Thuốc Advagraf: thành phần, liều dùng

BỘ Y TẾ |
CUC QUAN LY DƯỢC
DA PHE DUYET
van iw & 100..4.2..

Artwork of carton:
14544
Lele
Ñ) W
40p
LABEL of ADVAGRAF 0.5 mg

Once daily

50Prolonged-releasehard capsules

Prolonged-release
hard
capsules
Advagraf
0.5
mg
Tacrolimus 50

puEl@1| Á¡1gy 02’UIIBI91It3| P1709pureed sejeisy uaunyoenuey
suypase
«
Á|IEp 92uO
200//8E//0/1/n3

>vụ a .AdvagraF 0.5 mg
S2». ÑProlonged-release hard capsules
g Sap
6 Tacrolimus
pue yore ay)jojnodaay JUBIOISAP BY]MO||EMS JOUOQ
“*Advagraf 0,5mg Tacrollmus 0,6mg(dạng mooohydiala) Hộpchửa 6vỉx 10viênnăngcửng phóng thíchkéodài… Chỉđịnh, cáchdùng, chúng Siđịnh và cácthông tínkhác xinworn tờhương dẫnsửdụngkèmth Bảođun ởnhiệtđộkhông quá40°C Tránh âm THUOC BANTHEO DON ĐỌCKỈHƯỚNG DÂNSỬDỤNG TRƯỚC KHIDŨNG DEXATAM TAY TRE EM Sảnxuấttại.Asiallas Ireland Co.Lid.,KillorglIn, CoKerry. Alten, DNNK: Công lycổphần Dược LiệuTW2-TP.HồChỉMinh SốlôSX,NSX, HDxemBalch MFD, EXPtrânbaobì (Ngày hấthạnlàngâyđầuliêncủaIháng hếthạn) SĐK VN-ooo-xx

‘uanduaseid feaipew 0}¡2eÍqns yonpoid jeulsipey,y “UdIPIIYO JOJYBis
§nuIII01261
sajnades piey asealai-pabuoljold
BuI S*0 ,Je1iBEADv
Tacrolimus
50Prolonged-release hard capsules
. ms Oral use. Once daily. Read the package leaflet before use. Store inthe original package inorder to protect fram moisture Donot store above 30°C.
For Shelf life: see expiry date. 80yZEL

Advagraf” 0.5 mg
Prolonged-release hard capsules
Once daily
>
astellas
Each capsule contains 0.5 mg tacrolimus {as monohydrate). Also contains lactose and traces ofsoya lecithin. See package leaflet forfurther information.
/

ee

> >
: :
Š sx _ x
= ae
3. / Zt Be lh
B #Zzx |
: szbB|sb|l###?# /5/ 5 sŠ |3 |°šẽ “5£
= 22 Ol, nbpe20-—( << ADVAGRAF® 0.5 mg Prolonged- ADVAGRAF® 0.5 mg Prolonged- s 2° 2/8 g/ eo b release hard capsules release hard capsules = e122 S œ TacrolimusTacrolimus a ml na mr = Oral use. ‘ Oral use. E 3|° 3 C 50 prolonged-release hard capsules 88 50 prolonged-release hard capsules a s ¬ Š = = a < c o x 2 Ss Read the package leaflet before use. ~“ Read the package leaflet before use. = a 5 > a = Do not store above 30 °C. < a{ Do not store above 30 °C. > Sis 5 2 > For shelf life: see expiry date. 2 a For shelf life: see expiry date. 5 22m? 4 ® Once daily. Once daily. “ PÌ35s|z # Đmị|ỊP®°|* $$ œ =. s Oo 2> œ oO cs] ¬h ĐĨ — .,> 1 + 4 > ` lZš o= 2 ss
Manufacturer: 8 Manufacturer: § 8 5£ sẽ s tn astellas Astellas Ireland Co. Ltd. 8 astellas Astellas Ireland Co. Ltd. 8 S Blois ~ £19 es] cee = 8 xi. 2 ca oD we ề Ớ ẩ aw Batch: aaaaaaa EXP: bbbbbbb

JMIN AASSH _ b đút
TÊN THUÓC 4 4 ữ kD
A0886 $ = viên nang cứng phóng thích kéo dai =
⁄%“ BỘ Y TẾ
CỤC QUẢN LÝ DƯỢC
THAT pA PHE DUYET
ig‘ti¢tolimus ‘0lonolydmt9 a poet
Lan alld kem (Ahad =< ¿ " Đối với thành phần tá dược, xem Danh sách thành phần tá dược. MÔ TẢ Viên nang cứng phóng thích kéo dài. Viên nang gelatin màu đỏ có chữ “0.5 mg” trên phần nắp màu vàng nhạt và "* 647” trên phần thân màu cam, chứa thuốc bột màu trắng. CÁC ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG Các Chỉ Định Điều Trị Phòng ngừa thải ghép gan hay thận ởngười nhận trưởng thành. Điều trị những trường hợp thải ghép đị sinh kháng với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác ở người trưởng thành. Liều dùng và Phương Pháp Sử Dụng Thuốc Advagraf là dạng bào chế uống ngày một lần của tacrolimus. Điều trị Advagraf đòi hỏi phải có sự giám sát cân thận bởi các nhân viên được trang bị kiến thức và dụng /âulthích hợp. Loại thuốc này chỉ được dùng khi bác sỹ kê toa, và những thay đổi trong điều tri tà théfniền địch chỉ được thực hiện bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn đích và xử trí những bệnh nhân ghép tạng. Sự ngừng sử dụng không thận trọng, không có chủ ýhoặc không được giám sát của các dạng bào chế thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài là không an toàn. Điều này có thể dẫn đến sự thải ghép hay tăng tân suất của các tác dụng phụ, bao gdm ức chế miễn dịch không đủ hoặc quá mức, do những khác biệt có ýnghĩa lâm sàng ở các nông độ thuốc tacrolimus. Bệnh nhân nên được duy trì với một dạng bào chế của tacrolimus với chế độ liều hàng ngày tương ứng: những thay đổi về dạng bào chế hay phác đồ chỉ được thực hiện dưới sự giám sát chặt chế của một chuyên gia thải ghép (xem phần Lưu ýquan trọng và thận trọng khi sử dụng và phần Các tác dụng ngoại ý). Sau khi chuyển qua dạng bào chế khác, theo doi điều trị thuốc phải được thực hiện và điều chỉnh liều để đảm bảo duy trì nồng độ toàn thân của tacrolimus. Liều dùng Liều dùng khuyến cáo ban đầu thể hiện bên dưới chi nên xem như hướng dẫn. Advagraf được cho dùng thường quy kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Liều dùng có thê thay đổi phụ thuộc vào phác đồ ức chế miễn dịch được chọn. Liều Advagraf nên chủ yếu dựa vào đánh giá lâm sảng của sự thải ghép và khả năng dung nạp của mỗi cá nhân bệnh nhân dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem “Theo dõi thuốc điều trị” bên dưới). Nếu dấu hiệu lâm sàng của thải ghép trở nên rõ ràng, thì phải xem xét việc thay đổi phác đồ ức chế miễn dịch. Ở những bệnh nhân mới ghép gan và thận, AUC0-24 của tacrolimus của Advagraf trong Ngày 1thì thấp hơn lần lượt là 30% và 50% so với viên nang phóng thích lập tức (Prograf) ởcùng liều. Vào ngày 4, đáp ứng hệ thống được đo lường bởi nông độ đáy thì tương tự đôi với cả những bệnh nhân ghép gan và thận với cả hai dạng bào chế. Theo dõi cẩn thận và thường ! xuyên nông độ đây của. tacrolimus duge khuyén cdo trong hai tuần đầu tiên sau ghép với Advagraf dé đảm bảo nồng độ thuốc đầy đủ trong khoảng thời gian ngay sau ghép tạng. Vì tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, điều chỉnh chế độ liều Advagraf có thể cần vài ngày dé dat được giai đoạn ỗn định. Để ức chế sự thải ghép, re chế miễn dịch phải được duy trì; vì vậy, không có giới hạn về thời gian đôi với phác đồ thuộc uông có thê được sử dụng. Phòng ngừa thải ghép thân Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liễu 0,20 - 0,30 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật. Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng điều trị thuốc ức chế miễn địch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đổi về tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất được lý của tacrolimus và có thể doi hỏi chỉnh liều thêm nữa. Phòng ngừa thải ghép gan Điều trị .Advagraf nên khởi đầu với liều 0,10 - 0,20 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buỗi sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu khoảng 12-18 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật. Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Những thay đổi về tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thê thay đổi tính chất được lý của tacrolimus và có thể đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa. Chuyển những bênh nhân đang điều trị Prosraf sang Advagraf Những bệnh nhân ghép tạng dị sinh đang được duy trì liền ngày 2 lần với viên nang Prograf cần chuyển qua ngày một lần Advagraf nên được chuyển theo tỉ lệ 1: 1(mg:mg) trên tổng liều hàng ngày. Advagraf nêh được nống vào buổi sang . Ở những bệnh phân ôm định được chuyển từ viên nang Prograf (ngày hai lần) sang Advagraf (ngày một lần) thee 8đệ (mg:mg) theo tổng liều hằng ngày, nồng độ toàn thân đối với tacrolimus (.(AUC0z24Ÿ đồi SVới Advagraf thì thấp hơn khoảng 10% so với Prograf. Mỗi tương quan giữa các nông độ đáy của tacrolimus (C24) và nông độ toàn thân (AUCO-24) đối với Advagraf thì tương tự như nhau. Khi chuyển từ viên nang Prograf sang Advagraf, nồng độ đáy nên được đo trước khi chuyển qua và trong vòng hai tuần san khi chuyén thuốc. Sau khi chuyển thuốc, nỗng độ đáy tacrolimus phải được theo đối và chỉnh liền nêu cần thiết để duy trì nông độ toàn thân tương tự. Chuyển từ ciclosporin sang tacrolimus Phai than trong khi chuyển bệnh nhân từ liệu pháp điều trị chủ yến dựa trên ciclosporin Sang chủ yếu dựa trên tacrolimus (xem phần Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng và phần Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Sử dụng kết hợp giữa ciclosporin va tacrolimus không được khuyến cáo. Điều trị với Advagraf chỉ nên bắt đầu sau khi xem xét néng d6 ciclosporin mau va tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nên hoãn dùng thuốc nếu có mức nồng độ ciclosporin trong mau tang. Trong thực hành, liệu pháp điền trị chủ yếu dựa trên tacrolimus được khởi đầu 12-24 giờ sau khi ngưng ciclosporin. Theo đði nồng độ ciclosporin máu nên được tiếp tục sau khi chuyển thuốc vì độ thanh thải của ciclosporin có thể bị ảnh hưởng. Điều trị chống thải ghép Tang liéu tacrolimus, bổ sung trị liệu corticosteroid, và đưa vào một liệu trình ngắn của kháng thể don/da đồng, tất cả đã từng được đùng để xử trí những giai đoạn thải ghép. Nếu có đấu hiệu độc tính như các phản ứng thuốc nặng đã được ghi nhận (xem phần Các tác dụng 2 ngoại ý), liều Advagraf có thê cần phải giảm. Điều trị chẳng thai ighép di sinh sau ghép gan hoặc thận Đối với việc chuyển từ các thuốc ức chế miễn dịch khác sang Advagraf ngày một lần, việc điều trị nên bất đầu với liều uống khởi đầu như liều được khuyến cáo tương ứng cho trường, hợp phòng ngừa thải ghép ởghép gan hoặc thận, Điều trị chúng thải ghép dị sinh sau ghép tim Ở những bệnh nhân trưởng thành được chuyên sang Advagraf, liều uống ban đầu 0,15 mg/kg/ngày nên được dùng ngày một lần vào buỗi sáng Điều trị chống thai ghép dị sinh sau ghép những tạng khác Mặc dù không có kinh nghiệm lâm sàng với Advagraf ở những bệnh nhân được ghép phối, tuy hay ruột, Prograf đã được sử đụng trên những bệnh nhân được ghép phi với liều khởi đầu bằng đường uống là 0,10 -0,15 mg/kg/ngày, trên những bệnh nhân ghép tụy liều khởi đầu đường uống là 0/2 mg/kg/ngày và trong ghép ruột với liều khởi đầu là 0,3 mg/kg/ngày. ÁÑ Chỉnh liều trong dân số đác biệt 1ñ Suy gan: Giảm liều có thể cần thiết trên những bệnh nhân có suy gan nặng để lút Èi nôđø độ đáy của tacrolimus trong khoảng đích được khuyên cáo. Ê, Le Suy thận: Vì các đặc tính được lý học của †acrolimus không bị ảnh hưởng bởi chức nang thận (xem phần Các đặc tính Dược lý học), không cần thiết phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, do tacrolimus có khả năng độc thận nên cần theo dai cần thận chức năng thận (bao gồm nông độ creatinine huyét thanh đo làm nhiều lần, tính toán độ thanh thai creatinine va theo đối lượng nước tiểu). Chủng tộc: Khi so sánh với người da trắng, bệnh nhân da đen cần liều tacrolimus cao hơn để đạt được nông độ đáy tương đương. Giới tính: Không cóbằng chứng cho thấy rằng những bệnh nhân nam và nữ cần những liều khác nhau đề đạt được nông độ đáy tương đương. Bệnh nhân lớn tuổi. Hiện không có bằng chứng cho thấy rằng cần chỉnh liều thuốc trên những bệnh nhân lớn tuổi. Bệnh nhân trẻ em: Thông tìn về an toàn, hiệu quả của Advagraf ở trẻ em dưới l8 tuổi chưa được xác lập. Dữ liệu hiện có giới hạn nên không có khuyên cáo về chê độ liên cho đôi tượng, nay. Theo dõi điều tri thuốc Liều đùng nên chủ yếu dựa trên đánh giá lâm sàng sự thải ghép và khả năng dung nạp trên từng bệnh nhân riêng biệt và được hỗ trợ bởi theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phan. Để hỗ trợ chọn liều thuốc tối ưu, nhiều xét nghiệm miễn dịch hiện có được dùng để xác định nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. So sánh các nồng độ từ những tài liệu đã được xuất bản với những nồng độ đơn lẻ trong thực hành lâm sàng phải được đánh giá với sự can trọng và am hiểu của các phương pháp xéi nghiệm miễn dịch được áp dụng. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, nồng độ trong máu toàn phần được theo dai bằng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch. Mối tương quan giữa nồng độ đáy của tacrolimus (C24) va néng độ toàn thân (AUC 0-24) là trơng đương nhau giữa hai thuốc Advagraf và Prograf. Nẵng độ đáy của tacrolimus phải được theo dõi trong suốt thời gian sau ghép tạng. Nông, độ đáy của tacrolimus phải được xác định khoảng 24 giờ sau liều Avagraf, ngay trước khi nông liểu tiếp theo. Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy thường xuyên trong hai tuân đầu sau ghép tạng, sau đó theo dõi định kỉ trong suốt thời gian điều trị duy trì. Nồng độ tacrolimus đáy trong máu cũng cần được theo đối sát sau khi chuyên tir Prograf sang Advagraf, sau điền chỉnh liều, các thay đổi trong phác đồ điều trị ức chế miễn dịch, hoặc đồng sử dụng những thuốc mà nó có thể thay đổi nồng độ tacrolimus |trong mau toàn phan (xem Tương tác với các thuốc khác và các bình thức tương tác khác). Tần suất của theo dõi nồng độ thuộc trong mau phải được dựa trên nhu cầu lâm sàng. Tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, sau khi điều chỉnh liều Advagraf có thể cần vài ngày để đạt được tình trạng én định của nềng độ đích. Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy phần lớn bệnh nhân có thể được xử trí thành công nếu nồng độ đáy của tacrolimus trong máu được duy trì dưới 20 ng/ml. Cần quan tâm tới tình trạng lâm sàng của bệnh nhân khi phân tích ý nghĩa các nồng độ thuốc trong máu toàn phần. Trong thực hành lâm sảng, nồng độ đáy trong máu thường ở khoảng 5-20 ng/ml & những người ghép gan va 10-20 ng/ml ở những người ghép thận và ghép tim ởgiai đoạn sớm sau ghép tạng. Trong suốt giai đoạn điều trị duy trì sau đó, nằng độ trong máu thường trong khoảng 5-15 ngắm) ởnhững người được ghép gan, thận và tim. Phương pháp sử đụng thuộc Advagraf là dạng bào chế của tacrolimus dùng đường uống ngày mội lần. Khuyến cáo rằng liều uống hàng ngày của Advagraf nên được sử dụng ngày một lan vào buỗi sáng. Viên nang cứng Advagraf tác ;dụng kéo đài nên được dùng ngay san khi lây ra khỏi vì thuốc. Bệnh nhân nên được hướng dẫn dé không nuốt chất hút Âm. Viên nang phải được nuốt nguyên viên với chất lỏng (tốt nhất là với nước). Advagraf thường nên uông khi dạdày trồng hoặc ítnhất 1giờ trước bữa ăn hoặc 2 - 3giờ sau bữa ăn, để đạt được sự hap thu tối đã (xem Phần đặc tính được déng hoc). Néu quên một liều buổi sáng thì phải uống lại cang 66m pang tốt trong cùng ngày. Không được uống liều gấp đôi vào buổi sáng hôm sau. — 6 những bệnh nhân không thể ding thuốc đường uống trong thời gian ngay sau ghép tạng, điều trị với tacrolimus có thể khởi đầu bằng đường tiêm tĩnh mạch (xem Tóm tắt Đặc tính sản phẩm đối với Prograf nồng độ 5mg/ml cho dich để tiêm truyền) ở liều xấp xi 1/5 của liều uống được khuyến cáo cho chỉ định tương ứng. Chống (Chỉ Định Quá mẫn cảm đối với tacrolimus, hoặc với bất kì thành phần tá được nào của thuốc (xem Danh sách thành phần †á dược) Quá mẫn cảm với các macrolide khác Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bào chế của thuếc tacrolimus phóng, thích nhanh hay kéo dài một cách không cần thận, không chủ dich hay không được giám sat, đã từng xảy ra. Điều này đã dẫn đến các tác dụng ngoại ýnghiêm trọng, bao gồm thải ghép, hay các tác dụng phụ khác mà nó có thể là hệ quả của việc ding tacrolimus thiếu hay quá liễu. Bệnh nhân nên được điều trị duy trì với một dang bao ché duy nhất của thuốc tacrolimus với liều hàng ngày tương ứng; những thay đổi về dạng bào chế hay phác đồ sử dụng chỉ được thực hiện đưới sự giám sát chặt chế của một chuyên gia ghép tạng (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng và phần Các tác dụng ngoại ý). Advagraf không được khuyến cáo sử dụng ởtrẻ em dưới 18 tuổi do có ít đữ liệu về hiệu quả và/hoặc tính an toàn. Để điều trị thải ghép dị sinh kháng với các thuốc ức chế miễn địch khác ởngười trường thành thì những dữ liệu lâm sàng chưa có đối với thuốc Advagraf phóng thích kéo dai. Đối với việc phòng ngừa thải ghép ởnhững người nhận tim ghép trưởng thành thì dữ liệu lâm sảng cũng chưa có đôi với Advagraf. Trong thời kì đầu sau ghép, phải thực hiện theo dõi các thông số sau một cách thường qui và định kỳ: Đo huyết áp, điện tim, trạng thái thần kinh và thị giác, đường huyết lúc đói, điện giải (đặc biệt là kali máu), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông sôhuyết học, chức năng đông máu và lượng protein huyết thanh. Nếu thay có các thay đổi quan trọng về mặt lâm sảng, nên xem xét việc điều chỉnh các thuốc ức chế miễn dịch. Khi có các chất có khả năng tương tác khi sử dụng chung với tacrolimus (xem Tương tác với các thuốc và các hình thức tương tác khác) — đặc biệt những chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin hay clarithromycin) hay các dan chat cha CYP3A4 (nhu rifampin, rifabutin) - nông độ tacrolimus trong mau phai được theo dõi dé diéu chinh liéu tacrolimus cho phi hợp để duy trì nông ‹độ tacrolimus tương đương. Các thuốc dang thảo được kế cả St. John°s Wort (Hypo (cu aperfopatum) phải tránh dùng khi đang uống Advagraf bởi nguy cơ các tương tác thuốc) ca thờ đến tới giảm nồng độ thuốc trong máu và hiệu qua diéu tri cua tacrolimus (xem TuongAac véi cdc thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Phải tránh điều trị kết hợp ciclosporin và tacrolimus va cdn trong khi str dung tacrolimus trén những bệnh nhân trước đó có sử dụng ciclosporin (xem phân Liêu dùng và phương pháp sử dụng và Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Tránh sử dụng kali uống liều cao hoặc các thuốc lợi tiểu giữ kali (xem Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Một số sự kết hợp nhất định giữa tacrolimus với các thuốc mà đã biết có thể gây độc thận hay độc thần kinh có thể làm tăng nguy cơ của những ảnh hưởng này (xem Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác). Các thuốc ức chế miễn địch có thể tác động đến sự đáp ứng với chủng ngừa và trong suốt thời gian điều trị với tacrolimus việc chủng ngừa có thể kém hiệu quả. Tránh sử dụng các loại vắc- xin sống giảm độc lực. Vì nồng độ tacrolimus trong máu có thể thay đổi đáng kế trong lúc tiêu chảy, theo đối thêm nông đệ tacrolimus được đề nghị trong các đợt tiêu chảy. Cac bénh ly hé tim mach Phì đại thất hay phì đại vách ngăn, được báo cáo là bệnh lý cơ tim, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị với Prograf trong một số ca hiểm gặp và cũng có thể xây ra với Advagraf. Hầu hết các trường hợp có thé phục: hồi được, xảy ra với nồng độ đáy trong máu của tacrolimus cao hơn nhiều so với nồng độ tối đa được khuyến cáo. Các yếu tố khác được thấy làm tăng nguy cơ của những tình trạng lâm sảng này bao gồm bệnh tim mạch có trước đó, sử dụng corticostcroid, tăng huyết áp, suy chức năng gan hoặc thận, nhiễm trùng, quá tải dich va phù. Vì vậy cho nên, những bệnh nhân nguy cơ cao mà được điều trị ức chế miễn địch mạnh thì phải được theo dõi, bằng cách sử dung những cận lâm sàng như siêu âm hoặc điện tim trước và sau khi ghép tạng (ví dụ khởi đầu lúc 3tháng và sau đó 9- 12 tháng). Nếu thấ có xuất hiện bất thường, giảm liêu Advagraf hay thay đổi điều trị qua những thuốc ức chế miễn 5 dịch khác phải được xem xét. Tacrolimus có thể làm kéo đài khoảng QT nhưng tại thời điểm nay van thiểu những bằng chứng rằng thuộc có thê gây ra xoăn đỉnh (Torsades de Pointes). Phải thận trọng trên những bệnh nhân có chân đoán bay nghỉ ngờ có hội chứng QT kéo dai bầm sinh. Bénh ly tang sinh lympho bao va cac bệnh lý ác tính Những bệnh nhân được điều trị với tacrolimus được báo cáo có bệnh lý tăng sinh lympho bảo liên quan với nhiễm EBV (xem phần Các tác dụng ngoại ý). Một sự kết hợp của các thuốc ức chế miễn địch như các kháng thể kháng lympho (ví dụ basiliximab, đaclizumab) cho dùng đồng thời làm tăng nguy cơ các bệnh lý tăng sinh lympho bảo liên quan với nhiễm EBV, Những bệnh nhân có EBV-VCA (EBV-Viral Capsid Antigen) âm tính đã được báo cáo có tăng nguy cơ phát triển các bệnh lý tăng sinh lympho bao. Vì thế, trong nhóm bệnh nhân nảy, xét nghiệm huyết thanh EBV-VCA nên được xác định trước khi bắt đầu điển trị với Advagraf. Trong suốt quá trình điều trị, khuyến cáo phải theo đối cẩn thận với xét nghiệm PCR- EBV. PCR-EBV dương tính có thể tồn tại nhiều tháng và vì vậy không phải là chỉ điểm của bệnh tang sinh lympho hoặc lymphoma. Như với các thuốc ức chế miễn địch mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phát chưa được biết (xem các tác dụng ngoại ý) Như với các thuốc ức chế miễn địch khác, do có khả năng gÂy các thay đổi ác tính ở da, vi vậy phải hạn chế phơi nắng và tránh tia UV bằng cách mặc quần áo bảo vệ vả sử dụng kem chống nắng có yếu tố bảo vệ cao. Những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế miễn địch, bao gồm Ankvapraf thì có tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội (vi trùng, nắm, vi rut va don bào). Trong cá hiÿtay thì bệnh thận do nhiễm vi rút BK và bệnh não chất trắng đa ö tiễn triển có liên äquan. vi TáÐJC (PML). Những nhiễm trùng này thường liên quan tới tổng liều cao của thuốc ức chế miễn địch và có thể dẫn tới các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng hay nguy hiểm tới tính mạng, mà bác sỹ phải xem xét trong phần chân đoán phân biệt trên những bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch mà có tình trạng xấu đi trong chức năng thận hay có các triệu chứng thần kinh. Bệnh nhân được điều trị với tacrolimus được báo cáo có hình thành hội chứng bệnh não sau có phục hồi (Posterior Reversible Enchphalopathy Syndrom - PRES). Nếu bệnh nhân đang sử dụng tacrolimus có biểu hiện các triệu chứng PRES như đau đầu, thay đổi trạng thái thần kinh, động kinh, rối loạn thị giác, thì nên làm xét nghiệm hình ảnh (vi dy nhu MRI). Nếu có chân đoán PRES, thì phải kiểm soát huyết áp và động kinh thích hợp và ngưng ngay thuốc tacrolimus. Hầu hết các bệnh nhân hồi phục hoàn toàn sau khi thực hiện các biện pháp điều chỉnh thích hợp. Bất Sản Nguyên Hồng Cầu: Các trường hợp bất sản nguyên hồng cầu (PRCA) đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân điều trị với Tacrolimus. Tat cả các bệnh nhân đã báo cáo các yếu tố nguy cơ đổi với PRCA như nhiễm virus parvo B19, bệnh nền hay kết hợp dược phẩm liên quan téi PRCA, Dan số dic Không có nhiều kinh nghiệm trên những bệnh nhân không phải đa trắng và những bệnh nhân có tăng nguy cơ miễn dịch (ví dụ tái ghép, có bằng chứng của phản ứng kháng thé, PRA). Giảm liều có thể cần thiết trên những bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nặng (xem Liễu đùng và phương pháp dùng thuôc) Viên nang Advagraf chứa lactose. Những bệnh nhân có các bệnh ly di truyền hiểm như không dung nạp galactose, suy giảm chức năng men lactase, hoặc kém hấp thu glucose- galactose thi không nên dùng thuốc này. Mực in đùng để đóng dấu trên viên nang Advagraf có chứa soya lecithin. Ở những bệnh nhân bi qua man cảm với đậu phộng hay đậu nành, nguy cơ và mức độ của sự quá mẫn cảm phải được cân nhắc so với lợi ích khi dùng Advagraf. Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác Tacrolimus dùng đường toàn thân được chuyển hóa bởi CYP3A4 của gan. Cũng có bằng chứng của sự chuyển hóa ởđạ dày ruột bởi men CYP3A4 trong thành ruột. Sử dụng các thuốc đi kèm mà nó có ức chế hay cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng tới sự chuyển hóa của tacrolimus va vì vậy làm tăng hay giảm nồng độ tacrolimus trong máu. Theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu đục Nhuyền cáo khí sử dụng các thuốc đi kèm có khả năng thay đổi chuyển hóa CYP3A hay là "hưởng tới nỗng độ tacrolimus trong máu, và để điều chỉnh liễu tacrolimus thich hợp để`dủy ¢tì đông độ tacrolimus tương đương (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng và phần Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Những chải ức chế CYP3A4 có khả năng làm tang néng dG tacrolimus trong mau Về mặt lâm sảng những chất sau cho thấy làm tăng tacrolimus trong máu: các tương tác mạnh đã được quan sát thấy với các thudc khang ndém nhu ketoconazole, fluconazole, itraconazole và voriconazole, kháng sinh macrolide erythromycin hay thuốc ức chế protease HIV (ví dụ ritonavir), Str dung đi kèm những thuốc này có thể cân phải giảm liều tacrolimus trên hầu hết các bệnh nhân. Nghiên cứu được động học cho thấy rằng tăng nỗng độ trong máu chủ yếu là kết quả của tăng sinh khả dụng của tacrolimus đường uông dựa vào sự ức chế chuyển hóa ở đường tiêu hóa. Hiệu quả trên thanh thải ở gan thì ítđáng kế hơn. Các tương tác yếu hơn đã được quan sát thay 6 clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole va nefazodone. Trong thực nghiệm (i# vizo) thì các thuốc sau cho thấy có khả năng ức chế chuyển hóa đối với tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl) oleandomycin. Nước bưởi đã được báo cáo làm tăng néng d6 tacrolimus trong máu và vi vậy nên tránh dùng. Lansoprazole và ciclosporin có thể có khả năng ức chế sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 của tacrolimus va vi vay làm tăng nỗng độ tacrolimus trong máu toàn phản. Những tương tác khác có thể dẫn tới tăng nông a6 tacrolimus trong mau Tacrolimus gắn kết rất mạnh với protein huyết tương. Các tương tác có thể xảy ra với các hoạt chất khác mà được biết có ái tính cao với protein “huyết thanh cần phải được xem xét (ví dụ như NSAID, kháng đồng đường uống, hay các thuốc đái tháo đường đạng uễng). Những tương tác tiềm tàng khác mà có thể tăng nồng độ toàn thân của facrolimus bao gồm các thuốc tăng nhu động (ví dụ metoclopramide va cisapride), cimetidine va magnesium- aluminium-hydroxide. Các dẫn chất CYP3A4 có khả năng lam gidm néng dé tacrolimus trong mau VỀ mặt lâm sàng những thuốc sau đã cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong mau: Tương tác mạnh đã được quan sát thấy ở rifampicin, phenytoin, St. John’s Wort (Hypericum perƒoraium) mà có thể cần tăng liều tacrolimus ở hầu hết bệnh nhân. Những tương tác có ý nghĩa về mặt lâm sảng cũng được quan sát thấy với phenobarbital. Liều corticosteroid duy trì cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu. Prenisolone hay methylprednisolone liều cao sử dụng để điều trị thải ghép cấp có khả năng làm tăng hay giảm nông độ tacrolimus trong máu. Carbamazepin, metamizol và isoniazid có tiêm năng làm giảm nông độ tacrolimus. Tác đông của tacrolimus trên các thuốc khác Tacrolimus là một chất ức chế CYP3A4; vì vậy việc dùng kèm tacrolimus với các thuốc được biết là được chuyển hóa bởi CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của những thuốc này. Thời gian bán hủy của ciclosporin kéo dai khi str dung kém véi tacrolimus. Hơn nữa, tác dụng độc thận cộng hưởng/thêm vào có thể xảy ra. Đối với những lí do này, sử dụng kết hợp tacrolimus va ciclosporin không được khuyên cáo và việc theo đõi sát phải được thực hiện khi sử dụng tacrolimus cho những bệnh nhân mà có sử dụng ciclosporin trước đó (xem phan Liéu ding và phương pháp sử đụng và phần Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Tacrolimus cho thấy ting néng dé cha phenytoin trong mau. Tacrolimus c6 thể làm giảm độ thanh thải của các thuốc ngừa thai cógốe,steroid dẫn tới làm tăng nồng độ hormone, cần phải thận trọng đặc biệt khi quyết định chọn phon, pháp ngừa thai. Các biểu biết về tương tác giữa tacrolimus và statin thì còn bạn chế. Dữ liệu lâm sàng gợi ý rằng dược động học của nhóm statin thì phần lớn không thay đổi khi sử dụng chung với tacrolimus. Dữ liệu trên động vật cho thấy rằng tacrolimus có thể có làm giảm thanh thải và làm tăng thời gian bán hủy của pentobarbital va antipyrine. Các tượng tác khác dẫn tới các hiệu quả bất lợi trên lâm sàng Việc sử dụng đồng thời tacrolimus với các loại thuốc khác mà được biết là có ảnh hưởng độc thận hay độc thần kinh có thể làm tăng những tác động này (ví dụ như aminoglycoside, chất tre ché gyrase, vancomycin, cotrimoxazole, NSAID, ganeiclovir hoặc aciclovir). Tăng độc thận được quan sát thấy sau khi đùng amphotericin B và ibuprofen chung với tacrolimus. Vì điều trị tacrolimus có thể làm tăng kali máu, hoặc làm tăng mức kali máu cao đã có trước đó; vì vậy phải tránh ăn uông chât có nhiễu kali, hay các thuốc lợi tiêu giữ kali (ví dụ amiloride, triamterene, hay spironolactone) (xem phân Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dung). Các thuốc ức chế miễn dich có thể ảnh hưởng đến sự đáp ứng đối với chủng ngừa và việc chủng ngừa trong suốt thời gian điều trị với tacroimus có thể kém hiệu quả hơn. Nên tránh sử dụng các vắc xin sống giảm độc lực (xem phần Lưu ývà thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Phụ nữ có thai và cho con bú Sử dụng trong thai kỳ Dữ liệu trên người cho thấy rằng tacrolimus qua được hàng rào nhau thai. Những dữ liệu còn hạn chế từ những người nhận tạng phép cho thấy không có bằng chứng của tăng nguy cơ các tác dụng ngoại ýtrên tiến trình và kết quả thai kỳ khi được điều trị với tacrolimus so với các thuốc ức chế miễn “dịch khác. Tuy nhiên, các trường hợp sảy thai tự phát đã được báo cáo. Cho tới hiện nay, vẫn chưa có các dữ liệu dịch tễ nào khác có liên quan. Điều trị tacrolimus có thể được xem xét dùng ở những phụ nữ có thai, khi không có điều trị thay thế nào khác an toàn hơn và khi lợi ích nhiều hơn khả nang nguy co đối với bảo thai. Trong trường hợp có tiếp xúc thuốc trong từ cung, khuyến cáo cần theo dõi trẻ mới sinh về các tác dụng ngoại ýcó thê có của tacrolmus (nhất là tác động lên thận). Có nguy cơ sinh sớm (<3 tuần) (ti 18 66 trong 123 trường hợp, tương ứng 53.7%; tuy nhiên, các đữ liệu cho thấy rằng nhiều trẻ sơ sinh có cân nặng bình thường đối với tuổi thai của chúng) cũng như đối với tăng kali máu ở trẻ sơ sinh (ti lệ là 8trong 111 trẻ, tương ứng với 7.2%) tuy nhiên sau đó đã tự trở về mức bình thường. Ở chuột và thỏ, tacrolimus đã gây độc tính phôi thai ởnhững liều biểu hiện độc tính ởthú mẹ (xem phân đữ liệu an toàn tiên lâm sàng). Dùng thuốc trong thời kì cho con bú Các dữ liệu trên người cho thây răng tacrolimus được bài tiết qua sữa mẹ. Vì không thê loại trừ các tác dụng có hại đối với trẻ sơ sinh, người mẹ đang sử dụng thuốc Advagraf không nên cho con bú. Khả năng sinh sản Tác động tiêu cực của tacrolimus trên khả năng sinh sản ởgiống đực do làm giảm số lượng và sự đi chuyển của tính trùng đã được quan sát thấy ở chuột (xem phần các Dữ Liện An Toản Tian Lam Sang). Các Tác Động trên Khả Năng Lái Xe và Sử Dựng Máy Mác Tacrolimus có thé gây ra các rối loạn về thị giác Vàthận kinh. Các tac dung nay cé thể tăng hơn nếu sử dụng tacrolimus chung với rượu. 2/22 Không có nghiên cứu nào về tác động của tacrolilwusˆ {Avagraf) trên khả năng lái xc và sử dụng máy móc đã từng được thực hiện. Các tác dụng ngoại ý | a Hỗ sơ các tác dụng ngoại ý liên quan với việc dùng các thuốc ức chế miễn dịch thì thường khó thiết lập do bản chất của bệnh nên và việc dùng kèm nhiều thuốc khác. Những tác dụng ngoại ýdo thuốc thường được báo cáo nhất (xây ra > 10% bệnh nhân) là run,
suy thận, các tình trạng tăng đường huyết, đái tháo đường, tăng kali máu, nhiễm trùng, tăng
huyết áp và mắt ngủ.
Tần suất của các tác dụng ngoại ý được định nghĩa như Sau: rất thường gặp (1/10); thường
gap (21/100 va <1/10); ít gặp (> 1/1000 và <1/190); hiểm gặp (> 1/10000 và <1/1000); rất hiểm gặp (<1/10000), không rõ tân suât (không thê ước tính từ những số liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tân suat, các tác dụng ngoại y được trình bảy theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Các rối loạn về hệ tìm mạch Thường gặp: bệnh động mạch vành thiếu máu cục bộ, nhịp tim nhanh it gap: suy tim, loan nhip thất và ngưng tim, loạn nhịp trên thất, bệnh ly co tim, ECG bat thường, phì đại thất, hồi hộp đánh trắng ngực, khám thực thể nhịp tim và mạch có bất thường Hiếm gặp: — tràn dịch màng ngoài tim Rất hiếm gặp: siêu âm tìm có bất thường Các rối loạn hệ thắng máu và bạch huyết Thường gập: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, phân tích tế bào hồng cầu bất thường, bệnh bạch cầu it gap: bénh ly về đông máu, giảm toàn bộ các loại bạch cầu, giảm bạch cầu trung, tính, phân tích máu chảy máu đông có bất thường Hiểm gặp: xuất huyết giảm tiểu cần, giảm prothrombin Không rõ: bất sản nguyên hồng cầu, tiêu bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết. Các rối loạn hệ thần kinh Rất thường gặp: đau đầu, run Thường gặp: rối loạn hệ thần kinh động kinh, rồi loạn về nhận thức, bénH than kinh ngoai vi, chóng mặt, dị cảm và loạn cảm, giảm kha nang viết A Ít gặp: bệnh lý ởnão, xuất huyết hệ thần kinh trung ương vai biến mạch máu não, hôn mê, bât thường về lời nói và ngôn ngữ, liệt và liệt nhẹ, giảm trí nhớ Hiém gap: tang truong luc co Rất hiém gặp: nhược cơ Các rỗi loạn ởmat Thường gặp: rối loạn thị giác, nhìn mờ, sợ ánh sáng Ít gặp: đục thủy tỉnh thể Hiếm gặp: mù Các rối loạn ởtai và ông tai Thường gặp: 0tai it gap: giảm thính lực Hiểm gặp: điếc dẪn truyền Rất hiểm gặp: điếc Các rối loạn ởhệ hô hấp, lồng ngực và trung thất Thường gặp: bệnh nhu mô phổi, khó thở, tràn địch màng phổi, ho, viêm họng, phù nề và viêm mũi Ít gặp: suy hô hấp, bệnh đường hô hap, hen Hiém gap: hội chứng suy hô hấp cấp Các rối loạn hệ tiêu hóa RẤt thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn Thường gặp: các triệu chứng cơ năng và thực thể đạ đày ruột, nôn, đau bụng và đạ dày ruột, tình trạng viêm dạ đày ruột, xuất huyết đạ đày ruột, loét và thủng đạ đày ruột, báng bụng, viêm và loét niêm mạc miệng, táo bón, các triệu chứng cơ năng và thực thể của khó tiêu, đầy hơi, cảm giác căng tức ởbụng, phân lỏng Ít gặp: viêm tụy cấp và mạn, viêm phúc mạc, amylase máu tăng, liệt ruột, bệnh trào ngược đạ đảy thực quản, chậm làm trống đạ đày Hiểm gặp: nang giả tụy, bán tắc ruột Các rối loạn thận và tiết niệu Rất thường gặp: suy thận Thường gặp: suy thận, suy thận cấp, bệnh thận nhiễm độc, hoại tử ống thận, bất thường tiết niệu, thiểu niệu, triệu chứng bàng quang và niệu đạo Ít gặp: hội chứng tán huyết do ure mán cao, vô niệu Rất hiểm gặp: bệnh cầu thận, xuất huyết bàng quang Các rối loạn về đa và mô dưới da Thường gập: nổi mẫn, ngứa, rụng tóc, mụn, tăng tiết mỗ hôi Ít gặp: viêm đà nhạy cảm ánh sáng Hiểm gặp: hoại từ thitdng bi denhiém déc (Hội chứng Lyell) Rất hiểm gặp: hội ee Johnson Các rối loạn cơ xương và mô liên kết Thường gặp: đau khớp, đau lưng, vọp bẻ, đau trong chí it gap: bệnh ởkhớp 5 he Ae ge Các rồi loạn về nội tiết Hiếm gặp: chứng rậm lông Các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng Rất thường gặp: đái tháo đường, tình trạng tăng đường huyết, tăng kali máu Thường gặp: chán ăn, toan chuyển hóa, các bất thường về điện giải khác, hạ natri máu, quá tải dich, tang acid uric mau, giam magne mau, gidam kali mau, giảm canxi máu, giảm ngon miệng, tăng cholesterol máu, tăng lipid mau, tăng triglycerid máu, giảm phosphat máu Ít gặp: mắt nước, giảm đường huyết, giảm protein trong máu, tăng phosphat máu Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng Như đã được biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn địch mạnh khác, các bệnh nhân dùng tacrolimus thường có tang nguy cơ bị nhiễm khuẩn (siêu vi khuân, vỉ khuân, nam, sinh vật đơn bào). Tình trạng nhiễm khuẩn có trước khi ding thuốc có thể bị nặng hơn. Cả nhiễm khuẩn toàn thân và tại chỗ đều có thê xảy ra.Những trường hợp bệnh câu thận có liên quan virus BK, cũng như bệnh não chât trắng daé tién triên (PML), đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế miễn địch, kể cả Advagraf. Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng của thủ thuật Thường gặp: loạn chức năng tạng ghép chính Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bảo chế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo đài một cách không cần thận, không chủ đích hay không được giám sát, đã từng xảy ra. Một số trường hợp thải ghép do các sai lầm này đã từng được báo cáo (các dữ liệu hiện có không đủ để ước lượng tần suất). Tân sinh lành tính, ác tính và không phân định được Những bệnh nhân dùng tacrolimus thì tăng nguy cơ phát triển các tân sinh ác tính. Các tân sinh lành tính cũng như ác tính bao gồm bệnh tăng sinh lympho do EBV và bệnh ác tính ởda đã được báo cáo với các trường hợp điều trị tacrolimus. Các rôi loạn về mạch máu Rất thường gặp: tăng huyết áp Thường gặp: tác dụng huyết khối thuyên tắc và thiếu má giảm huyết áp do mạch máu, xuât huyết, bệnh mạch máu ngoại biên Ít gặp: thuyên tắc tĩnh mạch sâu ở chi, sốc, nhồi máu Các rôi loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm truyền Thường gặp: sốt, đau và khó chịu, tình trạng suy nhược, phù, rối loạn trong cảm nhận về thân nhiệt, alkaline phosphatase máu tăng, tăng cân Ít gặp: giảm cân, bệnh giống như cúm, lactate dehydrogenase máu tăng, cảm giác căng thắng thần kinh, cảm thấy bất thường, suy đa cơ quan, cảm giác chẹn ở ngực, không thích nghỉ với nhiệt độ thay đổi Hiêm gặp: té ngã, loét, tức ngực, giảm vận động, tăng mô mỡ Các rôi loạn hệ miễn dịch Các phản ứng dị ứng và dạng phản vệ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tacrolimus (xem phần “Các lưu ýđặc biệt và thận trọng khi sử dụng”). Các rôi loạn về gan mật Rất thường gặp: xét nghiệm chức năng gan bất thường Thường gặp: bệnh ống mật, tổn thương tế bào gan và viêm gan, tắc mật và vàng da Hiểm gặp: bệnh gan tắc tĩnh mạch, thuyên tắc động mạch gan Rất hiếm gặp: suy gan Các rối loạn hệ sinh sản và vú It gap: rối loạn kinh nguyệt và chảy máu tử cung Các rối loạn tâm thần Rất thường gặp: mắt ngủ Thường gặp: lẫn lộn và rôi loạn khả năng định hướng, tram cảm, triệu chứng lo âu, hoang tưởng, bệnh tâm thân, giảm khí sắc, bệnh khí sắc và rôi loạn khí sac, ác mộng It gap: bénh loan than 12 Quá liều Kinh nghiệm về quá liều còn hạn chế. Nhiều trường hợp quá liều với tacrolimus đo vô ý đã được báo cáo; các triệu chứng bao gồm run, đau đầu, buồn nôn và nôn, nhiễm trùng, nổi mè đay, ngủ gà và tăng nồng độ của urea nitrogen máu, creatinine và alanine aminotransferase huyết thanh. Không có thuốc đối pháp hỗ trợ chung và Wiš Do có trọng lượng p protein huyết tương cáo, dự đoán rằng tacrolimus sẽkhông thê thâm phân. Ở vài trường hợp bệnh nhân có nông độ thuốc huyết tương rất cao, lọc máu đã có hiệu quả làm giảm nông độ độc tính. Nếu nhiễm độc qua đường uông, rửa dạ dày và/hoặc dùng chất hấp thụ (như than hoạt tính) có thé giúp ích, nếu được xử trí sớm sau khi uống quá liều. đặc hiệu cho tacrolimus. Nếu xảy ra quá liều, nên áp dụng các biện ĐẶC TÍNH DƯỢC LÍ Tính chất dược lực học S; Nhóm dược ly diéu tri: Uc ché mién dich, tre ché calcineurin ,ma ATC: LO4AD02 Cơ chế tác động Ở mức độ phân tử, những tác động của tacrolimus có vẻ có qua trung gian gắn vào một protein nội bảo (FKBPI2) nhờ đó tích tụ thuốc trong nội bào. Phức hợp FKBP12-tacrolimus gắn kết chuyên biệt và cạnh tranh vào calcineurin và ức chế chất này, dẫn đến ức chế các đường dẫn truyền tín hiệu tế bào T có phụ thuộc calcium, vì vậy ngăn chặn sự sao chép một bộ cytokin gen nhất định. Tacrolimus là một thuốc ức chế miễn dịch có hiệu lực cao và đã chứng tỏ hoạt tính trong cả các thử nghiệm in vitro va in vivo. Đặc biệt là, tacrolimus ức chế hình thành các tế bào lympho độc tế bào, mà chịu trách nhiệm chính cho sự thải ghép. Tacrolimus ức chế sự hoạt hóa tế bào T và ức chế sự tăng sinh tế bào B có phụ thuộc tế bảo T giúp đỡ (T-helper-cell dependent B-cell proliferation), cũng như sự hình thành các lymphokine (nhu interleukin-2, -3, và y-interferon) và biểu hiện thụ thể interleukin-2. Các kết quả từ những thử nghiêm lâm sảng được thực hiện với tacrolimus Advagraf ngày uống môt lần Ghép gan Hiệu quả và tính an toàn của Advagraf và Prograf, cả hai đều có kết hợp với cortieosteroid, đã được so sánh trong 471 người nhận gan ghép mới (đe novo). Tần suất sinh thiết xác định có thải ghép cấp tính trong vòng 24 tuần sau ghép là 32.6% trong nhóm Advagraf (N=237) và 29.3% trong nhóm Prograf (N=234). Sự khác biệt điều trị (Advagraf — Prograf?) là 3.3% (khoảng tin cậy 95% [-5.7%, 12.3%]). Tỉ lệ số bệnh nhân còn sống ở thời điểm 12 tháng là 89.2% đối với Advagraf và 90.8% đối với Prograf; có 25 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong (14 nữ, 11 nam) và có 24 bệnh nhân tử vong trong nhóm Prograf (Š nữ, I9 nam). Tạng ghép còn sống sau 12 tháng là 85.3% đối với Advagraf và 85.6% đối với Prograf. Ghép thân Hiệu quả và tính an toàn của Advagraf và Prograf, cả hai đều có kết hợp với mycophenolate mofetil (MMEF) và corticosteroid, đã được so sánh trên 667 bệnh nhân ghép thận mới (4e novo). Tần suất thải ghép cấp tính có xác định bằng sinh thiết trong vòng 24 tuần sau ghép là 18.6% trong nhóm Advagraf (N=331) và 14.9% trong nhóm Prograf (N=336). Sự khác biệt điều trị (Advagraf — Prograf) là 3.8% (khoảng tin cậy 95% [-2.1%, 9.6%]). Tần suất bệnh nhân còn sống ởthời điểm 12 tháng là 96.9% đối với Advagraf và 97.5% đối với Prograf; có 10 bệnh nhân trong nhóm Advagraf tử vong (3 nữ, 7nam) và có 8bệnh nhân tử vong trong 13 nhóm Prograf (3 nữ, 5 nam). Mô ghép còn sống ở thời điểm 12 tháng là 91.5% đối với Advagraf và 92.8% đôi với Prograf. Hiệu quả và tính an toàn của Prograf, ciclosporin và Advagraf, tẤt cả đều có kết hợp với dẫn xuất kháng thể basiliximab, MMF và corticosteroid, được so sánh trong 638 người được ghép thận mới (đe navo). TÌ lệ điều trị không hiệu quả ở 12 tháng (được định nghĩa là tử vong, mất tạng ghép, thải ghép cấp tính được xác định băng sinh thiết, hay mắt theo đõi )là 14.0% trong nhóm Advagraf (N=214), 15.1% trong nhóm Prograf (N=212) và 17% trong nhóm ci¢losporin ¬ 212). Sự khác biệt điều trị là -3.0% (Advagraf ciclosporin) (khoảng tin cây 95. 2% [-9.9%, 4.0%]) đối với Advagraf so với ciclosporin va -1.9% (Prograf cielosporin)YRoảnls 1in cậy 95.2% [-8.9%, 5.2%]) đối với Prograf so với ciclosporin. Tỉ lệ bệnh nhân tòềgông ¿ở thời điểm 12 tháng là 98.6% đối với Advagraf, 95.7% đổi với Prograf và TREY đối với ciclosporin; trong nhánh Advagraf có 3 bệnh nhân tử vong (tất cả đều là nam), trong nhánh Prograf có 10 bệnh nhân tử vong (3 nữ, 7 nam) và trong nhánh ciclosporin có 6bệnh nhân tử vong (3 nữ, 3 nam). Tỉ lệ tạng ghép còn sống ở thời điểm 12 tháng là 96.7% đối với Advagraf, 92.9% déi vai Prograf và 95.7% đối với ciclisporin. Hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của viện nang Prograf dùng ngày hai lần trên những người được ghép tang lần dau Trong những nghiên cứu tiền cứu Prograf đường uống được khảo sát như là thuốc ức chế miễn dịch chính trong xấp xi 175 bệnh nhân được phép phổi, 475 bệnh nhân ghép tụy và 630 bệnh nhân được ghép ruột. Nhìn chung, đữ liệu về tính an toàn của thuốc Prograf uỗng trong những nghiên cứu đã được xuất bản này cho thấy kết quả tương tự như những kết quả đã được báo cáo ở những nghiên cứu lớn với Prograf được sử dụng như điều trị chủ yếu ở ghép gan, thận và tìm. Các kết quả hiệu quả của những nghiên cứu lớn nhất trong mỗi chỉ định được tốm tắt ởdưới đây. Ghép phổi Phân tích giữa kỳ của một nghiên cứn đa trung tâm gần đây sử dụng Prograf uống đã thảo luận 110 bệnh nhân đã được phân bế ngẫu nhiên với tỉ lệ 1: 1dùng hoặc tacrolimus hoặc ciclosporin. Tacrolimus dugc bat dau bang tru tĩnh mạch liên tục với liều 0,01 tới 0,03 mg/kg/ngày và tacrolimus uống được dùng với liều 0,05 tới 0,3 mg/kg/ngày. Tỉ lệ thấp hơn của những giai đoạn thải ghép cấp đối với những bệnh nhân điều trị với tacrolimus so với ciclosporin (11,5% so với 22,69) và tần suất thấp hơn về thải ghép mạn tính, hội chứng viêm phế quản tắc nghẽn (2,86% so với 8,57%), được báo cáo trong năm đầu tiên sau khi ghép. Tỉ lệ bệnh nhân còn sống ởthời điểm một năm là 80,8% ở nhóm tacrolimus và 83% trong nhóm ciclosporin. Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác bao gồm 66 bệnh nhân điều trị với tacrolimus so với 67 bệnh nhân sử dụng eielosporin. Tacrolimus duoc bat dau bang truyền tĩnh mạch liên tục với liễu 0,025 mg/kg/ngày và tacrolimus uống được sử đụng với một liều 0,15 mg/kg/ngày với những lần điều chỉnh liều tiếp theo để đạt mục tiêu nồng độ đáy 10 téi 20 ng/ml. Ty lệ bệnh nhân còn sống ởthời điểm 1năm là 83% ở nhóm tacrolimus và 71% ở nhóm ciclosporin, tỉ lệ còn sống ở thời điểm 2 năm là lần lượt là 76% và 66%. Các đợt thải ghép cấp đối với mỗi 100 ngày điều trị bệnh nhân (patient-days) ít hơn về số lượng trong nhóm tacrolimus (0,85 đợp so với nhóm ciclosporin (1,09 dot). Viém phế quản tắc nghẽn (obliterative bronchiolitis) tang trong 21,7% số bệnh nhân trong nhém tacrolimus so v6i 38% bệnh nhân trong nhóm cielosporin (p = 0.025). Nhiéu bệnh nhân được điều trị với ciclosporin (n=13) phải chuyển qua tacrolimus hon so với số bệnh nhân được điều trị tacrolimus phải chuyên qua ciclosporin (n=2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoraeie Surg 1995;60:580). Trong một nghiên cứu bổ sung ở hai trung tâm, 26 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào nhém tacrolimus so với 24 bệnh nhân vào nhóm cielosporin. Tacrolimus được bắt đầu truyền 14 tĩnh mạch liên tục với liều 0,05 mg/kg/ngày và tacrolimus uống được sử dụng với liều 0,1 đến 0.3 mg/kg/ngày với những lần điều chỉnh liều tiếp theo dé đạt mục tiêu nồng độ đáy từ 12 tới 15 ng/ml. Ti lệ bệnh nhân còn sống ởthời điểm một năm là 73,1% trong nhóm tacrolimus so với 79,2% trong nhóm ciclosporin. Tỉ lệ không bị thải ghép cấp thì cao hơn trong nhóm tacrolimus ở thời điểm 6 tháng (57,7% so với 45,8%) và tại một năm sau ghép phổi (50% so với 33,3%). Ba nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ sống còn tương tự nhau. Tỉ lệ thải ghép cấp thì có số lượng thấp hơn khi điều trị với tacrolimus trong cả ba nghiên cứu và có một nghiên cứu đã báo cáo có một tỉ lệ thấp hơn đáng kể của hội chứng viêm phế quản tắc nghẽn khi điểu trị với tacrolimus. Ghép tuy Một nghiên cứu đa trung tâm sử dụng thuốc tống Prograf đã tuyển chọn 205 bệnh nhân trải qua ghép đồng thời tụy-thận được phân bố ngẫu nhiến vào nhóm tacrolimus (n=103) hoặc ciclosporin (n=102). Liều uống ban đầu theo dé cương quy định cho tacrolimus là 0,2 mg/kg/ngày với những điều chỉnh liều sau đó đề đặt lìằu| đáy mạc tiêu là 8tdi 15 ng/ml vao ngày 5và 5tới 10 ng/ml sau tháng 6. Tỉ lệ tụy cò |sống ở :nam dau tiên cao hơn đáng kế ở nhóm tacrolimus: 91,3% so với 74,5% ởnhóm ciclosporin (p < 0.0005), trong khi đó tỉ lệ thận còn sống thì tương tự ở cả hai nhóm. Có tổng số 34 bệnh nhân được chuyển điều trị từ ciclosporin sang tacrolimus, trong khi chỉ có 6 bệnh nhân ởnhóm tacrolimus phải chuyển qua điều trị kia (ciclosporin). Ghép ruột Những kinh nghiệm lâm sàng đã được xuất bản từ nghiên cứu đơn trung tâm về sử dụng Prograf đường uống là điều trị chính sau ghép ruột cho thấy rằng tỉ lệ sống còn của 155 bệnh nhân (65 chỉ ghép ruột, 75 ghép gan và ruột, và 25 ghép nhiều tạng) điều trị với tacrolimus và prednisone là 75% ở năm đầu tiên, 54% ở 5năm và 42% ở 10 năm. Trong những năm đầu liều uống ban đầu của tacrolimus là 0,3 mg/kg/ngày. Các kết quả đã cải thiện liên tục với kinh nghiệm tăng dần qua thời gian 1] nam. Nhiều tiên bộ mới, như kĩ thuật đê phát hiện sớm đối với nhiễm virus Epstein-Bar (EBV) và CMV, tăng tủy xương, sử dụng kèm thuốc đacliznmab đối vận interleukin-2, liều tacrolimus khởi đầu thấp hơn với nồng độ đáy mục tiêu là 10 téi 15 ng/ml, và gần đây nhất là chiếu xạ tạng ghép đã được xem xét để góp phản vào cải thiện những kết quả trong chỉ định nảy theo thời gian. Những đặc tính Dược động học Sự hấp thu Ở người tacrolimus đã cho thấy có thể được hấp thu qua ống tiêu hóa đạ day rudt. Tacrolimus$ /9, đưa vào thường được hap thu nhanh chóng. Advagraf la dang bao ché phóng thích kéo đài” của tacrolimus cho két quả mở rộng thêm dữ liệu hấp thu bằng đường uống với thời giar trung bình để đạt nỗng độ tối đa trong máu (Cmax) xắp xỉ khoảng 2giờ (tmax). Sự hấp thu thay đổi và sinh khả dụng đường uống trung bình của tacrolimus (được khảo sát ở dạng bào chế Prograf) trong ngưỡng 20-25% (ngưỡng từng cá nhân người trưởng thành từ 6%-43%). Sinh khả dụng đường uống của Advagraf giảm khi uống sau bữa ăn. Cả tỉ lệ và mức độ của sự hấp thu của Advagraf đêu giảm khi sử dụng chung với thức ăn. Mật tiết ra không tác động đến sự hấp thu của tacrolimus và vì vậy điều trị với Advagraf có thể bắt đầu bằng đường uống. Một mối tương quan đáng kể tồn tại giữa AUC và nằng độ đáy trong máu toàn phần ở giai đoạn ổn định đối với Advagraf. Vì vậy theo đối nồng độ đáy trong máu toàn phần có thể cho ước lượng tốt của nồng độ thuốc toàn thân. tieˆ©`ant une Phan bo Ở người, sự phân bố của tacrolimus sau tiêm truyền tĩnh mạch có thể được mô tả bằng hai pha. Trong vòng tuần hoan toan than, tacrolimus gan két chat vao hong cầu do vậy có tỉ lệ phân bố xấp xỉ 20:1 của nồng độ thuốc trong máu toàn phan/huyét tuong. Trong huyết |tương, tacrolimus gắn kết cao (> 98.8%) với các protein huyết tương, chủ yéu 1a albumin va a-1-acid
glycoprotein.
Tacrolimus duge phan bố rộng khắp trong cơ thể. Thẻ tích phân bố tron nđịnh
dựa trên nồng độ huyết tương xấp xi 1300 1(ở người khỏe mạnh). Các dữliệu ửng dựa
trên máu toàn phần trung bình là 47,61.
Chuyển hỏa
Tacrolimus được chuyển hóa nhiều ở gan, chủ yếu bởi cytochrome P450-3A4. Tacrolimus
còn được chuyển hóa đáng kể ởtrong thành ruột. Có nhiều chất chuyển hóa đã được xác định.
Chỉ có một trong số các chất này cho thấy có hoạt tính ức chế miễn dịch ¿z vitro tuong tu
tacrolimus. Những chất chuyển hóa khác chỉ có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu hoặc không
có. Trong hệ thống tuần hoàn chỉ có một trong số các chất chuyển hóa bất hoạt hiện diện ở
các nồng độ thấp. Vì vậy, các chất chuyển hóa không góp phần vào hoạt tính dược lí của
tacrolimus.
Thải trừ
Tacrolimus là một chất có độ thanh thải kém. Ở người khỏe mạnh, độ thanh thải toàn thân
trung bình được ước tính từ các nồng độ trong máu toàn phần la 2,25 I/giờ. Ở bệnh nhân
trưởng thành ghép gan, thận hay tim, thì có giá trị thanh thải lần lượt được quan sát lần lượt là
4,] l/giờ, 6,7 l/giờ và 3,9l/giờ. Các yếu tố như nồng độ haematocrit hay protein thấp, kết quả
là làm tăng tỉ lệ tacrolimus không gắn kết, hay tăng chuyển hóa khởi phát bởi corticosteroid,
được xem là chịu trách nhiệm cho tỉlệ thanh thải cao hơn của thuốc được thấy sau ghép tạng.
Thời gian bán hủy của tacrolimus kéo dài và thay đôi. Ở người khỏe mạnh, thời gian bán hủy
trung bình trong máu toàn phần xấp xỉ 43 giờ.
Sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch và đường uống tacrolimus có đánh dấu đồng vị 14C, đa
số hoạt tính phóng xạ được thải trừ trong phân. Khoảng 2% hoạt tính phóng xạ thải trừ trong
nước tiểu íthơn 1% tacrolimus ởdạng không đổi được phát hiện trong nước tiêu và phân, cho
thấy rằng tacrolimus được chuyển hóa hầu như hoàn toàn trước khi thải trừ: mật là đường thải
trừ chính.
.Dữ Liệu An Toàn Tiền Lam Sang
“ “Thận và tụy là những cơ quan chính bị tác động trong các nghiên cứu độc tính được thực hiện
>_ trên chuột và khi đầu chó. Ở chuột, tacrolimus gây tác động độc tính trên hệ thần kinh và mắt.
Tác động độc tính trên tim có thể hồi phục được quan sát thấy ở thỏ sau khi sử dụng
tacrolimus đường tĩnh mạch.
Độc tính phôi thai được thấy ở chuột và thỏ và được giới hạn đến các liều vì có thể gây độc
tính đáng kể trên động vật mang thai. Ở chuột, chức năng sinh sản ở chuột cái gồm cả khả
năng sinh đẻ bị rỗi loạn tại liều độc và con sinh ra bị giảm cân, ảnh hưởng tới khả năng phát
triển và lớn lên.
Tác dụng có hại của tacrolimus trên khả năng sinh sản của chuột đực được thể hiện qua giảm
số lượng và khả năng đi chuyên của tỉnh trùng.
NHUNG DAC TINH RIENG CUA THUOC
Danh Sách Thành Phần Tá Dược
Viên nang chứa
Hypromellose
Ethylcellulose

Lactose monohydrate
Magnesium stearate.
Vo vién nang
Titanium dioxide (E 171)
Yellow iron oxide (E 172)
Red iron oxide (E 172)
Sodium laurilsulfate
Gelatin.
Mực in trên thuốc (Opacode S-1-15083)
Shellac
Lecithin (soya)
Simeticone
Red iron oxide (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
Tính Tương Kị , ;
Tacrolimus tương kị với PVC (polyvinylchloride). ông, xi lanh và các dụng cụ khác dùng để
chuân bị huyện dịch của viên nang Advagraf không được chứa PVC.
Thời Hạn Sử Dụng
3năm kê từ ngày sản âuât.
1năm sau khi mở bao
ob an Thận trọng đặc biét ¢ ý ;
Bao quan 6nhiét dé khang’ qua 30°C. Tranh am.
Dé xa tam tay tré em.

Bản chất và chất chứa bên trong bao bì
Vi nhôm PVC/PVDC trong suốt được gói trong một bao nhôm với chất hút ẩm, chứa 10 viên
nang trong một vi.
Quy cách đóng gói: Hộp chứa 5vỉ, mỗi vỉ chứa 10 viên nang cứng phóng thích kéo dài.
Hướng Dẫn Sử Dụng, Xử trí và Hủy thuốc
Không có yêu câu đặc biệt.
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của thấy thuốc.
Không dùng thuốc vượt quá hạn dùng ghỉ trên bao bì đóng gói
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.
Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ.
Sản xuất bởi: Astellas Ireland Co., Ltd, ⁄⁄⁄
Killorglin, Co. Kerry, Ai- len
PHO CUC TRUONG
Neouyén Vin Chane
17