Thuốc Belipexade: thành phần, liều dùng

“—
me té
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
ĐÁ PHÉ DUYỆT
Lin dbus LY aula
asn Al U0JSnjul
4ÔJ DB/1D 92081-
6wiggg pexejewed
apexadijag
Rx-Thuéc ban theo don
Belipexade
Pemetrexed
500mg
Freeze dried for
infusion
iV. Use
Content: 1Vial Made InArgentina
HD)b600)
Compealtlon: Each vial cantsins Pamaitexadl tlieallm harmipantahydrata eqy lạPemelrexed 5B0rng ExcIplenis: Manrtllol Posolagy: See attached insert Medlelnal spacinlty nuthorizarl by Natlanal Miniatry ofHaalth. Marketing Authorizatlon No 54886. Storage: Store attemperatures balow 306 inaclaan and diy plare
8B: VN-XXXX-XX, Huại chất: Pamotroxod dinate hem|pantahydrat tương đương Pamatraxad &00mgilọ. Quy cách đóng gói: Hập 1lọhột đông khá đãpha tlắm truyền, Đường dùng: tiôm truyằn tĩnh mạch. N8X, HD, 8616 SX xam: “Mig. Date”, “Exp. Dala”, “”Balchi No” lrên hap bị.Bán quản ở:nhiệt độdiưới 30°C, ởnơi sạch vàkhỏ.
Chi định, chẳng chl định, cách dùng, liều dúng, tác dụng không mang muần vàcáa dầu hiệu củn lưu ý:xem trong tửhưởng dẫn sử dụng. Các thông 1Inkháe đểnghị xam trong tởhướng dẫn sửdụng -kêm theo. ĐỂxatÂm tay trôam. Đọc kỹhướng dẫn aửdụng trước khí dung.
OF QDR u/s”
Belipexade
Pemetrexed
500mg
Freeze dried for
infusion
faAfor)
Bale under prescription
a1orloeattittyty
Belipexade
Eee Eth ed Mfq. Date: dd/mmiyyyy Exp. Data: ddimmiyyyy
KEEP MEDICGINES OUT OFREACH OFCHILDREN SCOP 0070. 000/010 rie Laboratorlos IMA S.A.1.C. Palpa 2862, oftha Clty ofBuenos Alres, of the Argentine Republic (telnet ete el)
-Đồng gói tạiArgantlna bởi: Laboratorios Richmond 8.A.6.).F. Eleano 4938, ofthe Clty ofBuenas Alras, oftha Argsntlna Rapuhille (Cộng hoà Argenllna)
DNNK: XXXXX Địa chỉ: XxXX
DƯỢC PHẨM
DUY TAN MP

BELIPEXADE – VIAL LABEL
LaboratoriosRICHMOND
Composition: Each vial contains B [= L |IP EXA D E Pemetrexed disodium hemipentahydrate eqv. to
Pemetrexed 500 mg. Excip.: Mannitol PEMETREXED 500 mg Medicinal Specialty authorized by
l . National Ministry of Health. Freeze dried for infusion Marketing Authorization N° 54885
Manufactured inArgentina by:
I.V. Use Laboratorios IMA S.A.I.C. -Argentina der prescription Packaged inArgentina by: Bn Argentina Laboratorios Richmond S.A.C.I.F -Argentina
041474-01
yyyy
Date:
dd/mm/
Storage: Store attemperatures below 30°C
inaclean and dry place. Reconstitution: See attached insert. XIл
°^~=1500 tếbao/mm’, tiểu cầu >100.000 tếbào/mmỶ, và thanh thải creatinin >45 mL/phút.
Nên xét nghiệm sinh hóa định kỳ để đánh giá chức năng thận vàgan.
-Khuyén nghị giảm liêu: Việc chỉnh liễu khi bắt đâu chu ky. điều trị kế tiếp phải dựa trên trị số huyết học thấp
nhất hoặc độc tính ngoài huyết học cao nhất trong chu kỷ diều trị trước. Có thé phải hoãn điêu trị dé cd da thoi gian hồi phục. Khi hồi phục, bệnh nhân cần được điều trị lại theo hướng dẫn trong Bang 1-3, thích hợp khi dùng pemetrexed đơn độc hoặc nhối hợp với cisplatin.
Bảng 1:Giảm liễu Pemetrexed (dùng đơn độc ]hoặc :phối hợp) và Cisplatin do độc tính huyết hoe
ANC thap nhat <500/mm’ va tiéu cau thấp nhất |75% liễu trước đó (pemetrexed và cisplatin). >50,000/mm? . Tiểu câu thập nhật <50,000/mm" không có xuất huyết, bất kế trị số ANC thấp nhất. Tiêu câu thập nhật <50,000/mm” có xuất huyết, of 1:4 an AL Àai : bắt kể trịsốANC thấp nhất. 50% liêu trước đó (pemetrexed và cisplatin). Những tiêu chỉ này thỏa mãn định nghĩa xuất huyết CTC >độ 2 trong CTC phiên bản 2.0 (NCI 1998).
Nếu bệnh nhân có các độc tính ngoài huyết học (trừ độc tính thần kinh) độ 3hoặc 4,phải tạm ngưng điều trị cho
đến khi hồi phục bằng hoặc thấp hơn trị sốtrước điều trị của bệnh nhân. Liều điều trị trở lại dựa theo hướng dẫn trong Bảng 2.
Bảng 2:Giảm liều PEMETREXED (dùng đơn độc hoặc phối hợp) và Cisplatin đo độc tính ngoài huyết học t9

(me/m) Pemetrexed |Jlà Cisplatin (mg/m?)
Mọi độc tính độ 3hoặc 4, trừ viêm mang nhay 75% liều trước đó 75% liều trước đó
Mọi trường hợp tiêu chảy cần nắm viện (không kê độ) |75% liêu trước đó 75% liều trước đó
hoặc tiêu chảy độ 3hoặc 4
Viêm màng nhày độ 3hoặc 4 50% liêu trước đó 100% liêu trước đó a: Tiêu chí độc tính thường gặp NCI (CTC).
b: Trừ độc tinh thân kinh
Nếu có độc tính thần kinh, điều chỉnh liều lượng pemetrexed và cisplatin như khuyến nghị trong Bảng 3.Bệnh
nhân cần ngưng điều trị nếu có độc tính thần kinh độ 3hoặc 4,
Bảng 3:Giảm liều Pemetrexed (dùng đơn độc hoặc phối hợp) và Cisplatin do độc tính thần kinh

Độ CTC Liều Pemetrexed (mg/m?) Liều Cisplatin (mg/m”)
0-1 100% liêu trước đó 100% liêu trước đó
2 100% liêu trước đó 50% liều trước đó Nên ngưng điêu trị pemetrexed nếu bệnh nhân cóbat kỳ độc tinh huyệt học hoặc ngoài huyết học nào thuộc độ 3 hoặc độ 4sau 2lần giảm liều hoặc ngay tức khắc nếu thấy độc tính thần kinh độ 3hoặc 4.
Chống chỉ định:
-Pemetrexed bịchống chỉ định trên bệnh nhân có tiền sử phản ứng dịứng nặng với pemetrexed hoặc với bất kỳ
thành phần nào trong chế phẩm.
-Phụ nữ có thai và đang cho con bú.
Cảnh báo và thận trọng khi dùng:
Cảnh báo:
Thuốc điều trị trước:
Can b6 sung folat và vữamin B12: Bệnh nhân điều trị với pemetrexed phải được hướng dâtuỗNp-aci
vitamin B12 như một biện pháp phòng xa dé giảm độc tính huyết học và tiêu hóa liê#ếqwản
các nghiên cứu lâm sàng, khi điều trị trước với acid folic và vitamin B12, độc tính not.

75% liều trước đó (pemetrexed và cisplatin). »
hb/
ek
eSLer

được các độc tính huyết học và ngoài huyết học độ 3⁄4, như giám bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu trung tính
có sốt, và nhiễm khuân kẻmn giảm bạch cầu trung tỉnh độ 3/4. Bồ sung corticosterdid: Trong thử nghiệm lâm sảng, nối mắn trên da thường được báo cáo hơn trên bệnh nhân
không. được điều trị trước với corticosteroid. Điều trị trước với dexamethasone (hoặc thuốc tương đương) làm
giảm tần xuất và độ nặng của các phản ứng ngoài da
Úc chế {iv xương: Pemetrexed có thé tre chế chức năng tủy xương, được biểu hiện bởi giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu câu, và thiếu máu (hoặc giảm cả ba dòng huyết cầu); ức chế tủy xương thường làđộc tính khiến phải
han ché tiéu dùng. Việc giảm liều trong những chu kỷ tiếp sau dựa trên trị sẽ ANC thập nhất, sẽ lượng tiểu cầu,
và độc tính huyết học cao nhất được nhận thấy trong chu kỳ trước. Giảm chức năng thân: Pemetrexed chủ yêu được thải trừ dưới dạng không, đổi qua thận. Không cần chỉnh liều
trên bệnh nhân có thanh thải creatinin >45 mL/phút. Số lượng bệnh nhân có thanh thải creatinin <45 phút được nghiên cứu không đủ để đưa rakhuyến nghị về liều lượng. Do đó, không nên dùng pemetrexed cho bệnh nhân có thanh thải creatinin <45 mL/phút. Một bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin 19 mL/phút) không được ding acid folic va vitamin B12 da chết vìđộc tính liên quan với thuốc sau khi dùng pemetrexed don độc. Sử dưng với thuốc kháng viêm không steroid trong suy thân từ nhé đến trung bình: Nên thận trọng khi dùng ibuprofen cùng lúc với PEMETREXED cho bệnh nhân suy thận từnhẹ đến trung bình (thanh thải creatinin từ45 dén 79 mL/phit). Cting phai than trong khi dung cac thuốc kháng viêm không steroid (KVKS) khác Theo dõi cận lâm sàng: Đệnh nhân không nên bắt đầu chu kỳ điều tri mdi trir khi ANC >1500 tếbào/mnỷ, tiểu
cầu >100.000 tếbào/mm”, và thanh thải creatinin >45 mL/phút. Tran dịch: Không rõ ảnh hưởng của tràn dịch, như tràn dịch màng phổi và cổ trướng, trên pemetrexed. Trên
bệnh nhân bịtràn dịch có ýnghĩa lâm sàng, nên xem xét dẫn lưu tràn dịch trước khi dùng pemetrexed
Thận trọng: haw
Tương tác thuốc và các tương tác khác: “là -Ibuprofen: Mặc dù ibuprofen (400 mg mỗi ngày 4lần) có thể lắm giảm thanh thải pemetrexed, nhưng có thé
dùng với pemetrexed trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường (thanh thải creatinin >80 mL/phút). Nên
thận trọng khi dùng ibuprofen cùng lúc với pemetrexed cho bệnh nhân suy thận từnhẹ đến trung bình (thanh thải
creatinin từ45 đến 79 mL/phút).
-Các KVKS khác: Bệnh nhân suy thận từnhẹ đến trung bình nên tránh dùng các thuắc NSAID có thời gian bán
thải ngắn trong 2ngày trước, ngày điều trị và 2 ngày sau khi truyền pemetrexed. Vì không có số liệu vềsự tương
tác tiềm năng giữa pemetrexed và thuốc KVKS có thời gian bán thải dài hon, tắt cả bệnh nhân đang dùng những
KVKS này nên tạm thời ngưng dung trong itnhất Sngày trước, ngày diễu trị và 2ngày sau khí truyền
pemetrexed. Néu can phải dùng đồng thời với một thuốc KVKS, bệnh nhân phải được theo dõi sát về độc tính,
đặc biệt làđộc tính ức chế tủy xương, thận và tiêu hóa. Thuốc có độc tính thân: Pemetrexed được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi do hiện tượng lọc ởvi
cầu và phân tiết ởống thận. Việc đồng thời sử dụng với thuốc có độc tính thận có thể làm chậm thanh thải
pemetrexed. Việc sử dụng đồng thời với những chất được bài tiết ởống thận (ví dụ probenecid) cũng có thể làm
chậm thanh thai pemetrexed. Trẻ em Độ an toàn và hiệu quả của pemetrexed trên bệnh nhân trẻ em dưới l8tudi chưa được chứng minh.
Người già: Pemetrexed được bài tiết qua thận, và nguy cơ phản ứng bất lọi với thuốc này có thế lớn hơn trên bệnh nhân giảm chức năng thận. Vì bệnh nhân cao tuôi thường bịgiảm chức năng thận, nên phải thận trọng giảm
liễu. Nên theo dõi chức năng thận khi dùng pemetrexed. Déi voi bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, không cân giảm
liều thêm ngoài những trường hợp đã được khuyến nghị chung cho tất cả bệnh nhân.
Giới tính: Ngoài những trường hợp chỉnh liều đã đề cập, không cần xem xét chình liều theo giới tính, Ảnh hưởng của suy gan: Tăng AST, ALT, hoặc bilirubin toàn phân không ảnh hưởng đến dược động học của
pemetrexed. Bảng 2trình bày việc điều chỉnh liều dùng dựa trên sự suy giảm chức năng gan trong khi điều trị
pemetrexed.
Anh hưởng của suy thân: Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân có thanh thai creatinin >45 mL/phut khong
cân chỉnh liêu thêm ngoài những trường hợp đã được khuyến nghị cho tất cả bệnh nhân. Số bệnh nhân có thanh
thải creatinin dudi 45Tu được điều trị với thuốc này không đủ dé dua khuyên tt, vềliều CN cho nhóm
DPTA trong huyết thanh:
Phương pháp thanh thải huyết thanh:

.c
Bm»

[140 -Tuổi của bệnh nhân] xCân nặng hiện thời (kg) =mL/phit 72xCreatinin huyết thanh (mg/dL) Nữ: Thanh thải creatinin ước lượng ởnam x0.85 Nên thận trọng khi dùng pemetrexed đồng thời với thuốc KVKS cho bệnh nhân cóthanh thải creatinin <80 mL/phtt.Việc sửdụng đồng thời cisplatin vapemetrexed chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận trung bình. Anh hưởng trên khả năng láixevàsửdụng máy móc: Chưa cónghiên cứu, tuy vậy pemetrexed đãđược báo cáo làgây mệt, đođónên khuyên bệnh nhân không láixehoặc vận hành máy nếu thấy mệt. Tương tác: -Ibuprofen: Liéu ibuprofen 400 mg mỗi ngày 4lần làm giảm thanh thải pemetrexed khoang 20% (va AUC tang 20%) trên bệnh nhân cóchức năng thận bình thường. Không rõảnh hưởng của những liều ibuprofen cao hơn trên dược động học của pemetrexed. -4spirin: Aspirin, dùng liều thâp đến trung bình (325 mg mỗi 6giờ), không ảnh hưởng dược động học của pemetrexed. Không rõảnh hưởng của những liễu aspirin cao hơn trên được động học của pemetrexed. -Cisplatin: Cisplatin không ảnh hưởng đến dược động học của pemetrexed, vàdược động học của platinum toàn phan không bịảnh hưởng bởi pemetrexed. -Vtamin: Việc sửdụng đồng thời với acid folie dạng uống hoặc vitamin B12 tiêm bắp không ảnh hưởng dược động học của pemetrexed. -Thuốc được chuyên hóa bởi cdc enzym cytochrome P450: Két quả của các nghiên cứu in vitro trên tiểu thể (microsome) gan người dự báo rằng pemetrexed không gây ứcchế cóýnghĩa lâm sàng đối với sựthanh thải ⁄ chuyển hóa của các thuốc được chuyền hóa bởi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, vàCYP1A2. La Sửdụng cho phụ nữ cóthai vàcho con bú: Phu nữcóthai: Loại D.Dựa trên cơchế tác động, pemetrexed cóthể gây nguy hại cho tai khi dùng cho thai phụ. Pemetrexed tiêm trong mảng bụng chuột nhất. trong thời kỷtạo cơquan cho thấy cóđộc tính phôi, độc tính thai, vàtính sinh quái thai ởchuột nhắt khi dùng liều >1/833 liều khuyến nghị trên người. Trên chuột nhất, tiêm trong mang bụng những liễu pemetrexed lặp lạitrong thời kỳtạo cơquan sẽgây dịdạng ởchuột (hóa cốt không hoàn toàn, bao gồm hởhảm ếch) Độc tính phôi được biểu hiện bằng tăng số phôi-thai chết vảgiam sốcon mỗi lứa. Nếu pemetrexed duge dung trong thai kỳ, hoặc nêu bệnh nhân cóthai trong thời gian điều trịthuốc này, bệnh nhân cân được cảnh bảo vẻ những nguy cotiềm năng cho thai nhì. Phụ nữcótiêm nãng mang thai cần sửdụng một biện pháp tránh thai có hiệu quả đê ngừa thai trong thời gian diễu trịvới pemetrexed. Phụ nữcho cọn bú: Không rõpemetrexed hoặc những chất chuyển hóa của nócóđược tiết trong sữa mẹ hay không. Vìnhiều thuốc được bài tiết trong sữa mẹ, vàvìtiềm năng phản ¢ứng bất lợinghiệm trọng của pemetrexed trên em bé, cần quyết định ngưng cho con búmẹ hoặc ngưng dùng thuốc, cótính dễn tầm quan trọng của thuốc đổi với người mẹ.
Tác dụng không mong muốn: Vìcác thử nghiệm lâm sâng được thực hiện trong những điều kiện rấtkhác nhau, nên không thể sosánh trực tiếp các tỉlệphản ứng bất lợitrong các thử nghiệm lâm sàng khác nhau vàchúng không phản ánh được tỉlệnhận thấy trong thực hành lâm sảng. Trong thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (tan xuất >20%) trong khiđiều trịvới peItetrexed đơn độc làmệt múi, buồn nôn, vàchán an. Cac phan tting bat loithường gặp khác (tần xuất 220%) trong khi điều trịpemetrexed phổi hợp vớicisplatin gdm cé6imira, giam bach cầu trung tinh, gidm bach cau, thiéu mau, viém miệng/viêm họng, giảm tiểu câu, vàtáo bón. Ung thư phối không tếbảo nhỏ (NSCLC) ~Phối hợp với ciisplatin Bang 4trinh bay tan suất. vàđộ nặng của các phản ứng bất lợi được báo cáo ở>5% trong số839 bệnh nhân NSCI LC được phân lôngẫu nhiên trong nghiên cứu vàđược dùng pemetrexed cộngvới cisplatin và830 bệnh nhân NSCLC được phân ngẫu |nhiên đểdùng gemcitabin Cộng với cisplatin. Tất cảbệnh nhân đều được dùng liệupháp nghiên cứu như làđiều trịban đầu cho NSCLC tiến triển tạichỗ hoặc dicăn, vàzbệfff. nhóm diễu trịđược bo sung acid folic vavitamin BI2 đây dù. Không thấy Sựkhác biệt ⁄oe a on nao trong các phản ứng bắt lợitrên bệnh nhân, dựa vào kết quả môhọc. Ngoài tần xuất thit học ởnhánh pemetrexed +cisplatin, việc truyền máu (hông cầu vàtiểu cầu) vastrd

qo máu ởnhánh pemetrexed +cỉsplatin cũng thấp hơn sovới nhánh gemecitabin +cisplatin. Ngoài ra, các phản ứng bất lợisau đây đã được nhận thây trên bệnh nhân ung thư phổi không tếbảo nhỏ được phân lôngẫu nhiên đẻ dùng pemetrexed +cisplatin, Tânxuất từ19 đến 5% giảm bạch cu trung tính cósốt, nhiễm khuẩn, sốt michung —mắt nước ~Chuyên hóa vàdinh dưỡng —tang AST, ting ALT ~Thận —giảm thanh thải creatinin, suy thận. ~Giác quan —¬viêm kết mac Tân xuất dưới 156 ‘mach — loạn nhịp ~Rồi loạn chung —đau ngực , ~Chuyén hóa vadinh duding —tang GGT 4 de ~Thân kinh —bénh ly day thin kinh van dong Vi ôngtế bao nhé (NSCLC) ~Diéu triduy trì: Bàng 5trình bày tần suắt vàđộ nặng của các phản. ứng bất lợi được báo cáo ở>5% trong số438 bệnh nhân NSCLC được cho dùng pemetrexed và218 bệnh nhân NSCLC được cho dùng giả dược, Tất cảbệnh nhân đều dùng thuốc nghiên cứu ngay sau 4chu kỳ điều trị platinum d6i véiNSCLC tign trién tại chỗ hoặc dicăn. Bệnh nhân trong hai nhóm điều trịđược bổsung a folic vavitamin B12 day đủ, Không thấy sựkhác biệt có ý nghĩa lâm sảng trong các phản ứng bất lợiđộ3/4 ởbệnh nhân, dựa vào tuổi, giới tính, chủng tộc, hoặc mô học, trừ một tằn xuất cao hơn của mệt mỏi độ 3/4 ởbệnh nhân datrắng sovới bệnh nhân không phải người datrắng (6,5% sovới 0,6).

id

Bảng 4: Phản ứng bất lợi trên bệnh nhân được bd sung đầy đủ và được dùng pemetrexed cộng với cisplatin trong NSCLC (a) – Pemetrexed/cisplatin Gemeitabine/eisplatin ; (N=839) (N=830) Phan ting (b) Doe tinh moi |Dec tinh dG|DGc tinh moi |Dée tính độ mức độ(%) | 3-4(%) | mứcđộ(%) | 3-4 (%) Tắt cả các phản ứng bất lợi 90 37 a 53
‘Cân lâm sàng. Huyết học. “Thiệu máu 33 6 46 10 —] imbach cầu trung tính 29 15 38 27 lảm bạch cầu. 18 5 21 8 iâm tiểu cau 10 4 27 13 Than“Tăng creatinin T 10 | 1 I 7 I 1 Lâm sàng.
“Triệuchứng toàn thân Mệt mỏi I 43 ] 7 1 45 I Ss “Tiêu hóa 7 Buon non 56 1 33 4 Ôimửa 40 6 36 6 Chan an 27 2 24 i Tao bon 21 1 20 0 Viêm miệng/viêm hong 14 1 12 0 “Tiêu chảy 12 1 3 2 Khó tiêuư(ợ nóng. 5 0 6 “Thân kinh 3= Bệnh đây thân kinh cảm giác a 0 12/9 QÔNG TỪ VÀ. Ri loạn vịgiác 8 0œ) 9v QOPHẩM |? Da ql DƯỢC PHẨM |—
our TANẤN ở 6
ee

Rung tóc 12 0) 21 1@
Nỗi mắn/róc vảy — x 7 0 3 1 |
wTri số ngưỡng 5% được sử dụng để đưa vào Bảng này những biển cô mà người báo cáo cho làcó thê liên quan
véi pemetrexed.
e¡Xem tiêu chí NCI CTC phiên bản 2.0 về mỗi độ độc tính. e;Theo tiêu chí NCI CTC phiên bản 2.0, loại biến cố bắt lợi này chỉ được báo cáo làđộ 1hoặc độ 2.
Bảng 5:Phản ứng bất lợi trên bệnh nhân được cho dùng pemetrexedl so với giả được trong NSCLC (a)
Pemetrexed (N=438) Giả dược (N=218)
Phan tng (b) Doctinh | Độc tính độ | Độctính |Độc tính độ mọi mức độ| 3-4(%) | mọi mứcđộ | 3-4(%)
(%) (%) ‘TẤt cả các phản ứng bất lợi 66 16 37 4 ⁄
Cân lâm sàng. }L
Huyết học Thiệu máu 15 3 6 1
‘Gam bạch câu trung tính. 6 3 0 0
Giảm bạch cầu 6 2 1 1
Gan
Tang ALT 10 0 4 0
Tang AST 8 0 4 0 ‘
Lâm sàng ‘
Triệu chứng toàn thân : Mét méi I 25 1 5 [ ul I 1
Tiéu hoa Buon non 19 I 6 1 :
Chán ăn. 19 2 5 0 i
Oimita 9 0 1 0
Viêm màng nhày/viêm miệng, 7 1 2 0 Nz
Tiéu chay 5 1 3 0
Nhiễm khuẩn 5 2 2 0
Thân kinh
Bệnh dây thân kinh cảm giác —_ ] 9 I 1 [ 4 Ĩ 0
Da
Nỗi mân/tróc vả) 10 0 I 3. [| 0 (a) Trị số ngưỡng 5% được sử dụng để đưa vào Bảng này những biến cô mà người báo cáo cho làcó thể liên
quan với pemetrexed.
(b)_ Xem tiêu chí NCI CTC phiên bản 2.0 về mỗi độ độc tính.
Độ an toàn được đánh giá trên bệnh nhân đã được dùng ítnhất một liều pemetrexed (N=438). ‘Tan xuất các phản
ứng bất lợi được đánh giá trên bệnh nhân đã dùng <6 chu kỳ pemetrexed, và được so sánh với bệnh nhân đã dùng >6 chu kỳ pemetrexed. Sự gia tăng phản ứng bắt lợi (tất cả các mức độ) được nhận thấy khi phơi nhiễm dài
hơn; tuy vậy không thấy sự khác biệt có ýnghĩa lâm sàng trong các phản ứng bất lợi độ 3⁄4. Phù hợp với tần
xuất cao hơn của thiếu máu (mọi mức độ) ởnhánh pemetrexed, việc sử dụng ruyễn máu (chủ yếu làhồng cầu) và
các thuốc kích thích tạo máu (ESA; erythropoietin và darbepoetin) ởnhánh pemctrexed cũng cao hơn so với
nhánh giả được (truyền máu: 9,5% so với 3,2%, ESA: 5,9% so với 1.8%). Ngoài ra, những phản ứng bất lợi sau
đây đã được nhận thấy trên bệnh nhãn ung thư phổi không tếbào nhỏ được dùng pemetrexed:
Tân xuất từ1% đồn 5%
~Đa — rụng tóc/ngứa
-Tiêu hóa — táo bón -Rồi loạn chung — phù, sốt (khi không có giảm bạch cầu trung tính)
-Huyết học — giảm tiểu cầu
-Thận —giảm thanh thải creatinin, tăng creatinin, giảm độ lọc vicầu

-Giác guan — bệnh mặt trước nhãn cầu (bao gồm viêm kết mạc), chảy mước mắt nhiều
Tân xuất dưới 1% -Tìm mạch — loạn nhịp trên thất
-Da— hồng ban đa dạng -Rồi loạn chung —- giảm bạch cầu trung tính có sốt, phản ứng dịứng/quá mẫn
-Thân kinh —- bệnh lýdây thần kinh vận động -Than — suy failure Ung thư phối khéng tébao nhé (NSCLC) ~Sau héa trj ban đầu: Bảng 6trình bảy tần suất và độ nặng của các
phản ứng bất lợi được báo cáo ở>5% trong sô 265 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dé dùng đơn trị liệu pemetrexed kém bổ sung acid folici và vitamin B12, và 276 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên đê dùng đơn trị
liệu docetaxel. Tắt cả bệnh nhân đều được chẳn đoán làung thư phi tiểu bào tiễn triển tại chỗ hoặc dicăn và đã
được hóa trị trước đó.
Bảng 6:Phản ứng bất lợi trên bệnh nhân được bổ sung đầy đủ và được ding pemetrexed so v6i docetaxel
trong NSCLC (a)

Pemetrexed (N=265) Docetaxel (N=276) fp, fiv7
Phần ứng (b) Độc tính mọi [ Độc tính độ | Độc tính mọi | Độc tính độ
mức độ (%⁄%) 3-4 (3%) mức độ (%) 3-4 (%)
Cận lâm sàng
Huyết học
Thiêu máu 19 4 22 4
Giảm bạch câu 12 4 34 27
Giảm bạch câu trung tính 11 5 45 40
Giam tiéu cau 8 2 1 0
GanTang ALT 8 2 ] 0
Tăng AST 7 1 ] 0
Lam sang
Tiêu hóa
Buồn nôn 31 3 17 2
Chán ăn 22 2 24 3
Oi mira 16 2 12 1
Viém miéng/viém hong 15 l 17 l
Tiéu chay 13 0 24 3
Táo bón 6 0 4 0
Triệu chứng toàn thân
Mật mỏi 34 5 36 5
Sốt 8 0 8 0
Da
Nỗi mân/tróc vay 14 0 6 0
Netra 7 0 2 0
Rung téc 6 l(c) 38 2(c) (a) Trị sô ngưỡng 5% được sử dụng đề đưa vào Bảng này những biên cô mà người báo cáo cho làcó thể liên
quan với pemetrexed.
(b) Xem tiéu chi NCI CTC phiên bản 2.0 về trisố xétnghiệm của mỗi độ độc tính.
(c) Theo tiêu chi NCI CTC phién ban 2.0, loại biến cô bất lợi này chỉ được báo cáo làđộ Ihoặc độ 2.
Không thay sự khác biệt có ýnghĩa lâm sàng trong các phản ứng bất lợi ởbệnh nhân dựa vào mô học. Những
phản ứng bất lợi có ý nghĩa lâm sảng Xây raở<5% số bệnh nhân được điều trị pemetrexed nhưng xảy raở>5%
số bệnh nhân dùng docetaxel bao gồm giảm bạch cầu trung tính có sốt độ 3/4 (1,9% với peme sâu với
docetaxel), Ngoai ra, những phản ứng bất lợi sau đây đã được nhận thấy trên bệnh nhân ae ề
bào nhỏ. được phân ngau nhién dé ding pemetrexed:
Tân xuất từ 1% đến 5%

-Toàn thân — đau bụng, phản ứng địứng/quá mẫn, giảm bạch cầu trung tính có sốt, nhiễm khuẩn
-Đa — hồng ban đa dạng
-Thân kinh — bệnh lýdây thần kinh vận động, bệnh lýdây thần kinh cảm giác
-Thận — tăng creatinin
Tân xuốt dưới 1%
-Tim mạch — loạn nhịp trên thất
Utrung mae mdng phôi dc tink (MPM): Bang 7trinh bày tần suất và độ nặng của các phản úứng bất lợi được báo
cáo ở>5% trong số 168 bệnh nhân có utrung mạc được phân ngẫu nhiên để dùng cisplatin và pemetrexed, va
163 bệnh nhân có utrung mạc được phân ngau nhiên để dùng đơn trị liệu cisplatin. Trong cả hai nhánh, những
bệnh nhân chưa hề được hóa trị này đều được bô sung day đủ acid folic va vitamin B12.
Báng 7: Phản ứng bất lợi trên ben! hnhân được bố sung đầy đủ và được dùng pemetrexed cộng với

cisplatin trong btrung mae ming phéi 4c tinh (2)
Pemetrexed/cisplatin (N=168) Cisplatin (N=163) bh i < Phản ứng b Độc tính mọi | Độc tính độ | Độc tính mọi | Độc tính độ mức độ (%) 3-4 (3%) mức độ (%%) 3-4 (3%) Cận lầm sàng Huyết học Giảm bạch cầu trung tính 56 23 13 3 Giảm bạch câu 33 15 17 1 Thiêu máu 26 4 10 0 Giảm tiêu câu 23 5 9 0 Than Tang creatinin li 1 10 Ị Giảm thanh thải creatinin 16 1 18 2 Lam sang Rồi loạn mắt Viêm kêt mạc | 5 | 0 | I | 0 Tiêu hóa Buôn nôn 82 12 77 6 Ôi mửa 57 11 50 4 Viêm miệng/viêm họng 23 3 6 0 Chán ăn 20 ] 14 Ị Tiêu chảy 17 4 8 0 Táo bón 12 l 7 1 Khó tiêu 5 ] 1 0 Triệu chứng toàn thân Mệt mỏi | 48 | 10 | 42 | 9 Chuyên hóa và dinh dưỡng Mất nước | 7 | 4 | I | 1 Than kinh Bệnh lý dây thân kinh cảm 10 0 10 1 giác Rôi loạn vịgiác 8 O(c) 6 O(c) Da N6i man 16 1 5 0 Rung tóc 11 O(c) 6 O(c) (a) Trị số ngưỡng 5% được sử dụng để đưa vào Bảng này những biến cô mà người báo cáo cho lảcỗ thể liên quan với pemetrexed. rT. (b) Xem tiêu chí NCI CTC phiên bản 2.0 về mỗi độ độc tính trừ mục “giảm thanh thải mục “thận/niệu-sinh dục-khác” trong CTC. (c) Theo tiêu chí NCI CTC phiên bản 2.0, loại biến cố bất lợi nảy chỉ được báo cáo làđộ 1hoặc độ 2. Ngoài ra, những phản ứng bat lợi sau đây đã được nhận thấy trên bệnh nhân có utrung mạc màng phổi ác tính được phân ngẫu nhiên để dùng pemetrexed cộng với cisplatin: Tân xuất từ1% đến 52% -Toàn thân — giảm bạch cầu trung tính có sốt, nhiễm khuẩn, sốt -Dan — mé day -Réi loan chung — dau nguc -Chuyén héa va dinh duéng — tang AST, tang ALT, tang GGT -Thén — suy than Tân xuất dưới 14 ị ~Tim mạch — loạn nhịp t | -Thân kinh — bệnh lýdây tỉlệvận động Ảnh hưởng của bố sung vitamin: Bảng 8so sánh tần xuất (tí lệphần trăm bệnh nhân) có các độc tính độ 3⁄4 CTC trên bệnh nhân được bổ sung acid folic và vitamin B12 hàng ngày từ lúc nhận vào nghiên cứu (bỗ sung day đủ) với tần xuất trên bệnh nhân không hề được bổ sung vitamin (không hề bổ sung) trong thời gian nghiên cứu ở nhánh pemetrexed cộng v6i cisplatin. Bảng 8:So sánh tần xuất (%) các biến cố bất lợi độ 3/4 ởbệnh nhân được bỗ sung đầy đũ và không hề bỗ sung ởnhánh pemetrexed công với cisplatin ~7 1 Bệnh nhân được bô sung | Bệnh nhân không hề Biên cô bât lợi (a)(%) đầy đủ (N=168) được bô sung (N=32) Giảm bạch câu trung tính/giảm bạch câu 23 38 hạt Giảm tiêu câu 5 9 Oi mira 1] 31 Giảm bạch cầu trung tính có sôt 1 9 Nhiễm khuân với giảm bạch câu trung 0 6 tính độ 3⁄4 Tiêu chảy 4 9 (a) Xem tiêu chí NCI CTC phién bản 2.0 về các trịsố xét nghiệm và ngoài xét nghiệm của mỗi độ độc tính. Những biến có bất lợi sau đây có tỉlệcao hơn trên nhóm được, bô sung dây đủ so với nhóm không hề được bố sung: tăng huyết áap (11%, 3%), đau ngực (8%, 6%), và thuyên tắc huyết khôi (6%, 3%). Các phân nhóm bênh nhân: Không nhận thấy ảnh hưởng cóýnghĩa của giới tính hoặc chủng tộc trên độ an toàn của pemetrexed, trừ tăng tần xuất nồi mẫn ởnan) giới (24%) so với phụ nữ (16%). Kinh nghiêm hấu mai: Những biến cố bất lợi sau đây đã được nhận thấy trong thời gian sử dụng hậu mại pemetrexed. Vìnhững phản ứng này được tựýbáo cáo từ một quân thể không rõsố lượng, nên không phải lúc nào cũng có thể ước lượng tần suất của chúng một cách đáng tin cậy hoặc chứng minh được một môi quan hệ nhân-quả với sự phơi nhiễm thuốc. Những phản ứng này xảy ra với pemetrexed khi được dùng đơn độc hoặc phối hợp. -Tiêu hóa — viêm đại tràng -Rối loạn chung và tình trạng tại chỗ tiêm — phù -Tén thương, ngộ độc, và các biến chứng do thủ thuật — phản ứng phóng xạ hồi tưởng đã được báo cáo ởbệnh nhân trước đó đã được xa tri. -Hô hấp — viêm phôi kẽ Thông báo cho bác sỹnhững tác dụng không mong tmuỗn gặp phải khi sử dụng thuốc. Quá liều: Có í(trường hợp quá liều pemetrexede. Các độc tính được báo cáo gồm có giảm bạch cầu trung tính, thiếu mau, giảm tiểu cầu, viêm màng nhày, và nỗi aman. Cae bién chimg trong dy kiến của quá liễu gồm có ức chế tủy NƯƠNE được biểu hiện bằng giảm bạch câu trung tính, giảm tiểu cầu, và thiếu máu. Ngoài rara, có thé thay nhiém khuẩn có hoje has Bcd sat, tiêu hàm vàviêm phe BIẾN, Nếu Xây raquá liều, có thể dủ‘Se Bhesbien pháp nâng o 4.Liều lượng vàcách dùng leucovorin được khuyến nghỉ như sau: 100 mg/m’ tiêm tĩnh mạch một lần,tiếp theo làleucovorin 50 mg/m’ tiêm tĩnh mạch mỗi 6giờ trong 8ngày. Không rõpemetrexed cókhả năng thâm phân được hay không. Tương ky: Chi nên dùng natri clorid 0,9% đểpha hoàn nguyên vàpha loãng thêm trước khi truyền tĩnh mạch. Pemetrexed tương kyvềmặt vật lývới các dung môi pha loãng chứa calei, kếcảdung dich Lactated Ringer vadung dich Ringer, vàvìvậy không nên dùng những dung dịch này. Việc tiêm truyền pemetrexed trộn chung với các thuốc Vàcác chất pha loãng khác chưa được nghiên cứu, do đó không nên sửdụng. Pemetrexed tương thích với bộha truyền vàtúichứa dung dịch truyền bằng polyvinyl clorua (PVC) tiêu chuẩn. Ị EeM Hạn dùng: 24tháng kểtừngày sản xuất. Dung dịch pemetrexed sau khi pha lạivàdung dịch pha loãng đểtiêm truyền cóthể được ốnđịnh tới 24giờ nếu được bảo quản trong tủlạnh ở2-8°C. Bảo quản: Bảo quản ởnhiệt độdưới 30°C, ởnơi sạch vàkhô. Hướng dẫn sửdụng: Thận trong khi chuẩn bịvà tiêm truyền: Như các thuốc chẳng ung thư cótiềm năng dộc tính khác, cần thận trọng khi thao tác và chuẩn bị dung dịch tiêm truyền pemetrexed. Nên mang găng tay. Nếu dung dich pemetrexed tiếp xúc với đa, nên lập tức rửa thật Kỹbằng xà-phòng vànước. Nếu pemetrexed tiếp xúc với mảng nhảy, phải giội rùa kỹbằng nước. Hiện cómột sốtài liệu hướng dẫn khả dụng vềthao tác vàtiêu hủy thuốc chéng ung thư. Không cósựđồng thuận rộng rãivềtấtcảnhững qui trình được khuyến nghị làcócần thiết hoặc được chấp thuận hay không. Pemetrexed không gây rộp da. Không có,thuốc giải độc đặc hiệu dùng cho trường hop tiém pemetrexed rangoai mach mau. Cho dén nay, chỉ cómột sốÍttrường hợp tiêm pemetrexed rangoài mạch máu được báo cáo và được các nghiên cứu viên đánh giá làkhông nghiêm trọng. Nên xử trítrường hợp tiêm pemetrexed rangoài mạch máu theo thực hành chuẩn của địa phương đối với thoát mạch như với các thuốc không gây rộp dakhác. Chuẩn bịtruyền tinh mach 1. Surdung kythuat vôkhuẩn trong khipha lạivàpha loãng. pernetrexed đểtruyền tinh mach. 2. Tính toán liều lượng pemetrexed và xác định sôlọthuộc cần dùng. Mỗi lọchữa 500 mg pemetrexed. Hài lượng pemetrexed trong lọhơi dôi rađểthuận tiện cho việc dùng đủlượng thuốc ghi lrên ni:ãn. 3. Mỗi lọ500 mg được pha lạivới 20mL dung dịch natri clorid 0,9% (không cóchất bảo quản). Sau khi pha’ lạisẽcómột dung dich chia 25mg pemetrexed trong „mỗi mL.. Nhẹ nhàng lắc xoay lọthuốc cho đến khibột tan hoàn toàn. Khi ấysẽđược một dung dịch trong suốt không màu hoặc cómàu từvàng đến vàng Xây nhưng không ảnh hưởng gìđến chất lượng sản phẩm. Dung dịch pemetrexed đãpha lạicópH từ6.6 đến 7⁄8 CAN PHAI PHA LOANG THEM. 4. Mé6t lugng thich hop cla dung dich pemetrexed dapha lạitrên đây phải được pha loãng thêm trong dung dich natri clorid 0,9% (không cóchat bao quan), sao cho tổng thể tích của dung dịch là100 ml. Pemetrexed được dùng dưởi dạng 100 mL dung dịch truyền tinh mach trong 10phút. 5.. Đối với thuốc tiềm truyền nói chung, trước khi tiêm truyền cần kiểm tra xem thuốc cónhững hạt lọn cợn hoặc đổi màu hay không, nếu dung địch vàlọchứa cho phép quan sát được. Nếu thấy cóhạt lon con thì không nên dùng. Hãy tiêu hủy phần thuốc không dùng đến. Đóng gói: Hộp 1lo Sản xuất tạiArgentina bởi: Laboratorios LMA S.A.I.C. Palpa 2862, ofthe City ofBuenos Aires, ofthe Argentine Republic (Cộng hòa Argentina) Đóng gói tạiArgentina bởi: Laboratorios Richmond §.A.CX.F .‹3›... Elcano 4938, ofthe City ofBughos Aires, ofthe Arg entine Republic (Céng hòa Argentiing Z tee $ i ` J# PHO CUC TRUONG Nompin Vin Shank