Thuốc Vytorin 10 mg/20 mg : thành phần, liều dùng

BỘ Y TẾ
CUC QUAN LY DUOC
DA PHE DUYET4
Lân đâu: ea |
R THUOC BAN THEO DON
VYTORIN’
(ezetimibe 10 mg/simvastatin 20 mg)
30 Tablets

aun

MIT
`
S}9Iq8L
0€
Ậ®=3.= —=1©Be
3 ma 5 pascm Ss=3NSs=Ss
a

€3 MSD i f

® a ‘s JIN 10 mg/20 mg š gỆ
(ezetimibe 10mg/simvastatin 20mg) § Š a Re 30 Tablets
_® Mỗi viên nén chứa 10mg ezetimibe, Each tablet contains ezetimibe 10mg and simvastatin 20mg.
20mq simvastatin. For Dosage and Administration, Contraindications, Hộp 3vỉx10viên nén. Precautions/Warnings, see accompanying circular.
Chỉ định, Liêu lượng vàCách dùng, Store below 30°C (86°F) Chéng chi dinh, Than trong vacac – Keep medicines out ofreach ofchildren — thông tinkhác: xin xem tờhướng dân _ Manufactured by/Sản xuất bởi:
sửdụng đính kèm. MSD International GmbH (Singapore Branch) =— Bảo quản dưới 30°C (86°F). 21Tuas South Avenue 6,637766 Singapore ——
äva gà Packed by/Đóng gói bởi: oe xatam tay treen . ¬ PT. Merck Sharp Dohme Pharma Tbk Đọc kỹhướng dân sửdụng trước khidùng J)Raya Pandaan Km. 48 Pandaan, Pasuruan, _ NSX, HD, sốlôSX: xem “MEG.” Jawa Timur. Indonesia 3 6
“EXP.”, “LOT” trén bao bi. DNNK: Công tyCổ phần Dược liệu TW 2 ø5= | 24N Thị Nghĩ: 1,Tp. í Mi CN SĐK/REG.: XX-XXXX-XX guy enbrni Naurax@Uank LpaLOlen] Minn 355 1L

x am = a i] [ | i]3 LOTNO. 2 LOTNO 1 LOTNO.
VYPORIN. VEPORIN. | VFPORIN. VYPORIN. vŸ on. vŸ oi. (ezetimibelsimvastatin) _(ezetimibelsimvastatin) | (ezetimibe/simvastatin) (ezefimihe/imwaststin)
10mg/20mg 10 mg/20 mg 10 mg/20mg 10 mg/20 mg ‘0mg/20 mg. mg/20 mg “0 mg/20 mg. mg/20 mg &msp &msp &msp &msp ©msp &sp
VPORIN. VYTORIN. | VFPORIN. VFPORIN. RIN. RIN.. fezetimibelsimvastatin) (ezetimibelsimvastatin) | (ezetimibelsimvastatin} {ezetimibe/simvastatin] | (ezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin)
10 mg/20 mg 10 mg/20 mg 10 mg/20mg 10 nae mg 10 mg/20 mg 10 mg/20 mg @Msp @sp ©Msp @sp © Msp
RIN. RIN. |VPPORIN. VYPORIN. | VPPORIN. VEPORIN. fezetimibe/simvastatin) (ezetimibe/simvastatin) | (ezetimibelsimvastatin) {ezetimibe/simvastatin! | (ezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin)
10 mg/20 mg = 10 mg/20 mg 10 mg/20mg 10 mg/20 mg 10 mg/20 mg 10 mg/20 SHARP @Msp @sp @sp @mso @ so 22mm h < CT > s . z RIN.. VYPORIN. | VYPORIN.. VYPORIN. RIN, tz lh (ezetimibelsimvastatin) (ezetimibe/simvastatin) | (ezetimibe/simvastatin (ezetimibe/simvastatin) | (ezetimibe/simvastatin) (ezetimibels! -~== |p
10 mg/20mg 10 mg/20 mg | 10mg/20mg 10mg/20mg | 10 mg/20 mg A 2s /e @Msp &Msp ©msp ©msp ass
tour 2
vŸ on. vŸonrn. vŸ on. VYTORIN.(ezetimibe/simvastatin) | (ezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin)
‘n70 mg/20 mg.mg “010 mạ/20 mg7 ‘0mg/20 mg mg/20 sca 10 mg/20 mg 10 mg/20mg 10 mg/20 mg ©msp ©msp &msp ©msp ©msp ©
EXP. DATE EXP. DATE EXP. DATE i] [ U71 i)
E2 XXXXXXXXXX E2 XXXXXXXXXX k2 XXXXXXXXXX
i ee 95,

0653A-VNM-2015-010576
S-WPC-MK0653A-T-072014

DAI DIEN
zw
Tb) HÀ NỘI
(EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 10 MG)
VYTORIN® 10 mg/20 mg
(EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 20 MG)
VYTORIN® 10 mg/40 mg
(EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 40 MG)
Thuốc bán theo đơn.
Dé xa tam tay tré em. /
Đọc kỹ hướng dẫn sử dung cattle
Nếu cần thêm thông tin xin hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ.
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

NHÓM TRỊ LIỆU
VYTORIN (ezetimibe/simvastatin) là một thuốc giảm lipid máu có tác dụng ức chế chọn lọc sự
hâp thu cholesterol và các sterol thực vật liên quan tại ruột và ức chê sự tông hợp cholesterol nội
sinh.
THANH PHAN

Hoạt chất
VYTORIN duoc cung cấp dưới dạng viên nén dùng đường uống chứa 10 mg ezetimibe, và
10mg _simvastatin (VYTORIN 10/10), 20mg simvastatin (VYTORIN 10/20), 40 mg
simvastatin (VYTORIN 10/40).
Tá dược
Mỗi viên chứa các tá dược sau: butylated hydroxyanisole, acid citric monohydrate, sodium
croscarmellose, hydroxypropyl methylcellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate,
microcrystalline cellulose, va propyl gallate.
CHi DINH
Tang cholesterol mau nguyén phat
VYTORIN được chỉ định như điều trị bổ sung cùng chế độ ăn kiêng để giảm hiện tượng tăng
cholesterol toàn phân (C-toàn phân), cholesterol lipoprotein ty trong thap (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B), triglyceride (TG), và cholesterol lipoprotein tỉ trọng không cao
(khéng-HDL-C), va dé tang cholesterol lipoprotein ty trong cao (HDL-C) ởbệnh nhân có tăng
cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chât gia đình và không có tính chât gia đình)
hoặc tăng lipid máu hôn hợp.
Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HoFH)
VYTORIN được chỉ định để giảm sự tăng cao của cholesterol toàn phần và LDL-C trên bệnh
nhân người lớn có HoFH. VYTORIN nên sử dụng bồ trợ cho các phương pháp điều trị giảm
c”ARP
2

lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) ởnhững bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có
sẵn.
LIEU LUQNG VA CACH DUNG
Chi dùng VYTORIN cho người lớn, không dùng cho trẻ em.
Bệnh nhân cần có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dung VYTORIN va nén tiép tuc
ăn kiêng trong thời gian điều trị với VYTORIN. Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân
dựa trên nồng độ LDL-C ban đầu, mục đích điều trị và đáp ứng của bệnh nhân. Nên uống
VYTORIN một lần duy nhất vào buổi tối, cùng hoặc không cùng thức ăn.

Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp. nhất mà thuốc có tác dụng. VYTORIN mở rộng
từ 10/10 mg/ngày đến 10/80 mg/ngày, uỗống một lần duy: nhất vào buôi tôi. Có thé điều chỉnh
liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người, nếu cần thiết. Khi cần điều chỉnh liều lượng, cần
tuân thủ khoảng cách ítnhất 4tuần, tăng tối đa là 10/80 mg/ngày và uống một lần duy nhất vào
buổi tối. VY TORIN liều 10/80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao
biến chứng tìm mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi
ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem THẬN TRỢNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Phải theo dõi
các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt các phản ứng có hại đối với hệ cơ. /

Liều dùng ởbệnh nhân tăng cholesterol máu đằng hợp tứ gia đình owe
Liều đề nghị cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử Bĩa đình là VYTORIN
10/40 mg/ngày hoặc 10/80 mg/ngày vào buổi tối. Chỉ khuyến cáo dùng liều 10/80 mạ khi lợi ích
mong đợi vượt trội nguy cơ (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ
vân). VYTORIN nén sir dung bé tro cho các phương pháp điều trị giảm lipid mau khác (như lọc
bỏ LDL) ởnhững bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.
Ở những bệnh nhân dùng lomitapide đồng thời với VYTORIN, liều VYTORIN không được
vượt quá 10/40 mg/ngày (xem THẬN TRỢNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC),
Bệnh nhân suy thận
Không cần chỉnh liễu ởnhững bệnh nhân suy thận mức độ vừa phải. Nếu cần phải dùng thuốc
cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 mL/phúÐ, nên theo dõi chặt chẽ nếu đùng liều cao hơn 10/10 mg/ngày (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, /Nhóm bệnh nhân đặc biệt}). Nghiên cứu Bảo Vệ Thận và Tim (The Study of Heart and Renal Proteetion -SHARP) là một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả được, chia nhóm ngẫu nhiên tiến hành trên 9438 bệnh nhân bị suy thận mạn, một phần ba số bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo vào khởi điểm nghiên cứu. Trong năm thú nhất, bệnh nhân được chia ngau nhiên theo tỉ lệ 4:4:1, lần lượt sử dụng VYTORIN 10/20, giả được, hoặc simvastatin 20 mg mỗi ngày. Nhánh SỬdụng simvastatin theo dõi trong 1năm là nhằm so sánh VYTORIN với simvastatin don độc về độ an toàn và hiệu quả trên lipid. Vào thời điểm !năm sau, nhánh simvastatin được tái phân bố ngẫu nhiên theo tỉ lệ I:1 vào nhóm sử dụng VY TORIN 10/20 hoặc giả dược. Tổng cộng 4650 bệnh nhân được chia vào nhóm sử dụng VYTORIN 10/20 và 4620 vào nhóm giả được, thời gian theo dõi trung vị là 4,9 năm. Nhóm bệnh nhân không chạy thận nhân tạo, eGFR trung bình là 26,5 ml/phút/1,73 m°. Không có tiêu chuẩn lipid đầu vào. Mức LDL-C trung bình lúc khởi điểm là 108 mg/dL. Sau Ì năm đánh giá, LDL-C giảm 26% so với giá dược ởnhóm sử dung simvastatin 20 mg don tri liéu, va 38% ở nhóm VYTORIN 19/20. Vào thời điểm giữa giai đoạn nghiên cứu (2,5 năm) mức giảm LDL-C trung bình so với giả được ở nhánh VYTORIN là 32%. Tat cả các thông số lipid đo được bao gồm cả những bệnh nhân không còn sử dụng thuốc nghiên cứu. Phân tích tiêu chí gộp kết cuộc chính (Biến cố mạch máu quan trọng MVE, bao gồm nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc tử vong do tim mạch, đột quy, hoặc thủ thuật tái thông mạch máu bắt ky) cho thấy VYTORIN làm giảm có ý nghĩa nguy cơ biến cổ mạch máu quan trọng (749 ca đề.” ““oà-& biến cổ trong nhóm giả được so với 639 trong nhóm VYTORIN) với nguy cơ tương đối giảm 16% (p=0,00 1). Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi Không cần điều chỉnh liều ởbệnh nhân cao tuổi. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, /Nhóm bệnh nhân đặc biệtJ). Suy gan Không cần điều chinh liều ởnhững bệnh nhân suy gannhẹ (diém Chitd- -Pugh 5hoặc 6). Không nên dùng VY TORIN cho những bệnh nhân suy gan vừa (điêm Child-Pugh 7đến 9) hoặc suy gan nặng (điểm Child-Pugh >9). (Xem THẬN TRỌNG, và DƯỢC ĐỘNG HỌC. [Nhóm bệnh nhân
đặc biệt]).
Kết hợp với các thuốc khác:
Nên dùng VYTORIN trước >2giờ hoặc sau >4giờ sau khi đùng thuốc hấp thụ axit mật.
Sử dụng kết hợp VYTORIN ở những bệnh
nhân đang ding verapamil hoặc điltiazem, liều
VYTORIN không được quá 10/10 mg/ngày (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý co/Tiéu co van và
TƯƠNG TÁC).
Ở những bệnh nhân dùng amiodarone hoặc amlodipine đồng thời với VYTORIN, liều
VYTORIN không được vượt quá 10/20 mg/ngày (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý co/Tiêu cơ vân
và TƯƠNG TÁC). WwW.
Chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả sử dung kết, YTORIN với các fñbrate. Do đó
tránh dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate (xem CHENG CHI ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ/Tiêu co van va TUONG TAC THUOC).

CHÓNG CHỈ ĐỊNH

e- Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá được nào của thuốc.
e_ Bệnh gan thé hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dài không rõ nguyên
nhân.
e_ Thai kỳ và cho con bú (xem THAI KỲ và CHO CON BÚ).
© Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole,
posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin,
clarithromycin, telithromycin, nefazodone, và các thuốc có chứa cobicistat) (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC THUỐC).
© Dung két hop véi gemfibrozil, cyclosporine, hoac danazol (Xem THAN TRONG, Bénh
ly cơ vân/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TAC THUOC).
e_ Bệnh cơ thứ phát đo đùng các thuốc hạ lipid khác.
THẬN TRỌNG
Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân
Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biểu
hiện
bởi đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của
mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dui dang tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận
cấp thứ phát do myoglobin niệu, và hiểm khi gây tử vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng,
nông độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương. Các yếu tổ tiên đoán bệnh lý cơ
bao gồm người cao tuổi (> 65 tuổi), nữ giới, thiêu năng tuyến giáp không được kiểm soát và suy
thận.
Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân liên
quan đến liều simvastatin. Trong một dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trên 41.413 bệnh nhân đã
được điều trị với simvastatin, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứn với thời gian
3
Neu
mS
HSA
at
pace

theo dõi trung bình ítnhất 4năm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng
với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân đã được theo dõi chặt
chẽ để loại bỏ một vài tương tác thuốc.
Trong 1thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim đã điều trị với
simvastatin 80 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,02% so
với
0,02% ởnhững bệnh nhân dùng liều 20 mg/ngày. Khoảng ⁄2 trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện
ởnăm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ởmỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%.
Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ởnhững bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với các trị liệu
cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng VYTORIN 10/80 mg
cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị
với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dũng
VYTORIN 10/80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng VYTORIN liều
thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu statin-ezetimibe ít có khả năng Ba tác thuốc-thuốc (xem
LIEU LUONG VA CACH DUNG, CHONG CHi BINH). j
Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ nón tác Trước khi điều trị với
VYTORIN, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong nhữn øhợp: Suy giảm chức năng
thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh
cơ do
sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân
cao tuổi 65 tuổi), và bệnh nhân nữ. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ich/nguy co
và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên
dang ké (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), không nên bắt dau diéu tri bang statin.
Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều VYTORIN, nên
thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay bất kỳ
đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các biếu hiện này,
bệnh nhân cần làm xét nghiệm Ck để có các biện pháp can thiệp phù hợp. Nên ngừng
dùng VYTORIN ngay tức thì nếu chân đoán hoặc nghi ngờ bệnh lý cơ. Sự xuất hiện các
triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ định bệnh lý cơ.
Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ và
tăng CK trở về bình thường. Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ởnhững bệnh nhân bắt đầu
điều trị với VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiểm tra định kỳ cho những bệnh
nhân dùng liều 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh lý
co.
Nhiéu bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều trị bằng simvastatin có tiền sử ykhoa phức tạp,
bao gồm suy thận, thường là hậu quả của tiểu đường kéo dài. Những bệnh nhân này cân được
theo dõi chặt chẽ khi dùng VYTORIN. Điều trị với VYTORIN nên được ngừng tạm thời vài
ngày trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến hành phẫu thuật hoặc thăm khám ykhoa
lớn.
Trong một nghiên cứu lâm sàng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đã ngẫu nhiên
được dùng VYTORIN 10/20 mg/ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620) (thời gian theo dõi trung
bình 4,9 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% đối với VYTORIN và 0,1% đối với placebo
(xem TAC DUNG PHU).
Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch
được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm), tỷ lệ mắc
bệnh cơ xấp xỉ 0,05% đối với những bệnh nhân không phải là người Trung Quốc (n=7367), so
với
0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n=5468). Mặc dù dân sô châu Á duy nhất
được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này làTrung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kê toa
VYTORIN cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiết.
Tương tác thuốc
e Do VVTORIN chứa simvastatin, nguy cơ bệnh lý cơ/chứng tiêu cơ vân tăng lên khi
dùng VYTORIN cùng lúc với các thuộc sau: 4
owt
>
Zz
tị

Các thuốc chỗng chỉ định
Thuốc ức chế mạnh CYP3A4: chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được
cho là có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4 tại liều điều trị (nhw itraconazole,
ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone,
hoặc các thuốc có chứa cobicistat). Nếu cần thiết phải điều trị với các thuốc ức chế
mạnh CYP3A4 thì nên ngừng điều trị với VY TORIN trong thời gian dùng các thuốc
trên (Xem CHÔNG CHỈ ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Gemfibrozil, cyclosporine hoặc đanazol: chống chỉ định dùng những thuốc nảy
cùng với VYTORIN (Xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, DƯỢC
ĐỘNG HỌC).
Các thuốc khác:
Axit Fusidic: Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân có thể tăng lên ởcác bệnh nhân được
điều trị đồng thời bởi axit fusidic và simvastatin (xem TƯƠNG TÁC THUÓC, Các
tương tác thuốc khác; DƯỢC ĐỘNG HỌC). Không được điều trị đồng thời
simvastatin với axit fusidic. Đối với các bệnh nhân bắt buộc phải điều trị bởi axit
fusidic,
thi nén tạm dừng sử dụng VYTORIN. Trong trường hợp đặc biệt, nếu phải
điều trị kéo đài bởi axit fusidic, ví dụ đểđiều trị các bệnh nhiễm trùng nặng, việc sử
dụng đồng thời VYTORIN với axit fusidic cần được xem xét trên cơ sở từng trường
hợp cụ thé đưới sự giám sát ytế chặt chẽ. aw)
Amiodarone: Trong một thử nghiệm ti i có 6% người bệnh bị bệnh cơ khi
phối hop amiodarone với liều 80 mg simvastaÏïn mỗi ngày. Liều VYTORIN không
được vượt quá 10/20 mg/ngay ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
amiodarone. Nên cân nhắc sử dụng một chế độ không statin hoặc chế độ nền
statin cho bệnh nhân, đối với những người đòi hỏi liều simvastatin lớn hơn 20
mg mỗi ngày để đạt mục tiêu lipid của họ. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các
thuốc khác).
Thuốc chẹn kênh canxi:

o Verapamil hoặc diltiazem: Những bệnh nhân đang diéu trj diltiazem kết hợp
với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ. Liều VYTORIN không
nên quá 10/10 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
verapamil hoặc diltiazem. (xem TƯƠNG TAC THUOC, Céde thudc khác).
© Amlodipine: Trong lnghiên cứu lâm sảng, những bệnh nhân đang điều trị
amlodipine kết hợp với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ (xem
TƯƠNG TÁC THUỐC). Liều VYTORIN không nên quá 10/20 mg mỗi
ngày ởnhững bệnh nhân điều trị kết hợp với amlodipine.
Lomitapide: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/40 mg/ngày khi dùng
đồng thời với lomitapide cho các bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử
gia đình (xem TƯƠNG TÁC THUỐC).
Dronedaron: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/10 mg/ngày cho các bệnh
nhân
dùng đồng thới với dronedaron.
Ranolazin: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/20 mg/ngày cho các bệnh nhân
dùng đồng thới với ranolazin.
Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho
là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt khi dùng
VYTORIN liéu cao, có thê tăng nguy cơ bệnh lý cơ. Nếu phải điều trị đồng thời với
các thuộc ức chế trung bình CYP3A4, cần điều chỉnh liều của VYTORIN.
Các fibrate: Chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả sử dụng kết hợp VYTORIN
với các fibrate. Do đó tránh dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate (xem
5

CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC
THUỐC). –
©_ Niacin (>1 g/ngảy): Đã gặp bệnh lý cơ/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với
niacin (>1 g/ngay) để điều chinh lipid. Trong một nghiên cứu lâm sang (thời gian
theo dõi trung bình 3,9 năm), với sự tham gia của các bệnh nhân có nguy cơ cao mặc
bệnh tìm mạch và có mức độ LDL-C được kiểm soát tốt khi dùng simvastatin 40
mg/ngày, có hoặc không dùng kết hợp với ezetimibe 10 mg, không có lợi ích tăng
thêm trên tìm mạch khi bé sung liéu niacin (> 1g/ngay) dé diéu chinh lipid. Vi vay,
cần cẩn thận cân nhắc lợi ích và nguy cơ của việc sử dung ket hợp simvastatin với
niacin. Ngoài ra, trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc bệnh cơ xấp xi 0,24% ởcác bệnh
nhân
người Trung Quốc dùng liều simvastatin 40 mg hoặc czetimibe/simvastatin
10/40 mg so với 1,24% ởcác bệnh nhân Trung Quốc dùng simvastatin 40 mg hoặc
ezetimibe/simvastatin 10/40 mg dung chung với niacin giải phóng kéo dài/
laropiprant 2 g/40 mg. Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong
nghiên cứu lâm sàng này là Trung Quốc, vì tỷ lệ mắc bệnh cơ ở người Trung
Quốc cao hơn ở những bệnh nhân không phải người Trung Quốc, dùng
VYTORIN kết hợp với niacin (> 1 g/ngày) để điều chỉnh lipid không được
khuyến cáo cho các bệnh nhân châu Á. (xem/TƯƠNG TÁC THUỐC, Các thuốc
khác). KY
o Thuốc chống đông: Nên theo dõi ich og Bình Thường hóa Quốc tế (INR)
khi bổ sung VYTORIN với warfrin, rin chống đông khác, hoặc fluindione
(xem TƯƠNG TÁC THUỐC).
Các men gan
Trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát dùng kết hợp simvastatin và ezetimibe, đã thấy
tăng transaminase liên tục (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem TÁC DỤNG
KHÔNG MONG MUON),
Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính
được ngẫu nhiên dùng VYTORIN 10/20 mg/ngày (n=4650) hoặc dùng placebo (n=4620) (thời
gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục của transaminase (> 3 lần giới hạn trên
của mức bình thường) là 0,7% đối với VYTORIN và 0,6% đối với placebo (xem TÁC DỰNG
PHỤ).
Nên kiểm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và sau đó nếu có chỉ định
lâm sàng. Những bệnh nhân tăng |liều đến 10/80 mg cần làm thêm xét nghiệm này trước khi tăng
liều, 3tháng sau khi tăng đến lidu 10/80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6tháng) trong năm
điều trị đầu tiên. Nên thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng nông độ transaminase huyết
thanh, và ởnhững bệnh nhân này, nên Xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó tiến hành xét nghiệm
thường xuyên hơn. Nên ngừng, thuốc nếu thấy nồng độ transaminase tăng tiến triển, nhất là khi
tăng đến 3lần giới hạn trên của mức bình thường và kéo dài. Lưu ýrằng ALT có thểbắt nguồn
từ cơ, đo đó tăng ALT cùng với CK có thể chỉ điểm bệnh lý cơ(xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý
cơ/Tiêu cơvan).
Đã có một số báo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ởnhững bệnh nhân
udng statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tốn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm
sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xây ra trong quá trình điều trị với VYTORIN,
phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều
trị tiếp với VYTORIN.
Nên dùng VYTORIN thận trọng ởnhững bệnh nhân uống rượu nhiều và/hoặc có tiền sử bệnh gan. Chống chỉ định dùng VYTORIN khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ
†ransaminase kéo đài không rõ nguyên nhân.
ae,
oe
ae
1

Suy gan
Do chưa biết tác dụng của tăng nồng độ ezetimibe ởnhững bệnh nhân suy gan trung bình hoặc
nặng, không nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân nảy. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC.
[Nhóm bệnh nhân đặc biệt])
THAI KỲ
Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường
trong khi mang thai ítảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên
phát.
VYTORIN
VYTORIN chống chỉ định dùng khi mang thai.
Simvastatin
Chưa nghiên cứu tinh an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Chua tiến hành các thử
nghiệm lâm sảng có kiêm soát khi dùng simvastatin trên phụ nữ có thai. Hiểm có báo cao bat
thường bắm sinh sau khi bào thai tiệp xúc với các chât ức chế men khử HMG-CoA. Tuy nhiên
một phân tích trên khoảng 200 người có thai dùng simvastatin hoặc thuốc khác giêng chất ức
ché men khit HMG-CoA trong 3tháng đầu thai kỳ, tỷ lệ đị tật bâm sinh làtương tự với nhóm
dân số nói chung. Con số này của phụ nữ có thai là có ýñghĩa thông kê đề loại trừ tăng dị tật
bam sinh >2,5 lần so với tỷ lệ chung.

ẤN ` 3 N Mặc dù không có bằng chứng rắng tỉlệ di tật bấm Ve ở con của những bệnh nhân dùng
simvastatin hoặc thuốc gidng chất ức chẻ men khử HMG-CoA có khác biệt so với con của nhóm
đân số nói chung, điều trị băng simvastatin cho người mẹ có thê gây giảm nồng độ mevalonate là
tiên chất của sinh tông hợp cholesterol. Do đó, không dùng VYTORIN cho phụ nữ có thai, cô
găng có thai hoặc nghi ngờ có thai. Phải ngừng VYTORIN trong khi có thai hoặc cho đến khi
xác định là không có thai (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH).
Ezetimibe
Không có đữ liệu lâm sàng ởphụ nữ có thai dùng ezetimibe.
Khi ding ezetimibe cing véi simvastatin, không thay tác động gây quái thai trong những nghiên
cứu phát triển phôi —bào thai ởchuột mang thai. Ở thỏ mang thai, thấy có một tý lệ nhỏ về bat
thường bộ xương.
CHO CON BÚ
Nghiên cứu trên chuột cho thấy ezetimibe được tiết vào sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất của
VYTORIN có được bài tiết vào sữa mẹ hay không; do đó phụ nữ đang cho con bú không được
dùng VYTORIN.
SỬ DỤNG Ở BỆNH NHI
Khéng ding VYTORIN cho bệnh nhi.
SỬ DỤNG Ở NGƯỜI CAO TUỔI

Do tuổi cao (>63 tuổi) là yếu tổ tiên đoán bệnh lý cơ, nên thận trọng khi kê đơn VY TORIN cho
bệnh nhân cao tuôi. Trong một thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80
mg/ngày, những bệnh nhân >65 tuôi thấy nguy cơ bệnh lý cơ tăng cao hơn so với những bệnh
nhân <65 tudi. >he`

TƯƠNG TÁC
VYTORIN
Không xảy ra tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe cùng
simvastatin. Chưa tiến hành những nghiên cứu tương tác thuốc chuyên biệt về dược động học
với VYTORIN.
VYTORIN tương đương sinh học với việc sử dụng ezetimibe và simvasfatin cùng lúc.
Các thuốc chống chỉ định:
Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc sau đáy:
Thuốc tức chế mạnh CYP3A4 :
Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh ezetimibe không bị chuyển hóa bởi các men
cytochrome P450. Không ghi nhận tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng
ezctimibe với các thuôc được biệt rõ sẽ bị chuyên hóa bởi cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9,
và 3A4, hoặc N-acetyltransferase. Simvastatin được chuyên hóa bởi CYP3A4 nhưng không
có hoạt tính ức chế CYP3A4; do đó, theo dự đoán, thuốc này không tác động đến nồng độ trong
huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4. Các thuốc ức chế mạnh
CYP3A4 tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm đào thải thành phần simvastatin trong
VYTORIN: Chong chi định dùng kết hợp với các thuôc được cho là ức chê mạnh CYP3A4 (như
itraconazole, ketoconazoie, posaconazoie, erythromycin, clarithyomycin, teiithromycin, uc ché
HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone, các thuốc có/chứa cobicistat) (xem CHÓNG
CHỈ ĐỊNH và THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Gemfibrozil, Cyclosporine, hodc Danazol (xem CHON
co/Tiéu co van)

DINH, THAN TRONG, Bénh ly
Gemfi brozil: Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp gemfibrozil gay
tang tong nồng độ ezetimibe khoảng 1,7 lần và không có ýnghĩa lâm sàng (xem CHÓNG
CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Cyciosporine: Trong một nghiên cứu ở8bệnh nhân sau ghép thận có tăng creatinin >50
mL/phút khi dùng. liều cyclosporine 6n định, liều ezetimibe 10 mg duy nhất gây tăng 3,4
lần (2,3 đến 7,9 lần) AUC trung bình của tổng ezetimibe so với nhóm đối chứng khỏe
mạnh từ một nghiên cứu khác (n=17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép
thận bị suy thận nặng (thanh thải creatinin 13,2 mL/phut/1,73 m2) đã được dùng nhiều
thuốc, kể cả cyclosporine, đã tăng nồng độ tổng ezetimibe hơn 12 lần so với nhóm đối
chứng. Trong một nghiên cứu hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, dùng liều hàng
ngày 20 mg ezetimibe trong 8ngày với liều duy nhất 100 mg cyclosporine vào ngày thứ
7
đã gây tăng AUC của cyclosporine trung bình 15% (giảm từ 10% đến tăng 51%) so với
khi dùng một mình liều duy nhất 100 mg cyclosporine (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH và
THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Tương tác với các thuốc khác:
Cac fibrate: Su dung kết hop voi fenofibrate ho’c gemfibrozil lam tăng tổng nồng độ ezetimibe
khoang 1,5 — 1,7 lần nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe
kết hợp với các fenofibrate chưa được thiết lập. Các fibrate có thể gây tăng thải trừ cholesterol
vào mật, gây sỏi mật. Trong một nghiên cứu tiền lâm sảng ởchó, ezetimibe gây tăng cholesterol
trong túi mật. Mặc dù mỗi liên quan của phát hiện tiền lâm sàng này trên người chưa rõ, không
nên dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân.
Axit fusidic: Nguy cơ bệnh lý cơ có thể tăng lên khi dùng đồng thời axit fusidic với VYTORIN
(xem THẠN TRỌNG, Bệnh lý cơ/ Tiêu cơ vân).
Amiodarone: Nguy co bénh co/Tiéu co van gia tang khi dung déng thoi amiodarone véi
VYTORIN. O nhiing bénh nhan ding amlodipine déng thoi vi VYTORIN, ligu VYTORIN
8

không được vượt quá 10/20 mg/ngày. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ngày
mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác hoặc chế độ điều trị nền với
statin (xem LIEU LUONG VÀ CÁCH SỬ DỤNG, THẬN TRỌNG – Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Cholestyramine: Ding đồng thời với cholestyramine làm giảm AUC trung bình của ezetimibe
toàn phần (ezetimibe +ezetimibe glueuronide) khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL-C nhờ bổ
sung VYTORIN vao liéu phap cholestyramine co thể kém hơn do khả năng tương tác này,
Thuốc chẹn kênh canxi: Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khikết hợp verapamil,
điltiazem, hoặc amlodipine (xem LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, và THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ/Tiêu cơ vân).
Lomitapide: Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp với lomitapide (xem LIỄU
LƯỢNG VÀ CÁCH ĐÙNG, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Thuốc ức chế trung bình CYP344: Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho là ức chế trung
bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt với VYTORIN liều cao, có thể gây tăng nguy cơ
bệnh
lý cơ.
Các chất ức chế Protein vận chuyén OATP1B1: acid simvastatin 1a một chất nền của protein van
chuyén
OATPIB1. Ding đồng thời các thuốc ức chế protein vận chuyển OATPIBI có thể làm
tăng nông độ acid simvastatin trong huyết tương và tăng nguy/co mắc bệnh cơ (xem CHÓNG
CHÍ ĐỊNH; THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). iw 3
Niacin: Trong 1nghiên cứu trên l5 người khỏe mạnH, “hnế cùng lúc với VYTORIN (10/20
mg/ngày x 7ngày) gây tăng nhẹ AUC trung bình củả-ría avin (22%) va axit nicotinuric (19%)
được sử đụng dưới dạng viên phóng thích chậm NIASPAN (1000 mg trong 2ngày và 2000 mg
trong 5ngày sau bữa sáng ítmỡ). Trong 1nghiên cứu tương tự, dùng đồng thời NIASPAN gây
tăng nhẹ AUC trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe toàn phần (26%), simvastatin (20%) và
axit simvastatin (35%).
Đã có báo cáo bệnh lý cơ/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin (> 1g/ngày) để
điều chỉnh lipid (xem THẬN TRỌNG, Bệnh jý cơ/Tiêu cơ vấn).
Colchicine: da có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hop colchicine với VYTORIN
ởnhững bệnh nhân suy thận. Nên theo đôi lâm sàng thận trọng ởnhững bệnh nhân dùng kết hợp.
Các dạng tương tác khác: Nước bười chứa Ihoặc nhiều thành phần ức chế CYP3A4 và có thé
làm tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyển hóa bởi CYP3A4. Ảnh hưởng
của việc uống nước bưởi (I ly 250 mL mỗi ngày) là rất nhỏ (tăng 13% hoạt tính của dạng ức chế
men khử HMG-CoA hoạt tính trong huyết tương, đo theo diện tích dưới đường cong thời gian-
nồng độ) và không có ýnghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, số lượng rất lớn (hon 1lit mỗi ngày) gây
tăng đáng kể nồng độ trong huyết tương các chất ức chế men khử HMG-CoA trong thời gian
dùng simvastatin, do đó tránh uống nhiều nước bưởi khi đang dùng VYTORIN (xem THẬN
TRONG, Bénh ly co/Tiéu co van).
Thuốc chống đồng: Trong 2nghiên cửu lâm sàng, một ở người tình nguyện khỏe mạnh và một ở
các bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin liều 20-40 mg/ngày gây tăng vừa phải tác động
của các thuốc chồng đông loại coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo qua Tỉ số Bình
thường hóa Quốc tế (International Normalized Ratio – INR) tir 1,7 lic ban đầu đã tăng đến 1,8 ở
người tình nguyện và từ 2,6 tăng đến 3,4 ởbệnh nhân nghiên cứu. Ở bệnh nhân dùng các thuốc
chống đông loại coumarin, nên kiểm tra thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng
VYTORIN và kiểm tra đều đặn trong giai đoạn điều trị ban đầu để bảo đảm không xảy ra sự
thay đôi đáng kẻ thời gian prothrombin. Một khi đã ghi nhận thời gian prothrombin ôn định, có
thế giám sát thời gian prothrombin theo khoảng thời gian thường được khuyến cáo đối với bệnh
nhân
đang dùng thuốc chống đông loại coumarin. Nếu thay đổi liều hoặc ngừng dùng
VYTORIN, nên lặp lại qui trình này, Điều trị với simvastatin thường không liên quan đến tình
trạng chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ởbệnh nhân không dùng thuốc chống đông.

Dùng đồng thời với ezctimibe (10 mg một lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kê đến sinh khả
dụng của wafarin và thời gian prothrombin trong |nghiên cứu ở 12 người lớn khỏe mạnh. Đã có
báo cáo sau khí giới thiệu thuốc ra thị trường vẻ tăng tỉ số bình thường hóa quốc tế ởbệnh nhân
bỏ sung ezetimibe vào trị liệu warfarin hoặc fluindione. Đa phần những bệnh nhân này cũng
dùng các thuc khác (xem THẬN PRONG).
Chưa có nghiên cứu về tác động của VY TORIN lên thời gian prothrombin.
Thuốc kháng axi: Khi dùng cùng thuốc kháng axit tỷ lệ hấp thu của ezetimibe giảm nhưng
không
ảnh hưởng đến sinh khả dụng của czetimibe. Việc giảm tỷ lệ hấp thu nảy được xem
không có ý nghĩa trên lâm sàng.
[ÃNH HƯỚNG LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC
Chưa tiễn hành nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên,
đã có báo cáo một vài tác dụng phụ của VYTORIN có thế ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận
hành máy móc. Đáp ứng của mỗi người bệnh với VYTORIN có thể khác nhau. (Xem TÁC
DUNG KHONG MONG MUON.) fi
TAC DUNG KHONG MONG MUON xW›

Đã đánh giá tính an toàn của VYTORIN (hoặc kết hợp €zeÑmibe va simvastatin tương đương
với VYTORIN) 6 khoảng 12.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung
VYTORIN được dung nạp tốt.
Các biểu hiện ngoại ýphổ biến (1/100, <1⁄10) hoặc không phê biến (1/1000, <1/100) liên quan đến thuốc đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN (n=2404) và với tỷ lệ cao hon placebo (n=1340). Xét nghiệm: Phé biến: tăng ALT và/hoặc AST; tang CK mau. Không phổ biến: tăng bilirubin máu; tăng axit uric mau; tang gamma-glutamyltransferase; ting thời gian prothrombin/ti s6 binh thường hóa quốc tế; có protein trong nước tiểu; giảm cân. Rồi loạn hệ thân kinh: Không phổ chóng mặt; đau đầu. Rối loạn đường tiêu hóa: Không phổ biển: đau bụng; khó chịu ởbụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buễn nôn; nôn. Rồi loạn da và mô dưới da: Không phổ biến: phát ban; ngứa. Réi loạn cơ xương khớp: Không phổ biến: đau khớp; co cơ; yếu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chỉ. Roi loạn toàn thân và tại chỗ: Không phổ biến: suy nhược; mệt mỏi; phù ngoại biên. Nối loạn tâm thả Không phổ biến: rồi loạn giắc ngủ. Các biểu hiện ngoại ý phổ biến (1/100, <1/10) hoặc không phổ biến (1/1000, <1/100) liên quan đến thuốc đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN (n=9595) và với ty lệ cao hơn khi dùng các statin đơn trị liệu (n=8883). Xét nghiệm: Phổ biến: tăng ALT và/hoặc AST. Không phé bién: tang bilirubin mau; ting CK mau; tăng gamma-glutamyliransferase. 10 Rối loạn hệ thần kinh: Không phổ biến: đau đầu; dị cảm. Rối loạn đường tiêu hóa: Không phổ biến: chướng bụng; tiêu chảy; khô miệng; chứng khó tiêu; đầy hơi; bệnh trào ngược đạ dày-thực quản; nôn. Roi loan da va mô đưới da: Không phổ biến: ngứa; phát ban; mày đay. Rồi loạn cơ xương khớp: ‘: Phé bién: dau co. (Vv Không phổ biến: đau khớp; đau lưng; co cơ; yếu cơ; đau cơ vân: đấutứ chỉ; bệnh cơ/tiêu cơ vân. Đã có báo cáo nhưng rất hiếm gặp của bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn dịch, liên quan đến việc sử dụng statin. IMNM được biêu hiện bởi: sự yêu cơ và tang creatine kinase huyét thanh, tình trạng này vần tiệp tục tôn tại sau khi ngừng dùng statin; sinh thiệt cơ cho thây cơ hoại tử mà không kèm theo viêm đáng kê; tình trạng này sẽ được cải thiện nếu dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem THẬN TRỌNG, Bệnh cơ/Tiêu cơ vân). Rồi loạn toàn thân và tại chỗ: Không phổ biến: suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; phù ngoại biên. Rối loạn tâm thần: Không phổ biến: mắt ngủ. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn Trong một nghiên cứu về bảo vệ tim và thận (SHARP) (xem Nghiên cứu lâm sàng, phòng ngừa biên cô mạch nguy hiêm ở bệnh thận mạn (CKD)), tiền hành trên 9000 bệnh nhân dùng VYTORIN 10/20 mg môi ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620), dữ liệu an toàn là tương tự trong suot giai đoạn theo dõi trung bình 4,9 năm. Trong thử nghiệm này, chỉ những tác dung bat lợi nghiêm trọng hoặc tac dung bat lợi gây ngừng thuộc mới được ghi lại. Tỷ lệ ngừng thuộc do tác dụng bât lợi là tương đương (10,4% ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN và 9,8% ởnhững bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng VYTORIN và 0,1% ởnhững bệnh nhân dùng placebo. Tang lién tuc transaminase (> 3 lần giới
hạn trên của mức bình thường) xuất hiện ở0,7% bệnh nhân dùng VYTORIN so với 0,6% bệnh
nhân dùng placebo. Trong thử nghiệm này, không thây tăng đáng kê có ýnghĩa thông kê tỷ lệ
xác định trước các su kién bat loi, bao gom ung thư (9,4% đôi với VYTORIN, 9,5% đôi với
placebo), viêm gan, cắt bỏ túi mật hoặc biên chứng sỏi mật hoặc viêm tụy.
Kinh nghiệm sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường
Những phản ứng bắt lợi bổ sung dưới đây đã được báo cáo sau khi đưa VYTORIN ra thị trường
hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc sau khi đưa ra thị trường mỗi thành phân riêng biệt.
Các phản ứng bât lợi được báo cáo với VYTORIN là tương tự với phản ứng bât lợi được báo cáo
trước đây với ezetimibe và/hoặc simvastatin.
Xét nghiệm: bất thường xét nghiệm chức năng gan.
Rối loạn hệ máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu; thiếu máu.
Roi loan hé than kinh: bệnh thần kinh ngoại biên.
Roi loạn hô háp, ngực và trung thất: ho; bệnh phỗi kẽ.
Rồi loạn đường tiêu hóa: táo bón; viêm tuy; viêm dạ dày.
Roi loạn da và mô đưới đa: rụng tóc; các phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, mày đay, phản
ứng phản vệ, phù mạch; ban đỏ đa hình.
Rối loạn cơ xương khớp: co cơ; bệnh lý cơ/tiêu cơ vân (xem THẬN TRỌNG).
11

Rối loạn chuyên hóa và nuôi dưỡng: giảm ngon miệng.
Rối loạn mạch: cơn nóng bừng; tăng huyết áp.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ: đau.
Rối loạn gan-mật: viêm gan/vàng da; suy gan gây tử vong và không gây tử vong; sỏi mật; viêm
túi mật.
Rối loạn hệ sinh sản và ngực: rỗi loạn chức năng cương dương. A
Rối loạn tam than: tram cam. ưrx 3
Hiểm có báo cáo hội chứng quá mẫn rõ ràng bao gồm một vài biều hiện sau: phù mạch, hội
chứng giống lupus, đau cơ dạng thấp, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa
eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khỏ
thở và mệt mỏi.
Đã có một số báo cáo hiếm hoi sau khi đưa thuốc ra thị trường về suy giảm nhận thức (ví dụ,
mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Những vấn đề
nhận thức đã được bao cdo cho tat ca cdc statin. Cac bao cdo thường không nghiêm trọng, và có
khả năng hồi phục khi ngừng sử dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ I
ngày đến nhiều năm) và kha nang phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3tuần).
Cúc trị số xét nghiệm
Trong những thử nghiệm lâm sàng dùng phác đồ kết hợp, có kiểm chứng, tỷ lệ tăng các
transaminase huyệt thanh có ý nghĩa lâm sàng (ALT và/hoặc AST > 3 lân giới hạn trên của mức
bình thường, thử liên tiệp) là 1,7% ởbệnh nhân dùng VY TORIN. Tình trang tăng transaminase
thường không có triệu chứng, không kèm theo ứ mật và trở về trị số ban đâu sau khi ngưng hoặc
tiếp tục điều trị (xem THẬN TRỌNG).
Tang CK có ýnghĩa lâm sàng (> 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) xảy ra ở0,2% bệnh
nhân
dùng VYTORIN.
Tăng HbA Ic và lượng đường trong huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với các statin, bao gồm
ca simvastatin.
[DƯợC LỰC HỌC ]
VYTORIN
Cholesterol huyét trong được tạo thành từ hấp thu từ ruột và tông hợp nội sinh. VYTORIN chứa
ezetimibe va simvastatin, hai thành phân giảm lipid với cơ chế tác dụng bô sung. VYTORIN làm
giảm cholesterol toàn phân, LDL-C, Apo B, TG, và không-HDL-C, và làm tăng HDL-C thông
qua ức chế kép sự hấp thu và tông hợp cholesterol.

Ezetimibe
Ezetimibe tc ché hap thu cholesterol từ ruột. Ezetimibe có tác dụng khi dùng đường uống và có
cơ chê tác dụng khác với những thuộc giảm cholesterol của các nhóm khác (như các statin, các
thuốc ức chế tiết axit mật [resin], các dẫn xuất axit fbric, và các stanol có nguồn gốc thực vật).
Phân tử đích của ezetimibe là phân tử vận chuyên sterol, Niemann-Pick C1-Like 1(NPCIL1),
chịu trách nhiệm hập thu cholesterol và phytosterol từ ruột.
Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm
vận chuyên cholesterol từ ruột vào gan; cdc statin lam giảm tông hợp cholesterol ởgan và hai cơ
chê riêng biệt này bô sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.
Trong một nghiên cứu lâm sảng kéo dài 2 tuần trên I8 bệnh nhân tăng cholesterol máu,
ezetimibe tc ché hap thu cholesterol ởruột khoảng 54% so với placebo.
Một loạt nghiên cứu tiễn lâm sàng đã được tiến hành đề xác định sự ức chế hấp thu cholesterol
chọn lọc của ezetimibe. Ezetimibe ức chế hấp thu [”C]-eholesterol mà không ảnh hưởng tới hâp

Noy

thu triglyceride, các axit béo, axit mat, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc các vitamin A và D
tan trong mỡ.
Simvastatin
Sau khi uống, simvastatin, là một lactone không hoạt tính, bị thủy phân trong gan thành ÿ-
hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế men khử IIMG-CoA
(men 3hydroxy — 3methylglutaryl CoA reductase). Men này xúc tác chuyển đổi HMG-CoA
thành mevalonate, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ trong quấ trình sinh tổng hợp
cholesterol. Vy
Simvastatin duge chimg minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả Ớ bình thường và khi tăng
cao. LDL-C duge hình thành từ protein trọng lượng phân từ rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ
yếu bởi thụ thé LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thê do giảm nềng độ
cholesterol VLDL (VLDL-C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sàn xuất và tăng dị hóa
LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng ké trong quá trình điều trị với simvastatin. Hơn nữa,
simvastatin lam ting vira phai HDL-C và giảm TG huyết tương. Kết quả của các thay đổi này là
giảm tỷ lệ cholesterol toàn phằn/HDL-C và tỷ lệ LDL-C/HDL-C.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hắp thu nhanh va liên hợp mạnh thành chất cố tác dụng dược học
phenolic glucoronide ,(ezetimibe- glucoronide). Nồng độ huyết tương tối đa trung bình (Cma}
xuất hiện khoảng 1đến 2 giờ đối với ezetimibe-glucoronide và 4đến 12 giờ đối với ezetimibe.
Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất này không tan trong
dung môi để tiêm.
Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sinh khả
dụng đường uông của ezetimibe khi dùng viên ezetimibe 10mg.
Simvastatin
Sự hiện diện của B-hydroxyacid trong vong tuần hoàn sau khi uống simvastatin được tìm thấy
dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyên hóa bước đầu mạnh tại gan. Các chất chuyển hóa chính
của sìmvastatin trong huyết tương người là B-hydroxyacid và bến chất chuyển hóa có hoạt tính
bể sung.
Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu
dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.
Phân phối
Ezetimibe
Ezetimibe va ezetimibe-glucoronide lién kết với protein huyết tương người tương ứng 99,7% và
88 dén 92%.
Simvastatin
Ca simvastatin va B-hydroxyacid déu lién két voi protein huyét thanh ngudi (95%).
Dược động học khi dùng liễu đơn và đa liều simvastatin không thấy tích lũy thuốc sau uỗng da
liều. Trong những nghiên cứu dược động học ởtrên, nông độ huyết thanh tôi đa của các chất ức
chê xuất hiện 1,3 giờ dén 2,4 giờ sau khi dùng.
Chuyển hóa
Ezetimibe

Ezetimibe được chuyên hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ liên hợp với glucoronide (phan ứng
giai đoạn II) và sau đó bài tiết qua mật. Đã thầy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai
đoạn I) ởtất cả các loài nghiên cứu. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide là thành phân chuyên
hóa chính của thuốc xác định dược trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và
80
đến 90% tông số thuốc trong huyết tương. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide được đào thải
khỏi huyết tương chậm với dấu hiệu tái sử dụng đáng kể ở ruột gan. Nửa đời thải trừ của
ezetimibe va ezetimibe- glucoronide khoang 22 giờ.
Simvastatin
Simvastatin là một lactone không hoạt tính, nhanh chóng được thủy phân ¿+ v/vø thành ƒ-
hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh men HMG-CoA reduefase. Sự thủy phân diễn ra A
chủ yếu ởgan; tỷ lệ thủy phân ởhuyết tương người rất chậm. ~
Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu mạnh ởgan. Sự chuyển ¢
gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan. Gan là nơi phản ứng chính của thuốc, sau đó cdc chat
tương đương được bài tiết vào mật. Kết quả là sự hiện diện của thuộc hoạt tính trong tuân hoàn
máu thập.
Nửa đời thải trừ của chất chuyển hóa B-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình 1a 1,9
giờ.

Thai trừ
Ezetimibe
6 người, sau khi uống ‘*C-ezetimibe (20 mg), ezetimibe toàn phần chiếm khoảng 93% tông hoạt
chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Đã tìm thấy tương ứng 78% và 11% hoạt chất đánh
dấu phóng xạ trong phân và nước tiểu thu được trong 10 ngày. Sau 48 giờ, không thấy hoạt chất
đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.
Simvastatin
Ở người, sau khi uống một liều simvastatin đánh dấu phóng xạ, 13% hoạt chất đánh dấu phóng
xạ được bài tiết vào nước tiểu và 60% vào phân trong vòng 96 giờ. Lượng tìm thấy trong phân
thể hiện lượng thuốc được hấp thu và bài tiết thành các chất tương đương vào mật cũng như
lượng thuốc không được hấp thu. Sau một liều tiêm tinh mach chat chuyén héa B-hydroxyacid,
chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng các chất ức
chế.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi
Nông độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ởngười cao tuổi (> 65 tuổi) cao hơn khoảng 2lần
so với người trẻ tuôi (18 đến 45 tuổi). Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ởngười cao tuôi là tương
đương người trẻ tuổi dùng ezetimibe.
Suy gan
Sau một liều duy. nhất 10 mg ezetimibe, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của
ezetimibe toàn phan tăng khoảng 1,7 lần ởbệnh nhân Suy gan nhẹ (điểm Child- -Puph, 5hoặc 6)
so với người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu đa liều, kéo dài 14 ngày (10 mg mỗi ngày) ở
những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child- -Pugh từ 7đến 9), AUC trung bình của tông lượng
ezetimibe ting khoảng 4 lần vào ngày |va ngay !4 so với người khỏe mạnh. Không cân điều
chỉnh liều ởbệnh nhân suy gan nhẹ. Không nên dùng ezetimibe cho những bệnh nhân suy gan
vừa đến nặng (điểm Child-Pugh > 9) do chưa biết ảnh huong của tăng nông độ ezctimibe toàn
thân ở những bệnh nhân này (xem THẬN TRỌNG).
Suy thận
Ezetimibe
/

Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe ởnhững bệnh nhân suy thận nặng (n=8; trung bình CrCl
< 30 mL/phút1,73 m’), AUC trung bình của ezetimibe toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh (n=09). Một bệnh nhân trong nghiên cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporin) có nồng độ toàn thân của ezetimibe toàn phần cao gấp 12 lần. Simvastatin Trong mot nghiên cứu ởnhững bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 mL/phút), nồng độ huyết tương của toàn bộ các chất ức chế sau liều duy nhất của chất ức chế liên quan đến men khử HGM-CoA cao hơn khoảng 2lần so với người tình nguyện khỏe mạnh. Giới tính Nông độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ởnữ giới cao hơn một chút (< 20%) so với na giới. Mức giảm LDL-C và đữ liệu an toàn là tương đương giữa nam giới và nữ giới điêu trị băng ezetimibe. Ching toc Dựa trên dữ liệu hậu phân tích nghiên cứu dược động học với ezetimibe, không có sự khác biệt dược động học giữa người da đen và da trăng. QUA LIEU VYTORIN Không có khuyến cáo về trị liệu đặc hiệu trong trường hợp sử dụng quá liều VYTORIN. Khi dùng thuốc quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong các nghiên cứu về độc tính cấp của dạng thuốc uống ở 2 loại chuột, ezetimibe (1000 mg/kg) dùng chung với simvastatin (1000 mg/kg) đều được dung nạp tốt. Không có dấu hiệu độc tính trên lâm sàng được tìm thấy ởcác động vật này. LDso của dạng uống đối với 2loại chuột này được ước tính là ezetimibe > 1000
mg/kg va simvastatin > 1000 mg/kg.
Ezetimibe: Trong cac nghiên. cứu lâm sàng, ezetimibe liều 50 mg/ngày dùng đến 14 ngày ở 15
đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mg/ngày dùng đến 56 ngày ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol
máu nguyên phát, nói chung, đều được dung nạp tốt.
Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều và phần lớn đều không kèm theo tác dụng
bất lợi. Các tác dung bat lợi được báo cáo khi dùng thuốc quá liều đều không nghiêm trọng.
Sữmwvastaftin: Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều; liều tối đa được dùng là 3,6
g. Tat cả bệnh nhân đều bình phục không để lại di chứng.
BAO QUAN
Nhiệt độ thường, không quá 30°C. Đóng chặt nắp hộp thuốc.
HẠN DÙNG
24 tháng kế từ ngày sản xuất.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI
VYTORIN có những quy cách đóng gói sau:
VYTORIN 10/10 [10mg Ezetimibe/ 10mg Simvastatin]: Vién nén mau trang dén trang nhat,
hình nang, hai mặt lôi, dập sô “31 I”. Hộp 3vi x10 vién.
VYTORIN 10/20 [10mg Ezetimibe/ 20mg Simvastatin]: Vién nén mau trang đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lôi, dập sô “3 12”. Hộp 3vi x10 vién.
VYTORIN 10/40 [10mg Ezetimibe/ 40mg Simvastatin]: Viên nén màu trăng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lồi, đập số ““313”. Hộp 3vỉ x10 viên.
15

SẢN XUẤT BỞI
MSD International GmbH (Singapore Branch)
21 Tuas South Avenue 6, 637766 Singapore
ĐÓNG GÓI VÀ XUẤT XƯỞNG BỞI MWY
cử PT Merck Sharp Dohme Pharma Tbk.
Jl. Raya Pandaan Km. 48, Pandaan, Pasuruan, Jawa Timur, Indonesia.

16