Thuốc Advagraf: thành phần, liều dùng

BỘ YTẾ
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
AY, |v0

DA PHE DUYET
Lan dáu:|k…Ê wd.
LABEL of ADVAGRAF 5 mg

|
Artwork of carton:

⁄ k = of ` | s /⁄ | Advagraf’5 mg
a 2 Prolonged-release hard capsules Once daily ä E 8 0 – “advagraia m — — E ? 1 .sư 9°5bs. Taste 5mgony monohyatate) — => wm s acrolimus ~ ?=. “kiện chữa5vìxxJoan nàngcứng nphóng thíchxéodâi — = ® $ Ệ ⁄“^ `. sả |Boog ane TH vàcácthêng tInkhác: Xi: —— ———¬ a § œ = fi. ane k 0ó Không quá36%. Trán ẩm a Pia Ệ E 5 Ị>/ “VĂN PH nhà, Na TânsuDỤNG TRƯỚC KHIDÙNG .——
.¬ [“Í pạI DIỆN kg pase, SF s9 ¡[50 (|?! foe `: GC 5 5 i Prolonged- hes VAI THÀNH P JMK: i ; ae
gg * — =H hardcapsules AMO | é |

v pea, ——— J@ế:4¬sp.r1 18;n€d82 p18Lê866|81-p88t0|01 4 A=¬ ÁI##EJ 02-uiB/eMf À MT 1199pue|84 amojey a – coord IruiopaW4 08 7484nI28JnUSN U8/PJU2 J0 iuỖ‹é pua 19861 g(|||ÐINOdagy1u#2¬eap ay)Melos JOUOQ
snuijosoeL
Ajiep aauc Soinsdsa p:eu aseajal-pabuojoid
SSeS . 6u! S yeabeapy
Advagraf* 5 mg
Prolonged-release hard capsules

Tacrolimus Once daily
50 »

Prolonged-release hard capsules astcllas
| NV’Esẽ cm SG Oraluse Once daiiy. Each capsule contains 5mgtacrolimus Read thepackage leatlat before use (asmonohydrate). Stora intheoriginal package Inorder toprotact Also contalns lactose andtraces ofsoya lecithin. from moisture Donotslore above 30°C See package leaflet forfuriher information ForShall lite:saaaxpiry date
0Lt26L
a _ sa.

ADVAGRAF® § mg Prolonged
release hard capsules ~
ADVAGRAF® 5mg Prolonged-
release hard capsules

Tacrolimus N Z Tacrolimus Oral use. = CS ‘9 Oral use. = a2
50 prolonged-release hard capsules &a 50 prolonged-release hard capsules oOoo2 Read the package leaflet before use. ©© Read the package leaflet before use. Do not store above 30 °C. < a Do not store above 30 °C. For shelf life: see expiry date. 2 24 For shelf life: see expiry date. Once daily. m Once “>
y Manufacturer:
astellas Astellas Ireland Co. Ltd. LOPZEL

4
astellas Manuf. ‘turer: Astellas) Ireland Co. Lid. /¿0t2EL

LABEL
of
ADVAGRAF
5
mg

Artwork
of
blister:
ADVAGRAF®
5mg
Prolonged-release
hard
capsules
Tacrolimus
Manufacturer
:
Once
daily.
Astellas
Ireland
Co.
Lid.
8a
–ADVAGRAF°Smg
ADVAGRAF®ö5mg
ADVAGRAF°5mg
sẽ
5mg
ADVAGRAF®
5mg
ADVAGRAF®
°°sa
0
GES
mg
Prolonged-release
hard
capsules
Ba
132406
x
Ss
Xe
Artwork
of
aluminium
wrapping
around
5blisters:

prada NN AA SYS – ƠW/A0/iol2
TEN THUOC™ l§ 4 ADVAGRAF® 5mg viên nang cứng phóng thích kéo dài //)
THANH PHAN DINH TINH VA DINH LUQNG
Mỗi viên nang cứng phóng thích kéo dài chứa:
5mg:tacrolimus (monohydrate)
Đối với thành phần tá được, xem Danh sách thành phần tá được.
MÔ TẢ
Viên nang cứng phóng thích kéo dài.
Viên nang gelatin được in màu đỏ chữ “5 mg” trên phần nắp màu đỏ xám và “* 687” trén
phân thân màu cam, chứa thuôc bột màu trăng.
CÁC ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG
Các Chỉ Định Điều Trị
Phòng ngừa thải ghép gan hay thận ởngười nhận trưởng thành.
Điều trị những trường hợp thải ghép dị sinh kháng với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác ở
người trưởng thành.
Liều dùng và Phương Pháp Sử Dụng Thuốc
Advagraf là dạng bảo chế uống ngày một lần của tacrolimus. Điều trị Advagraf đòi hỏi phải
có sự giám sát cân thận bởi các nhân viên được trang bị kiến thức và dụng cụ thích hợp. Loại
thuốc này chỉ được dùng khi bác sỹ kê toa, và những thay đổi trong điều trị ức chế miễn dịch
chỉ được thực hiện bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch và xử trí
những bệnh nhân ghép tạng.
Sự ngừng sử dụng không thận trọng, không có chủ ýhoặc không được giám sát của các dạng
bào
chế thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài là không an toàn. Điều này có thể
dẫn đến sự thải ghép hay tăng tần suất của các tác dụng phụ, bao gdm tre ché mién dich khéng
đủ hoặc quá mức, do những khác biệt có ýnghĩa lâm sàng ở các nông độ thuốc tacrolimus.
Bệnh nhân nên được duy trì với một dạng bào chế của tacrolimus với chế độ liều hàng ngày
tương ứng: những thay đổi về dạng bào chế hay phác đồ chỉ được thực hiện dưới sự giám sát
chặt chẽ của một chuyên gia thải ghép (xem phần Lưu ýquan trọng và thận trọng khi sử dụng
và phần Các tác dụng ngoại ý). Sau khi chuyên qua dạng bào chế khác, theo dõi điều trị thuốc
phải được thực hiện và điều chỉnh liều để đảm bảo duy trì nồng độ toàn thân của tacrolimus.
Liều dùng
Liều dùng khuyến cáo ban đầu thê hiện bên dưới chỉ nên xem như hướng dẫn. Advagraf được
cho dùng thường quy kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai đoạn đầu sau
phẫu thuật. Liều dùng có thể thay đổi phụ thuộc vào phác đồ ức chế miễn dịch được chọn.
Liều Advagraf nên chủ yếu dựa vào đánh giá lâm sàng của sự thải ghép và khả năng dung nạp
của mỗi cá nhân bệnh nhân dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem “Theo dõi thuốc
điều trị” bên đưới). Nếu dấu hiệu lâm sàng của thải ghép trở nên rõ ràng, thì phải xem xét việc
thay đôi phác đô ức chê miền dịch.
Ở những bệnh nhân mới ghép gan và thận, AUC0-24 của tacrolimus của Advagraf trong Ngày
1thì thấp hơn lần lượt là 30% và 50% so với viên nang phóng thích lập tức (Prograf) ởcùng
liều. Vào ngày 4, đáp ứng hệ thống được đo lường bởi nồng độ đáy thì tương tự đối với cả
1

es rn – = .a) 2 ^
sự d;: i} > ¿ } 1/14 mR ees +
những bệnh nhân ghép gan và thận với cả hai dạng bào chế. Theo dõi cần thận và thường
xuyên nồng độ đáy của tacrolimus được khuyến cáo trong hai tuần đầu tiên sau ghép với
Advagraf để đảm bảo nồng độ thuốc đầy đủ trong khoảng thời gian ngay sau phép tạng. Vì
tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, điều chỉnh chế độ liều Advagraf có thể cần vài
ngày để đạt được giai đoạn ổn định.
Để ức chế sự thải ghép, ức chế miễn dịch phải được duy trì; vì vậy, không có giới hạn về thời
gian đôi với phác đô thuôc uông có thê được sử dụng.
Phòng ngừa thải ghép thân
Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liều 0,20 – 0,30 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi
sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật.
Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng
điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đôi về
tinh trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất dược lý của tacrolimus và có thể
đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa.
Phòng ngừa thải ghép gan
Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liều 0,10 – 0,20 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi
sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu khoảng 12-18 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật.
Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng
điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đổi về
tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất được lý của tacrolimus và có thê
đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa.
Chuyên những bênh nhân đang điều tri Prograf sang Advagraf
Những bệnh nhân ghép tạng dị sinh đang được duy trì liều ngày 2lần với viên nang Prograf
cần chuyển qua ngày một lần Advagraf nên được chuyền theo tỉ lệ 1: 1(mg:mg) trên tổng liều
hàng ngày. Hung, -nên được uống vào buổi sáng .
Ở những bệnh nhân ôổn Wjnh được chuyển từ viên nang Prograf (ngày hai lần) sang Advagraf
(ngày một lần) theo tỉ lê`:1 (mg:mg) theo tong liều hằng ngày, nồng độ toàn thân đối với
tacrolimus (AUCO- 240d với Advagraf thì thấp hơn khoảng 10% so với Prograf. Mỗi tương
quan giữa các nồng để đấy của tacrolimus (C24) và nông độ toàn thân (AUCO-24) đối với
Advagraf thì tương tự như nhau. Khi chuyển từ viên nang Prograf sang Advagraf, nồng độ
đáy
nên được đo trước khi chuyên qua và trong vòng hai tuần sau khi chuyển thuốc. Sau khi
chuyển thuốc, nồng độ đáy tacrolimus phải được theo dõi và chỉnh liều nêu cần thiết để duy
trì nồng độ toàn thân tương tự.
Chuyển từ ciclosporin sang tacrolimus
Phải thận trọng khi chuyển bệnh nhân từ liệu pháp điều trị chủ yếu dựa trên ciclosporin sang
chủ yếu dựa trên tacrolimus (xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng và phần
Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Sử dụng kết hợp giữa
ciclosporin va tacrolimus không được khuyến cáo. Điều trị với Advagraf chỉ nên bắt đầu sau
khi xem xét nồng độ ciclosporin máu và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nên hoãn dùng
thuốc nếu có mức nồng độ ciclosporin trong máu tăng. Trong thực hành, liệu pháp điều trị chủ
yếu
dựa trên tacrolimus được khởi đầu 12-24 giờ sau khi ngưng ciclosporin. Theo đối nồng
độ ciclosporin máu nên được tiếp tục sau khi chuyển thuốc vì độ thanh thải của ciclosporin cé
thé bi ảnh hưởng.
Điều trị chống thải ghép
Tang liéu tacrolimus, bd sung trị liệu corticosteroid, và đưa vào một liệu trình ngăn của
kháng thể đơn/đa dòng, tất cả đã từng được dùng để xử trí những giai đoạn thải ghép. Nếu có
2

dầu hiệu độc tính như các phản ứng thuốc nặng đã được ghỉ nhận (xem phần Các tác dụng
ngoại ý), liêu Advagraf có thê cân phải giảm.
Điều trị chẳng thải ‘ghép dị sinh sau ghép gan |hoặc thận
Đối với việc chuyển từ các thuốc ức chế miễn dịch khác sang Advagraf ngày một lần, việc
điều trị nên bắt đầu với liều uống khởi đầu như liều được khuyến cáo tương ứng cho trường
hợp phòng ngừa thải ghép ởghép gan hoặc thận.
Điều trị chống thải ghép di sinh sau ghép tim .. .
Ở những bệnh nhân trưởng thành được chuyên sang Advagraf, liêu uông ban đầu 0,15
mg/kg/ngày nên được dùng ngày một lân vào buôi sáng
Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép những tạng khác
Mặc dù không có kinh nghiệm lâm sang voi Advagraf ở những bệnh nhân được ghép phổi,
tụy hay ruột, Prograf đã được sử dụng trên những bệnh nhân được ghép phổi với liều khởi đầu
bằng đường uống là 0,10 -0,15 mg/kg/ngày, trên những bệnh nhân ghép tụy liều khởi đầu
đường uống là 0,2 mg/kg/ngày và trong ghép ruột với liều khởi đầu là 0,3 mg/kg/ngày.

Chỉnh liều trong dân số đặc biết —
Suy gan: Giảm liều có thê cân thiết trên những bệnh nhân có suy gan nặng đề duy tri nông độ
đáy của tacrolimus trong khoảng đích được khuyên cáo.
Suy thân: Vì các đặc tính dược lý học của tacrolimus không bị ảnh hưởng ‘pail Site nang than
(xem phần Các đặc tính Dược lý học), không cần thiết phải điều chỉnh lề: Way ¡hiên, do
tacrolimus có khả năng độc thận nên cần theo dối cân thận chức năng thận (2 gain nồng độ
creatinine huyét thanh đo làm nhiều lần, tính toán độ thanh thai creatinine và theo dõi lượng
nước tiểu).
Ching tộc: Khi so sánh với người da trắng, bệnh nhân da đen cân liều tacrolimus cao hơn dé
đạt được nông độ đáy tương đương.
Giới tính: Không có bằng chứng cho thấy rằng những bệnh nhân nam và nữ cần những liều
khác nhau đề đạt được nông độ đáy tương đương.
Bệnh nhân lớn tuổi: Hiện không có bằng chứng cho thấy rằng cần chỉnh liều thuốc trên những
bệnh nhân lớn tuôi.
Bệnh nhân trẻ em: Thông tin về an toàn, hiệu quả của Advagraf ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa
được xác lập. Dữ liệu hiện có giới hạn nên không có khuyên cáo về chê độ liễu cho đỗi tượng
này.
Theo dõi điều trí thuốc
Liều
dùng nên chủ yếu dựa trên đánh giá lâm sảng sự thải ghép và khả năng dung nap trên
từng bệnh nhân riêng biệt và được hỗ trợ bởi theo doi nông độ đáy của tacrolimus trong máu
toàn phần.
Để hỗ trợ chọn liều thuốc tối ưu, nhiều xét nghiệm miễn dịch hiện có được dùng để xác định
nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. So sánh các néng độ từ những tài liệuđã được xuất
bản với những nồng độ đơn lẻ trong thực hành lâm sàng phải được đánh giá với sự cần trọng
và am hiểu của các phương pháp xét nghiệm miễn dịch được áp dụng. Trong thực hành lâm
sang hién nay, nông độ trong máu toàn phần được theo dai bằng các phương pháp xét nghiệm
miễn dịch. Mối tương quan giữa nồng độ đáy của tacrolimus (C24) và nông độ toàn thân
(AUC 0-24) là trơng đương nhau giữa hai thuốc Advagraf và Prograf.

Nồng độ đáy của tacrolimus phải được theo dõi trong suốt thời gian sau ghép tạng. Néng độ
đáy của tacrolimus phải được xác định khoảng 24 giờ sau liều Avagraf, ngay trước khi uỗng
liều tiếp theo. Khuyến cáo theo đối nồng độ đáy thường xuyên trong hai tuần đầu sau ghép
tang, sau đó theo đối định kì trong suốt thời gian điều trị đuy trì. Nồng độ tacrolimus đây
trong máu cũng cần được theo đối sát sau khi chuyển từ Prograf sang Advagraf, sau điều
chỉnh liều, các thay đổi trong phác đồ điều trị ức chế miễn dịch, hoặc đồng sử dụng những
thuốc mà nó có thể thay đổi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần (xem Tương tác với các
thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Tần suất của theo dõi nồng độ thuốc trong máu
phải được dựa trên nhu cầu lâm sàng. Tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, sau khi
điều chỉnh liều Advagraf có thể cần vài ngày để đạt được tình trạng ổn định của nỗng độ
đích.
Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy phần lớn bệnh nhân có thể được xử trí thành
công nếu nồng độ đáy của tacrolimus trong mau được duy trì dưới 20 ng/ml. Cần quan tâm tới
tình trạng lâm sàng của bệnh nhân khi phân tích ý nghĩa các nồng độ thuốc trong máu toàn
phần. Trong thực hành lâm sàng, nồng độ đáy trong máu thường ở khoảng 5-20 ng/ml ở
những người ghép gan và 10-20 ng/ml ởnhững người ghép thận và ghép tim ởgiai đoạn sớm
sau ghép tạng. Trong suốt giai đoạn điều trị đuy trì sau đó, nỗng độ trong máu thường trong
khoang 5-15 ng/ml 6nhimg người được ghép gan, thận và tim.
Phương pháp,sử đung thuốc
Advagraf là dạng bào chế của tacrolimus dùng đường uống ngày một lần. Khuyến cáo rằng
liều uỗng hang heay của Advagraf nén được sử đụng ngày một lan vào budi sáng. Viên nang
cứng Advagraf tắc :dụng kéo dài nên được đùng ngay sau khi lấy ra khỏi vỉ thuốc. Bệnh nhân
nên được hướng” tẫẫn đề không nuốt chất hút âm. Viên nang phải được nuốt nguyên viên với
chất
lòng tiết ghế là với nước). Advagraf thường nên uông khi dạ dày trống hoặc ítnhất 1giờ
trước bữa ấn hoặc 2-3giờ sau bữa ăn, để đạt được sự hấp thu tôi đa (xem Phần đặc tính dược
động học). Nếu quên một liều buổi sáng thì phải uống lại càng sớm càng tốt trong cùng ngày.
Không được uống liều gấp đôi vào budi sáng hôm sau.
Ở những bệnh nhân không thé dang thuốc đường uống trong thời gian ngay sau ghép tạng,
điều trị với tacrolimus có thể khởi đầu bằng đường tiêm tĩnh mạch (xem Tóm tắt Đặc tính sản
phẩm đối với Prograf nồng độ 5mg/ml cho dich để tiêm truyền) ở liều xấp xi 1⁄5 của liều
uống được khuyến cáo cho chỉ định tương ứng.
Chống 4Chỉ Định
Quá mẫn cảm đổi với tacrolimus, hoặc với bất kì thành phần tá được nào của thuốc (xem
Danh sách thành phần tá được)
Quá mẫn cảm với các macrolide khác
Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng
Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bào chế của thuốc tacrolimus phóng
thích nhanh hay kéo đài một cách không cần thận, không chủ đích hay không được giám sat,
đã từng xảy ra. Điều này đã dẫn đến các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng, bao gồm thải ghép,
hay các tác dụng phụ khác mà nó có thể là hệ quả của việc dùng tacrolimus thiểu hay quá liều.
Bệnh nhân nên được điều trị duy trì với một dạng bào chế duy nhất của thuốc tacrolimus với
liều hàng ngày tương ứng; những thay đổi về dạng bào chế hay phác đồ sử dụng chỉ được
thực hiện đưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia ghép tạng (xem phần Liễu ding va
phương pháp sử dụng và phần Các tác dụng ngoại ý).

Advagraf không được khuyến cáo sử dụng ở trẻ em dưới 18 tuổi do có ít dữ liệu về hiệu quả
và/hoặc tính an toàn.
Để điều trị thải ghép dị sinh kháng với các thuốc ức chế miễn dịch khác ở người trưởng thành
thì những đữ liệu lâm sàng chưa có đôi với thuôc Advagraf phóng thích kéo dải.
Đối với việc phòng ngừa thải ghép ờnhững người nhận tim ghép trưởng thành thì dữ liệu lâm
sàng cũng chưa có đổi với Advagraf.
Trong thời kì đầu sau ghép, phải thực hiện theo đối các thông số sau một cách thường qui và
định kỳ: Đo huyết áp, điện tim, trạng thái thần kinh và thị giác, đường huyết lúc đói, điện giải
(đặc biệt là kali máu), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông số huyết học, chức năng
đông máu và lượng protein huyết thanh. Nếu thầy có các thay đổi quan trọng về mặt lâm sang,
nên xem xét việc điều chỉnh các thuốc ức chế miễn địch.
Khi có các chất có khả năng tương tác khi sử dụng chung với tacrolimus (xem Tương tác với
các thuốc và các hình thức tương tác khác) — đặc biệt những chất ức chế mạnh CYP3A4 (như
ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin hay clarithromycin) hay các dẫn chất
của CYP3A4 (như rifampin, rifabutin) -nẵng độ tacrolimus trong máu phải được theo đối để
điều
chỉnh liều tacrolimus cho phù hợp để duy trì nồng độ tacrolimus tương đương.
Các thuốc dang thao duge ké ca St. John’s Wort (Hypericum perforatum) phai taahnding kẾi
đang uống Advagraf boi nguy cơ các tương tác thuốc có thể dẫn tới giảm nông độ thhộcfong
máu và hiệu quả điều trị của tacrolimus (xem Tương tác với các thuốc khác và cav/hinth thức
tương tác khác).
Phải tránh điều trị kết hợp ciclosporin và tacrolimus và cần trọng khi sử dụng tacrolimus trên
những bệnh nhân trước đó có sử dụng ciclosporin (xem phân Liều dùng và phương pháp sử
dụng và Tương tác với các thuôc khác và các hình thức tương tác khác).
Tránh sử dụng kali uống liều cao hoặc các thuốc lợi tiểu giữ kali (xem Tương tác với các
thuôc khác và các hình thức tương tác khác).
Một số sự kết hợp nhất định giữa tacrolimus với các thuốc mà đã biết có thể gây độc thận hay
độc
thân kinh có thể làm tăng nguy cơ của những ảnh hưởng này (xem Tương tác với các
thuôe khác và các hình thức tương tác khác).
Các thuốc ức chế miễn dịch có thể tác động đến sự đáp ứng với chủng ngừa và trong suốt thời
gian điều trị với tacrolimus việc chủng ngừa có thể kém hiệu quả. Tránh sử dụng các loại vắc-
xin sống giảm độc lực.
Vì nồng độ tacrolimus trong máu có thể thay đổi đáng kể trong lúc tiêu chảy, theo đối thêm
nồng
độ tacrolimus được đề nghị trong các đợt tiêu chảy.
Các bênh lý hệ tim mạch
Phi đại thất hay phì đại vách ngăn, được báo cáo là bệnh lý cơ tim, đã được quan sát thấy ở
những bệnh nhân điều trị với Prograf trong một số ca hiểm gập và cũng có thể xảy ra với
Advagraf. Hầu hết các trường hợp có thể phục hồi được, xây ra với nỗng độ đáy trong máu
của tacrolimus cao hon nhiéu so với nồng độ tối đa được khuyến cáo. Các yêu tổ khác được
thấy làm tăng nguy cơ của những tình trạng lâm sàng này bao gôm bệnh tím mạch có trước
đó, sử dụng corticosteroid, tăng huyết áp, suy chức năng gan hoặc thận, nhiễm trùng, quá tải
dich va phù. Vì vậy cho nên, những bệnh nhân nguy cơ cao mà được điều trị ức chế miễn dịch
mạnh thì phải được theo dõi, bằng cách sử dụng những cận lâm sảng như siêu âm hoặc điện
$

tim trước và sau khi ghép tạng (ví dụ khởi đầu lúc 3thang và sau đó 9- 12 tháng). Nếu thay có
xuất hiện bất thường, giảm liễu Advagraf hay thay đổi điều trị qua những thuốc ức chế miễn
địch khác phải được xem xét. Tacrolimus có thể làm kéo dải khoảng QT nhưng tại thời điểm
này vẫn thiếu những bằng chứng rằng thuốc có thể gây ra xoắn đỉnh (Torsades de Pointes).
Phải thận trọng trên những bệnh nhân có chẩn đoán hay nghỉ ngờ có hội chứng QT kéo dài
bâm sinh.
Bénh ly tang sinh lympho bao và các bênh lý ác tính
Những bệnh nhân được điều trị với tacrolimus được báo cáo có bệnh lý tang sinh lympho bao
liên quan với nhiễm EBV (xem phần Các tác dụng ngoại ý). Một sự kết hợp của các thuốc ức
chế miễn dịch như các kháng thể kháng Iympho (ví dụ basiliximab, daclizumab) cho dung
đồng thời làm tăng nguy cơ các bệnh lý tăng sinh lympho bào liên quan với nhiễm EBV.
Những bệnh nhân có EBV-VCA (EBV-Viral Capsid Antigen) âm tính đã được báo cáo có
tăng nguy cơ phát trién các bệnh lý tăng sinh lympho bào. Vì thế, trong nhóm bệnh nhân này,
xét nghiệm huyết thanh EBV-VCA nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị với Advagraf.
Trong suốt quá trình điều trị, khuyến cáo phải theo đôi cần thận với xét nghiệm PCR- EBV.
PCR-EBV dương tính có thể tồn tại nhiều tháng và vì vậy không phải là chỉ điểm của bệnh
tăng sinh lympho hoặc lymphoma.
Như với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phát chưa được biết
(xem các tác dụng ngoại ý}
Như với các thuốc ức chế miễn dịch khác, do có khả năng gây các thay đổi ác tính ở đa, vì
vậy phải hạn chế phơi nắng và tránh tia UV bằng cách mặc quần áo bảo vệ và sử dụng kem
chống nắng có yêu tô bảo vệ cao.
Những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Advagraf thì có tăng
nguy cơnhiềợY tà 1ie0y Tùng cơ hội (vi trùng, nam, vi rat và don bao). Trong cac bénh ly nay thi bénh
thận do nhiễm ví rút BK và bệnh não chất trắng da 6tiến triển có liên quan vi rat JC (PML).
Những nhiễm trùng này thường liên quan tới tổng liều cao của thuốc ức chế miễn dịch và có
thể dẫn tới các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng hay nguy hiểm tới tính mạng, mà bác sỹ phải
xem xét trong phần chân đoán phân biệt trên những bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch
mà có tình trạng xấu đi trong chức năng thận hay có các triệu chứng thần kinh.
Bệnh nhân được điều trị với tacrolimus được báo cáo có hình thành hội chứng bệnh não sau
có phục hồi (Posterior Reversible Enchphalopathy Syndrom – PRES). Nếu bệnh nhân đang sử
dụng tacrolimus có biểu hiện các triệu chứng PRES như đau đầu, thay đôi trạng thái thần
kinh, động kinh, rỗi loạn thị giác, thì nên làm xét nghiệm bình ảnh (ví dụ như MRI). Nếu có
chấn đoán PRES, thì phải kiểm soát huyết ááp và động kinh thích hợp và ngưng ngay thuốc
tacrolimus. Hầu hết các bệnh nhân hồi phục hoàn toàn sau khi thực hiện các biện pháp điều
chỉnh thích hợp.
Bất Sản Nguyên Hồng Cầu
Các trường hợp bất sản nguyên hồng cầu (PRCA) đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân điều trị
v6i Tacrolimus. Tất cả các bệnh nhân đã báo cáo các yếu tổ nguy cơ đối với PRCA như
nhiễm virus parvo BJ9, bệnh nền hay kết hợp được phẩm liên quan tới PRCA.
Dân số đặc biết
Không có nhiều kinh nghiệm trên những bệnh nhân không phải da trắng và những bệnh nhân
có tăng nguy cơ miễn dịch (ví dụ tái ghép, có bằng chứng của phản ứng kháng thể, PRA).
Giảm liều có thể cần thiết trên những bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nặng (xem Liều
6

dùng và phương pháp dùng thuốc)
Viên nang Advagraf chứa lactose. Những bệnh nhân có các bệnh ly di truyén hiém nhu khéng
dung nap galactose, suy giảm chức nang men lactase, hoặc kém hap thu glucose- galactose thi
không nên dùng thuốc này, Mực in đùng để đóng dấu trên viên nang Advagraf có chứa soya
lecithin. Ở những bệnh nhân bị quá mẫn cảm với đậu phộng hay đậu nành, nguy cơ và mức độ
của sự quá mẫn cảm phải được cân nhắc so với lợi ích khi ding Advagraf.
Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Tacrolimus dùng đường toàn thân được chuyển hóa bởi CYP3A4 của gan. Cũng có bằng
chứng của sự chuyển hóa ở đạ đày ruột bởi men CYP3A4 trong thành rudt. Sử dụng các thuốc
đi kèm mà nó có ức chế hay cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng tới sự chuyển hóa của
tacrolimus và vì vậy làm tăng hay giảm néng d6 tacrolimus trong mau.
Theo đối nồng dé tacrolimus trong máu được khuyến cáo khi sử dụng các thuốc đi kèm có
khả năng thay đổi chuyển hóa CYP3A hay ảnh hưởng tới nông độ tacrolimus trong máu, và
để điều chỉnh liều taerolimus thích hợp để duy tri néng độ tacrolimus tương đương (xem phần
Liều dùng và phương pháp sử dụng và phần Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Những chất ức chế CYP3A4 có khả nang lam tang nông độ tacrolimus trong mau
Vé mat lam sang những chất sau cho thay lam ,tăng tacrolimus trong máu: các tương tác mạnh
đã được quan sát thấy với các thuốc kháng nấm như ketoconazole, fluconakolà` itraeonazole
và voriconazole, kháng sinh macrolide erythromycin hay thuốc ức chế protdaáSHTV⁄( ví dụ
ritonavir). Sử dụng đi kèm những thuốc này có thể cân phải giảm liễu tacroliusyến hầu hết
các bệnh nhân. Nghiên cứu dược động học cho thay rằng tang néng dé trong mẫu chủ yếu là
kết quả của tăng sinh khả đụng của tacrolimus đường nông dựa vào sự ức chế chuyển hóa ở
đuờng tiêu hóa. Hiệu quả trên thanh thải ởgan thì ítđáng kể hơn.
Các tương tác yếu hơn đã được quan sát thấy ở clotrimazole, clarithromycin, josamycin,
nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole va
nefazodone.
Trong thu nghiém (in vitro) thi céc thudc sau cho thấy có khả năng ức chế chuyển hóa đối
với
tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine,
mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen,
(triacetyl) oleandomycin.
Nước bưởi đã được báo cáo làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu và vì vậy nên tránh dùng.
Lansoprazole và ciclosporin có thể có khả năng ức chế sự chuyên hóa qua trung gian
CYP3A4 của tacrolimus và vì vậy làm tăng nêng độ tacrolimus trong máu toàn phần.
Những tương tác khác có thế dẫn tới tăng nông độ tacrolimus trong mau
Tacrolimus gin kết rất mạnh với protein huyết tương. Các tương tác có thể xảy ra với các hoạt
chất khác mà được biết có ái tính cao với protein. huyết thanh cần phải được xem xét (ví dụ
như NSAID, kháng đông đường uống, hay các thuốc đái tháo đường dạng uống).
Những tương tác tiểm tàng khác mà có thể tăng nỗng độ toàn than cia tacrolimus bao gồm
các thuốc tăng nhu động (ví dụ metoclopramide va cisapride), cimetidine và magneshun-
aluminium-hydroxide.
Các dẫn chất CVP3A4 có khả năng làm giảm nông độ tacrolimus trong máu
Về mặt lâm sàng những thuốc sau đã cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu:
Tương tác mạnh đã được quan sát thay 66 rifampicin, phenytoin, St. John’s Wort (Hypericum
perforatum) ma cé thé can tang liéu tacrolimus & hau hết bệnh nhân. Những tương tác có ý
nghĩa về mặt lâm sảng cũng được quan sát thay véi phenobarbital. Liéu corticosteroid duy tri
cho thấy làm giảm nông độ tacrolimus trong mau.

Prenisolone hay methylprednisolone liều cao sử dụng để điều trị thải ghép cấp có khả năng
làm tăng hay giảm nông độ tacrolimus trong máu.
Carbamazepin, metamizol va isoniazid cé tiêm năng làm giảm nông độ tacrolimus.
Tác đông của tacrolimus trên các thuốc khác
Tacrolimus là một chất ức chế CYP3A4; vì vậy việc dùng kèm taerolimus với các thuốc được
biết là được chuyên hóa bởi CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của những thuốc
nay.
Thời gian bán hủy cua ciclosporin kéo dai khi sử dụng kèm với tacrolimus. Hơn nữa, tác dụng
độc thận cộng hưởng/thêm vào có thể xảy ra. Đôi với những lí do này, sử dụng kết hợp
tacrolimus và ciclosporin không được khuyến cáo và việc theo dõi sát phải được thực biện khi
sit dung tacrolimus cho những bệnh nhân mà có sử dụng ciclosporin trước đó (xem phần Liều
ding và phương pháp sử dụng và phan Luu ¥ va than trọng đặc biệt khi sử dụng).
Tacrolimus cho thấy tăng nông độ của phenytoin trong máu.
Tacrolimus có thể làm giảm độ thanh thải của các thuốc ngừa thai có gốc steroid dẫn tới làm
tăng nồng độ hormone, cần phải thận trọng đặc biệt khi quyêt định chọn phương pháp ngừa
thai.
Các hiểu biết về tương tác giữa tacrolimus và statin thi con hạn chễ. Dữ liệu lâm sảng gợi ý
rằng dược động học của nhóm statin thì phần lớn không thay đổi khi sử dụng chung với
tacrolimus.
Dữ liệu trên động vật cho thấy rằng tacrolimus có thể có làm giảm thanh thải và làm tăng thời
gian bán hủy của pentobarbital va antipyrine.
Các tương tác khácấn) tới các hiệu quả bất lợi trên lâm sảng
Việc sử dụng đổngHời tacrolimus với các loại thuốc khác mà được biết là có ảnh hưởng độc
thận hay độc Thàn kinh có thể làm tăng những tác động này (ví dụ như aminoglycoside, chất
tre ché gyrase, vancomycin, cotrimoxazole, NSAID, ganciclovir hoặc aciclovir).
Tăng độc thận được quan sát thấy sau khí ding amphotericin B va ibuprofen chung voi
tacrolimus.
Vi điều trị tacrolimus có thể làm tăng kali máu, hoặc làm tăng mức kali máu cao đã có trước
đó, vì vậy phải tránh ăn uông chất có nhiêu kali, hay các thuốc lợi tiểu giữ kali (vi du
amiloride, triamterene, hay spironolactone) (xem phan Lim ý và thận trọng đặc biệt khi sử
dung).
Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến sự đáp ứng đối với chủng ngừa và việc
chủng ngừa trong, suốt thời gian điều trị với tacrolimus có thê kém hiệu quả hơn. Nên tránh sử
dụng các vắc xin sống giảm độc lực (xem phần Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Phụ nữ có thai và cho con bú
Sử
dụng trong thai kỳ
Dữ liệu trên người cho thấy rằng tacrolimus qua được hàng rào nhau thai. Những dữ liệu còn
hạn chế từ những người nhận tạng ghép cho thấy không có bằng chứng của tăng nguy cơ các
biển cố ngoại ý trên tiến trình và kết quả thai kỳ khi được điều trị với tacrolimus so với các
thuốc ức chế miễn dich khác. Tuy nhiên, các trường hop say thai ty phat đã được báo cáo.
Cho tới hiện nay, vẫn chưa có các dữ liệu dịch tễ nào khác có liên quan. Điều trị tacrolimus có
thể được xem xét dùng ở những phụ nữ có thai, khi không có điều trị thay thé nào khác an
toàn hơn và khi lợi ích nhiều hơn khả năng nguy cơ đổi với bào thai. Trong trường hợp cótiếp
xúc thuốc trong tửcung, khuyến cáo cần theo đối trẻ mới sinh về các biến cố ngoại ýcó thể
có của tacrolimus (nhất là tác động lên thận). Có nguy cơ sinh sớm (<37 tuần) (tỉ lệ 66 trong, 123 trường hợp, tương ứng 53.7%; tuy nhiên, các dữ liệu cho thấy rằng nhiều trẻ sơ sinh có cân nặng bình thường đối với tuổi thai của chúng) cũng như đối với tăng kali mau ở trẻ sơ § sinh (t lệ là 8trong 111 trẻ, tương ứng với 7.2%) tuy nhiên sau đó đã tự trở về mức bình thường. Ở chuột và thỏ, tacrolimus đã gây độc tính phôi thai ởnhững liều biểu hiện độc tính ởthú mẹ (xem phần đữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Dùng thuốc trong thời kì cho con bú Các dữ liệu trên người cho thây răng tacrolimus được bài tiệt qua sữa mẹ. Vì không thê loại trừ các tác dụng có hại đôi với trẻ sơ sinh, người mẹ đang sử dụng thuôc Advagraf không nên cho con bú. Khả năng sinh sản Tác động tiêu cực của tacrolimus trên khả năng sinh sản ởgiống đực do làm giảm số lượng và sự đi chuyển của tỉnh trùng đã được quan sát thấy ở chuột (xem phần các Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng). Các Tác Động trên Khả Năng Lái Xe và Sử Dụng Máy Móc Tacrolimus có thê gây ra các rối loạn về thị giác và thần kinh. Các tác dụng nảy có thể tăng hơn nếu sử dụng tacrolimus chung với rượu. Không có nghiên cứu nào về tác động của tacrolimus (Avagraf) trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã từng được thực hiện. Các tác dụng ngoại ý Hô sơ các tác dụng ngoại ý liên quan với việc dùng các thuộc ức chê miện dịch thì thường khó thiệt lập do bản chat của bệnh nên và việc dùng kèm nhiêu thuốc khác. Những tác dụng ngoại ýdo thuốc thường được báo cáo nhất (xảy ra > 10% bệ
suy thận, các tình trạng tăng đường huyết, đái tháo đường, tăng kali máu, nhỉ
huyệt áp và mật ngủ.
Tùng, tăng
Tần suất của các tác dụng ngoại ýđược định nghĩa như sau: rất thường gặp @1/10); thường
gap 1/100 và <1/10); ít gặp œ 1/1000 và <1/100); hiém gap (> 1/10000 và <1/1000); rất hiểm øặp (<1/10000), không rõ tần suất (không thể ước tính từ những số liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng ngoại ý được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dân. Các rối loạn về hệ tìm mach Thường gặp: bệnh động mạch vành thiếu máu cục bộ, nhịp tim nhanh Ít gặp: suy tim, loạn nhịp thất và ngưng tim, loạn nhịp trên thất, bệnh lý cơ tim, ECG bất thường, phì đại thất, hồi hộp đánh trống ngực, khám thực thê nhịp tim va mạch có bất thường Hiểm gặp: tràn dịch màng ngoài tim Rất hiếm gặp: siêu âm tim có bất thường Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết Thường gặp: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, phân tích tế bào hồng cầu bất thường, bệnh bạch cầu Ít gặp: bệnh lý về đông máu, giảm toàn bộ các loại bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, phân tích máu chảy máu đông có bất thường Hiếm pặp: xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm prothrombin Không rõ: — bất sản nguyên hồng cầu, tiêu bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết. Các rối loạn hệ thần kinh Rất thường gặp: đau đầu, run Thường gặp: rối loạn hệ thần kinh động kinh, rỗi loạn về nhận thức, bệnh thần kinh ngoại vị, chóng mặt, di cảm và loạn cảm, giảm khả năng viết it gap: bénh ly &não, xuất huyết hệ thần kinh trung ương và tai biến mạch máu não, hôn mê, bât thường về lời nói và ngôn ngữ, liệt và liệt nhẹ, giâm trí nhớ Hiếm pặp: tăng trương lực cơ Rất hiếm gặp: nhược cơ Các rối loạn ở mắt Thường gặp: rối loạn thị giác, nhìn mờ, sợ ánh sáng Ít gặp: dục thủy tỉnh thể Hiểm gặp: mù Các rối loạn ởtai và ống tai Thường gặp: ùtai it gap: giảm thính lực Hiểm gặp: diée dẫn truyền Rat hiểm gem dic Cac rốrloy hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất Thường gặp: bệnh nhu mô phổi, khó thở, tràn dịch màng phối, ho, viêm họng, phủ nề và viêm mũi it gp: suy hô hấp, bệnh đường hô hấp, hen Hiém gặp: hội chứng suy hô hấp cấp Các rối loạn hệ tiên hóa Rất thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn Thường gặp: các triệu chứng cơ năng và thực thé da dày ruột, nôn, dau bung va da day ruột, tinh trang viém da day rudt, xuất huyết dạ dày ruột, loét và thủng da day rudt, báng bụng, viêm và loét niêm mạc miệng, táo bón, các triệu chứng cơ năng và thực thể của khó tiên, đầy hơi, cảm giác căng tức ởbụng, phân lỏng it gap: viêm tụy cấp và mạn, viêm phúc mạc, amylase máu tăng, liệt ruột, bệnh trảo ngược đạ đày thực quản, chậm làm trống da dày Hiém pap: nang giả tụy, bán tắc ruột Các rối loạn thận và tiết niệu Rái thường gặp: suy thận Thường gặp: suy thận, suy thận cấp, bệnh thận nhiễm độc, hoại tử ông thận, bất thường tiết niệu, thiểu niệu, triệu chứng bảng quang và niệu đạo Ít gặp: hội chứng tán huyết do ure máu cao, vô niệu Rất hiểm gặp: bệnh cầu thận, xuất huyết bằng quang Các rấi loạn về da và mô dưới da Thường gặp: nổi mẫn, ngứa, rụng tóc, mụn, tăng tiết mỗ hôi Ít gặp: viêm đa, nhạy cảm ánh sáng Hiểm gặp: hoại tử thượng bì do nhiễm độc (Hội chứng Lyell) Rất hiếm gãp: hội chứng Stevens Johnson Các ri loạn cơ xương và mô liên kết Thường gặp: đau khớp, đau lưng, vọp bé, đau trong chỉ Ít gặp: bệnh ởkhớp Các rỗi loạn về nội tiết Hiểm gặp: chứng rậm lông Các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng Rất thường gặp: đái tháo đường, tình trạng tăng đường huyết, tăng kali máu Thường gặp: chán ăn, toan chuyên hóa, các bất thường về điện giải ác ba natti mau, qua tai dịch, tăng acid uric máu, giảm magne máu, giảm kali mái canxi máu, giảm ngon miệng, tăng cholesterol máu, tăng lipid máu, tăng triglyeerid máu, giảm phosphat máu Ít gặp: mắt nước, giảm đường huyết, giảm protein trong máu, tăng phosphat máu Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng Như đã được biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, các bệnh nhân dùng tacrolimus thường có tăng nguy cơ bị nhiễm khuẩn (siêu vi khuẩn, vi khuẩn, nam, sinh vật đơn bào). Tình trạng nhiễm khuẩn có trước khi dùng thuốc có thé bi nang hon. Ca nhiễm khuẩn toàn thân và tại chỗ đều có thê xảy ra.Những trường hợp bệnh câu thận có liên quan virus BK, cũng như bệnh não chất trắng đa ôtiên triên (PML), đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân được điều trị với thuộc ức chế miễn dịch, kê cả Advagraf. Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng của thú thuật Thường gặp: loạn chức năng tạng ghép chính Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bào chế của thuốc tacrolimus phéng thích nhanh hay kéo dài một cách không cần thận, không chủ đích hay không được giám sát, đã từng xảy ra. Một số trường hợp thải ghép do các sai lầm này đã từng được báo cáo (các dữ liệu hiện có không đủ để ước lượng tần suất). Tan sinh lành tính, ác tính và không phân định được Những bệnh nhân dùng tacrolimus thì tăng nguy cơ phát triển các tân sinh ác tính. Các tân sinh lành tính cũng như ác tính bao gồm bệnh tăng sinh Iympho đo EBV và bệnh ác tính ởda đã được báo cáo với các trường hợp điều trị tacrolimus. Các rỗi loạn về mạch máu Rất thường gặp: tăng huyết áp Thường gặp: tác dụng huyết khối thuyên tắc và thiếu máu cục bộ, bệnh giảm huyết áp do mạch máu, xuất huyết, bệnh mạch máu ngoại biên it gap: thuyên tắc tĩnh mạch sâu ởchí, sốc, nhồi máu Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm truyền Thường gặp: sốt, đau và khó chịu, tỉnh trạng suy nhược, phù, rối loạn trong cảm nhận về thân nhiệt, alkaline phosphatase mau tang, tang can Ít gặp: giảm cân, bệnh giống như cúm, lactate dehydrogenase máu tăng, cảm giác căng thẳng thần kinh, cảm thấy bất thường, suy đa cơ quan, cảm giác chẹn ở ngực, không thích nghỉ với nhiệt độ thay đổi Hiểm gặp: 1é ngã, loét, tức ngực, giảm vận động, tăng mô mỡ Các rỗi loạn hệ Es Các phản ứng dị ứng v# đạn phản vệ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tacrolimus (xem phần “Các Tứu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”). Các rối loạn về gan mật Rất thường gặp: xét nghiệm chức năng gan bất thường Thường gặp: bệnh ống mật, tốn thương tế bảo gan và viêm gan, tắc mật và vàng da Hiém gap: bệnh gan tắc tĩnh mạch, thuyên tắc động mạch gan Rất hiểm gặp: Suy gan Các rối loạn hệ sinh sản và vú it pap: rối loạn kinh nguyệt và chảy máu tử cung Các rối loạn tâm thần Rất thường gặp: mắt ngủ Thường gặp: lẫn lộn và rối loạn khả năng định hướng, trầm cảm, triệu chứng lo âu, hoang tưởng, bệnh tâm thần, giảm khí sắc, bệnh khí sắc và rối loạn khí sắc, ác mộng Ít gặp: bệnh loạn thần Quá liều Kinh nghiệm về quá liều còn hạn chế, Nhiều trường hợp quá liều với tacrolimus đo vô ýđã được báo cáo; các triệu chứng bao gồm run, đau đầu, buồn nôn và nôn, nhiễm trùng, nổi mề 12 đay, ngủ gà và tăng nồng độ của urea nitrogen máu, creatinine và alanine aminotransferase huyết thanh. Không có thuốc đối kháng đặc hiệu cho tacrolimus. Nếu xảy ra quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Do có trọng lượng phân tử lớn, độ tan trong nước kém, và mức gắn kết vào hồng cầu và protein huyết tương cao, dự đoán răng tacrolimus sẽ không thể thâm phân. Ở vài trường hợp bệnh nhân có nông độ thuốc huyết tương rất cao, lọc máu đã có hiệu quả làm giảm nông độ độc tính. Nếu nhiễm độc qua đường uống, rửa dạ dày và/hoặc dùng chất hấp thụ (như than hoạt tính) có thể giúp ích, nêu được xử trí sớm sau khi uống quá liễu. ĐẶC TÍNH DƯỢC LÍ Tinh chat được lực học oo . Nhóm dược lý điều trị: Ức chế miễn dịch, ức chế calcineurin, mã ATC: L04AD02 Cơ chế tác đông Ở mức độ phân tử, những tác động của tacrolimus có vẻ có qua trung gian gắn vào một protein nội bào (FKBP12) nhờ đó tích tụ thuốc trong nội bào. Phức hợp FKBP12-tacrolimus gắn kết chuyên biệt và cạnh tranh vào calcineurin và ức chế chất này, dẫn đến ức chế các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào T có phụ thuộc calcium, vì vậy ngăn chặn sự sao chép một bộ cytokin gen nhất định. Tacrolimus là một thuốc ức chế miễn dịch có hiệu lực cao và đã chứng tỏ hoạt tính trong ca cac thir nghiém in vitro va in vivo. Đặc biét 1a, tacrolimus tre chế hình thành các tế bao lympho độc tế bao, ee tyách nhiệm chính cho sự thải phép. Tacrolimus ức chế sự hoạt hóa tế bào T và ức Shea sinh té bao B có phụ thuộc tế bào T giúp do (T-helper-cell dependent B-cell poDŠ CÓ ý như sự hình thành cac lymphokine (như interleukin-2, -3, và y-interferon) và biểu hiện thụ thể interleukin-2. Các kết quả từ những thử nghiệm lam sang duoc thuc hién véi tacrolimus Advagraf ngay uống một lần Ghép gan Hiệu quả và tính an toàn của Advagraf và Prograf, cả hai đều có kết hợp với corticosteroid, đã được so sánh trong 471 người nhận gan ghép mới (de novo). Tần suất sinh thiết xác định có thải ghép cấp tính trong vòng 24 tuần sau ghép là 32.6% trong nhóm Advagraf (N=237) và 29.3% trong nhóm Prograf (N=234). Sự khác biệt điều trị (Advagraf — PrograÐ) là 3.3% (khoảng tin cậy 95% [-5.7%, 12.39%]). Tỉ lệ số bệnh nhân còn sống ở thời điểm 12 tháng là 89.2% đối với Advagraf và 90.8% đối với Prograf; có 25 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong (14 nữ, 11 nam) và có 24 bệnh nhân tử vong trong nhóm Prograf (5 nữ, 19 nam). Tạng ghép còn sống sau 12 tháng là 85.3% đối với Advagraf và 85.6% đối với Prograf, Ghép thân Hiệu quả và tính an toàn của Advagraf và Prograf, cả hai đều có kết hợp với mycophenolate mofetil (MMF) và corticosteroid, da duoc so sánh trên 667 bệnh nhân ghép than mdi (de novo). Tan suat thai ghép cấp tính có xác định bằng sinh thiết trong vòng 24 tuần sau ghép là 18.6% trong nhóm Advagraf (N=331) và 14.9% trong nhóm Prograf (N=336). Sự khác biệt điều trị (Advagraf — Prograf) là 3.8% (khoảng tín cậy 95% [-2.1%, 9.6%]). Tần suất bệnh nhân còn sống ởthời điểm 12 tháng là 96.9% đối với Advagraf và 97.5% đỗi với Prograf; có 10 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong (3 mữ, 7 nam) và có 8bệnh nhân tử vong trong nhóm Prograf (3 nữ, 5 nam). Mô ghép còn sống ở thời điểm 12 tháng là 91.5% đối với Advagraf và 92.8% đối với Prograf. Hiệu quả và tính an toàn của Prograf, ciclosporin và Advagraf, tất cả đều có kết hợp với dẫn xuất kháng thể basiliximab, MME và corticosteroid, được so sánh trong 638 người được ghép thận mới (de novo). Tì lệ điều trị không hiệu quả ở 12 tháng (được định nghĩa là tử vong, mắt tạng ghép, thải ghép cấp tính được xác định băng sinh thiết, hay mắt theo dõi )là 14.0% trong nhóm Advagraf (N=214), 15.1% trong nhóm Prograf (N=212) va 17% trong nhóm cielosporin vn 212). Sự khác biệt điều trị là -3.0% (A dvagraf ciclosporin) (khoảng tin cậy 95.2% [-9.9%, 4.0%]) đối với Advagraf so với ciclosporin và -1.9% (Prograf ciclosporin) (khoảng tin cậy 95.2% [-8.9%, 5.2%]) đối với Prograf so với ciclosporin. Tỉ lệ bệnh nhân còn sông ở thời điểm 12 tháng là 98.6% đối với Advagraf, 95.7% đổi với Prograf và 97.6% đổi với ciclosporin; trong nhánh Advagraf có 3 bệnh nhân tử vong (tất cả đều là nam), trong nhánh Prograf có 10 bệnh nhân tử vong (3 nữ, 7 nam) và trong nhánh cielosporin có 6 bệnh nhân tử vong (3 nữ, 3 nam). Tỉ lệ tạng ghép còn sống ở thời điểm 12 tháng là 96.7% đối với Advagraf, 92.9% đối với Prograf và 95.7% đối với ciclisporin. Hiệu quả lâm sảng và tính an toàn của viên nang Prosraf dùng ngày hai lần trên những người được ghép tang lần đâu Trong những nghiên cứu tiền cửu Prograf đường uống được khảo sát như là thuốc ức chế miễn dịch chính trong xắp xi 175 bệnh nhân được ghép phổi, 475 bệnh nhân ghép tụy và 630 bệnh nhân được ghép ruột. Nhìn chung, dữ liệu về tính an toàn của thuốc Prograf uống trong những nghiên cứu đã được xuất bản này cho thấy kết quả tương tự như những kết quả đã được báo cáo ở những nghiên cứu lớn với Prograf được sử dụng như điều trị chủ yếu ở ghép gan, thận và tìm. Các kết quả hiệu quả của những nghiên cứu lớn nhất trong mỗi chỉ định được tóm tắt ởđưới đây. Ghép phổi Phân tích giữa kỳ của một nghiên bứu đa trung tâm gần đây sử dụng Prograf uống đã thảo luận L10 bệnh nhân đã được phân bố ngẫu nhiên với tỉ lệ 1: 1dùng hoặc tacrolimus hoặc ciclosporin. Tacrolimus được, bat đầu bằng truyền tĩnh mạch liên tục với liều 0,01 tới 0,03 mg/kg/ngày và tacrolimus 's trắng được. dùng với liễu 0,05 tới 0,3 mg/kg/ngày. Ti lệ thấp hơn của những giai đoạn thải“gltép-eáb đối với những bệnh nhân điều trị với tacrolimus so véi eielosporin (11,5% so với 22,6%) và tần suất thấp hơn về thải ghép mạn tính, hội chứng viêm phế quản tắc nghẽn (2,86% so với 8,57%), được báo cáo trong năm đầu tiên sau khi ghép. Tỉ lệ bệnh nhân còn sống ởthời điểm một năm là 80,8% ở nhóm taerolimus và 83% trong nhóm ciclosporin. Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác bao gdm 66 bénh nhan diéu trị với tacrolimus so với 67 bệnh nhân sử dụng cielosporin. Tacrolimus được bắt đầu bằng truyền tĩnh mạch liên tục với liều 0,025 me/kg/ngay va tacrolimus uống được sử dụng với một liều 0,15 mg/kg/ngày với những lần điều chỉnh liều tiếp theo để đạt mục tiêu nồng độ đáy 10 tới 20 ng/ml. Tỷ lệ bệnh nhân còn sống ở thời điểm 1nam 14 83% & nhém tacrolimus va 71% ở nhóm ciclosporin, tỉ lệ còn sống ở thời điểm 2 năm là lần lượt là 76% và 66%. Các đợt thải ghép cấp đổi với mỗi 100 ngày điều trị bệnh nhân (patient-days) ít hơn về số lượng trong nhóm tacrolimus (0,85 đợt) so với nhóm ciclosporin (1,09 đợt). Viêm phế quản tắc nghẽn (obliterative bronchiolitis) tăng trong 21,7% số bệnh nhân trong nhóm tacrolimus so với 38% bệnh nhân trong nhóm ciclosporin (p = 9.025). Nhiều bệnh nhân được điều trị với ciclosporin (n=13) phai chuyén qua tacrolimus hon so với số bệnh nhân được diéu trj tacrolimus phai chuyén qua ciclosporin (n=2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Trong một nghiên cứu bổ sung ở hai trung tâm, 26 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm tacrolimus so với 24 bệnh nhân vào nhóm cielosporin. Tacrolimus được bắt đầu truyền tĩnh mạch liên tục với liều 0,05 mg/kg/ngày và tacrolimus uống được sử dụng với liều 0,1 đến 0.3 mg/kg/ngày với những lần điều chỉnh liều tiếp theo để đạt mục tiêu nồng độ đáy từ 12 tới 15 ng/ml. Ti lệ bệnh nhân còn sống ở thời điểm một năm là 73,1% trong nhém tacrolimus so 14 với 79,2% trong nhóm cielosporin. Tỉ lệ không bị thải ghép cấp thì cao hơn trong nhóm tacrolimus ởthời điểm 6tháng (57,7% so với 45,8%) và tại một năm sau ghép phổi (50% so với 33,3%). Ba nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ sống còn tương tự nhau. Tỉ lệ thải ghép cấp thì có số lượng thấp hơn khi điều trị với tacrolimus trong cả ba nghiên cứu và có một nghiên cứu đã báo cáo có một tỉ lệ thấp hơn đáng kể của hội chứng viêm phế quản tắc nghẽn khi điều trị với tacrolimus. Ghép tuy Một nghiên cứu đa trung tâm sử dụng thuốc uống Prograf đã tuyển chọn 20% bệnh nhân trải qua ghép đồng thời tụy-thận được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm tacrolimus (n=103) hoặc ciclosporin (n=102). Liều uống ban đầu theo để cương quy định cho tacrolimus là 0,2 mg/kg/ngày với những điều chỉnh liều sau đó dé đạt liều đáy mục tiêu là 8tới 15 ngím] vào ngày 5va Štới 10 ng/ml sau tháng 6. Tỉ lệ tụy còn sống ở năm đầu tiên cao hơn đáng kể ở nhóm tacrolimus: 91,3% so với 74,5% ởnhóm ciclosporin (p < 0.0005), trong khi đó tỉ lệ thận còn sống thì tương tự ở cả hai nhóm. Có tổng số 34 bệnh nhân được chuyên điều trị từ ciclosporin sang tacrolimus, trong khi chỉ có 6bệnh nhân ởnhóm tacrolimus phải chuyển qua điều trị kia (ciclosporin). Ghép ruột Những kinh nghiệm lâm sàng đã được xuất bản từ nghiên cứu đơn trung tâm về sử dụng Prograf đường uống là điều trị chính sau ghép ruột cho thấy rằng tỉ lệ sông còn của 155 bệnh nhân (65 chỉ ghép ruột, 75 ghép gan và ruột, và 25 ghép nhiều tạng) điều trị với tacrolimus và prednisone là 75% ở năm đầu tiên, 543% ở 5năm và 42% ở 10 năm. (Ren "những năm đầu liều uống ban đầu của tacrolimus là 0,3 mg/kg/ngày. Các kết quả đã cải thi ôđMiện ítucAdi kinh nghiệm tăng dan qua thời gian 11 năm. Nhiều tiễn bộ mới, như kĩ thuật đề phat Hiến sớm đối với nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) va CMV, tang tủy xương, sử ` “4 kèm thuốc dacliznmab đối van interleukin-2, liéu tacrolimus khởi đầu thấp hơn với nông ›độ đáy mục tiêu 1a LŨ tới 15 ng/ml, va gần đây nhất là chiếu xa tạng ghép đã được xem xét dé góp phân vào cải thiện những kết quả trong chỉ định này theo thời gian. Những đặc tính Dược động học Sư hấp thu Ở người tacrolimus da cho thấy có thể được hấp thu qua ống tiêu hóa da day ruột. Tacrolimus đưa vào thường được hấp thu nhanh chong. Advagraf 1a dang bào chế phóng thích kéo dài của tacrolimus cho kết quả mở rộng thêm dữ liệu hấp thu bằng đường uống với thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong máu (Cmax) xắp xỉ khoảng 2giờ (max). Sự hấp thu thay đổi và sinh khả dụng đường uống trung bình của tacrolimus (được khảo sát ở dạng bào chế Prograf) trong ngưỡng 20-25% (ngưỡng từng cá nhân người trưởng thành từ 64-43%). Sinh khả dụng đường uông của Advagraf giảm khi uỗng sau bữa ăn. Cả tỉ lệ và mức độ của sự hấp thu của Advagraf đều giảm khi sử dụng chung với thức ăn. Mật tiết ra không tác động đến sự hấp thu của tacrolimus và vì vậy điều trị với Advagraf có thể bắt đầu bằng đường uống. Một mối tương quan đáng kể tồn tại giữa AUC và nồng độ đáy trong máu toàn phần ởgiai đoạn én định đối với Advagraf. Vì vậy theo dõi nồng độ đáy trong máu toàn phần có thê cho ước lượng tốt của nồng độ thuốc toàn thân. Phân bố Ở người, sự phân bố của tacrolimus sau tiêm truyền tĩnh mạch có thể được mô tả bằng hai pha. , a , . Trong vòng tuần hoàn toàn than, tacrolimus gan két chặt vào hồng câu đo vậy có tỉ lệ phân bộ xấp xỉ 20:1 của nổng độ thuốc trong máu toàn phẩn/huyết tương. Trong huyết tương, 15 tacrolimus gắn kết cao (> 98.8%) với các protein huyết tương, chủ yếu là albumin và a-1-acid
glycoprotein.
Tacrolimus được phân bố rộng khắp trong cơ thé. Thể tích phân bố trong giai đoạn én định
dựa trên nồng độ huyết tương xấp xỉ 1300 l (ở người khỏe mạnh). Các đữ liệu trơng ứng dựa
trên máu toàn phần trung bình là 47,61.
Chuyển hỏa
Tacrolimns được chuyển hóa nhiều ở gan, chủ yếu bởi cytochrome P450-3A4. Tacrolimus
còn được chuyên hóa đáng kể ởtrong thành ruột. Có nhiều chất chuyển hóa đã được xác định.
Chỉ có một trong số các chất này cho thấy có hoạt tính ức chế miễn dich in vitro tương tự
tacrolimus. Những chất chuyển hóa khác chỉ có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu hoặc không
có. Trong hệ thống tuần hoàn chỉ có một trong số các chất chuyển hóa bất hoạt hiện diện ở
các nồng độ thấp. Vì vậy, các chất chuyển hóa không góp phần vào hoạt tính được lí của
tacrolimus.
Thải trừ
Tacrolimus là một thất có độ thanh thải kém. Ở người khỏe mạnh, độ thanh thải toàn thân
trung bình được ướẻ tính từ các nỗng độ trong máu toàn phần là 2,25 l/giờ. Ở bệnh nhân
trưởng thành ghép gan, than hay tìm, thì có giá trị thanh thải lần lượt được quan sát lần lượt là
4,1 1⁄giờ, 6,7 l/giờ và 349L/piờ. Các yếu tố như nồng độ haematocrit hay protein thấp, kết quả
la lam tang ti 1é tacrolimus khéng găn kết, hay tăng chuyển hóa khởi phát bởi corticosteroid,
được xem là chịu trách nhiệm cho tỉ lệ thanh thải cao hơn của thuốc được thấy sau ghép tạng.
Thời gian bán hủy của tacrolimus kéo dai và thay đổi. Ở người khỏe mạnh, thời gian bán hủy
trung binh trong®=lu bài phần xấp xi 43 giờ.
Sau khi dùng đườnNgtiêm tĩnh mạch và đường uống tacrolimus có đánh đầu đồng vị L4C, đa
số hoạt tính phóng xạ được thải trừ trong phân. Khoảng 2% hoạt tính phóng xạ thải trừ trong
nước tiểu íthơn 1% tacrolimus ởđạng không đổi được phát hiện trong nước tiểu và phân, cho
thấy rằng tacrolimus được chuyên hóa hầu như hoàn toàn trước khi thải trừ: mật là đường thải
trừ chính.
Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng
Thận và tụy là những cơ quan chính bị tác động trong các nghiên cứu độc tính được thực hiện
trên chuột và khi đầu chó. Ở chuột, tacrolimus gây tác động độc tính trên hệ thần kinh và mắt,
Tác động độc tính trên tim có thể hồi phục được quan sát thấy ở thỏ sau khi sử dụng
tacrolimus đường tĩnh mạch.
Độc tính phôi thai được thấy ở chuột và thỏ và được giới hạn đến các liều vì có thể gây độc
tính đáng kê trên động vật mang thai. Ở chuột, chức năng sinh sản ở chuột cái gồm cả khả
năng sinh đẻ bị rối loạn tại liêu độc và con sinh ra bị giảm cân, ảnh hưởng tới khả năng phát
triển và lớn lên,
Tác dụng có hại của tacrolimus trên khả năng sinh sản của chuột đực được thể hiện qua giảm
số lượng và khả năng đi chuyên của tinh trùng.
NHUNG BAC TINH RIENG CUA THUOC
Danh Sach Thanh Phan Ta Duge
Vién nang chita
Hypromellose
Ethylcellulose
Lactose monohydrate
Magnesium stearate.
V6 vién nang
Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)
Red iron oxide (E 172)
Sodium laurilsulfate
Gelatin.
Muc in trén thuéc (Opacode S-1-15083)
Shellac
Lecithin (soya)
Simeticone
Red iron oxide (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
Tính Tương Kị
Tacrolimus tương kị với PVC (polyvinylchloride). Ống, xi lanh và các dụng cụ khác dùng để
chuẩn bị huyền dịch của viên nang Advagraf không được chứa PVC.
Thời Hạn Sử Dụng
3năm kê từ ngày sản xuất.
l1năm sau khi mở bao nhôm.
Thận trọng đặc biệt cho bảo quản
Bảo quản ởnhiệt độ không quá 30°C. Tránh ââm.
Dé xa tam tay tré em.
Ban chat va chat chira bén trong bao bi
Vi nhôm PVC/PVDC trong suốt được gói trong một bao days chat hut 4m, chita 10 vién
nang trong một vi.
Quy cách đóng gói: Hộp chứa Švi, mỗi vỉ chứa 10 viên nang xà phóng thích kéo dài.
Hướng Dẫn Sử Dụng, Xứ trí và Hủy thuốc
Không có yêu câu đặc biệt. “`
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của thầy thuốc.
Không dùng thuốc vượt quá hạn dùng ghỉ trên bao bì đóng gói
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cân thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ.
Sản xuất bởi: Astellas Ireland Co., Ltd,
Killorglin, Co. Kerry, Ai- len

PHO CUC TRUONG
Nouyén Vin thank