Thuốc Actemra: thành phần, liều dùng

PREPRESS -INFORMIATION PREPRESS -ROCHE BASEL CUSTOMER

Format 53 x 53 x 75 mm Control Proof New Proof Corrections
Register Nr. 10.162 Date:………………………. Date:………………………. Date:……………………….
NP 1712
12.09.2010 13:39:17 ViSâ:……………….. se VlSA:……………..c.S.ec VlSâ:………………. si. Ă.
Grundschrift 8 Punkt OK for Printing Control File OK for Printing
Date:………………………. Date:………………………. Date:……………………….
ViSA:…………………….cĂ. ViSa:………………………. ViSA:……………………….
10124312 FE 10124312 FE FILM 1VON 4 FILM 2VON 4 FILM 3VON 4 Pantone Black PMS 300 PMS 513 13.09.10 13.09.10 13.09.10
(

For i.v. use after dilution Medicine: keep out ofreach o Shih
insert
Keep the container inthe outer carton inorder toprotect from light
=
BA
Made for F.Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland by Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd,
lưu
eT
`
AAT
(Ou

|
Ế+
BỘ
Y
T
QUANL~
CỤC
Ý
DƯỢC
Utsunomiya-city, Japan

stey HA
@osage and administration: see-nackage.
Store between 2°C -8°C, do not freeze.
10124312 FE

}

mai :
¬
a 8
[|

temra?
mg/ml
ocilizumab
” 1 vial of 10 mi of concentrate for solution for
infusion
10124312FE11111712

1vial contains 200 mg tocilizumab, polysorbate 80, sucrose, disodium phosphate dodecahydrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate and water for injections.
7 IAIN
1Igchứa 200mgtocilizumab Hộp có1lg.mỗ:lọcó 10 ml chất côđặcđểphadung dịch truyềnTruyền tĩnh mạch saukhiphaloãng Bàoquản ởnhiệt độ2-8°C Không được làmđông lạnh thuốc Giữthuốc trong hộpgiầyđẻtránh ánhsáng NSX, HD.sé16SX:xem phdn MFD, EXP, Batch No¡ntrên baoblNgày sảnxuất vàngày hếthạn1angay 01cuathang $4dana ky:VN- Nhà nhập khâu: Sản xuat choFHoffmann-La Roche Ltd., Basel, Thuy S¥bdi Chugal Pharma Manufacturing Co., Ltd 16-3, Kiyohara Kogyodanchi, Utsunamiya-city Tochigi, Nhgt Ban
Đóng góibởiFHoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Thuy

SyCácthangs hixem trong tờhướng dẫnsửdụng he LA
7 — =~,
ff PH 16DAI meh

“EXP
(Batch No)
Nguyễn Thị Minh Tt “ac

Control Proof New Proof Corrections Format 90 x 30 mm
Register Nr. 10.109 Date:………………………… Date:………………………. Date:…………………..oộ¿
NP 9658
04.09.2008 11:52:42 ViSA:…………………ccexe. Visa:………………………. ViSA:……………….à ti ei
Grundschrift 6 Punkt
OK for Printing Control File OK for Printing
Dafe:……………………. Date:……………………..c. Date:………………………..
ViSA:…………… Xe. ViSA:……………….. cà… VÌ5â:……………c..ei.e
10096267 FE 10096267 FE 10096267 FE 1006297 F£ FILM 1VON 4 FILM 2VON 4 FILM 3VON 4 FILM 4VON 4 Schwarz Blau PMS 300 Violett PMS 513 Gelb PMS 109 04.09.08 04.09.08 04.09.08 004 0@ f@

Actemra’® 20 mg/ml Concentrate for solution for infusion Tocilizumab
For i.v.use after dilution
10096267
FEnecz
F.Hoffmann-La Roche Basel, Switzerland ; a byChugai Pharma Hof ý, Manufacturing Co., tt‡ rf Utsunomiya-city, Japana
Made for Yfa / `

Nguyễn Thị Minh Thảo

ACTEMRA® ASA / eo _%
Tocilizumab
1. MÔ TẢ
1.1 Nhóm Điều trị /Dược Lí
Actemra là kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ờngười được nhân hoá tái tổ hợp làthành phần của
phân nhém globulin mién dich (Ig) IgG).
ATC code: L04AC07
1.2 Dạng Trình Bày
Chất cô đặc pha dung dịch truyền.
1.3 Đường dùng
Truyền tĩnh mạch. _
1.4 Sản phẩm vô trùng/ có hoạt tính phóng xạ
Sản phẩm vô trùng.
4.5 Thành phần định tính và định lượng
Hoạt Chất: Tocilizumab.
Actemra là chất lỏng trong đến trắng đục, không mau đến vàng nhạt, đóng trong lọ liều đơn, không chất bảo quản,
không chất gây sốt.
Actemra được cung cấp trong ống 10 ml và 20 ml dung dịch tiêm chứa 4ml, 10m] hoặc 20m] Actemra (20mg/ml).
Ta duoc: Polysorbate 80, sucrose, disodium phosphate dodecahydrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate va
nước pha tiêm.
2. ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG Ye
2.1 Chỉ định điều trị
Actemra, phối hợp với Methotrexate (MTX), được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) tiến
triển từ trung bình đến nặng ởbệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với điều trị
trước đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp điều trị cơ bản bệnh (DMARDs) hoac chat chéng yéu t6
hoại tử khối u(TNF). Ở những bệnh nhân này, Actemra có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không dung
nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MT%X là không phù hợp.
2.2 Liều lượng và cách dùng
Hướng dẫn chưng
Liều khuyến cáo của Actemra cho bệnh nhân trưởng thành là §mg/kg dùng mỗi 4tuần bằng cách truyền tĩnh mạch.
Actemra có thể được dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX và/hoặc DMARDs khác.
Nên pha loãng actemra trong 100 ml dung dịch NaCl 0,9% vô trùng dùng kỹ thuật vô khuẩn bởi nhân viên ytế (xem
phần 4.2 Hướng dẫn đặc biệt khi sử dụng, thao tác, thải bỏ).
Actemra được khuyến cáo truyền tĩnh mạch trong một giờ trở lên.
2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Acfemra ởtrẻ em chưa được xác lập.
Người già: Ö những bệnh nhân lớn tuổi không cần chỉnh liều.
1

Sưy thận: Không cần chỉnh liều ởnhững bệnh nhân suy thận (xem phần 3.2.3 Dược động học ởdân số đặc biệt).
Swy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Actemra chưa được nghiên cứu ởbệnh nhân suy gan (xem phần 2.3.1 Cảnh báo
và thận trọng chung).
2.3 Cảnh báo và thận trọng
2.3.1 Cảnh báo và thận trọng chung
Nhiễm trùng
Không nên khởi đầu điều trị Actemra ởnhững bệnh nhân nhiễm trùng tiến triển. Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng
nên tạm ngừng truyền Actemra cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát. Các bác sĩđiều trị nên thận trọng
khi cân nhắc sử dụng Actemra ởbệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái phát hoặc những điều kiện sẵn có (như viêm túi
thừa, đái tháo đường) có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng.
Khuyến cáo theo déi chat để phát hiện kịp thời nhiễm trùng nặng ởnhững bệnh nhân bị RA từ trung bình đến nặng
điều trị với các thuốc sinh học vì các đấu hiệu và triệu chứng của viêm cấp có thể được giảm bớt, liên quan đến sự ức
chế của phản ứng giai đoạn cấp. Nên hướng dẫn bệnh nhân lập tức liên hệ với bác sĩ điều trị khi có bất kỳ dấu hiệu
nào cho thấy nhiễm trùng xuất hiện để đảm bảo đánh giá nhanh chóng và điều trị thích hợp.
Tiêm chứng
Không nên dùng vắc xin sống và bất hoạt đồng thời với Actemra vì tính an toàn lâm sàng chưa được xác lập.
Hiện tại chưa có dữ liệu việc truyền nhiễm thứ phát từ người được tiêm vắc xin sống cho bệnh nhân điều trị bằng
Actemra.
Phản ứng quá mẫn
Phản ứng quá mẫn nặng đã được báo cáo là có liên quan đến truyền Actemra ở0,3% bệnh nhân (xem phần 2.6.1 Các
tác dụng ngoại ý, Thử nghiệm lâm sàng). Nên có sẵn điều trị thích hợp để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có
phản ứng phản vệ trong quá trình dùng Actemra. q
Bệnh gan tiển triển và su? gan Ve j
Điều trị với Actemra đặc biệt khi dùng đồng thời với MT%, có thể kết hop voi tang transaminases gan (xem phần
2.6.1.1 Các bất thường về xét nghiệm). Do đó cần thận trọng khi cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có bệnh gan tiến
triển hoặc suy gan (xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt).
2.3.2 Tính lệ thuộc và lạm dụng thuốc
Chưa có nghiên cứu về tác động của Actemra gây lệthuộc thuốc được tiến hành. Tuy nhiên, biện tại không có bằng
chứng cho thấy điều trị Actemra gây lệ thuộc thuốc.
2.3.3 Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu trình bày về tác động của Actemra lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, hiện
tại không có bằng chứng điều trị Actemra ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
2.3.4 Xét nghiệm
Giảm bạch cẩu ẩa nhân trung tinh
Nên thận trọng khi cân nhắc khởi đầu điều trị Actemra ởcác bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp. Giảm số
lượng bạch cầu trung tính dưới 1×107/1 xuất hiện ở3,4% số bệnh nhân, số lượng bạch cầu trung tính <0,5x10°/1 xuất hiện ở0,3% số bệnh nhân dùng Actemra 8mg/kg +DMARD mà không có liên quan rõ rằng với nhiễm trùng nặng (xem phần 2.6.1.1 Các bất thường về xét nghiệm). Không khuyến cáo điều trị ởnhững bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối <0.5 x10°. 2.3.5 Tương tác với các thuốc nội khoa khác và các dạng tương tác khác Phân tích dược động học cho thấy rằng sử dụng đồng thời thuốc nội khoa cho viêm khớp dạng thấp không ảnh hưởng lên được động học của Actemra, như metrotrexate, chloroquine và các dẫn xuất, chất ức chế miễn dịch (azathioprine, leflunomide), corticosteroids (prednisone va cdc dan xuat), acid folic va dan xuat, cdc thuéc khang viém non-steroid (diclofenac, ibuprofen, naproxen, meloxicam, tre ché COX-2 (celecoxib), cdc thuốc giảm đau (paracetamol, codein và các dẫn xuất, tramadol). Actemra chưa được nghiên cứu trong điều trị kết hợp với các DMARTs sinh học khác. Sự hình thành của các men CYP450 bị ức chế bởi các cytokine kích hoạt các quá trình viêm mãn. Vì vậy có thể dự kiến là đối với bất kỳ thuốc nào với khả năng tác động chống viêm mạnh như Áctemra, sự hình thành các men CYP450 có thê được bình thường hóa. Đây là tương quan về lâm sàng cho các hợp chất CYP450 với 1hướng dẫn điều trị hẹp, mà ởđó liều được chỉnh theo từng bệnh nhân. Khi khởi đầu với Actemra ởbệnh nhân đang được điều trị với những loại thuốc nội khoa này, nên tiễn hành theo dõi tác động lên điều trị (như warfarin) hoặc nồng độ thuốc (như cyclosporine) và điều chỉnh liều của thuốc nội khoa trên từng bệnh nhân khi cần. 2.4 Sử dụng ở dân số đặc biệt 2.4.1 Thai kỳ Không có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Actemra ởphụ nữ mang thai. Một nghiên cứu trên những động vật đã cho thấy tăng nguy cơ của sây thai tự nhiên/chết hoặc đe dọa phôi thai ởliều cao (xem phần 3.3.5 Đặc tính khác về an toàn). Nguy cơ tiềm tàng ởngười chưa được rõ. Không nên dùng Actemra trong thai kỳ trừ khi cần thiết thật sự. 2.4.2 Phụ nữ cho con bú Chua rõ liệu Actemra có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Mặc dù globulin miễn địch nội sinh của kháng nguyên lgG được tiết ra vào sữa mẹ, sự hấp thu toàn thân của Actemra thông qua việc cho bú sữa khó có thể xảy ra do sự thoái hoá nhờ thủy phân nhanh những loại protein này ởhệ thống tiêu hóa. Nên quyết định liệu có nên tiếp tục/ngừng cho bú hoặc tiếp tuc/ngimg điều trị voi Actemra, xét đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của người phụ nữ khi điều tri voi Actemra. A 2.4.3 Sử dụng ở trẻ em Y- Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt. 2.4.4 Sử dụng ở người già Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.3 Dược động học ở dân số đặc biệt. 2.4.5 Suy thận Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.3 Dược động học ởdân số đặc biệt. 2.4.6 Suy gan Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.3 Dược động học ởdân số đặc biệt. 2.5 Các tác dụng không mong muốn Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc 2.5.1 Các thử nghiệm lâm sàng Tổng cộng 3728 bệnh nhân đã dùng ítnhất 1liều điều trị Actemra. Các phản ứng bất lợi của thuốc (ADRs) dựa vào đặc tính an toàn của Áctermra nghiên cứu trong 4thử nghiệm với giả được và 1với MTX có nhóm chứng được trình 3 bày ởbảng dưới đây. Trong các nghiên cứu này, 774 bệnh nhân dùng Actemra 4mg/kg kết hợp với MTX, 1582 bệnh nhan ding Actemra 8mg/kg kết hợp với MTX/ DMARDs khác và 288 bệnh nhân dùng Actemra 8mg/kg đơn trị. Trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở thời gian đài bao gồm 2439 bệnh nhân điều trị với Actemra 8mg/kg có hoặc khéng cé DMARDs. Tiếp xúc toàn bộ trong phân tích an toàn lâu dài là 2628 bệnh nhân-năm. ADRs được liệt kê dưới đây dựa vào sự quan trọng trên lâm sảng đối với bệnh nhân. Xuất độ được định nghĩa là rất thường gap >1/10, thường gặp > 1/100 đến <1/10 hoặc không thường gặp >1/1000 đến <1/100. Bang 1 Tổng kết các ADR xuất hiện ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dùng Actemra đơn trị hoặc kết bợp với MTX và hoặc các DMARD khác Hệ thắng cơ quan |Rất thường gặp Thường gặp Không thường gặp Nhiễm trùng và Nhiễm | Nhiễm trùng đường hô |Viêm mô 18 bào, Herpes |Viêm túi thừa ký sinh trùng hấp trên simplex miệng, Herpes Zoster Các rỗi loạn đường Loét miệng, Viêm dạ dây Viêm miệng tiêu hóa Ị Các rỗi loạn Da và Mô Ban, Ngứa da Nỗi mê đay đưới đa Các rối loạn hệ thông Nhức đâu, xây xâm thần kinh Xét nghiệm Ting transaminases gan Tang bilirubin toàn phân Các rối loạn mạch Tăng huyết áp Các rỗi loạn Máu và Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu Hệ bạch huyết đa nhân trung tính Các rối loạn Dinh Tăng cholesterol máu Tang triglyceride man dưỡng và Chuyển hóa y Rồi loan chung Phản ứng quá mẫn Nhiễm trùng Trong các thử nghiệm có nhóm chứng, tỉlệ của các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo ởnhóm điều trị Actemra 8 mg/kg +DMARD là 118 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 104 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm giả được +DMARD. Các nghiên cứu mở rộng nhãn mở thời gian đài tỉ lệ của các trường hợp nhiễm trùng ởnhóm Actemra +DMARD là 113 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm. Trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chúng tỉ lệ nhiễm trùng nặng ởnhóm điều trị với Actemra 8mg/kg + DMARD là 5,2 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 3,8 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm điều trị giả dược +DMARD. Trong nghiên cứu đơn trị, tỉ lệ nhiễm trùng nặng là 2,9 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm điều trị với Actemra và 1,5 biến cế mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm điều tri voi MTX. Đặc tính dân số an toàn trong thời gian đài (các nghiên cứu chính và mở rộng) ghi nhận tỉlệ nhiễm trùng nặng khi điều trị Actemra +DMARD là 3,8 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm. Nhiễm trùng nặng được báo cáo bao gồm viêm phổi, viêm mô tế bào, Herpes Zoster, viêm dạ dày ruột, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp nhiễm trùng, Hiểm khi các trường hợp nhiễm trùng dẫn đến tử vong. Một vài trường hợp nhiễm trùng cơ hội đáp ứng với điều trị đã được báo cáo ví dụ như viêm phdi Pneumocystis jirovecii va nhiém trùng phức hợp Mycobaeterium avium. Phân ứng tiêm truyền Các tác đựng ngoại ýliên quan với truyền thuốc (các biến cố chọn lọc xuất hiện trong khi truyền hoặc trong vòng 24 giờ kể từ khi truyền thuốc) được báo cáo ởnhóm điều trị Actemra 8mg/kg +DMARD là 4,5% và ởnhóm điều trị già được +DMARD là 2,9%, Các biển cố ghi nhận trong quá trình truyền thuốc sơ bộ là những cơn tăng huyết áp và các 4 biến cố ghi nhận trong vòng 24 giờ từ khi kết thúc truyền thuốc là phản ứng ở da (phát ban, mề đay). Những biến cố này không hạn chế việc điều trị. Các phản ứng phản vệ (6 bệnh nhân) hoặc các các phản ứng quá mẫn nặng khác liên quan điều trị Actemra khiến phải ngừng điều trị, đã được ghi nhận 12 trên tổng số 3728 bệnh nhân (0,3%) điều trị với Actemra trong các thử nghiệm lâm sàng nhấn mở và có nhóm chứng. Những phản ứng này được ghi nhận trong quá trình truyền Actemra ởlần thứ 2 đến thứ 5(xem phần 2.4.1 Cảnh báo và thận trọng chung). Tính sinh miễn dịch Tổng cộng 1747 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng Actemra trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng. 24 bệnh nhân (1,4%) phát hiện đương tính với các kháng thê kháng Actemra trong đó có 4bệnh nhân (0,2%) có phản ứng đị ứng. Trong 18 bệnh nhân (1%) sinh các kháng thê trung hòa, hiệu quả được duy trì cho đến 96 tuần điều trị. 2.5.1.1 Các bất thường về xét nghiệm Các bất thường về huyết học Giảm số lượng bạch cầu trung tính đưới 1x10°/L xuất hiện ở3,4% bệnh nhân điều trị Actemra +DMARD so với < 0,1% khi điều trị với giả được +DMARD. Giảm đưới 0,5 x107L được ghi nhận ở 0,3% bệnh nhân điều trị Actemra 8 mg/kg +DMARD (xem phần 2.3.4 Xét nghiệm). Không có mỗi liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1x10°/L va sw xuất hiện của nhiễm trùng nặng. Tang men gan Ghi nhận có tăng thoáng qua ALT/AST >3xULN ở 2,1% bệnh nhân điều trị Acternra 8mg/kg so với 4,9% bệnh nhân
điều trị MTX, và 6,5% bệnh nhân điều trị Actemra 8mg/kg +DMARD so với 1,5% bệnh nhân điều trị già dược +
DMARD. Bồ sung các thuốc có khả năng gây độc tính lên gan (ví dụ MTX) với Actemra đơn trị làm tăng xuất độ các
bất thường này. Tăng ALT/AST >5xULN được ghi nhận ở 0,7% bệnh nhân điều trị Actemra đơn trị và 1,4% bệnh
nhân điều trị Actemra +DMARD, phần lớn những bệnh nhân này ngừng điều trị với Actemra. Những thay di khong
kết hợp với bất kì tình trạng tăng bilirubin trực tiếp có ýnghĩa lâm sàng, chúng cũng không kết hợp bằng chứng lâm
sảng của viêm gan hoặc suy gan. (
Tăng các thông số lipid ve
Tăng các thông sé lipid (cholesterol toan phan, HDL, LDL, triglycerides) duoc ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với
Actemra. Ở phần lớn bệnh nhân không có tăng các chỉ số gây xơ vữa động mạch, và tăng cholesterol toàn phần đáp
ứng điều trị với các thuốc hạ lipid.
2.6 Quá liều
Hiện tại có rất ítđữ liệu của việc dùng Actemra quá liều. Một trường hợp quá liều do vô ý được báo cáo ở một bệnh
nhân bị đa utủy dùng liều đơn 40 mg/kg. Không có tác dụng ngoại ýnào của thuốc được ghi nhận. Không có tác
dụng ngoại ýnặng nào của thuốc được ghi nhận ởcác người tình nguyện khoẻ mạnh khi nhận liều đơn lên đến 28
mg/kg, mặc dù giảm bạch cầu trung tính giới hạn liều dùng được ghi nhận.
3. CAC BAC DIEM VA TAC DUNG DUOC Li
3.1 Đặc điểm dược lực học
Trong các thử nghiệm lâm sàng với Actemra, đã ghi nhận có sự giảm nhanh chóng C-reactive protein (CRP), tốc độ
máu lắng (ESR) và amyloid A huyết thanh (SAA). Ghi nhận có tăng nồng độ hemoglobin, qua việc Actemra làm
giảm tác động chỉ phối bởi IL-6 lên sự sản xuất hepcidin để làm tăng tạo sắt.
i
—

3.1.1 Cơ chế hoạt động
Actemra làkháng thê đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp kháng thụ thể interleukin-6 (L-6) ởngười làthành phần của phân
nhóm globulin miễn dịch (g) IgG;. Actemra gắn chuyên biệt với cả phần thụ thể gắn kết hòa tan và thụ thể gắn kết
màng của IL-6 (sIL-6R, mIL-6R), và đã cho thấy ức chế được tín hiệu điều hòa bởi sIL-6R và mIL-6R. IL~-6 là
cytokine đa chức năng, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào liên quan đến chức năng cận tiết tại chỗ cũng như sự điều
hòa của các tiến trình bệnh học và sinh ly học của cơ thể như sự kích thích tiết ra globulin miễn dịch, hoạt hóa tế bào
T, kích thích các protein giai đoạn cấp của gan và kích thích tiến trình tạo máu. IL-6 có liên quan đến bệnh sinh của
các
bệnh bao gồm bệnh lý viêm, loãng xương và ung thư.
3.1.2 Các nghiên cứu Hiệu quả /Lâm sàng
Hiệu quả của Actemra làm giảm bớt các triệu chứng và dấu hiệu của viêm khớp dạng thấp được đánh giá qua 5thử
nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Nghiên cứu I-IV đòi hỏi bệnh nhân phải > 18 tuổi được chẩn đoán là viêm
đa khớp dạng thấp tiến triển dựa vào tiêu chí của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR) có ítnhất 8khớp đau và 6khớp sưng
so với lúc vào nghiên cứu.
Actemra dùng đơn trị truyền tĩnh mạch mỗi 4tuần (Nghiên cứu J), kết hợp với MTX (Nghiên cứu II, II, V) hoặc với
các thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (DMARD) khác (Nghiên cứu IV).
Nghiên cứu ]đánh giá 673 bệnh nhân chưa được điều trị với MTX trong 6tháng trước khi được chọn ngẫu nhiên, và
những bệnh nhân trước đó chưa ngừng điều trị với MTX vì những độc tính quan trọng về mặt lâm sàng hoặc đáp ứng
kém. Phần lớn bệnh nhân (67%) chưa điều trị với MTX. Actemra được dùng đơn trị với liều §mg/kg mỗi 4tuần.
Nhóm so sánh là MTX mỗi tuần (liều được chỉnh từ 7,5 đến liều tối đa hàng tuần là 20 mg trong chu kỳ 8tuần). Kết
cục chính làtỉlệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ởtuần thứ 24.
Nghiên cứu II, tiến hành trong 2năm và tiếp diễn với phân tích sơ bộ theo kế hoạch ởtuần thứ 24 đánh giá 1196 bệnh
nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Điều trị mù đôi với Actemra với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg hoặc giả dược
được dùng mỗi 4tuần trong 52 tuần, kết hợp với MTX ởliều ổn định (10 mg —25mg hàng tuần). Kết cục chính là tỉ lệ
bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ởtuần thứ 24.
Nghiên cứu III đánh giá 623 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Actemra với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg
hoặc già được mỗi 4tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ởliều ổn định (10 mg —25 mg hàng tuần).
Nghiên cứu IV đánh giá 1220 bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị chống thấp hiện tại của họ, bao gồm một hoặc
nhiều DMARD. Actemra với liều §mg/kg được dùng mỗi 4tuần trong 52 tuần, kết hợp với DMARD ở liều ổn định.
Nghiên cứu V đánh giá 499 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém hoặc không dung nạp với 1hoặc nhiều liệu pháp chống
TNF (Yếu tố hoại tử u). Thuốc kháng TNF phải được ngừng trước khi chia nhóm ngẫu nhiên. Actemra với liều 4
mg/kg hoặc 8mg/kg hoặc giả dược được dùng mỗi 4tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ởliều én định
(10 mg —25 mg hàng tuần). Kết cục chính của nghiên cứu III, IV là tỉlệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20
ởtuần thứ 24.

Bảng 2 Tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR 20, 50 & 70 trong các nghiên cứu
Iđến V được trình bày trong bảng 2

| Nghiên cứu I | Nghiên cứu H Nghiên cứu II | Nghiên cúu IV NghiêncứnV
: Chưa dùng MIX đấp ứng kém với MTX đáp úng kémvới : Đáp ứng kém với Đáp ứng kém với thuôc
| | ị MTX DMARD khang TNF
Tỉ lệđáp | TCZ MTX | TCZ Giả dược TCZ Gia dược. TCZ |Gidduge+ TCZ |Gia duge
ứng !8mg/kg ‘8mgkg +MTX | 8mg/kkg +MTX ‘¡8mgkg+ ¡DMARD 8mg/kg ¡+MTX
[ |+MTX | | +MTX ¡ DMARD – 4MTX ¿|
; N=286 N=284 N=398 | N=393 |N=205 |N=204 N=803 | N=413 N=170 N=158
‘ACR20
Tuần24 – 70 52% 56⁄*** 27% – 59⁄22* | 26% | 61⁄*** | 24%, 50W*#2* ` 10%
ACR50
Tuần24 , 44%** | 33% 32%*** | 10% 444 | 11% | 38W 9% | 29⁄*** | 4%
ACR70
Tuan 24 |28%** | 15% |13%*** | 2% | 22⁄4” | 2% | 21⁄2 | 3% | 12*⁄* | 1%
TCZ = Actemra
_ *p<0,05, Actemra sv. gid dugc+MTX/DMARD ** n<0,01, Actemra sv. gid dugc+MTX/DMARD *** p<0,0001, Actemra sv. giả duoc+ MTX/DMARD Trong tất cả các nghiên cứu, bệnh nhân điều trị với Actemra có tỉlệ đáp ứng ACR20, 50, 70 cao hơn có ýnghĩa về mặt thống kê ở thời điểm 6tháng so với nhóm chứng. Hiệu quả điều trị tương tự ởcác nhóm bệnh nhân không phụ thuộc vào yếu tổ tuổi, giới, chủng tộc, điều trị trước đó hoặc tình trạng bệnh. Thời gian bắt đầu có đáp ứng (sớm nhất ởtuần thứ 2) và mức độ đáp ứng tiếp tục cải thiện trong quá trình điều trị. Đáp ứng kéo dài tiếp tục được quan sát trong hơn 18 tháng trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hành I,II —V. Ở các bệnh nhân điều trị với Actemra có sự cải thiện quan trọng được ghi nhận trên tất cả các thông số thành phần của đáp ứng ACR 20 (số khớp sưng đau, đánh giá toàn bộ của bác sĩ điều trị và bệnh nhân, điểm chỉ số tàn tật (HAQ), đánh giá đau và CRP so với bệnh nhân đùng giả dược +MTX/DMARDs trong tất cả nghiên cứm. Những bệnh nhân điều trị với Actemra có điểm diễn tiến bệnh (DAS 28) giảm nhiều hơn có ýnghĩa thống kê so với những bệnh nhân điều trị với giả được +DMARD. Tý lệbệnh nhân có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp Châu Âu) tốt đến trung bình nhiều hơn có ýnghĩa ởbệnh nhân điều trị với Actemra so với những bệnh nhân điều trị giả dược +DMA.RD (Bảng 3). Bảng 3 So sánh giữa các nghiên cứu về đáp ứng DAS và EULAR ở tuần thứ 24 Nghiên cứu I Nghiên cứu II Nghiên cứu III Nghiên cứu TV Nghiên cứu V Chưa dùngMTX ĐápứngkémvỏiMTX ĐápứngkếmvớiMIX Đápúngkémvới Đáp ứng kém với DMARD thuốc kháng TNE TCR MTX TCZ Giảdượ+t TCZ Giảdượt TCZ Giảdượ+ TCZ Gia 8mg/kg 8mgkg MTX 8mgkg MTX Smgkg DMARD #mg/kg dược +MTX +MTX +DMARD +MTX +MTX N=286 N=284 N=398 N=393 N=205 N=204 N=803 N”4l3 N=170 N=lS8 Thay đổi trong DAS28 [trung bình (trung bình hiệu chỉnh (SE))]} Tuần24 | -3,31 -2,05 “3,11 145 3,43 1,55 317 | -L16 | -3,16 |-0,95 (012)! (012) - (00922 ID (0122222 j (015) | O07) | (009) Đáp ứng DAS <2,6 (%) (0,14)*** |(0,22) Tuần24 Ì 336% 121% | 333% 3/89 127492 089 J3029." | 34% 130190 16% Bap img EULAR (%) Không 18% © 35% «| 26% , 65% 20% | 65% | 20% 62% | 32% 7849 Trngbình 42% | 48% | 34% 29% | 41% | 32% | 40% | 33% | 31% |15% Tot | 40% | 17% | 419m | 6% 38999 | 39% | 4092 | 494 | 37⁄9 2% | TCZ =Actemra †GiÁ tri pso sánh tất cả các nhóm đáp ứng theo EƯLAR. *p<0,05, Actemra sv. giả được+MTX/DMARD ** 0<0,01, Actemra sv, gia dugc+ MTX/DMARD *** 1<0,0001, Actemra sv. gia duoct+ MTX/DMARD Kết cục về chất lương cuôc sống Những cải thiện có ýnghĩa về mặt lâm sàng trong chỉ số tàn tat (HAQ-DI, Chi sé tan tat qua bang câu hỏi đánh giá sức khoẻ), mệt mỏi (FACIT-F, Đánh giá chức năng về tỉnh trạng mệt môi -Liệu pháp điều trị liên quan bệnh lý mãn tinh), va cải thiện cả về lĩnh vực súc khoẻ thể chất (PCS, Tóm tắt thành phần thể chất) và sức khoẻ tâm than (MCS, Tóm tắt thành phần tâm thần) của SF-36 (điều tra sức khoẻ theo Mẫu Ngắn 36) được ghi nhận ởbệnh nhân điều trị Actemra (đơn trị hoặc kết hợp với DMARTDS) so với bệnh nhân điều rị MTX/DMARDs (Bang 4). Vào tuần thứ 24, tỉ lệ bệnh nhân điều trị với Actemra biểu hiện cải thiện có ýnghĩa lâm sàng HAQ-DI (được định nghĩa là tổng số điểm giảm >0,25) cao hơn có ýnghĩa so với các bệnh nhân dùng giả dược +MTX/DMARDs trong
tất cả các nghiên cứu.
`3

Bảng 4 So sánh đáp ứng của SF-36, HAQ và FACIT-F ởtuần 24

Nghiên cứu I Nghiên cứu II Nghiên cứu HI Nghiên cứu IV Nghién cin V
Chua ding MTX Dap ting kém v6i MTX Đáp ñng kém với MTX Đáp úng kém với DMARD Đáp ứng kém với thuôc
khang TNF
| TCZ |MTX TCZ Giddwgc+ TCZ Giảdượci TCZ | Gidduge | TCZ Giả dược
8mg/kg 8mg/kg MTX :8mgkg |+MTX : 8mg/kg +DMARD .8mgkg +MTX
° +MTX , _ +MTX _ :+DMARD | +MTX |
N=286 |N=284 ; N=398 N=393. N=205 . N=204 | N=803 | N=4i3 | N=I170 |N=158
Thay đổi PCS [trung bình (trung bình hiệu chỉnh (SE))]
102 84 ; 81 56 95 5,0 89 | 4) / 8,0 2,2
(0,7) = (0,7) ¡ (0,6)** ¡ (07) ¡(08*⁄* (1,0) | (0,4)*** (0,6) (0,9)** (1,3)
‘Thay đổi MCS [trung bình (trung binh higu chinh (SE))]
: 67 § 50 §’ 42 § 28 + 73 + 27 53 24 c4] 4]
(09) ¡ (09) , (8) ; (059) | GIy | (3) [| (06** ¡ (07) i 3) | q9)
Thay đổi HAQ-DI [trung bình (trung bình hiện chỉnh (SE))]
‘-0,70 (0,05) |-0,52 0,5 -0,3 ¡-0,55 ‘-0,34 ‘-0,47 có 0,2 | 0,39 | 0,05 (0,05) 1(0,04)** ‘(0,04) ¡(0,06)** /(0,07) (0,03)*** = (003) +(005** | (0/07)
‘Thay đổi FACIT-E [trung bình (trung bình hiệu chỉnh (SE))]

93 | 70 | 64 | $4] 86 40 | 80 | 36 | 88 | 42
; (0,8) ¡ (08) | (07 ; (0,8) »(0,9)*** (1,0) | (0,5)*** – (0,7) | (1,0)* (1,6)
TCZ =Actemra
*—p<0,05, Actemra so v6i gia dwoc +MTX/DMARD ** p<0,01, Actemra so v6i gid duoe +MTX/DMARD *** n<0, 0001, Actemra so với giả duoc +MTX/DMARD Vé xét nghiém Điều trị Actemra kết hợp với DMARD/MTX hoặc đơn trị đem lại cải thiện rất có ýnghĩa về mặt thông kê về nồng độ hemoglobm so với gia duoc +DMARD/MTX (p< 0,0001) &tuần thứ 24. Sự cải thiện lớn nhất được ghi nhận ởbệnh nhân thiếu máu mãn tính do viêm khớp dạng thấp; nồng độ trung bình của hemoglobin tăng từ tuần thứ 2và duy trì ở mức bình thường trong suốt tuần 24. Sự giảm đáng kể nồng độ trung bình của những chất phản ứng giai đoạn cấp, CRP, ESR, và amyloid A huyết thanh (SA A) xuất hiện một cách nhanh chóng sau khi truyền Actemra. Và điều này phù hợp với tác động của thuốc lên các chất phản ứng giai đoạn cấp, điều trị với Actemra có liên quan đến giảm số lượng tiêu cầu trong giới hạn bình thường. 3.2 Đặc tính dược động học V Dược động học của Actemra được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ đữ liệu bao gồm 1793 bệnh nhân viêm khớp đạng thấp điều trị với 4mg/kg va 8mg/kg truyén tinh mach mét giờ mỗi 4tuần trong 24 tuần. Các thông số dược động học của Actemra không thay đổi theo thời gian. Khi đùng liều 4mg/kg va 8mg/kg mỗi 4 tuần, điện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đáy (C„¡„) tăng nhiều hơn mức tỷ lệ với liều. Nồng độ tối đa (C„a„) tăng theo tỉlệ theo liều. Ở trạng thái ổn định, AUC và C„„„ lần lượt tăng cao hơn 2,7 và 6,5 lần ởliều §mg/kg so với liều 4mg/kg. Các thông số sau có giá trị với liều 8mg/kg Actemra mỗi 4tuần. Giá trị trung bình dự kiến ởtrạng thái Ổn định của AUC, Crip VA Cmax cla Actemra lần lượt là 35000 +15500 h-pg/ml, 9,74 +10,5 pg/ml, va 183 +85,6 ug/ml. Tỉ số tích lũy của AUC và C„„„ có giá trị thấp; lần lượt là 1,22 và 1,06. Tỉ số tích lũy vi Cin (2,35) cao hon, diéu nay du kiến được vai trò của sự thanh thải không tuyến tính ởnồng độ thấp. Trạng thái ổn định cho C„„, AUC, và C„, đạt được lần lượt sau khi truyền liều đầu tiên sau 8tuần và 20 tuần. 3.2.1 Phân bố Sau khi truyền tĩnh mạch, Actemra qua thải trừ 2pha từ vòng tuần hoàn. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thẻ tích phân bố trung tâm là 3,5 L, thể tích phân bố ngoại biên là2,9 L, dẫn đến thể tích phân bố ởtrạng thái ổn định là 6,4 L. 3.2.2 Đào thải Độ thanh thải hoàn toàn của Actemra phụ thuộc vào nồng độ và là tổng của độ thanh thải tuyến tính và không tuyến tính. Độ thanh thải tuyến tính được ước tính là thông số trong phân tích được động học dân số nghiên cứu và là 12,5 ml/giờ. Độ thanh thải không tuyến tính phụ thuộc nồng độ đóng vai trò chủ yếu khi nồng độ Actemra thấp. Một khi đường thanh thải tuyến tính bị bão hòa, ởnồng độ Actemra cao hơn, thanh thải được quyết định chủ yếu bởi thanh thải tuyến tính. Thời gian bán thải của Actemra phụ thuộc nồng độ. Ởtrạng thái ổn định sau khi truyền liều 8mg/kg mỗi 4tuần, thời gian bán thải hiệu quả giảm khi giảm nồng độ giảm trong quảng liều từ 14— 8ngày. 3.2.3 Dược động học ở dân số đặc biệt Suy gan Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiễn hành ảnh hưởng của suy gan lên dược động học của Actemra. Suy than Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của Actemra. Hầu hết các bệnh nhân trong phân tích dược động học dân số có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ. Suy thận nhẹ (thanh thai creatinine tinh theo Cockcroft-Gault <80 ml/phút và > 50 ml/phút) không ảnh hưởng dược động học của
Actemra
Các đối tượng đặc biệt khác
Các phân tích dân số đánh giá khả năng ảnh hưởng của đặc tính dân số lên dược động học của Actemra ởbệnh nhân
viêm khớp dạng thấp trưởng thành. Kết quả của các phân tích này cho thấy không cần thay đổi liều theo tuổi, giới,
hoặc chủng tộc.
3.3 An toàn tiền lâm sàng
3.3.1 Khả năng sinh ung thư V
Nghiên cứu về khả năng sinh ung của Actemra chưa được tiến hành. Dữ liệu tiền lâm sảng hiện tại cho thấy SỰ góp
phan cla cytokine IL-6 da tác dụng vào sự tiến triển ác tính và đề kháng với chết tế bào theo lập trình của nhiều loại
ung thư. Những đữ liệu này không gợi ýcó nguy cơ liên quan với khởi phát tiến triển ung thư sau khi điều trị với
Actemra. Phù hợp với điểm vừa nêu các tổn thương tăng sinh chưa được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo
dai 6tháng ởkhi đầu chó cũng như không thấy mô tả trong chuột bất hoat IL-6 trong điều kiện làm giảm IL-6 mãn
tính.
3.3.2 Khả năng đột biến gen
Nghiên cứu về độc tính di truyền chuẩn với Actemra trên các tế bào của sinh vật có nhân và không nhân điền hình đều
cho
kết quả âm tính.
3.3.3 Giảm khả năng sinh sản
Các nghiên cứu về khả năng sinh sản của động vật ởcác loài liên quan chưa được tiến hành. Tuy nhiên, dữ liệu tiền
lâm sàng hiện có không gợi ýcho thấy có ảnh hưởng khả năng sinh sản khi điều trị với Actemra. Ảnh hưởng trên cơ
quan hoạt động nội tiết hoặc các cơ quan của hệ sinh sản đã không được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo
dài của khi đầu chó, cũng không thấy ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của chuột thiếu IL-6.
10

3.3.4 Khả năng sinh dị dạng thai
Khi truyền Actemra tĩnh mạch vào loài khi đầu chó trong giai đoạn sớm thai kỳ, không ghi nhận có ảnh hưởng có hại
trực tiếp, hoặc gián tiếp lên thai kỳ hoặc sự phát triển của phôi thai.
3.3.5 Đặc tính khác về an toàn
Một nghiên cứu độc tính trên phôi thai tiến hành trên khi đầu chó ghi nhận có tăng nhẹ tình trạng chết phôi thai/sảy
thai với nồng độ tiếp xúc toàn thân cao (100 lần nồng độ tiếp xúc ởngười) ởnhóm liều cao 50 mg/kg/ngay so với
giả được và các nhóm liều thấp khác. Mặc dù IL-6 dường như không là cytokine chính cho cả sự phát triển thai hoặc
kiểm soát miễn dịch của mẹ/bào thai, mối liên hệ của băng chứng trên với Actemra không thê loại trừ.
4. DAC DIEM DUO’C PHAM
4.1 Bao quan
Hạn dùng: 30 tháng kể từ ngày sản xuất
Không nên dùng thuốc sau ngày hết hạn (EXP) ghi trên hộp thuốc.
Với ống tiêm: giữ ở2-8°C, không giữ đông. Giữ lọ thuốc nguyên trong hộp để tránh ánh sáng.
Dung dịch truyền Actemra sau khi pha ôn định về mặt vật lý và hóa học trong dung địch muối sinh lý 0,9% 630°C
trong 24 giờ.
Về phương diện vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không dùng ngay, thời
gian bảo quản và các điều kiện trước khi dùng phải được người sử dụng đặc biệt quan tâm và không quá 24 giờ ở2-
8°C, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.
4.2 Hướng dẫn đặc biệt cho sử dụng, thao tác, hủy bỏ
Rút lượng thuốc Actemra cần thiết (0,4 ml/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha nồng độ Actemra đã tính trong 100 ml
túi địch truyền chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng
đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt. Chỉ nên truyền các dung dịch trong không màu hoặc vàng nhạt
không chứa cặn.
4.3 Đóng gói Số ống thuốc
Ong 80 mg/4ml 1 V
Ông 200 mg/10ml 1
Ong 400 mg/20ml ]

Thuốc: để xa tầm tay của trẻ em
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ
Chỉ sử dụng thuốc này khi được bác sĩkê đơn.
Lưu hành tháng 11 năm 2007
Sản xuất tại Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd. Thành phố Utsunomiya, Nhật bản.
16-3, Kiyohara Kogyodanchi, Utsunomiya-city, Tochigi, Japan

TẠI THÀNH Phố
HÀ NỘI
{guyén Thi Minh Thao eeoe

ACTEMRA® HÀ ANPHONG DAI DIEN x ` mish? wv
Tocilizumab TẠI THANH PHÙ | |
__ À HÀ NỘI ˆj
1. MÔ TẢ oN Of
1.1 Nhóm Điều trị /Dược Lí ol
Actemra là kháng thể đơn dòng kháng thụ thé interleukin-6 (IL-6) ởngười được nhân hoá tái tổ hợp làthành phần của
phân nhóm globulin mién dich (Ig) IgG).
ATC code: L04AC07
1.2 Dạng Trình Bày
Chất cô đặc pha dung dịch truyền.
1.3 Đường dùng
[>4]— Truyén tinh mach.
1.4 Sản phẩm vô trùng/ có hoạt tính phóng xạ
Sản phẩm vô trùng.
1.5 Thành phần định tính và định lượng
Hoạt Chất: Tocilizumab.
Actemra là chất lỏng trong đến trắng đục, không màu đến vàng nhạt, đóng trong lọ liều đơn, không chất bảo quản,
không chất gây sốt.
Actemra được cung cấp trong ống 10 ml va 20 ml dung dịch tiêm chứa 4ml, 10ml hoặc 20m] Actemra (20mg/mì).
Ta duoc: Polysorbate 80, sucrose, disodium phosphate dodecahydrate, sodium dihydrogen phosphate dihydrate va
nước pha tiêm.
2. ĐẶC TÍNH LÂM SÀNG
2.1 Chỉ định điều trị
Actemra, phối hợp với Methotrexate (MTX), được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) tiễn
triển từ trung bình đến nặng ởbệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với điều trị
trước đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp điều trị cơ bản bệnh (DMARDs) hoặc chất chống yếu tố
hoại tử khối u(TNF). Ở những bệnh nhân này, Actemra có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không dung
nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp.
2.2 Liều lượng và cách dùng
Hướng dân chung
Liều khuyến cáo của Actemra cho bệnh nhân trưởng thành là 8mg/kg dùng mỗi 4tuần bằng cách truyền tĩnh mạch.
Actemra có thê được dùng đơn trị hoặc kết hop voi MTX va/hoac DMARDs khac.
Nên pha loãng actemra trong 100 ml dung dịch NaCl 0,9% vô trùng dùng kỹ thuật vô khuẩn bởi nhân viên y tế (xem
phần 4.2 Hướng dẫn đặc biệt khi sử dụng, thao tác, thải bỏ).
Actemra được khuyến cáo truyền tĩnh mạch trong một giờ trở lên.
2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Actemra ởtrẻ em chưa được xác lập.
Người già: Ö những bệnh nhân lớn tuổi không cần chỉnh liều.
1
Paar

Swy thận: Không cần chỉnh liều ởnhững bệnh nhân suy thận (xem phần 3.2.3 Dược động học ởdân số đặc biệt).
Suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Actemra chưa được nghiên cứu ởbệnh nhân suy gan (xem phần 2.3.1 Cảnh báo
vả thận trọng chung).
2.3 Cảnh báo và thận trọng
2.3.1 Cảnh báo và thận trọng chung
Nhiễm trùng
Không nên khởi đầu điều trị Actemra ở những bệnh nhân nhiễm trùng tiễn triển. Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng
nên tạm ngừng truyền Actemra cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát. Các bác sĩđiều trị nên thận trọng
khi cân nhắc sử dụng Actemra ởbệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái phát hoặc những điều kiện sẵn có (như viêm túi
thừa, đái tháo đường) có thể làm cho bệnh nhân đễ bị nhiễm trùng.
Khuyến cáo theo dõi chặt để phát hiện kịp thời nhiễm trùng nặng ở những bệnh nhân bị RA từ trung bình đến nặng
điều trị với các thuốc sinh học vì các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cấp có thê được giảm bớt, liên quan đến sự ức
chế của phản ứng giai đoạn cấp. Nên hướng dẫn bệnh nhân lập tức liên hệ với bác sĩ điều trị khi có bất kỳ dấu hiệu
nào cho thấy nhiễm trùng xuất hiện để đảm bảo đánh giá nhanh chóng và điều trị thích hợp.
Tiêm chủng
Không nên dùng vắc xin sống và bắt hoạt đồng thời với Actemra vì tính an toàn lâm sàng chưa được xác lập.
Hiện tại chưa có dữ liệu việc truyền nhiễm thứ phát từ người được tiêm vắc xin sống cho bệnh nhân điều trị bằng
Actemra. 7
Phản ứng quá mẫn
Phản ứng quá mẫn nặng đã được báo cáo là có liên quan đến truyền Actemra ở 0,3% bệnh nhân (xem phan 2.6.1 Cac
tác dụng ngoại ý, Thử nghiệm lâm sàng). Nên có sẵn điều trị thích hợp để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có
phản ứng phản vệ trong quá trình dùng Actemra.
Bệnh gan tiễn triên và suy gan
Điều trị với Actemra đặc biệt khi dùng đồng thời với MTX, có thể kết hợp với tăng transaminases gan (xem phần
2.6.1.1 Các bất thường về xét nghiệm). Do đó cần thận trọng khi cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có bệnh gan tiền
triển hoặc suy gan (xem phần 2.2.1] Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt).
2.3.2 Tính lệ thuộc và lạm dụng thuốc
Chưa có nghiên cứu về tác động của Actemra gây lệ thuộc thuốc được tiến hành. Tuy nhiên, hiện tại không có bằng
chứng cho thấy điều trị Actemra gây lệthuộc thuốc.
2.3.3 Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu trình bày về tác động của Actemra lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, hiện
tại không có bằng chứng điều trị Actemra ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
2.3.4 Xét nghiệm
Giảm bạch cầu đa nhân trung tính
Nên thận trọng khi cân nhắc khởi đầu điều trị Actemra ởcác bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tinh thap. Giảm số
lượng bạch cầu trung tính dưới |x102/1 xuất hiện ở3,4% số bệnh nhân, số lượng bạch cầu trung tính <0,5xI 0?/1 xuất hiện ở0,3% số bệnh nhân dùng Actemra 8mg/kg +DMARD mà không có liên quan rõ ràng với nhiễm trùng nặng (xem phan 2.6.1.1 Cac bat thường về xét nghiệm). Không khuyến cáo điều trị ởnhững bệnh nhân có số lượng bạch cau trung tính tuyệt đối <0.5 x10”. 2.3.5 Tương tác với các thuốc nội khoa khác và các dạng tương tác khác Phân tích dược động học cho thấy rằng sử dụng đồng thời thuốc nội khoa cho viêm khớp dạng thấp không ảnh hưởng lên dược động học của Actemra, như metrotrexate, chloroquine và các dẫn xuất, chất ức chế miễn dịch (azathioprine, leflunomide), corticosteroids (prednisone va cac dẫn xuất), acid folic và dẫn xuất, các thuốc kháng viêm non-steroid (diclofenac, ibuprofen, naproxen, meloxicam, ức chế COX-2 (celecoxib), các thuốc giảm đau (paracetamol, codein và các dẫn xuất, tramadol). Actemra chưa được nghiên cứu trong điều trị kết hợp với các DMARDs sinh học khác. Sự hình thành của các men CYP450 bị ức chế bởi các cytokine kích hoạt các quá trình viêm mãn. Vì vậy có thể dự kiến là đối với bất kỳ thuốc nào với khả năng tác động chống viêm mạnh như Actemra, sự hình thành các men CYP450 có thể được bình thường hóa. Đây là tương quan về lâm sàng cho các hợp chất CYP450 với 1hướng dẫn điều trị hẹp, mà ởđó liều được chỉnh theo tùng bệnh nhân. Khi khởi đầu với Actemra ởbệnh nhân đang được điều trị với những loại thuốc nội khoa này, nên tiến hành theo dõi tác động lên điều trị (như warfarin) hoặc nồng độ thuốc (nhu cyclosporine) va diéu chỉnh liều của thuốc nội khoa trên từng bệnh nhân khi can. 2.4 Sử dụng ở dân số đặc biệt y_- 2.4.1 Thai kỳ Không có đữ liệu đầy đủ về việc dùng Actemra ởphụ nữ mang thai. Một nghiên cứu trên những động vật đã cho thấy tăng nguy cơ của sây thai tự nhiên/chết hoặc đe dọa phôi thai ởliều cao (xem phần 3.3.5 Đặc tính khác về an toàn). Nguy cơ tiềm tàng ởngười chưa được rõ. Không nên dùng Actemra trong thai kỳ trừ khi cần thiết thật sự. 2.4.2 Phụ nữ cho con bú Chưa rõ liệu Actemra có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Mặc dù globulin miễn dịch nội sinh của kháng nguyên IgG được tiết ra vào sữa mẹ, sự hấp thu toàn thân của Actemra thông qua việc cho bú sữa khó có thể xảy ra do sự thoái hoá nhờ thủy phân nhanh những loại protein này ởhệ thống tiêu hóa. Nên quyết định liệu có nên tiếp tục/ngừng cho bú hoặc tiếp tục/ngùng điều trị với Actemra, xét đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của người phụ nữ khi điều tri voi Actemra. 2.4.3 Sử dụng ở trẻ em Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt. 2.4.4 Sử dụng ở người già Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.3 Dược động học ởdân số đặc biệt. 2.4.5 Suy thận Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.3 Dược động học ởdân số đặc biệt. 2.4.6 Suy gan Xem phần 2.2.1 Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, xem phần 3.2.3 Dược động học ởdân số đặc biệt. 2.5 Các tác dụng không mong muốn Thông báo cho bác sĩcác tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc 2.5.1 Các thử nghiệm lâm sàng Tổng cộng 3728 bệnh nhân đã dùng ítnhất 1liều điều trị Actemra. Các phản ứng bắt lợi của thuốc (ADRs) dựa vào đặc tính an toàn của Actemra nghiên cứu trong 4thử nghiệm với giả dược và Ivới MTX có nhóm chứng được trình 3 bày ở bảng dưới đây. Trong các nghiên cứu này, 774 bệnh nhân dùng Actemra 4mg/kg két hop voi MTX, 1582 bénh nhân dùng Actemra §mg/kg kết hợp với MTX/ DMARDs khác và 288 bệnh nhân dùng Actemra 8mg/kg don tri. Trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở thời gian dài bao gồm 2439 bệnh nhân điều trị với Actemra §mg/kg có hoặc khéng c6 DMARDs. Tiép xúc toàn bộ trong phân tích an toàn lâu đài là 2628 bệnh nhân-năm. ADRs duoc liệt kê dưới đây dựa vào sự quan trọng trên lâm sàng đối với bệnh nhân. Xuất độ được định nghĩa là rất thường gặp > 1/10, thường gặp > 1/100 đến < 1/10 hoặc không thường gặp >1/1000 đến <1/100. Bảng 1 Tổng kết các ADR xuất hiện ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dùng Actemra đơn trị hoặc kết hợp với MTX và hoặc các DMARD khác Hệ thống cơ quan Rất thường gặp Thường gặp Không thường gặp Nhiễm trùng và Nhiễm ký sinh trùng Nhiễm trùng đường hô hấp trên Viêm mô tế bao, Herpes simplex miệng, Herpes Zoster Viêm túi thừa Các rồi loạn đường tiêu hóa Loét miệng, Viêm dạ dày Viêm miệng Các rôi loạn Da và Mô dưới da Ban, Ngứửa da Nồi mê đay Các rỗi loạn hệ thống thần kinh Nhức đầu, xây xâm Xét nghiệm Tăng transaminases gan Tăng bilirubin toàn phân Các rôi loạn mạch Tăng huyết áp Các rôi loạn Máu và Hệ bạch huyết Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính Các rối loạn Dinh Tăng cholesterol máu Tang triglyceride mau dưỡng và Chuyến hóa Rồi loạn chung Phản ứng quá mẫn Nhiễm trùng Trong các thử nghiệm có nhóm chứng, tỉlệ của các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo ởnhóm diéu tri Actemra 8 mg/kg +DMARD là 118 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 104 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm giả dược +DMARD. Các nghiên cứu mở rộng nhãn mở thời gian dài tỉ lệ của các trường hợp nhiễm trùng ởnhóm Actemra +DMARD 1a 113 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm. Trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng tỉ lệ nhiễm trùng nặng ởnhóm diéu tri voi Actemra 8mg/kg + DMARD 1a 5,2 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm so với 3,8 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm điều trị giả được +DMARD. Trong nghiên cứu đơn trị, tỉlệ nhiễm trùng nặng là 2,9 biến có mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm điều trị với Actemra và 1,5 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm ởnhóm điều trị với MTX. Đặc tính dân số an toàn trong thời gian dài (các nghiên cứu chính và mở rộng) ghi nhận tỉlệ nhiễm trùng nặng khi điều trị Actemra +DMARD là 3,8 biến cổ mỗi 100 bệnh nhân-năm. Nhiễm trùng nặng được báo cáo bao gồm viêm phổi, viêm mô tế bào, Herpes Zoster, viêm dạ dày ruột, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp nhiễm trùng. Hiểm khi các trường hợp nhiễm trùng dẫn đến tử vong. Một vài trường hợp nhiễm trùng cơ hội đáp ứng với điều trị đã được báo cáo ví dụ như viêm phổi Pneumocystis jirovecii và nhiễm trùng phức hợp Mycobacterium avium. Phản ứng tiêm truyền Các tác dụng ngoại ýliên quan với truyền thuốc (các biến cố chọn lọc xuất hiện trong khi truyền hoặc trong vòng 24 giờ kể từ khi truyền thuốc) được báo cáo ởnhóm điều trị Actemra 8mg/kg +DMARD là 4,5% và ởnhóm điều trị giả được +DMARD là 2,9%. Các biến cố ghi nhận trong quá trình truyền thuốc sơ bộ là những cơn tăng huyết áp và các 4 biến cố ghi nhận trong vòng 24 giờ từ khi kết thúc truyền thuốc là phản ứng ởda (phát ban, mề đay). Những biến cố này không hạn chế việc điều trị. Các phản ứng phản vệ (6 bệnh nhân) hoặc các các phản ứng quá mẫn nặng khác liên quan điều trị Actemra khiến phải ngừng điều trị, đã được ghi nhận 12 trên tong số 3728 bệnh nhân (0,3%) điều trị với Actemra trong các thử nghiệm lâm sàng nhãn mở và có nhóm chứng. Những phản ứng này được ghi nhận trong quá trình truyền Actemra ởlần thứ 2 đến thứ 5(xem phản 2.4.1 Cảnh báo và thận trọng chung). Tính sinh miễn dịch Tổng cộng 1747 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng Actemra trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng. 24 bệnh nhân (1,4%) phát hiện đương tính với các kháng thể kháng Actemra trong đó có 4bệnh nhân (0,2%) có phản ứng dị ứng. Trong 18 bệnh nhân (1%) sinh các kháng thê trung hòa, hiệu quả được duy trì cho đến 96 tuần điều trị. 2.5.1.1 Các bất thường vê xét nghiệm PZ Các bắt thường về huyết học Giảm số lượng bạch cầu trung tính đưới |x102/L xuất hiện ở3,4% bệnh nhân điều trị Actemra +DMARD so với < 0,1% khi điều trị với giả được +DMARD. Giảm dưới 0,5 x107L được ghi nhận ở0,3% bệnh nhân điều trị Actemra 8 mg/kg +DMARD (xem phần 2.3.4 Xét nghiệm). Không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính đưới 1x10°/L và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng. Tăng men gan Ghi nhận có tăng thoáng qua ALT/AST >3xULN ở 2,1% bệnh nhân điều trị Actemra 8mg/kg so với 4,9% bệnh nhân
điều trị MTX, và 6,5% bệnh nhân điều trị Actemra 8mg/kg +DMARD so với 1,5% bệnh nhân điều trị giả được +
DMARD. Bé sung cac thuốc có khả năng gây độc tính lên gan (ví dụ MTX) với Actemra đơn trị làm tăng xuất độ các
bất thường này. Tăng ALT/AST >§xULN được ghi nhận ở0,7% bệnh nhân điều trị Actemra đơn trị và 1,4% bệnh
nhân điều trị Actemra +DMARD, phần lớn những bệnh nhân này ngừng điều trị với Actemra. Những thay đổi không
kết hợp với bắt kì tình trạng tăng bilirubin trực tiếp có ýnghĩa lâm sàng, chúng cũng không kết hợp bằng chứng lâm
sang của viêm gan hoặc suy gan.
Tăng các thông số lipid
Tăng các thông số lipid (cholesterol toàn phần, HDL, LDL, triglycerides) được ghi nhận ởbệnh nhân điều trị với
Actemra. Ở phần lớn bệnh nhân không có tăng các chỉ số gây xơ vữa động mạch, và tăng cholesterol toàn phần đáp
ứng điều trị với các thuốc hạ lipid.
2.6 Quá liều
Hiện tại có rất ítdữ liệu của việc dùng Actemra quá liều. Một trường hợp quá liều đo vô ýđược báo cáo ởmột bệnh
nhân bị đa utủy dùng liều đơn 40 mg/kg. Không có tác dụng ngoại ýnào của thuốc được ghi nhận. Không có tác
dụng ngoại ynang nao cua thuốc được phi nhận ởcác người tình nguyện khoẻ mạnh khi nhận liều đơn lên đến 28
mg/kg, mac di giam bach cau trung tính giới hạn liều dùng được ghi nhận.
3. CAC BAC DIEM VA TAC DUNG DUOC Li
3.1 Đặc điểm dược lực học
Trong các thử nghiệm lâm sàng với Actemra, đã ghỉ nhận có sự giảm nhanh chóng C-reactive protein (CRP), tốc độ
máu lắng (ESR) và amyloid A huyết thanh (SAA). Ghi nhận có tăng nồng độ hemoglobin, qua việc Actemra làm
giảm tác động chỉ phối bởi IL-6 lên sự sản xuất hepcidin để làm tăng tạo sắt.

3.1.1 Cơ chế hoạt động
Actemra là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ởngười làthành phần của phân
nhóm globulin miễn dịch (Ig) IgG;. Actemra găn chuyên biệt với cả phan thy thé gan két hòa tan và thụ thể gắn kết
màng của IL-6 (sIL-6R, mIL-6R), và đã cho thấy ức chế được tín hiệu điều hòa bởi sIL-6R và mIL-6R. IL-6 1a
cytokine đa chức năng, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào liên quan đến chức năng cận tiết tại chỗ cũng như sự điều
hòa của các tiến trình bệnh học và sinh lý học của cơ thể như sự kích thích tiết ra globulin miễn dịch, hoạt hóa tế bào
T, kích thích các protein giai đoạn cấp của gan và kích thích tiến trình tạo máu. IL-6 có liên quan đến bệnh sinh của
các bệnh bao gồm bệnh lý viêm, loãng xương và ung thư.
3.1.2 Các nghiên cứu Hiệu quả /Lâm sàng LY
Hiệu quả của Actemra làm giảm bớt các triệu chứng và dấu hiệu của viêm khớp dạng thấp được đánh giá qua 5thử
nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Nghiên cứu 1-IV đòi hỏi bệnh nhân phải > 18 tuổi được chân đoán là viêm
đa khớp dạng thấp tiến triển dựa vào tiêu chí của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR) có ítnhất 8khớp đau và 6khớp sưng
so với lúc vào nghiên cứu.
Actemra dùng đơn trị truyền tĩnh mạch mỗi 4tuần (Nghiên cứu I), kết hợp với MTX (Nghiên cứu II, II, V) hoặc với
các thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (DMARD) khác (Nghiên cứu IV).
Nghiên cứu ïđánh giá 673 bệnh nhân chưa được điều trị với MTX trong 6tháng trước khi được chọn ngẫu nhiên, và
những bệnh nhân trước đó chưa ngừng điều trị với MTX vì những độc tính quan trọng về mặt lâm sàng hoặc đáp ứng
kém. Phần lớn bệnh nhân (67%) chưa điều trị với MTX. Actemra được dùng đơn trị với liều 8mg/kg mỗi 4tuần.
Nhóm so sánh là MTX mỗi tuần (liều được chỉnh từ 7,5 đến liều tối đa hàng tuần là 20 mg trong chu kỳ 8tuần). Kết
cục chính làtỉlệbệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ởtuần thứ 24.
Nghiên cứu II, tiến hành trong 2năm và tiếp diễn với phân tích sơ bộ theo kế hoạch ởtuần thứ 24 đánh giá 1196 bệnh
nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Điều trị mù đôi với Actemra với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg hoặc giả dược
được dùng mỗi 4 tuần trong 52 tuần, kết hợp với MTX ở liều ổn định (10 mg —25mg hàng tuần). Kết cục chính làtỉlệ
bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ởtuần thứ 24.
Nghiên cứu III đánh giá 623 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Actemra với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg
hoặc giả dược mỗi 4tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ởliều ôn định (10 mg —25 mg hàng tuần).
Nghiên cứu IV đánh giá 1220 bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị chống thấp hiện tại của họ, bao gồm một hoặc
nhiều DMARD. Actemra với liều §mg/kg được dùng mỗi 4tuần trong 52 tuần, kết hợp với DMARD ởliều ỗn định.
Nghiên cứu V đánh giá 499 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém hoặc không dung nạp với 1hoặc nhiều liệu pháp chống
TNF (Yếu tế hoại tử u). Thuốc kháng TNF phải được ngừng trước khi chia nhóm ngẫu nhiên. Actemra với liều 4
mg/kg hoặc 8mg/kg hoặc giả được được dùng mỗi 4tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ởliều ồn định
(10 mg —25 mg hàng tuần). Kết cục chính của nghiên cứu III, IV là tỉlệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20
ởtuần thứ 24.

Bảng 2 Tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR 20, 50 & 70 trong các nghiên cứu
Iđến V được trình bày trong bảng 2
Nghiên cứu I Nghiên cứu II Nghiên cứu III Nghiên cứu IV Nghiên cứu V _
Chia ding MTX đáp ứng kém với MTX đáp ứng kém với Đáp ứng kém với Đấp úng kém với thuộc
MTX DMARD khang TNF
Tiiệđáp TCZ MTX TCZ Giảdượ TCZ Giảdượ TCZ Giaduoc+ TCZ Giả dược
ung 8mg/kg 8mg/kg +MTX 8mg/kg +MTX 8mg/kg + DMARD 8mg/kg +MTX
+MTX +MTX DMARD +MTX
N=286 N=284 N=398 N=393 N=205 N=204 N=803 N=413 N=170 N=l58
ACR20
Tuan 24 70%” 52% 56⁄*#** 27% – 59⁄%*⁄2*~ 26% – 6]9*x* 24% 50%*** 10%-
ACRS50
Tuan 24 44%** 33% 32% *** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29% *** 4%
ACR70
Tuan 24 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% Reg uïn | _ 4… `“. =
*p<0,05, Actemra sy. gia dtact MTX/DMARD ye ** n<0,01, Actemra sv. gia dugc+MTX/DMARD *** n<0, 0001, Actemra sv. gid duac+ MTX/DMARD Trong tất cả các nghiên cứu, bệnh nhân điều trị với Actemra có tỉlệ đáp ứng ACR20, 50, 70 cao hơn có ýnghĩa về mặt thống kê ởthời điểm 6tháng so với nhóm chứng. Hiệu quả điều trị tương tự ởcác nhóm bệnh nhân không phụ thuộc vào yếu tố tuổi, giới, chủng tộc, điều trị trước đó hoặc tình trạng bệnh. Thời gian bắt đầu có đáp ứng (sớm nhất ởtuần thứ 2) và mức độ đáp ứng tiếp tục cải thiện trong quá trình điều trị. Đáp ứng kéo dài tiếp tục được quan sát trong hơn 18 tháng trong nghiên cứu mở rộng nhãn mở đang tiến hanh IJ,III —V. Ở các bệnh nhân điều trị với Actemra có sự cải thiện quan trọng được ghi nhận trên tất cả các thông số thành phần của đáp ứng ACR 20 (số khớp sưng đau, đánh giá toàn bộ của bác sĩ điều trị và bệnh nhân, điểm chi sé tan tat (HAQ), đánh giá đau và CRP so với bệnh nhân dùng giả dược +MTX/DMARDs trong tất cả nghiên cứu. Những bệnh nhân điều trị với Actemra có điểm diễn tiến bệnh (DAS 28) giảm nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với những bệnh nhân điều trị với giả dược +DMARD. Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp Châu Âu) tốt đến trung bình nhiều hơn có ý nghĩa ởbệnh nhân điều trị với Actemra so với những bệnh nhân điều trị giả được +DMARD (Bảng 3). Bảng 3 Nghiên cứu I Nghiên cứu II Chua ding MTX Dap ung kém voi MTX Đáp ứng kém với MTX TCZ MTX TCZ Giả dược + TCZ 8mg/kg 8mg/kg MTX 8mg/kg +MTX +MTX N=286 N=284 N= 398 N=393 N= 205 Thay đối trong DAS28 [trung bình (trung bình hiệu chỉnh (SE))] Tuan 24 -3,31 -2,05 -3,11 -1,45 -3,43 (0,12) (0,12) — (0,09)*** (0,11) (0,12)*** Đáp ung DAS <2,6 (%) Tuan 24 33,6% 12,1% 33,3%*** 3,8% 27,5%*** Đáp ứng EULAR (%) Không 18% 35% 26% 65% 20% Trung bình 42% 48% 34% 29% 41% Tốt† 40% 17% 41%#*** 6% 38%*** TCZ =Actemra †Giá trị pso sánh tat cả các nhóm đáp ứng theo EULAR. *p<0,05, Actemra sv. gia dwoc+ MTX/DMARD ** n<0,01, Actemra sv. gia duoc+ MTX/DMARD *** 9<0,0001, Actemra sv. gia duoc+ MTX/DMARD Két cuc vé chat lượng cuôc sông Gia duge + MTX N=204 -1,55 (0,15) 0,8% 65% 32% 3% Nghiên cứu IV Đáp ứng kém với So sánh giữa các nghiên cứu về đáp ứng DAS và EULAR ở tuần thứ 24 Nghiên cứu III Nghiên cúu V Đáp ứng kém với DMARD thuốc kháng TNE TCZ Giảdược+ TCZ Giá 8mg/kg DMARD 8meg/kg dược +DMARD +MTX +MTX N=803 N=413 =170 =N=158 -3,17 -1,16 -3,16 -0,95 (0,07)*** (0,09) (0,14)*** (0,22) 30,2%*** 3,4% 30,1%*** 1,6% 20% 62% 32% 84% 40% 33% 31% 15% 40%*** 4% 37%*** 2% £ Những cải thiện có ýnghĩa về mặt lâm sàng trong chỉ số tàn tật (HAQ-DI, Chỉ số tàn tật qua bảng câu hỏi đánh giá sức khoẻ), mệt mỏi (FACTT-F, Đánh giá chúc năng về tình trạng mệt mỏi -Liệu pháp điều trị liên quan bệnh lý mãn tính), và cải thiện cả về lĩnh vực sức khoẻ thê chất (PCS, Tóm tắt thành phần thẻ chất) và sức khoẻ tâm thần (MCS, Tóm tắt thành phần tâm thần) của SF-36 (điều tra sức khoẻ theo Mẫu Ngắn 36) được ghi nhận ởbệnh nhân điều trị Actemra (đơn trị hoặc kết hợp với DMARD&) so với bệnh nhân điều trị MTX/DMARDs (Bang 4). Vào tuần thứ 24, tỉlệ bệnh nhân điều trị với Actemra biểu hiện cải thiện có ýnghĩa lâm sàng HAQ-DI (được định nghĩa là tổng số điểm giảm >0,25) cao hơn có ýnghĩa so với các bệnh nhân dùng giả dược +MTX/DMARDs trong
tât cả các nghiên cứu.

Bảng 4 So sánh đáp ứng của SF-36, HAQ và FACIT-F ở tuần 24
Nghiên cứu J Nghiên cứu II Nghiên cứu II Nghiên cứu IV Nghiên cứu V
Chưa dùng MTX Đáp úng kém với MTX Đáp úng kém với MTX Đáp ứng kém với DMARD_ Đáp ứng kém với thuốc
kháng TNE
TCZ MTX TCZ Giả dược + TCZ Giả được TCZ Giả được TCZ Giả dược
8mg/kg 8mg/kg MTX 8mg/kg +MTX 8mg/kg +DMARD 8mg/kg +MTX
+MTX +MTX +DMARD +MTX
N=286 N=284 N= 398 N=393 N= 205 N=204 N= 803 N=413 N=170 N=158
Thay đổi PCS [trung bình (trung bình hiệu chinh (SE))|
10,2 8,4 8,1 5,6 95 5,0 8,9 4,1 8,0 2,2
(0,7) (0,7) (0,6)** (0,7) (0,8)*** (1,0) (0,4)*** (0,6) (0,9)** (1,3)
Thay đổi MCS [trung bình (trung bình hiệu chỉnh (SE))]
6,7 50 | 42 | 28 73 2,7 53 23- 41 4,1
(0,9) (0,9) (0,8) (0,9) (1,1)** (1,3) (0,6)** (0,7) (1,3) (1,9)
Thay déi HAQ-DI [trung bình (trung bình hiệu chính (SE))]
-0,70 (0,05) -0,52 -0,5 -0,3 -0,55 -0,34 -0,47 -0,2 -0,39 -0,05
(0,05) (0,04)** (0,04) (0,06)** (0,07) (0,03 )*** (0,03) (0,05)*** (0,07)
Thay đôi FACIT-F [trung bình (trung bình hiệu chính (SE))]
9,3 7,0 6,4 5,4 8,6 4,0 8,0 3,6 8,8 4,2
(0,8) (0,8) (0,7) (0,8) (0,9)*** (1,0) (0,5)*** (0,7) (1,0)* (1,6)
TCZ =Actemra
*— p<0,05, Actemra so vOi gia duoc +MTX/DMARD ** p<0,01, AÁctemra so VỚI gia duoc + MTX/DMARD Ƒ *** pn<0,0001, Actemra so VỚI gia dwoc +MTX/DMARD Về xét nghiêm Điều trị Actemra kết hợp với DMARD/MTX hoặc đơn trị đem lại cải thiện rất có ýnghĩa về mặt thống kê về nồng độ hemoglobin so với giả được +DMARD/MTX (p< 0,0001) ởtuần thứ 24. Sự cải thiện lớn nhất được ghi nhận ởbệnh nhân thiếu máu mãn tính do viêm khớp dạng thấp; nồng độ trung bình của hemoglobin tăng từ tuần thứ 2và duy trì ở mức bình thường trong suốt tuần 24. Sự giảm đáng kẻ nồng độ trung bình của những chất phản ứng giai đoạn cấp, CRP, ESR, và amyloid A huyết thanh (SAA) xuất hiện một cách nhanh chóng sau khi truyền Actemra. Và điều này phù hợp với tác động của thuốc lên các chất phản ứng giai đoạn cấp, điều trị với Actemra có liên quan đến giảm số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường. 3.2 Đặc tính dược động học Dược động học của Actemra được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ đữ liệu bao gồm 1793 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị với 4mg/kg và 8mg/kg truyền tĩnh mạch một giờ mỗi 4tuần trong 24 tuần. Các thông số dược động học của Actemra không thay đổi theo thời gian. Khi dùng liều 4mg/kg và 8mg/kg mỗi 4 tuần, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đáy (C„„) tăng nhiều hơn mức tỷ lệ với liều. Nồng độ tối đa (Cmax) tăng theo tỉlệ theo liều. Ở trạng thái ổn định, AUC và Cựịn lần lượt tăng cao hơn 2,7 và 6,5 lần ởliều 8mg/kg so với liều 4mg/kg. Các thông số sau có giá trị với liều 8mg/kg Actemra mỗi 4tuần. Giá trị trung bình dự kiến ởtrạng thái Ổn định của AUC, Cin Va Cmax cua Actemra lần lượt là 35000 +15500 h-pg/ml, 9,74 +10,5 pg/ml, va 183 +85,6 pg/ml. Ti số tích lũy của AUC và C„ạ, có giá trị thấp; lần lượt là 1,22 và 1,06. Tỉ số tích lũy với Cạ„; (2,35) cao hơn, điều này dự kiến được vai trò của sự thanh thải không tuyến tính ởnồng độ thấp. Trạng thái én dinh cho Cyax, AUC, va Cyin dat được lần lượt sau khi truyền liều đầu tiên sau 8tuần và 20 tuần. 3.2. Phân bố Sau khi truyền tĩnh mạch, Actemra qua thải trừ 2pha từ vòng tuần hoàn. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể tích phân bố trung tâm là 3,5 L, thể tích phân bố ngoại biên là2,9 L, dẫn đến thẻ tích phân bốở trạng thái ồn định la 6,4 L. 3.2.2 Đào thải Độ thanh thải hoàn toàn của Actemra phụ thuộc vào nồng độ và là tổng của độ thanh thải tuyến tính và không tuyến tính. Độ thanh thải tuyến tính được ước tính là thông số trong phân tích dược động học dân số nghiên cứu và là 12,5 ml/giờ. Độ thanh thải không tuyến tính phụ thuộc nồng độ đóng vai trò chủ yếu khi nồng độ Actemra thấp. Một khi đường thanh thải tuyến tính bị bão hòa, ởnồng độ Actemra cao hơn, thanh thải được quyết định chủ yếu bởi thanh thải tuyến tính. Thời gian bán thải của Actemra phụ thuộc nồng độ. Ở trạng thái ổn định sau khi truyền liều 8mg/kg mỗi 4tuần, thời gian bán thải hiệu quả giảm khi giảm nồng độ giảm trong quảng liều từ 14 —8ngày. 3.2.3 Dược động học ở dân số đặc biệt Ƒ- Suy gan Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy gan lên dược động học của Actemra. Suy than Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của Actemra. Hầu hết các bệnh nhân trong phân tích được động học dân số có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ. Suy thận nhẹ (thanh thai creatinine tinh theo Cockcroft-Gault <80 ml/phút và >50 ml/phút) không ảnh hưởng dược động học của
Actemra
Các đối tượng đặc biệt khác
Các phân tích dân số đánh giá khả năng ảnh hưởng của đặc tính dân số lên được động học của Actemra ởbệnh nhân
viêm khớp dạng thấp trưởng thành. Kết quả của các phân tích này cho thấy không cần thay đổi liều theo tuổi, giới,
hoặc chủng tộc.
3.3 An toàn tiền lâm sàng
3.3.1 Kha nang sinh ung thu
Nghiên cứu về khả năng sinh ung của Actemra chưa được tiến hành. Dữ liệu tiền lâm sàng hiện tại cho thấy su gdp
phần của cytokine IL-6 đa tác dụng vào sự tiến triển ác tinh va dé kháng với chết tế bào theo lập trình của nhiều loại
ung thư. Những dữ liệu này không gợi ýcó nguy cơ liên quan với khởi phát tiến triển ung thư sau khi điều trị với
Actemra. Phù hợp với điểm vừa nêu các tổn thương tăng sinh chưa được ghi nhận trong một nghiên cúu độc tính kéo
dài 6tháng ởkhi đầu chó cũng như không thấy mô tả trong chuột bất hoạt IL-6 trong điều kiện làm giam IL-6 man
tính.
3.3.2 Khả năng đột biến gen
Nghiên cứu về độc tính di truyền chuẩn với Actemra trên các tế bào của sinh vật có nhân và không nhân điển hình đều
cho
kết quả âm tính.
3.3.3 Giảm khả năng sinh sản
Các nghiên cứu về khả năng sinh sản của động vật ởcác loài liên quan chưa được tiến hành. Tuy nhiên, dữ liệu tiền
lâm sàng hiện có không gợi ýcho thấy có ảnh hưởng khả năng sinh sản khi điều trị với Actemra. Ảnh hưởng trên cơ
quan hoạt động nội tiết hoặc các cơ quan của hệ sinh sản đã không được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo
dài của khi đầu chó, cũng không thấy ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của chuột thiéu IL-6.
10

: »
3.3.4 Khả năng sinh dị dạng thai
khi truyền Actemra tĩnh mạch vào loài khi đầu chó trong giai đoạn sớm thai kỳ, không ghi nhận có ảnh hưởng có hại
trực tiếp gặt gián tiếp lên thai kỳ hoặc sự phát triển của phôi thai.
3.3.5 Đặc tính khác về an toàn
Một nghiên cứu độc tính trên phôi thai tiến hành trên khi đầu chó ghi nhận có tăng nhẹ tình trạng chết phôi thai/sảy
thai với nồng độ tiếp xúc toàn thân cao (>100 lần nồng độ tiếp xúc ởngười) ởnhóm liều cao 50 mg/kg/ngày so với
giả được và các nhóm liều thấp khác. Mặc dù IL-6 dường như không là cytokine chính cho cả sự phát triển thai hoặc
kiểm soát miễn dịch của mẹ/bào thai, mối liên hệ của bằng chứng trên với Actemra không thê loại trừ.
4. ĐẶC ĐIÊM DƯỢC PHẢM
4.1 Bảo quản LP
Hạn dùng: 30 tháng kể từ ngày sản xuất
Không nên dùng thuốc sau ngày hết hạn (EXP) ghi trên hộp thuốc.
Với ống tiêm: giữ ở2-8°C, không giữ đông. Giữ lọ thuốc nguyên trong hộp để tránh ánh sáng.
Dung dịch truyền Actemra sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong dung dịch muối sinh lý 0,9% ở30°C
trong 24 giờ.
Về phương diện vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không dùng ngay, thời
gian bảo quản và các điều kiện trước khi dùng phải được người sử dụng đặc biệt quan tâm và không quá 24 giò ở2-
8°C, trừ khi thao tác pha thuốc được tiền hành ởnhững điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.
4.2 Hướng dẫn đặc biệt cho sử dụng, thao tác, hủy bỏ
Rút lượng thuốc Actemra cần thiết (0,4 m]/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha nồng độ Actemra đã tính trong 100 m]
túi dịch truyền chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Đề trộn dung dịch, nhẹ nhàng
đảo ngược túi dung dịch đã pha dé tránh tạo bọt. Chỉ nên truyền các dung dịch trong không màu hoặc vàng nhạt
không chứa cặn.
4.3 Đóng gói Số ống thuốc
Ong 80 mg/4ml 1
Ông 200 mg/10ml 1
Ong 400 mg/20ml ]

Thuốc: để xa tầm tay của trẻ em
Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ýkiến bác sĩ
Chỉ sử dụng thuốc này khi được bác sĩkê đơn. Lưu hành tháng 11 năm 2007
Sản xuất tại Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd. Thanh phé Utsunomiya, Nhat ban.
16-3, Kiyohara Kogyodanchi, Utsunomiya-city, Tochigi, Japan

Đóng gói bởi F.Hoffmann-La Roche Ltd. Kaiseraugst. Thuy sỹ.
BHO ELC TRUONG