tính huyết thanh đã được quan sát thấy ởnhững bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fuma-rate + hydrochlorothiazide 6,25mg. Tổng sốcholesterol nói chung không bị ảnh hưởng, nhưng có sự giảm nhẹ lượng cholesterol HDL đã được ghi nhận. Các xét nghiệm bất thường khác được báo cáo theo từng các thành phần được liệt kê dưới đây: Bisoprolol fumarate Trong thử nghiệm lâm sàng các thay đổi chỉ sốthường xuyên nhất trong phòng thí nghiệm làsự gia tăng các chất béo trung tính trong huyết thanh, nhưng điều này không nhất quán trong phát hiện. Bất thường không thường xuyéntrong thi nghiệm gan đã được báo cáo. Theo kinh nghiệm của Mỹ các thử nghiệm có đối chứng với liều điều trị bisoprolol fumarate trong 4-12 tuần, tỷ lệ tăng cao đồng thời trong SGOT và SGPT gấp từ 1đến 2lần mức bình thường là 3,9% so với 2,5% của giả dược. Không có bệnh nhân nào có mức cao đồng thời gấp hơn 2lần mức bình thường.Kinh nghiệm sử dụng lâu dài không kiểm soát khi điều trị với biso-prolol fumarate trong 6-18 tháng, tỷlệmắc phải của một hoặc đồng thời nhều mức cao trong chỉ sô SGOT va SGPT gap từ1 đến 2 lần mức bình thường là 6,2%. Tỷ lệthường xuất hiện là1,9%. Đối với mức cao đồng thời của SGOT và SGPT lớn hơn 2lần mức bình thường, tỷ lệmắc là 1,5%. Tỷ lệxuất hiện nhiều là 0,3%.Trong nhiều trường hợp cámức caolà dorối loạn tiềm ẩn hoặc giải quyết trong quatrinh tiếp tục điều trị với bisoprolol fumarate. Các thay đổi chi số khác ởphòng thí nghiệm bao gồm sự gia tăng nhẹ trongacid uric, creatinine, BUN (blood urea nitrogen or serum creatinine), kali ¡huyết thanh, glucose và phospho, giảm bạch cầu và tiểu cầu. Đã có báo cáo thường xuyên của tăng bạch cầu ái toan. Đây là những thay đôi thường không quan trọng và hiếm khi dẫn đến sự ngưng dùng bisoprolol fumarate. Hydrochlorothiazide (HCT) Tăng đường huyết, đường niệu, tăng acid uric máu, hạ kali máuvà sự mắt cân bằng điện giải (xem Thận trọng), tăng lipid máu, chứng tăng calci huyết, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bắt sản, thiếu máu tánhuyết có liên quan đến liệu pháp HCT. Hướng dẫn cách xử tríADR : Khi xảy raADR với các biểu hiện trên, có thể xử trí như các trường hợp của triệu chứng quá liều (xem mục: Quá liều). QUA LIEU Hiện có ítthông tin về qua liều với bisoprolol fumarate và hydro-chlorothiazide. Tuy nhiên, một sô trường hợp quá liều với bisopro-lol fumarate đã được báo cáo (tối đa:2000 mg). Chậm nhịp tim và/ hoặc tụt huyết áp đã được ghi nhận. Thuốc cường giao cảm đã được dùng trong một số trường hợp và tất cả các bệnh nhân đều hồi phục. Các dấu hiệu thường xuyên dự kiến quan sát với quá liều thuốc chẹn beta làchậm nhịp tim và hạ huyết áp. Tình trạng ngủ lịm cũng phổ biến và với quá liều nghiêm trọng sẽbịmê sảng, hôn mê, co giật và ngừng hôhap đã được báo cáo xảy Ta. Suy tim sung huyết,co thắt phế quản vàhạ đường huyết có thể xảy ra, đặc biệt làởnhững bệnh nhân đang có sẵn các bệnh ởcac co quan này. Với các thuốc lợi tiểu thiazide, nhiễm độc cấp tính rất hiểm xảy ra. Điểm đặc trưng nỗi bật nhất của quá liều làgây mất dịch lỏng và chất điện giải cấp tính. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm tim mạch (tim đập nhanh, hạ huyết áp, sốc), thần kinh cơ (yếu ớt, lú lẫn, chóng mặt, chuột rút cơ bắp chân, dị cảm, mệt mỏi, suy giảm ýthức), tiêu hóa (buồn nôn, nôn, khát nước), thận (tiểu nhiều,thiểu niệu hoặc vô niệu [gây ra do hemoconcenfration]) và các thay đổi kết quả xét nghiệm ở phòng thí nghiệm (hạ kali máu, hạ natri máu, giảm chloride máu (hypochlor-emia), nhiễm kiềm, tăng nitrogen urea huyết (BUN, Blood Urea Nirogen) [đặc biệt ở những bệnh nhân suy thận]) và mắt nước do lợi tiểu quá mức. Liêu uống LD¿o của hydrochlorothiazide lớn hơn 10g/kg cho cả hai loài chuột nhắt và chuột cống. Nếu nghỉ ngờ có quá liêu bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide thì nên ngưng việc điều trị và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ.