Thuốc Advagraf: thành phần, liều dùng

sot. BO Y TE
CUC QUANLY Dre
DA PHE DUYST
4, LABEL of ADVAGRAF 1m
Artwork of secondary packaging:
Lan dau: beesH066 606Ísốs1gang |
NNW MAIO WN WK WO |
KC
|

SS<4]X ⁄] ,‡ & |Ad f 1m Z lui5 vagra g / Fy . cCš be „l Prolonged-release hard capsules Once daily ams — — 5 oO š “Advagrat 1mg = fs acro usrm moan rate TT e oa= 5 ° nihvesdBenưênnọcủBare thichh6odat mm —_ — 😯 = Tacrolimus Die ye ya TA ĐCCƯICONI Ghế mnđọctờ — mm ©2 = B00i0E072001275 30°C.Trinhdm — — ke © ơœ s THUOC BANTHEO DON = Đrai 2 = ĐỌCKĨHƯỚNG DÂNSỬDỤNG TRƯỚC KHIDŨNG Đ° E 2 DéXATAMTAYTREEM — TS o = e 50 Sảnxuấttại:Astellas Ireland Co.Lid.,Killorgin, Co.Keny,Allen. — > ¡ Oo 3 ONNK: Vimecimex BinhDuong. tỉnhBinhDương LSE SF __ BA Proionsecateas CD -54)24D Lê ° G Os hardcapsules SOK:VN. `»| 4¿ £ wé bad
pưea)| ‘uoIidu2said sajnsdeo pyeyaseajas-pabuojorg Auay OZ‘ujGuo} – JE2fpouu 0)¡2alqit PL102pu0|a2i 6p|j2)e “c tonposd ieui2IpowW 0S :12inI2ejnuPW *U81PJI(2 JO1BIS pueyeas ayyj0inodaay JUBDIISAP BY)MO}JEMS JOUOG §SnulJ|01281 |_
Ajiep a0u9 eo. i Dy – 7 sonsde> pacy aSeajaspabug|old +»… N
— tO0//8€//0/1/ Bưu L J}Ê1BÐADyv: ui$yXN —= rrtay TY Si)
Advagraf 1 2m nàn, miÌÊ ae Rae=peitf }atk vagra mg VA THAN FHO/- j
Z` ttn NO /ry Prolonged-release hard capsules iN RA W3) gu. %/
: Once daily NC heo” Tacrolimus Tp. Tuyết
Prolonged-release hard capsules asicllas
Qe * Sa Oral use. Once daily. Each capsule contains 1mgtacrolimus ie =” Read thepackage leaflet before use. (asmonohydrate). a Store intheoriginal package inorder to Also contains lactose and traces ofsoya ee Protect from moisture. lecithin. See package leaflet forfurther 8 Donotstore above 30°C. information. = ForShelf life:seeexpiry date. o

SP_Advagraf lmg_v2

LABELING
2,Artwork ofprimary packaging:
ADVAGRAF® 1mg Prolonged-release hard capÀlhp / Tacrolimus 1mg (as monohydrate) Manufadtu wo: Once daily. Astellas Ireland Co. Ltd.
ADVAGRAF® 1mg ADVAGRAF® 1mg ADVAGRAF” 1mg
1mg ADVAGRAF® 1mg ADVAGRAFS 1mg ADVAGRAF®
ADVAGRAF® 1mg Prolonged-release hard caps. les
Tacrolimus 1mg (as monohydrate)
Once daily.

Batch:
aaaaaaa
EXP:
bbbbbbb

PP_Advagra[_1mg_v2

ADVAGRAF®
1mg
Prolonged-
release
hard
capsules
TacrolimusOral
use.
50
prolonged-release
hard
capsules
Read
the
package
leaflet
before
use.
Do
not
store
above30
°C.
For
shelf
life:
see
expiry
date.
Once
daily.
astellas
Astellas
Ireland
Co.
Ltd.
ADVAGRAF®
1mg
Prolonged-
release
hard
capsules
Tacrolimus‘oOral use.
~aDal50
prolonged-release
hard
capsules
Di Read
the
package
leaflet
before
use.
<-q’Do not store above 30 °C. For shelf life: see expiry date. Once daily. h: aaaaaa BatcEXP: bbb ⁄ 5 E" Manufacturer: fe RB is ( ufacturer: fo)oO— —astellas Astellas Ireland Co. Ltd. SOvcel IUILUINE JO YIOMPIY “¢ tddg.IA+ win S121SIIq $puno4 đu )NEƯEINV TT TT OR bat tS aes TÊN toc 2 OTE "yf PHANIT PiPHAN DINE TÍNH VÀ ĐỊNH LƯỢNG Mỗi viên nâng “cứng phóng thích kéo dài chứa: 1mg tacrolimus (monohydrate) Đối với thành phần tádược, xem Danh sách thành phần tádược. MÔ TẢ Viên nang cứng phóng thích kéo dài. Viên nang gelatin màu đỏ có chữ “l mg” trên phần nắp màu trăng và *# 677” trên phần thân màu cam, chứa thuốc bột màu trắng. CÁC ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG Các Chỉ Định Điều Trị Phòng ngừa thải ghép gan hay thận ởngười nhận trưởng thành. Điều trị những trường hợp thải ghép dị sinh kháng với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác ở người trưởng thành. Liều Dùng và Phương Pháp Sử Dụng Thuốc Advagraf làdạng bào chế uống ngày một lần của tacrolimus. Điều trị Advagraf đòi hỏi phải có sự giám sát cân thận bởi các nhân viên được trang bị kiến thức và dụngY thích hợp. Loại thuốc này chỉ được dùng khi bác sỹ kê toa, và những thay đổi trong điều ini +oché mién dich chỉ được thực hiện bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều tri ức chế miễY ich và xử trí những bệnh nhân ghép tạng. Sự ngừng sử dụng không thận trọng, không có chủ ýhoặc không được giám sát của các dạng bào chế thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài là không an toàn. Điều này có thể dẫn đến sự thải ghép hay tăng tần suất của các tác dụng phụ, bao gồm ức chế miễn dịch không đủ hoặc quá mức, do những khác biệt có ýnghĩa lâm sàng ởcác nông độ thuốc tacrolimus. Bệnh nhân nên được duy trì với một dạng bào chế của tacrolimus với chế độ liều hàng ngày tương ứng; những thay đổi về dạng bào chế hay phác đồ chỉ được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia thải ghép (xem phần Lưu ýquan trọng và thận trọng khi sử dụng và phần Các tác dụng ngoại ý). Sau khi chuyền qua dạng bào chế khác, theo dõi điều trị thuốc phải được thực hiện và điều chỉnh liều để đảm bảo duy trì nồng độ toàn thân của tacrolimus. Liều dùng Liều dùng khuyến cáo ban đâu thê hiện bên dưới chỉ nên xem như hướng dẫn. Advagraf được cho dùng thường quy kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Liều dùng có thể thay đổi phụ thuộc vào phác đồ ức chế miễn dịch được chọn. Liều Advagraf nên chủ yếu dựa vào đánh giá lâm sàng của sự thải ghép và khả năng dung nạp của mỗi cá nhân bệnh nhân dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem “Theo dõi thuốc điều trị” bên dưới). Nếu dấu hiệu lâm sàng của thải ghép trở nên rõ ràng, thì phải xem xét việc thay đối phác đồ ức chế miễn dịch. Ởnhững bệnh nhân mới ghép gan và thận, AUC0-24 của tacrolimus của Advagraf trong Ngày 1thì thấp hơn lần lượt là 30% và 50% so với viên nang phóng thích lập tức (Prograf) ởcùng liều. Vào ngày 4, đáp ứng hệ thống được đo lường bởi nồng độ đáy thì tương tự đối với cả những bệnh nhân ghép gan và thận với cả hai dạng bào chế. Theo dõi cần thận và thường I Ane ®1che viên nang cứng phóng thích kéo dai O87 Sy xuyên nồng độ đáy của tacrolimus được khuyến cáo trong hai tuần đầu tiên sau ghép với Advagraf để đảm bảo nồng độ thuốc đầy đủ trong khoảng thời gian ngay sau ghép tang. Vi tacrolimus 14 m6t chat có độ thanh thải thấp, điều chỉnh chế độ liễu Advagraf có thể cần vải ngày để đạt được giai đoạn ônđịnh. Để ức chế sự thải ghép, ức chế miễn địch phải được duy tri; vi vay, không có giới hạn vẻ thời gian đôi với phác đỏ thuộc uống có thê được sử dụng. Phòng ngừa thải ghép thân Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liễu 0,20 -0,30 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi sáng. Dũng thuốc nên bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoản tat phẫu thuật Liễu Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đôi vé tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thé thay đổi tinh chat được lý cia tacrolimus và có thể đồi hỏi chỉnh liễu thêm nữa. Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liễu 0,10 -0,20 mg/kg/ngày, dùng ngày một lẫn vào buổi sảng. Dùng thuốc nên bắt đầu khoảng 12-18 giờ sau khi hoàn tắt phẫu thuật, ễndịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đổi về tinh trang của bệnh nhân sau ghép có thé thay đôi tinh chat được lý của tacrolimus và có thé đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa Chuyển những bênh nhân đang điều trị Prograf sang Advagraf Những bệnh nhân ghép tạng dị sinh đang được duy trì liều ngày 2lần với viên nang Prograf cần chuyển qua ngày một lần Advagraf nên được chuyển theo tỉlệ 1:1(mg:mg) trên tổng liễu hàng ngày. Advagraf nên được uống vào buổi sáng Ở những bệnh nhân ỏn định dược chuyển từ viên nang Prograf (ngày hại lần) sang Advagraf (ngày một lần) theo tỉlệ 1:1 (mg:mg) theo tổng liều hằng ngày, nốgÄđô toàn thân đổi với tacrolimus (AUCO-24) đối với Advagraf thì thấp hơn khoảng 10% so¢h Pydgraf. Méi tương. quan giữa các nỗng độ đáy của tacrolimus (C24) và nồng độ toàn thần (ÁUCO-24) đối với Advagraf thì tương tự như nhau, Khi chuyên từ viên nang Prograf sang Advagraf, nông độ đáy nên được đo trước khi chuyển qua và trong vòng hai tuần sau khi chuyển thuốc, Sau khi chuyển thuốc, nồng độ đáy tacrolimus phai được theo dõi và chỉnh liều nêu cần thiết để duy trì nồng độ toàn thân tương tự. “Chuyển từ ciclosporin sang tacrolimus .. Phải thận trọng khi chuyển bệnh nhân từ liệu pháp điều trị chủ yếu dựa trên ciclosporin sang chủ yểu dựa trên tacrolimus (xem phần Lưu ýđặc biệt và thận trọng khi sử dụng và phần Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Sử dụng kết hợp ciclosporin vatacrolimus không được khuyến cáo. Điều trị với Advagraf chỉ nên bắt đâu sau khi xem xét nồng độciclosporin máu và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nên hoãn dùng thuốc nếu có mức nông độ ciclosporin trong máu tăng. Trong thực hành, liệu pháp điều trị chủ yếu dựa trên tacrolimus được khởi đầu 12-24 giờ sau khi ngưng ciclosporin. Theo dõi nồng độ ciclosporin máu nên được tiếp tục sau khi chuyển thuốc vì độ thanh thải của ciclosporin có thể bị ảnh hưởng, Điều trị chống thải phép. Tăng liều tacrolimus, bổ sung Su corticosteroid, và đưa vào một liệu. kháng thể đơn/đa dòng, tắt cả đã từng được dùng đẻ xử trí những giai đoạn thải ghét dấu hiệu độc tính như các phản ứng thuốc nặng đã được ghi nhận (xem phần Các tác dụng 2 ngoại ý), liều Advagraf có thể cần phải giảm. Điễu trịchống thải ghép dị sinh sau ghép gan |hoặc thận Đối với việc chuyển từ các thuốc ức chế miễn dịch khác sang Advagraf ngày một lần, việc điều trị nên bắt đầu với liều uống khởi đầu như liều được khuyến cáo tương ứng cho trường hợp phòng ngừa thải ghép ởghép gan hoặc thận. Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép tim `s | Ở những bệnh nhân trưởng thành được chuyên sang Advagraf, liêu uông ban đâu 0,15 mg/kg/ngày nên được dùng ngày một lân vào buôi sáng Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép những tạng khác Mặc dù không có kinh nghiệm lâm sàng với Advagraf ở những bệnh nhân được ghép phôi, tụy hay ruột, Prograf đã dược sử dụng trên những bệnh nhân được ghép phổi với liều khởi dầu bằng đường uông là 0,10 - 0,15 mg/kg/ngày, trên những bệnh nhân ghép tụy liều khởi đầu đường uống là0,2 mg/kg/ngày và trong ghép ruột với liều khởi đầu là0,3 mg/kg/ngày. Chỉnh liều trong dân số đặc biệt — ; - Suy gan: Giảm liêu có thê cân thiệt trên những bệnh nhân có suy gan nặng đê duy trì nông độ đáy của tacrolimus trong khoảng đích được khuyến cáo. Suy thận: Vì các đặc tính dược lý học của tacrolimus không bị ảnh hưởng bởi chức năng thận (xem phần Các đặc tính Dược lý học), không cần thiết phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, do tacrolimus có khả năng độc thận nên cân theo dõi cần thận chức năng thận (bao gồm nông độ creatinine huyết thanh đo làm nhiều lần, tính toán độ thanh thải creatinine và theo dõi lượng nước tiểu). Chủng tộc: Khi so sánh với người da trắng, bệnh nhân da đen cần liều tacrolimus cao hơn để đạt được nông độ đáy tương đương. Giới tính: Không có bằng chứng cho thấy rằng những bệnh nhân nam và n Ae những liều khác nhau đề đạt được nông độ đáy tương đương. Bệnh nhân lớn tuổi: Hiện không có bằng chứng cho thấy rằng cần chỉnh liều thuốc trên những bệnh nhân lớn tuổi. Bệnh nhân trẻ em: Thông tin về an toàn, hiệu quả của Advagraf ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác lập. Dữ liệu hiện có giới hạn nên không có khuyên cáo về chê độ liêu cho đôi tượng này. Theo dõi điều trị thuốc Liều dùng nên chủ yếu dựa trên đánh giá lâm sàng sự thải ghép và khả năng dung nạp trên từng bệnh nhân riêng biệt và được hỗ trợ bởi theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phan. Để hỗ trợ chọn liều thuốc tối ưu, nhiều xét nghiệm miễn dịch hiện có được dùng đẻ xác định nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. So sánh các nồng độ từ những tài liệu đã được xuất bản với những nông độ đơn lẻ trong thực hành lâm sảng phải được đánh giá với sự can trọng và am hiểu của các phương pháp xét nghiệm miễn dich được áp dụng. Trong thực hảnh lãm sàng hiện nay, nồng độ trong máu toàn phần được theo dõi bằng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch. Mối tương quan giữa nồng độ đáy của tacrolimus (C24) và nông độ toàn thân (AUC 0-24) làtương đương nhau giữa hai thuốc Advagraf và Prograf. Nồng độ đáy của tacrolimus phải được theo dõi trong suốt thời gian sau ghép tạng. Nồng độ đáy của tacrolimus phải được xác định khoảng 24 giờ sau liều Avagraf, ngay trước khi uông liều tiếp theo. Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy thường xuyên trong hai tuân đầu sau ghép tạng, sau đó theo dõi định kì trong suốt thời gian điều trị duy trì. Nồng độ tacrolimus đáy trong máu cũng cần được theo dõi sát sau khi chuyển từ Prograf sang Advagraf, sau điều chỉnh liều, các thay đổi trong phác đồ điều trị ức chế miễn dịch, hoặc đồng sử dụng những thuốc mà nó có thể thay đổi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần (xem Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Tần suất của theo dõi nồng độ thuốc trong máu phải được dựa trên nhu cầu lâm ‘sang. Tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, sau khi điều chỉnh liều Advagraf có thể cần vài ngày để đạt được tinh trạng ổn định của nồng độ đích. Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy phần lớn bệnh nhân có thể được xử trí thành công nếu nồng độ đáy của tacrolimus trong máu được duy trì dưới 20 ng/ml. Cần quan tâm tới tình trạng lâm sàng của bệnh nhân khi phân tích ýnghĩa các nồng độ thuốc trong máu toàn phan, Trong thực hành lâm sàng, nồng độ đáy trong máu thường ở khoảng 5-20 ng/ml ở những người ghép gan va 10-20 ng/ml ởnhững người ghép thận và ghép tỉm ởgiai đoạn sớm sau ghép tạng. Trong suốt giai đoạn điều trị duy trì sau đó, nồng độ trong máu thường trong khoảng Š-l5 ng/ml ởnhững người được ghép gan, thận và tim. Phương pháp sử dung thuốc Advagraf là dạng bào chế của tacrolimus dùng đường uống ngày một lần. Khuyến cáo rằng liều uống hàng ngày của Advagraf nên được sử dụng ngày một lần vào buổi sáng. Viên nang, cứng Advagraf tác dụng kéo dài nên được dùng ngay sau khi lấy ra khỏi vi thuốc. Bệnh nhân nên được hướng ‹dan dé không nuốt chất hút âm. Viên nang phải được nuốt nguyên viên với chất lỏng (tốt nhất là với nước). Advagraf thường nên uông khi dạ dày trồng hoặc ítnhất 1giờ trước bữa ăn hoặc 2-3giờ sau bữa ăn, dé dat được sự hấp thu tối đa (xem Phần đặc tính dược động học). Nếu quên một liều buổi sáng thì phải uống lại càng sớm càng tốt trong cùng ngày. Không được uống liều gấp đôi vào buổi sáng hôm sau. 6những bệnh nhân không thể dùng thuốc đường uống trong thời giai điều trị với tacrolimus có thể khởi đầu bằng đường tiêm tinh mach (xem Tomy Đãế tính san phẩm đối với Prograf nồng độ 5mg/ml cho dịch dé tiêm truyền) ởliều xắp 4#Í/5 của liều uống được khuyến cáo cho chỉ định tương ứng. Chống (Chỉ Định Quá mẫn cảm đối với tacrolimus, hoặc với bất kì thành phần tá dược nào của thuốc (xem Danh sách thành phần tá dược) Quá mẫn cảm với các macrolide khác Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bào chế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài một cách không, cẩn thận, không chủ đích hay không được giám sát, đã từng xảy ra. Điều này đã dẫn đến các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng, bao. gồm thải ghép, hay các tác dụng phụ khác mà nó có thể làhệ quả của việc :dùng tacrolimus thiếu hay quá liều. Bệnh nhân nên được điều trị duy trì với một dạng bào chế duy nhất của thuốc tacrolimus với liều hàng ngày tương ứng; những thay đổi về dạng bào chế hay phác đồ sử dụng chỉ được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia ghép tang (xem phan Liéu ding va phương pháp sử dụng và phần Các tác dụng tác dụng ngoại ý). Advagraf không được khuyến cáo sử dụng ởtrẻ em dưới 18 tuổi đo có ítdữ liệu về hiệu quả và/hoặc tính an toàn. Đề điều trị thải ghép dị sinh kháng với các thuốc ức chế miễn dịch khác ởngười trưởng thành thì những dữ liệu lâm sàng chưa có đối với thuốc Advagraf phóng thích kéo dài. Đối với việc phòng ngừa thải ghép ởnhững người nhận tim ghép trưởng thành thì dữ liệu lâm sảng cũng chưa có đối với Advagraf. Trong thời kì đầu sau ghép, phải thực hiện theo dõi các thông số sau một cách thường qui và định ky: Do huyết áp, điện tim, trạng thái thần kinh và thị giác, đường huyết lúc đói, điện giải (đặc biệtlà kali máu), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông sốhuyết học, chức năng, đông máu và lượng protein huyết thanh. Nếu thầy có các thay đổi quan trọng về mặt lâm sàng, nên xem xét việc điêu chỉnh các thuốc ức chế miễn dịch. Khi có các chất có khả năng tương tác khi sử dụng chung với tacrolimus (xem Tương tác với các thuốc và các hình thức tương tác khác) —đặc biệt những chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin hay clarithromycin) hay cdc din chat của CYP3A4 (như rifampin, rifabutin) -néng dé tacrolimus trong mau phai dugc theo doi dé điêu chinh liéu tacrolimus cho phi hợp đê duy trì nông độ tacrolimus tương đương. Các thuốc dạng thảo duge ké ca St. John’s Wort (Hypericum perforatum) phải tránh dùng khi đang uống Advagraf bởi nguy cơ các tương tác thuốc có thể dẫn tới giảm nông độ thuốc trong máu và hiệu quả điều trị của tacrolimus (xem Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Phải tránh điều trị két hop ciclosporin va tacrolimus va can trong khi sir dung tacrolimus trén những bệnh nhân trước đó có sử dụng ciclosporin (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng và Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Tránh sử dụng kali uống liều cao hoặc các thuốc lợi tiểu giữ kali (xem Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Một số sự kết hợp nhất định giữa tacrolimus với các thuốc mà đã biết có thể s4 độc thận hay độc thần kinh có thẻ làm tăng nguy cơ của những ảnh hưởng này (xem TưởnÈ|tác ểởi các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Các thuốc ức chế miễn dịch có thẻ tác động đến sự đáp ứng với chủng ngừa và trong suốt thời gian điều trị với tacrolimus việc chủng ngừa có thể kém hiệu quả. Tránh sử dụng các loại vắc- xin sống giảm độc lực. Vì nồng độ tacrolimus trong máu có thể thay đổi đáng kể trong lúc tiêu chảy, theo dõi thêm nông độ tacrolimus được đề nghị trong các đợt tiêu chảy. Các lýhê tim mạch Phi dai that hay phì đại vách ngăn, được báo cáo là bệnh lý co tim, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị với Prograf trong một sốca hiểm gặp và cũng có thẻ xảy ra với Advagraf. Hau hét các trường hợp có thể phục hồi được, xây ra với nồng độ đáy trong máu của tacrolimus cao hơn nhiều so với nồng độ tối đa được khuyến cáo. Các yếu tố khác được thấy làm tăng nguy cơ của những tình trạng lâm sàng này bao gồm bệnh tim mạch có trướ đó, sử dụng corticosteroid, tăng huyết áp, suy chức năng gan hoặc thận, nhiém trùng, quá tải dịch và phù. Vì vậy cho nên, những bệnh nhân nguy cơ cao mà được điều trị ức chế miễn dịch mạnh thì phải được theo dõi, bằng cách sử dụng những cận lâm sàng như siêu âm hoặc điện tỉm trước và sau khi ghép tạng (ví dụ khởi đầu lúc 3tháng và sau đó 9- 12 tháng). Nếu thay có xuất hiện bất thường, giảm liễu Advagraf hay thay đổi điều trị qua những thuốc ức chế miễn 5 dịch khác phải được xem xét. Tacrolimus có thể làm kéo dài khoảng QT nhưng tại thời điểm nay van thiêu những băng chứng răng thuốc có thê gây ra xoăn đỉnh (Torsades de Pointes). Phải thận trọng trên những bệnh nhân có chân đoán hay nghỉ ngờ có hội chứng QT kéo dài bâm sinh. Bénh ly tang sinh lympho bao va cac bénh ly ác tính Những bệnh nhân được điều trị với tacrolimus được báo cáo có bệnh lý tăng sinh lympho bao lién quan với nhiễm EBV (xem phần Các tác dụng ngoại ý). Một sự kết hợp của các thuốc ức chế miễn dịch như các kháng thể kháng lympho (ví dụ basiliximab, daclizumab) cho dùng đồng thời làm tăng nguy cơ các bệnh lý tăng sinh lympho bào liên quan với nhiễm EBV. Những bệnh nhân có EBV-VCA (EBV- -Viral Capsid Antigen) âm tính đã được báo cáo có tăng nguy cơ phát triển các bệnh lý tăng sinh lympho bao. Vì thế, Arong nhóm bệnh nhân nay, xét nghiệm huyết thanh EBV-VCA nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị với Advagraf. Trong suốt quá trình điều trị, khuyến cáo phải theo dõi cẩn thận với xét nghiệm PCR- EBV. PCR-EBV dương tính có thể tồn tại nhiều tháng và vì vậy không phải là chỉ điểm của bệnh tăng sinh lympho hoặc lymphoma. Như với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phát chưa được biết (xem các tác dụng ngoại ý) Như với các thuốc ức chế miễn dịch khác, do có khả năng gây các thay đổi ác tính ởda, vì vậy phải hạn chế phơi nắng và tránh tia UV bằng cách mặc quần áo bảo vệ và sử dụng kem chống nắng có yếu tố bảo vệ cao. Những bệnh nhân dược diễu trị với thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Advagraf thì có tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội (vi trùng, nấm, vi rút và đơn bào). Trong các bệnh lý này thì bệnh thận do nhiễm vi rút BK và bệnh não chất trắng đa ỗtiến triển có liên quan virút JC (PML). Những nhiễm trùng này thường liên quan tới tổng liều cao của thuốc ức chế miễn dịch và có thể dẫn tới các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng hay nguy hiểm tới tính mạng, mà bác sỹ phải Xem xét trong phản chan đoán phân biệt trên những bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch mà có tình trạng xấu đi trong chức năng thận hay có các triệu chứng thần kinh. có phục hồi (Posterior Reversible Enchphalopathy Syndrom - PRES). Nei nhân đang sử dụng tacrolimus có biểu hiện các triệu chứng PRES như đau đầu, thay đi efthai than kinh, động kinh, rối loạn thị giác, thì nên làm xét nghiệm hình ảnh (ví dụ như MRI). Nếu có chẩn đoán PRES, thì phải kiểm soát huyết áp và động kinh thích hợp và ngưng ngay thuốc tacrolimus. Hầu hết các bệnh nhân hồi phục hoàn toàn sau khi thực hiện các biện pháp diều chỉnh thích hợp. Bệnh nhân được điều trị với Lacrolimus được báo cáo có hình thành An at não sau Bất Sản Nguyên Hồng Cầu Các trường hợp bắt sản nguyên hồng cầu (PRCA) đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân điều trị với Tacrolimus. Tắt cả các bệnh nhân đã báo cáo các yếu tố nguy cơ đối với PRCA như nhiễm virus parvo B19, bệnh nền hay kết hợp dược phẩm liên quan tới PRCA. Dân số đặc biệt „ Không có nhiều kinh nghiệm trên những bệnh nhân không phái da trăng và những bệnh nhân có tăng nguy cơ miễn dịch (ví dụ tái phép, có bằng chứng của phản tmg khang thể, PRA). Giảm liều có thể cần thiết trên những bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nặng (xem Liều dùng và phương pháp dùng thuôc) Nose = Viên nang Advagraf chứa lactose. Những bệnh nhân có các bệnh lý di truyền hiểm như không dung nạp galactose, suy giảm chức năng men lactase, hoặc kém hap thu glucose- galactose thi không nên dùng thuốc này. Mực in dùng để đóng dấu trên viên nang Advagraf có chứa soya lecithin. Ởnhững bệnh nhân bịquá mẫn cảm với đậu phộng hay đậu nành, nguy cơ và mức độ. của sự quá mẫn cảm phải được cân nhắc so với lợi ích khi dùng Advagraf. Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác Tacrolimus dùng đường toàn thân được chuyển hóa bởi CYP3A4 của gan. Cũng có bằng chứng của sự chuyển hóa ở dạ dày ruột bởi men CYP3A4 trong thành ruột. Sử dụng các thuốc đi kèm mà nó có ức chế hay cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng tới sự chuyên hóa của tacrolimus va vi vậy làm tăng hay giảm nồng độ tacrolimus trong máu. Theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu được khuyến cáo khi sử dụng các thuốc đi kèm có khả năng thay đổi chuyển hóa CYP3A_ hay ảnh hưởng tới nồng độ tacrolimus trong máu, và để điều chỉnh liều tacrolimus thích hợp để duy trì nồng độ tacrolimus tương đương (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng và phần Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Những chất ức chế CYP34 có khả năng làm tăng nông độ tacrolimus trong máu 'Về mặt lâm sàng. những chất sau cho thấy làm. tang tacrolimus trong máu: các tương tác mạnh đã được quan sát thấy với các thuốc kháng nắm như ketoconazole, fluconazole, itraconazole va voriconazole, khang sinh macrolide erythromycin hay thuốc ức chế protease HIV (vi du ritonavir). Sir dung di kém những thuốc này có thể can phai giam liều tacrolimus trên hau hét các bệnh nhân. Nghiên cứu dược động học cho thấy rằng tăng nồng độ trong máu chủ yếu là kết quá của tăng sinh khá dụng cúa tacrolimus đường uống dựa vảo sự ức chế chuyển hóa ở dường tiẻu hỏa. Hiệu quả trên thanh thải ở gan thí itding kế hơn. Các tương tác yếu hơn đã được quan sát thấy ởclotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole va nefazodone. Trong thực nghiệm (in viro) thì các thuốc sau cho thấy có khả năng ức chế chuyển hóa đối với tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl) oleandomycin. Nước bưởi đã được báo cáo làm tăng nồng dé tacrolimus trong máu vàvì Vậy! tên tránh dùng. Lansoprazole va ciclosporin co the co kha nâng ức ché sự chuyẻn hìtây aoe gi CYP3A4 ctia tacrolimus va vi vay lam tang néng 46 tacrolimus trong ny * Những tương tác khác có thể dẫn tới tăng nông độ tacrolimus trong máu J Tacrolimus gắn kết rất mạnh với protein huyết tương. Các tương, tác có. thể xảy ra với các Bat chất khác mà được biết có ái tính cao với protein huyết thanh cần phải được xem xét (ví dụ như NSAID, kháng đông đường uống, hay các thuốc đái tháo đường dạng uống). Những tương tác tiểm tàng khác mà có thể tăng nồng độ toàn thân của tacrolimus bao gồm các thuốc tăng nhu động (ví dụ metoclopramide và cisapride), cimetidine và magnesium- aluminium-hydroxide. Các dẫn chất CYP3A4 có khả năng làm giảm nông độ tacrolimus trong mau Về mặt lâm sàng những thuốc sau đã cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu: Tương tác mạnh đã được quan sát thấy ởrifampicin, phenytoin, St. John’s Wort (Hypericum perƒoratum) mà có thể cẩn tăng liễu tacrolimus 6hau hết bệnh nhân. Những tương tác có ý nghĩa về mặt lâm sàng cũng được quan sát thấy với phenobarbital. Liễu corticosteroid duy tri cho thây làm giảm nông độ tacrolimus trong máu. Prenisolone hay methylprednisolone liều cao sử dụng đẻ điều trị thải ghép cấp có khả năng làm tăng hay giảm nông độ tacrolimus trong máu. Carbamazepin, metamizol và isoniazid có tiềm năng làm giảm nồng độ tacrolimus. Tác đông của tacrolimus trên các thuốc khác Taerolimus làmột chất ức chế CYP3A4; vì vậy việc dùng kèm tacrolimus với các thuốc được biết làđược chuyển hóa bởi CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của những thuốc này. Thời gian bán hủy của cielosporin kéo dài khi sử dụng kèm với tacrolimus. Hơn nữa, tác dụng độc thận cộng hưởng/thêm vào có thể Xây ra. Đối với những lído này, sử dụng kết hợp tacrolimus và ciclosporin không được khuyến cáo và việc theo dõi sát phải được thực hiện khi sử dụng tacrolimus cho những bệnh nhân mà có sử dụng cielosporin trước đó (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng và phần Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Tacrolimus cho thấy tăng nồng độ của phenytoin trong máu. Taerolimus có thể làm giảm độ thanh thải của các thuốc ngừa thai có gốc steroid dẫn tới làm tăng nồng độ hormone, cần phải thận trọng đặc biệt khi quyết định chọn phương pháp ngừa thai. Các hiểu biết về tương tác giữa tacrolimus và statin thì còn hạn chế. Dữ liệu lâm sàng gợi ý rằng dược động học của nhóm statin thì phần lớn không thay đổi khi sử dụng chung với tacrolimus. Dữ liệu trên động vật cho thay rang tacrolimus có thể có làm giảm thanh thải và làm tăng thời gian bán hủy của pentobarbital và antipyrine. Các tương tác khác dẫn tới các hiệu quả bát lơi trên lâm sàng Việc sử dụng đồng thời tacrolimus với các loại thuộc khác mà được biết là có ảnh hưởng độc thận hay độc thần kinh có thé lam tăng những tác động này (ví dụ như aminoglycoside, chất ức chế gyrase, vancomycin, cotrimoxazole, NSAID, ganciclovir hoặc aciclovir). Tăng độc thận được quan sát thdy sau khi ding amphotericin B va ibuprofen chung với tacrolimus. Vì điều trị tacrolimus có thể làm tăng kali máu, hoặc làm tăng mức kali máu cao đã có trước đó; vì vậy phải tránh ăn uống chất có nhiều kali, hay các thuôc lợi tiểu giữ kali (ví dụ amiloride, triamterene, hay spironolactone) (xem phần Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến sự đáp ung đối với chung ngừa và việc chủng ngừa trong suốt thời gian điều trị với tacrolimus có thể kém hiéu’ qhả .Nến tránh sử dụng các vắc xin sống giảm độc lực (xem phần Lưu ý và thận trọng đặc biệ trdung). Phu nữ có thai và cho con bú Sử dụng trong thai kỳ Dữ liệu trên người cho thấy rằng tacrolimus qua được hàng rào nhau thai. Những dữ liệu còn hạn chế từnhững người nhận tạng ghép cho thấy không có bằng chứng của tăng nguy cơ các tác dụng ngoại SA trên tiến trình và kết quả thai kỳ khi dược diều trị với tacrollmus so với các thuốc ức chế miễn _dịch khác. Tuy nhiên, các trường hợp sảy thai tự phát đã được báo cáo. Cho tới hiện nay, vẫn chưa có các dữ liệu dịch tễ nào khác có liên quan. Điều trị tacrolimus có thể được xem xét dùng ở những phụ nữ có thai, khi ,không có điều trị thay thế nào khác an toàn hơn và khi lợi ích nhiều hơn khả năng nguy cơ đối với bào thai. Trong trường hop cótiếp xúc thuốc trong tửcung, khuyến cáo cần theo dõi trẻ mới sinh về các tác dụng ngoại ýcó thể có của tacrolimus (nhất là tác động lên thận). Có nguy cơ sinh sớm (< 37 tuần) (tỉ lệ66 trong 123 trường hợp, tương ứng 53.7%; tuy nhiên, các dữ liệu cho thấy răng nhiều trẻ sơ sinh có cân nặng bình thường đối với tuổi thai của chúng) cũng như đối với tăng kali máu ởtrẻ sơ sinh (tỉ lệ là 8trong 111 trẻ, tương ứng với 7.2%) tuy nhiên sau đó đã tự trở về mức bình thường. Ở chuột và thỏ, tacrolimus đã gây độc tính phôi thai ởnhững liều biểu hiện độc tính ởthú mẹ (xem phân dữ liệu an toàn tiên lâm sàng). Dùng thuốc trong thời kìcho con bú Các dữ liệu trên người cho thay rằng tacrolimus dược bài tiết qua sữa mẹ. Vì không thể loại trừ các tác dụng có hại đối với trẻ sơ sinh, người mẹ đang sử dụng thuốc Advagraf không nên cho con bú. Khả năng sinh sản Tác động tiêu cực của tacrolimus trên khả năng sinh sản ởgiống đực do làm giảm số lượng và sự di chuyển của tỉnh trùng đã được quan sát thấy ởchuột (xem phần các Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng). Các Tác Động trên Khả Năng Lái Xe và Sử Dụng Máy Móc Tacrolimus có thể gây ra các rồi loạn về thị giác và thần kinh. Các tác dụng này có thể tăng hơn nếu sử dụng tacrolimus chung với rượu. Không có nghiên cứu nào về tác động của tacrolimus (Avagraf) trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã từng được thực hiện. Các tác dụng ngoại ý Hồ sơ các tác dụng ngoại ýliên quan với việc dùng các thuốc ức chế miễn dịch thì thường khó thiết lập do bán chất của bệnh nền và việc dùng kẻm nhiều thuốc khác. Những tác dụng ngoại ÿdo thuốc thường được bảo cáo nhất (xảy ra > 1U% bệnh nhãn) lảrun,
suy thận, các tình trạng tăng đường huyệt, đái tháo đường, tăng kali máu, nhiễm trùng, tăng
huyết áp và mât ngủ.
Tần suất của các tác dụng ngoại ýđược định nghĩa như sau: rất thường gặp (>1/10); thường
gặp (>1/100 và <1/10); ítgặp (> 1/1000 và <1/100); hiếm gặp œ 1/1000 v.à<1/1000); rât hiểm gặp (<1/10000), không rõ tân suất (không thể ước tính từ những số liều ẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng ngoại ýđược trình bày theo thứ tự mức ÑÔằnghiêm trọng giảm dẫn. * Các rối loạn về hé tim mạch Thường gặp: bệnh động mạch vành thiếu máu cục bộ, nhịp tim nhanh Ítgặp: suy tim, loan nhip that và ngưng tim, loạn nhịp trên thất, bệnh ly co tim, ECG bat thường, phì đại thất, hồi hộp đánh trống ngực, khám thực thể nhịp tim va mạch có bất thường Hiểm gặp: tràn dịch màng ngoài tim Rất hiểm gặp: siêu âm tim có bắt thường Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết Thường gặp: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cau, phân tích tế bào hồng cầu bất thường, bệnh bạch cầu Ítgặp: bệnh lý về đông máu, giảm toàn bộ các loại bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, phân tích máu chảy máu đông có bất thường Hiếm gặp: xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm prothrombin Không rõ: bất sản nguyên hồng cầu, tiêu bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết Các rối loạn hệ thần kinh Rất thường gặp: đau đầu, run Thường gặp: rối loạn hệ thần kinh động kinh, rối loạn về nhận thức, bệnh thần kinh ngoại vi, chóng mặt, đị cảm và loạn cảm, giảm khả năng viết bệnh lý ởnão, xuất huyết hệ thần kinh trung ương và tai biến mạch máu não, fea hôn mệ, bắt thường về lời nói và ngôn ngữ, liệt và liệt nhẹ, giảm trí nhớ Hiém gặp: tăng trương lực cơ Rất hiếm gặp: nhược cơ Các rối loạn ởmắt Thường gặp: _rồi loạn thị giác, nhìn mờ, sợ ánh sáng Ítgặp: đục thủy tỉnh thể Hiếm gặp: mù Các rồi loạn ởtai va ống tai Thường gặp: ùtai ftgap: giảm thính lực Hiếm gặp: điếc dẫn truyền Rất hiếm gặp: điếc Các rối loạn ởhệ hô hấp, lồng ngực và trung thất Thường gặp: bệnh nhu mô phổi, khó thở, tràn dịch màng phổi, no, Waly họng phù nề va viêm mũi VU Ttgặp: suy hô hâp, bệnh đường hô hâp, hen Hiểm gặp: — hội chứng suy hô hấp cấp Các rối loạn hệ tiêu hóa Rất thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn Thường gặp: các triệu chứng cơ năng vàthực thể da day ruột, nôn, đau bụng và dạ dày ruột, tình trạng viêm dạ dày ruột, xuất huyệt dạ dày ruột, loét và thủng da dày ruột, bang bung, viém vá loét nếm mạc miệng, táo bon, các triệu chứng cơ nang và thực thê của khó tiêu, đây hơi, cảm giác căng tức ởbụng, phân lỏng Ítgặp: viêm tụy cấp và mạn, viêm phúc mạc, amylase máu tăng, liệt ruột, bệnh trào ngược da day thực quản, chậm làm trống da day Hiếm gặp: — nang giả tụy, bán tắc ruột Các rối loạn thận và tiết niệu Rất thường gặp: suy thận 10 Thường gặp: suy thận, suy thận cấp, bệnh thận nhiễm độc, hoại tử ống thận, bất thường tiết niệu, thiểu niệu, triệu chứng bàng quang và niệu đạo Ítgặp: hội chứng tán huyết do ure máu cao, vô niệu Rất hiếm gap: bệnh cầu thận, xuất huyết bàng quang, Các rối loạn về đa và mô dưới da Thường gặp: nổi mẫn, ngứa, rụng tóc, mụn, tăng tiết mồ hôi Ítgặp: viêm đa, nhạy cảm ánh sáng Hiém gap: hoại tử thượng bi do nhiễm độc (Hội chứng Lyel]) Rất hiếm gặp: hội chứng Stevens Johnson Các rối loạn cơ xương và mô liên kết Thường gặp: đau khớp, đau lưng, vọp bẻ, đau trong chỉ Ítgặp: bệnh ởkhớp Các rối loạn về nội tiết Hiếm gặp: chứng rậm long Các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng Rất thường gặp: đái tháo đường, tình trạng tăng đường huyết, tăng kali máu Thường gặp: chán ăn, toan chuyền hóa, các bất thường về điện giải khác, hạ natri máu, quá tải dịch, tăng acid uric máu, giảm magne máu, giảm kali máu, giảm canxi máu, giảm ngon miệng, tăng cholesterol máu, tăng lipid máu, tăng triglycerid máu, giảm phosphat máu Ítgặp: mắt nước, giảm đường huyết, giảm protcin trong máu, tăng phosphat máu Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng Như đã được biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, âu Hân dùng tacrolimus thường có tăng nguy cơ bị nhiễm khuẩn (siêu vi khuẩn, vi kl đói, sinh vật đơn bào). Tình trạng nhiễm khuẩn có trước khi dùng thuốc có thê bị nặng hơn. Cả nhiễm khuẩn toàn thân và tại chỗ đều có thể xảy ra.Những trường hợp bệnh câu thận có liên quan virus BK, cũng như bệnh não chất ang da6 tién trién (PML), đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế miễn dịch, kể cả Advagraf. Ton thương, nhiễm độc và các biến chứng của thủ thuật Thường gặp: loạn chức năng tạng ghép chính Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dang bào chế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài một cách không cần thận, không chủ đích hay không được giám sát, đã từng xảy ra. Một số trường hợp thải ghép do các sai lầm này đã từng được báo cáo (các dữ liệu hiện có không đủ để ước lượng tần suất). Tân sinh lành tính, ác tính và không phân định được Những bệnh nhân dùng tacrolimus thì tăng nguy cơ phát triển các tân sinh ác tính. Các tân sinh lành tính cũng như ác tính bao gồm bệnh tăng sinh lympho do EBV và bệnh ác tính ởda đã được báo cáo với các trường hợp điều trị tacrolimus. Các rối loạn về mạch máu Rất thường gặp: tăng huyết áp Thường gặp: tác dụng huyết khối thuyên tắc và thiếu máu cục bộ, bệnh giảm huyết áp do mạch máu, xuất huyết, bệnh mạch máu ngoại biên Ítgặp: thuyên tắc tĩnh mạch sâu ởchi, sốc, nhồi máu , &° ` A ` ` sLal A Cac roi loan toan than va tinh trang noi tiém truyén Thường gặp: sốt, đau và khó chịu, tình trạng suy nhược, phù, rối loạn trong cảm nhận về thân nhiệt, alkaline phosphatase máu tăng, tăng cân Ítgặp: giảm cân, bệnh giống như cúm, lactate dehydrogenase máu tăng, cảm giác căng thăng thần kinh, cảm thấy bất thường, suy đa cơ quan, cảm giác chẹn ở ngực, không thích nghi với nhiệt độ thay đổi Hiêm gặp: téngã, loét, tức ngực, giảm vận động, tăng mô mỡ , Ke A e e Các rồi loạn hệ miễn dịch Các phản ứng dị ứng và dạng phản vệ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tacrolimus (xem phần “Các lưu ýđặc biệt và thận trọng khi sử dụng”). z ke A A Cac roi loan vé gan mat Rất thường gặp: xét nghiệm chức năng gan bất thường Thường gặp: bệnh ống mật, tôn thương tế bào gan và viêm gan, tắc mật Vàvàng da Iliễm gặp. UệnH: gan tắc tĩnh mạch, thuyên tắc động tiạch gan Rất hiểm gặp: Suy gan Các rồi loạn hệ sinh sản và vú Ítgặp: rối loạn kinh nguyệt và chảy máu tử cung Các rỗi loạn tâm thần Rất thường gặp: mat ngu Thuong gap: lẫn lộn và rối loạn khả năng định hướng, trầm cảm, triệu chứng lo âu, hoang tưởng, bệnh tâm thân, giảm khí sắc, bệnh khí sắc và rối loạn khí sắc, ác mộng Ítgặp: bệnh loạn thân Quá liều Kinh nghiệm về quá liều còn hạn chế. Nhiều trường hợp quá liều với tacrolimus do vô ýđã được báo cáo; các triệu chứng bao gồm run, đau đâu, buôn nôn và nôn, nhiễm trùng, nổi mè 12 đay, ngủ gà và tăng nồng độ của urea nitrogen máu, creatinine và alanine aminotransferase huyết thanh. Không có thuốc đối kháng đặc hiệu cho tacrolimus. Nếu xảy ra quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. - - Do có trọng lượng phân tử lớn, độ tan trong nước kém, và mức gắn kết vào hồng cầu và protein huyết tương cao, dự đoán rang tacrolimus sẽ không thể thâm phân. Ở vài trường hợp bệnh nhân có nông độ thuốc huyết tương rất cao, lọc máu đã có hiệu quả làm giảm nông độ độc tính. Nếu nhiễm độc qua đường uông, rửa dạ dày và/hoặc dùng chất hấp thụ (như than hoạt tính) có thể giúp ích, nêu được xử trí sớm sau khi uống quá liều. ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ Tính chất dược lực học Nhóm dược lýđiều trị: Ức chế miễn dịch, ức chế calcineurin ,mã ATC: L04AD02 Cơ chế tác động - Ở mức độ phân tử, những tác động của tacrolimus có vẻ có qua trung gian găn vào một protein nội bào (FKBP12) nhờ đó tích tụ thuốc trong nội bào. Phức hop FKBP12-tacrolimus gắn kết chuyên biệt và cạnh tranh vào caleineurin và ức chế chất này, dẫn đến ức chế các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào Tcó phụ thuộc calcium, vì vậy ngăn chặn sự sao chép một bộ cytokin gen nhất định. Tacrolimus là một thuốc ức chế miễn dịch có hiệu lực cao và đã chứng tỏ hoạt tính trong cả các thir nghiém in vitro va in vivo. Dac biét 1a, tacrolimus te ché hinh thanh các tế bảo lympho déc tế bảo, mả chịu trách nhiệm chính cho sự thải ghép. Tacrolimus ức chế sự hoạt hỏa tế bào Tvà ức chế sự tăng sinh tếbảo Bcó phụ thuộc tế bào Tgiúp đỡ (T- helper-cell dependent B-cell proliferation), cũng như sự hình thành các lymphokine (như interleukin-2, -3, và y-interferon) và biểu hiện thụ thể interleukin-2. Các kết quả từ những thử nghiêm lâm sàng được thực hiện với te lyÄh Advaøraf ngày uống một lần Z Hiệu quả và tính an toàn của Advagraf và Prograf, cả hai đều có kết hợp với corticosteroid, đã dược so sánh trong 471 người nhận gan ghép mới (de novo). Tân suất sinh thiết xác dịnh co thải ghép cấp tính trong vòng 24 tuân sau ghép là 32.6% trong nhóm Advagraf (N=237) và 29.3% trong nhóm Prograf (N~234). Sự khác biệt điều trị (Advagraf — Prograf) là 3.3% (khoang tincay 95% [-5.7%, 12.3%]). Tỉ lệ số bệnh nhân còn sống ởthời điểm 12 tháng là 89.2% đối với Advagraf và 90.8% đối với Prograf; có 25 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong (14 nữ, II nam) và có 24 bệnh nhân tử vong trong nhóm Prograf (S nit, 19 nam). Tang ghép còn sống sau 12 tháng là85.3% đối với Advagraf và 85.6% đối với Prograf. Ghép thân Hiệu quả và tính an toàn của Advagraf và Prograf, cả hai đều có kêt hợp với mycophenolate mofetil (MMF) va corticosteroid, đã được so sánh trên 667 bệnh nhân ghép than mdi (de novo). Tan suat thai ghép cấp tính có xác định bằng sinh thiết trong vòng 24 tuần sau ghép là 18.6% trong nhóm Advagraf (N=331) và 14.9% trong nhóm Prograf (N=336). Sự khác biệt điều trị (Advagraf —Prograf) là 3.8% (khoảng tin cậy 95% [-2.1%, 9.6%]). Tan suất bệnh nhân còn sống ởthời điểm 12 tháng là 96.9% đối với Advagraf và 97.5% đối với Prograf; có 10 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong @ nữ, 7 nam) và có 8bệnh nhân tử vong trong nhóm Prograf (3 nữ, 5 nam). Mô ghép còn sống ởthời điểm 12 tháng là 91.5% đối với Advagraf và 92.8% đối với Prograf. Hiệu quả và tính an toàn của Prograf, ciclosporin và Advagraf, tất cả đều có kết hợp với dẫn xuất kháng thé basiliximab, MMF va corticosteroid, dugc so sánh trong 638 người được ghép thận mới (de novo). Ti léđiều trị không hiệu quả ở12 tháng (được định nghĩa làtử vong, mat tạng ghép, thải ghép cấp tính được xác định băng sinh thiết, hay mắt theo dõi ) là 14.0% trong nhóm Advagraf(N=214), 15.1% trong nhóm Prograf (N=212) và 17% trong nhóm ciclosporin An 212). Sự khác biệt điều trị là-3.0% (Advagraf ciclosporin) (khoảng tin cậy 95.2% [-9.9%, 4.0%]) đối với Advagraf so với ciclosporin và -1.9% (Prograf ciclosporin) (khoảng tin cậy 95.2% [-8.9%, 5.2%]) đối với Prograf so với ciclosporin. Tỉ lệ bệnh nhân còn sông ởthời điểm 12 tháng là 98.6% đối với Advagraf, 95.7% đối với Prograf và 97.6% đối với ciclosporin; trong nhánh Advagraf có 3bệnh nhân tử vong (tất cả đều là nam), trong nhánh Prograf có 10 bệnh nhân tử vong (3 nữ, 7 nam) và trong nhánh ciclosporin có 6 bệnh nhân tử vong (3 nữ, 3nam). Tỉ lệ tạng ghép còn sống ởthời điểm 12 tháng là 96.7% đối với Advagraf, 92.9% đối với Prograf và 95.7% đối với ciclisporin. Hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của viên nang Prograf dùng ngày hai lần trên những người được ghép tạng lần đầu Trong những nghiên cứu tiền cứu Prograf đường uống được khảo sát như là thuốc ức chế miễn dịch chính trong xấp xỉ 175 bệnh nhân được phép phổi, 475 bệnh nhân ghép tụy và 630 bệnh nhân được ghép ruột. Nhìn chung, dữ liệu về tính an toàn của thuốc Prograf uông trong những nghiên cứu đã được xuất bản này cho thấy kết quả tương tự như những kết quả đã được báo cáo ởnhững nghiên cứu lớn với Prograf được sử dụng như điều trị chủ yếu ởghép gan, than va tim. Các kết quả hiệu quả của những nghiên cứu lớn nhất trong mỗi chỉ định được tóm tát ởdưới đây. Ghép phổi Phân tích giữa kỳ của một nghiên cứu đa trung tâm gần đây sử dụng Prograf uống đã thảo luận 110 bệnh nhân đã được phân bố ngẫu nhiên với tỉlệ 1: 1dùng hoặc tacrolimus hoặc ciclosporin. Tacrolimus duge bat dau bing truyén tĩnh mạch liên tục với liều 0,01 tới 0,03 mg/kg/ngày và tacrolimus uống được ding với liều 0,05 tới 0,3 mg/kg/ngày. Tỉ lệ thấp hơn của những giai đoạn thải ghép cấp đối với những bệnh nhân điều trị với tacrolimus so với ciclosporin (11,5% so với 22,6%) và tần suất thấp hơn về thải ghép mạn tínhÀh hens viém phé quan tac nghén (2,86% so với 8,57%), được báo cáo trong năm đầu tiên 3 khi ép. Tỉ lệbệnh nhân còn sống ởthời diểm một năm là 80,8% ởnhóm tacrolimus và 83 ng nhóm ciclosporin. Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác bao gồm 66 bệnh nhân điều trị với tacrolimus so với 67 bệnh nhân sử dụng ciclosporin. Tacrolimus được bắt đầu bằng truyền tĩnh mạch liên tục với liều 0,025 mg/kg/ngày và tacrolimus uống được sử dụng với một liều 0,15 mg/kg/ngày với những lần điều chỉnh liều tiếp theo để đạt mục tiêu nông độ đáy 10 tới 20 ng/ml. Tỷ lệ bệnh nhân còn sống ởthời điểm 1năm là 83% ởnhóm tacrolimus và 71% ởnhóm ciclosporin, tỉlệ còn sống ởthời điểm 2 năm là lần lượt là 76% và 66%. Các đợt thải ghép cấp đối với mỗi 100 ngày điều trị bệnh nhân (patient-days) ít hơn về số lượng trong nhóm tacrolimus (0,85 đợt) so với nhóm ciclosporin (1,09 đợt). Viêm phế quản tắc nghẽn (obliterative bronchiolitis) tăng trong 21,7% sô bệnh nhân trong nhóm tacrolimus so với 38% bệnh nhân trong nhóm ciclosporin (p = 0.025). Nhiều bệnh nhân được điều trị với ciclosporin (n=13) phai chuyén qua tacrolimus hon so với số bệnh nhân được điều trị tacrolimus phải chuyển qua ciclosporin (n=2) (p =0.02) (Keenan etal., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Trong một nghiên cứu bổ sung ởhai trung tâm, 26 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm tacrolimus so với 24 bệnh nhân vào nhóm ciclosporin. Tacrolimus được bắt đầu truyền tĩnh mạch liên tục với liều 0,05 mg/kg/ngày va tacrolimus uông được sử dụng với liều 0,1 đến 0.3 mg/kg/ngày với những lần điều chỉnh liều tiếp theo để đạt mục tiêu nồng độ đáy từ 12 tới 15 ng/ml. Tỉ lệ bệnh nhân còn sống ởthời điểm một năm là 73,1% trong nhóm tacrolimus so 14 với 79,2% trong nhóm ciclosporin. Tỉ lệ không bị thải ghép cấp thì cao hơn trong nhóm tacrolimus ởthời điểm 6tháng (57,7% so với 45,8%) và tại một năm sau ghép phdi (50% so với 33,3%). Ba nghiên cứu đã cho thấy tỉlệ sống còn tương tự nhau. Tỉ lệ thải ghép cấp thì có số lượng thấp hơn khi điều trị với tacrolimus trong cả ba nghiên cứu và có một nghiên cứu đã báo cáo. có một tỉ lệ thấp hơn đáng kể của hội chứng viêm phế quản tắc nghẽn khi điều trị với tacrolimus. Ghép tụy Một nghiên cứu da trung tâm sử dụng thuốc uỗng Prograf đã tuyển chọn 205 bệnh nhân trải qua ghép đồng thời tụy-thận được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm tacrolimus (n=103) hoặc ciclosporin (n=102). Liều uống ban đầu theo đề cương quy định cho tacrolimus là 0,2 mg/kg/ngày với những điều chỉnh liều sau đó để đạt liều đáy mục tiêu là 8tới 15 ng/mÌ vào ngày 5và 5tới 10 ng/ml sau tháng 6. Tï lệ tụy còn sông ở năm đầu tiên cao hơn đáng kể ở nhóm tacrolimus: 91,3% so với 74,5% ởnhóm ciclosporin (p <0.0005), trong khi đó tỉlệthận còn sống thì tương tự ởcả hai nhóm. Có tổng số 34 bệnh nhân được chuyển đi |tri tir ciclosporin sang tacrolimus, trong khi chỉ có 6 bệnh nhân ởnhóm tacrolimus phải chuyền qua điều trị kia (ciclosporin). Ghép ruột Những kinh nghiệm lâm sàng đã được xuất bản từ nghiên cứu đơn trung tâm về sử dụng Prograf đường uống làđiều trị chính sau ghép ruột cho thấy rằng tỉlệsống còn của 155 bệnh nhan (65 chi ghép ruột, 75 ghép gan và ruột, và 25 ghép nhiều tạng) dieu tri với tacrolimus va prednisone là 75% onam đầu tiên, 54% ở5nam va 42% 6 10 nam. Trong những nâm đầu liều uống ban đầu của tacrolimus là0,3 mg/kg/ngày. Các kết quả đã cải thiện liên tục với kinh nghiệm tăng dần qua thời gian 11 năm. Nhiều tiền bộ mới, như kĩ thuật đẻ phát hiện sớm đối vi nhigm virus Epstein-Barr (EBV) va CMV, tăng tủy xương, sử dụng kèm thuốc daclizumab đối vận interleukin-2, liều tacrolimus khởi đầu thấp hơn với nồng độđáy mục tiêu là 10 tới 15 ng/mI, và gần đây nhất là chiều xạ tạng ghép đã được xem xét để góp phần vào. cải thiện những kết quả trong chỉ định này theo thời gian. Những đặc tính dược động học Sư hập thu 6ngudi tacrolimus đã cho thấy có thể được hắp thu qua ống tiêu hóa da dã) nhật.Tacrolimus đưa vào thường được hắp thu nhanh chóng. Advagraf là dạng bào chế phóng hÈ: õdài của us cho kết quả mở rộng thêm dữ liệu hap thu bing đường uống với thối gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong máu (Cmax) xấp xỉ khoảng 2giờ (tmax). Su hap thu thay đổi và sinh khả dụng đường uống trung bình của tacrolimus (được khảo sát ở dang bao ché Prograf) trong ngưỡng 20-25% (ngưỡng từng cá nhân người trưởng thành từ 69-43%). Sinh khả dụng đường uống của Advagraf giảm khi uống sau bữa ăn. Cả tỉlệ và mức độ của sự hấp thu của Advagraf đều giảm khi sử dụng chung với thức ăn. Mật tiết ra không tác động, đến sự hấp thu của tacrolimus và vì vậy điều trị với Advagraf có thể bắt đầu bằng đường uống. Một môi tương quan đáng kể tồn tại giữa AUC và nồng độ đáy trong máu toàn phần ở giai đoạn ổn định đối với Advagraf. Vì vậy theo dõi nồng độ đáy trong máu toàn phần có thể cho ước lượng, tốt của néng độ thuốc toàn thân. Phân bố Ở người, sự phân bố của tacrolimus sau tiêm truyền tĩnh mạch có thể được mô tả bằng hai pha. Trong vòng, tuần hoàn toàn thân, tacrolimus gắn kết chặt vào hồng cầu do vậy có tỉlệphân bố xấp xi 20:1 của nồng độ thuốc trong máu toàn phẩn/huyết tương. Trong huyết tương, 1S tacrolimus gắn kết cao (> 98.8%) với các protein huyết tương, chủ yếu làalbumin va a-1-acid
ølycoprotein.
Tacrolimus được phân bố rộng khắp trong cơ thẻ. Thẻ tích phân bố trong giai đoạn ổn định
dựa trên nồng độ huyết tương xắp xỉ 1300 l(ở người khỏe mạnh). Các dữ liệu tương ứng dựa
trên máu toàn phần trung bình 1a47,61.
Chuyển hóa
Tacrolimus được chuyển hóa nhiều ởgan, chủ yếu bởi cytochrome P450-3A4. Tacrolimus
còn được chuyên hóa đáng kểở trong thành ruột. Có nhiều chất chuyển hóa đã được xác định.
Chỉ có một trong số các chất nảy cho thấy có hoạt tính ức chế miễn dich in vitro tương tự
tacrolimus. Những chất chuyển hóa khác chỉ có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu hoặc không
có. Trong hệ thống tuần hoàn chỉ có một trong số các chất chuyển hóa bất hoạt hiện diện ở
các nồng độ thấp. Vì vậy, các chất chuyển hóa không góp phần vào hoạt tính dược lícủa
tacrolimus.
Thài trừ
Tacrolimus là một chất có độ thanh thải kém. Ở người khỏe mạnh, độ thanh thải toàn thân
trung bình được ước tính từ các nồng độ trong máu toàn phần là 2,25 Vgid. O bệnh nhân
trưởng thành ghép gan, thận hay tìm, thì có giá trị thanh thải lần lượt được quan sát lần lượt là
4,1 giờ, 6,7 l/giờ và 3,9l/giờ. Các yếu tố như nồng độ haematocrit hay protein thấp, kết quả
là làm tăng tỉlệ tacrolimus không gắn kết, hay tăng chuyển hóa khởi phát bởi corticosteroid,
dược xem làchịu trách nhiệm cho tỉlệthanh thải cao hơn của thuốc được thấy sau ghép tạng.
Lhời gian bán hủy cua tacrolimus kéo dài và thay đổi. Ở người khóe mạnh, thời gian bán hủy
trung bình trong mau toan phan xap xi 43 giờ.
Sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch và đường uống tacrolimus có đánh dấu đồng vị 14C, đa
số hoạt tính phóng xạ được thải trừ trong phân. Khoảng 2% hoạt tính phóng xa thải trừ trong
nước tiểu íthơn 1% tacrolimus ởdạng không đổi được phát hiện trong nước tiểu và phân, cho
thay rằng tacrolimus được chuyển hóa hầu như hoàn toàn trước khi thải trừ: mật làđường thải
trừ chính.
Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng
Thận và tụy lànhững cơ quan chính bị tác động trong các nghiên cứu độc tính được thực hiện
trên chuột và khi dau cho. Ủchuột, tacrolimus gay tac dong doc tinh trén hé ¢han kinh va mat.
Tác động độc tính trên tim có thể hổi phục được quan sat thay 6%thế sử dụng
tacrolimus đường tĩnh mạch. . Ma P :
Độc tính phôi thai được thây ởchuột và thỏ và được giới hạn đến các liều vÏ có thê gây độc
tinh dang ké trên động vật mang thai. Ở chuột, chức năng sinh sản ởchuột cái gồm cả khả
năng sinh đẻ bị rối loạn tại liều độc và con sinh ra bị giảm cân, ảnh hưởng tới khả năng phát
triển và lớn lên.
Tác dụng có hại của tacrolimus trên khả năng sinh sản của chuột đực được thể hiện qua giảm
số lượng và khả năng di chuyển của tỉnh trùng.
NHUNG DAC TINH RIENG CUA THUOC
Danh Sách Thành Phần Tá Dược
Viên nang chứa
Hypromellose
Ethylcellulose
Lactose monohydrate
Magnesium stearate.
V6 vién nang
Titanium dioxide (E 171)
Yellow iron oxide (E 172)

Red iron oxide (E 172)
Sodium laurilsulfate
Gelatin.
Muc in trén thuéc (Opacode S-1-15083)
Shellac
Lecithin (soya)
Simeticone
Red iron oxide (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
Tính Tương Kị
Tacrolimus tương kị với PVC (polyvinylchloride). Ông, xi lanh và các dụng cụ khác dùng đê
chuân bị huyền dịch của viên nang Advagraf không được chứa PVC,
Thời Hạn Sử Dụng
3năm kê từ ngày sản xuất.
l1năm sau khi mở bao nhôm.
Thận trọng đặc biệt cho bảo quản
Bảo quản ởnhiệt độ không quá 30°C. Tránh âm.
Dé xa tam tay tré em.
Ban chat va chat chira bén trong bao bi =.
Vị nhôm PVC/PVDC trong suôt được gói trong một bao nhôm với chât hút âm, chứa 10 viên
nang trong một vi.
Quy cách đóng gói: Hộp chứa 5vi, môi vỉ chứa 10 viên nang cứng phó íclykéo dài.
Hướng Dẫn Sử Dụng, Xử trí và Hủy thuốc
Không có yêu câu đặc biệt.
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của thấy thuốc.
Không dùng thuốc vượt quá hạn dùng ghi trên bao bì đóng gói
Đọc kỹ hướng dẫn sử: dụng trước khi dùng.
Nếu cân thêm thông tin, xin lỏi ýkiến bác sĩ.

Sản xuất bởi: Astellas Ireland Co., Ltd,
Killorglin, Co. Kerry, Ai len

PHO CUC TRƯỞNG Ủ
J[pyuyên Vin Chat uv