Thuốc Vytorin 10 mg/10 mg : thành phần, liều dùng

BỆ YTE
CUC OUANI ýýnƯỢC
DA Pui DUYET
Lan aiu:.06 AQ… LOIS. mai
—|

so
(B101 UI1015DAU/J5/BUU 0121011222) Seve
oo Rk THUOC BAN THEO DON
} VAPOR: cx
`

(ezetimibe 10 mg/simvastatin 10mg)
30 Tablets 4
: & MsSD “hp
VYPORIN:(ezetimibe 10mg/simvastatin 10mg) 30 Tablets
S)9IJq8]
0€
`ao843 =šoka3
3 oO~a 5 om S2.5s3@

aý+> 7woe7<5 | a Mỗi viên nén chứa 10mg ezetimibe, Each tablet contains ezetimibe 10mg and simvastatin 10mg. 10mg simvastatin. For Dosage and Administration, Contraindications, Hộp 3vỉx10viên nén. Precautions/Warnings, see accompanying circular. Chỉ định, Liễu lượng vàCách dùng, Store below 30°C (86°F). Chéng chi dinh, Than trong vacac Keep medicines out ofreach ofchildren thông tinkhác: xin xem tờhướng dan : orn Manufactured by/San xuất bởi: Sử dụng đính kèm. Se anwar MSD International GmbH (Singapore Branch) Bảo quản dưới 30°C (86°F). 21 Tuas South Avenue 6,637766 Singapore Packed by/Đóng gói bởi: Déxatam tay trẻem PT. Merck Sharp Dohme Pharma Tbk Đọc kỹhướng dẫn sửdụng trước khidùng „¡Raya Pandaan Km. 48 Pandaan, Pasuruan, 7 NSX, HD, sốlôSX: xem "MFG.", Jawa Timur, Indonesia s / "EXP.", "LOT" trên bao bì. DNNK: Công tyCô phản Dược liệu TW 2 a5s -| SĐK/REG :XX-XXXX-XX 24 Nguyễn Thị Nghĩa, Quận 1,Tp. Hô Chí Minh 39% Lư a ^ 3 LOTNO. v¥PorIN. V¥PoRIN. fezetimibe/simvastatin) _{ezetimibe/simvastatin] 10 mg/10 mg 10 mg/10 mg @Msp @usp RIN.. RIN. fezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin) 10 mg/10mg 10 mg/10 mg &msp &msp VYPORIN. VYTORIN. (ezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin) 10 mg/10mg 10 mg/10 mg ©Me @mso RIN. RIN. fezetimibe/simvastatin) _{ezetimibe/simvastatin) 10mg/10mg 10 mg/10 mg &msp &msp VYPORIN. VYTORIN. fezetimibe/simvastatin) _{ezetimibe/simvastatin} I | 2 LOTNO. VYTORIN. VYPORIN. (ezetimibe/simvastatin) _ezetimibe/simvastatin/ 10mg/10mg 10 mg/10 mg &msp @msp RIN.. fezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin/ 10mg/10mg 10 mg/10 mg ©msp ©msp VYPORIN. VYPORIN. fezetimibe/simvastatin| _fezetimibe/simvastatin) 10 mg/10 mg 10 mg/10 mg ©usp ©Msp RIN.. RIN. (ezetimiheSinmwstat (ezetimiheSimvastifm) 10 mg/10mg 10 mg/10 mg ©Msp ©msp VYTORIN. VPPORIN. fezetimibe/simvastatin) —(ezetimibe/simvastatin/ VYPORIN. VPPORIN. VYPORIN. VYPORIN. VYPORIN. VYPORIN. |1 LOTNO. (ezetimibe/simvastatin) _(ezetimibe/simvastatin) 10 mg/10 mg = 10 mg/10 mg ©msp ©uso (ezetimibe/simvastatin] _(ezetimibe/simvastatin] 10mg/10 mg 10 mg/10 mg &msp &msp (ezetimibe/simvastatin) _{ezetimibe/simvastatin) 10 mg/10 mg &msp VYTORIN.ezetimibelsimvastatin) (ezel 10 mg/10mg 1 @usp RIN. fezetimibe/simvastatin) _{ezetimibe/simvastatin/ 10 mg/10mg 10 mg/10 mg 10 mg/10mg 10 mg/10 mg 10 mg/10mg 10 mg/10 mg ©mso ©mso @msp ©msp @msp @MsD EXP. DATE EXP. DATE EXP. DATE | ] i E2 XXXXXXXXXX K2 XXXXXXXXXX K2 XXXXXXXXXX ĐẠI DIỆNTại ‘ 7p HA NOI 0653A-VNM-2015-010576 S-WPC-MK0653A-T-072014 (EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 10 MG) VYTORIN® 10 mg/20 mg (EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 20 MG) VYTORIN® 10 mg/40 mg (EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 40 MG) Thuốc bán theo đơn. Dé xa tam tay trẻ em. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin xin hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ. Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc. rhs, ; - NHOM TRI LIEU La : Ui, VYTORIN (ezetimibe/simvastatin) là một thuộc giảm lipid mau có tác dụng ức chê chọn lọc sự hâp thu cholesterol và các sterol thực vật liên quan tại ruột và ức chê sự tông hợp cholesterol nội sinh. THANH PHAN Hoat chat VYTORIN được cung cấp dưới dạng viên nén dùng đường uống chứa 10 mg ezetimibe, và l0mg simvastain (VYTORIN 10/10), 20mg simvastain (VYTORIN 10/20), 40 mg simvastatin (VYTORIN 10/40). Tả dược Mỗi viên chứa các tá dược sau: bufylated hydroxyanisole, acid citric monohydrate, sodium croscarmellose, hydroxypropyl methylcellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, va propyl gallate. CHi DINH Tang cholesterol mau nguyén phat VYTORIN duge chi dinh nhu điều trị bổ sung cùng chế độ ăn kiêng dé giảm hiện tượng tăng cholesterol toàn phân (C-toàn phân), cholesterol lipoprotein ty trong thap (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglyceride (TG), và cholesterol lipoprotein tỉ trọng không cao (không-HDL-C), và đê tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ởbệnh nhân có tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chât gia đình và không có tính chât gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp. Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HoFH) VYTORIN được chỉ định để giảm sự tăng cao của cholesterol toàn phan va LDL-C trên bệnh nhân người lớn có HoFH. VYTORIN nên sử dụng bô trợ cho các phương pháp điều trị giảm 2“n„ARP „ lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) ởnhững bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có săn. LIEU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Chỉ dùng VYTORIN cho người lớn, không dùng cho trẻ em. Bệnh nhân cần có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và nên tiếp tục ăn kiêng trong thời gian điều trị với VYTORIN. Liêu dùng nên cụ thê hóa cho từng bệnh nhân dựa trên nông độ LDL-C ban đâu, mục đích điêu trị và đáp ứng của bệnh nhân. Nên uông VYTORIN một lân duy nhất vào buôi tôi, cùng hoặc không cùng thức ăn. Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Liều VYTORIN mở rộng từ 10/10 mg/ngày đến 10/80 mg/ngày, uống một lần duy nhất vào buổi tối. Có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người, nếu cần thiết. Khi cần điều chỉnh liều lượng, cần tuân thủ khoảng cách ítnhất 4 tuần, tăng tối đa là 10/80 mg/ngày và uống một lần duy nhất vào buổi tối. VY TORIN liều 10/80 mg chỉ khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Phải theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt các phản ứng có hại đối với hệ cơ. Liều dùng ởbệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình Cứ N Liều đề nghị cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình là VY 10/40 mg/ngày hoặc 10/80 mg/ngày vào buổi tối. Chỉ khuyến cáo dùng liều 10/80 mg khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ vân). VYTORIN nên sử dụng bồ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) ởnhững bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn. Ở những bệnh nhân dùng lomitapide đồng thời với VYTORIN, liều VYTORIN không được vượt quá 10/40 mg/ngày (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC). Bệnh nhân suy thận Không cần chỉnh liều ởnhững bệnh nhân suy thận mức độ vừa phải. Nếu cần phải dùng thuốc cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinn <30 mi/phút), nên theo dõi chặt chẽ nếu dùng liều cao hơn 10/10 mg/ngày (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, /Nhóm bệnh nhân đặc biệt]). Nghiên cứu Bảo Vé Than va Tim (The Study of Heart and Renal Protection -SHARP) la mét nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả được, chia nhóm ngẫu nhiên tién hanh trén 9438 bệnh nhân bị suy thận mạn, một phần ba số bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo vào khởi điểm nghiên cứu. Trong năm thứ nhất, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỉ lệ 4:4:1, lần lượt sử dụng VYTORIN 10/20, giả được, hoặc simvastatin 20 mg mỗi ngày. Nhánh sử dụng simvastatin theo dõi trong lnăm là nhằm so sánh VYTORIN với simvastatin đơn độc về độ an toàn và hiệu quả trên lipid. Vào thời điểm 1năm sau, nhánh simvastatin được tái phân bố ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 vào nhóm sử dụng VYTORIN 10/20 hoặc giả dược. Tổng cộng 4650 bệnh nhân được chia vào nhóm sử dụng VYTORIN 10/20 và 4620 vào nhóm giả dược, thời gian theo dõi trung vị là 4,9 năm. Nhóm bệnh nhân không chạy thận nhân tạo, eGFR trung bình là 26,5 ml/phúƯ1,73 m?. Không có tiêu chuẩn lipid đầu vào. Mức LDL-C trung bình lúc khởi điểm là 108 mg/dL. Sau I năm đánh giá, LDL-C giảm 26% so với giả dược ởnhóm sử dụng simvastatin 20 mg đơn trị liệu, và 38% ở nhóm VYTORIN 10/20. Vào thời điểm giữa giai đoạn nghiên cứu (2,5 năm) mức giảm LDL-C trung bình so với giả dược ởnhánh VYTORIN là 32%. Tất cả các thông số lipid do được bao gồm cả những bệnh nhân không còn sử dụng thuốc nghiên cứu. Phân tích tiêu chí gộp kết cuộc chính (Biến cố mạch máu quan trọng MVE, bao gồm nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc tử vong do tim mạch, đột quy, hoặc thủ thuật tái thông mạch máu bat ky) cho thay VYTORIN lam giảm có ý nghĩa nguy cơ biến cố mach máu quan trọng (749 ca —_ hor biến cố trong nhóm giả được so với 639 trong nhóm VYTORIN) với nguy cơ tương đối giảm 16% (p=0,001). Sử dụng cho bệnh nhân cao tôi Không cần điều chỉnh liều ởbệnh nhân cao tuổi. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC. /Nhóm bệnh nhân đặc biệt)). Suy gan Không cần điều chỉnh liều ởnhững bệnh nhân suy gan nhẹ (diém Child-Pugh 5 hoặc 6). Không nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh 7dén 9) hodc suy gan nặng (điêm Child-Pugh >9). (Xem THẬN TRỌNG, và DƯỢC ĐỘNG HỌC. [Nhóm bệnh nhân
đặc biệt]).
Kết hợp với các thuốc khác: xi
Nên dùng VYTORIN trước >2 giờ hoặc sau >4giờ sau khi dùng thuốc hấp thụ axit mật.
Sử dụng kết hợp VYTORIN ở những bệnh nhân đang dùng verapamil hoặc diltiaze
VYTORIN không được quá 10/10 mg/ngay (xem THAN TRỌNG, Bệnh ly cơ/Tiêu cơ vân va
TƯƠNG TÁC).
Ở những bệnh nhân dùng amiodarone hoặc amlodipine đồng thời với VYTORIN, liéu
VYTORIN không được vượt quá 10/20 mg/ngày (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân
và TƯƠNG TÁC).
Chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả sử dụng kết hợp VYTORIN với các fibrate. Do đó
tránh dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ/Tiêu cơ vần và TƯƠNG TÁC THUỐC).
CHÓNG CHỈ ĐỊNH
e- Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
e Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dài không rõ nguyên
nhân.
e Thai ky va cho con bu (xem THAI KY va CHO CON BU).
e Ding két hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole,
posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin,
clarithromycin, telithromycin, nefazodone, va cac thuéc có chứa cobicistat) (xem THAN
TRONG, Bénh ly co van/Tiéu co van va TUONG TAC THUOC).
e Ding két hop voi gemfibrozil, cyclosporine, hodc danazol (Xem THAN TRONG, Bénh
lý cơ van/Tiéu co van va TUONG TAC THUOC).
e_ Bệnh cơ thứ phát do dùng các thuốc hạ lipid khác.
THẬN TRỌNG
Bénh ly co/Tiéu co van
Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, simvastatin d6i khi gây bệnh lý cơ biểu
hiện
bởi đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của
mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thê hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận
cấp thứ phát do myoglobin niệu, và hiểm khi gây tử vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng
nông độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương. Các yếu tố tiên đoán bệnh lý cơ
bao gồm người cao tuổi (> 65 tuổi), nữ giới, thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát và Suy
thận.
Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân liên
quan đến liêu simvastatin. Trong một dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trên 41.413 bệnh nhân đã
được điều trị với simvastatin, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gian
3
=
>
Nợ
–
ef
is
9
(l0,
X

theo dõi trung bình ítnhất 4năm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng
với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân đã được theo dõi chặt
chẽ để loại bỏ một vài tương tác thuốc.
Trong 1thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim đã điều trị với
simvastatin 80 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tÿ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,0% so
với 0,02% ởnhững bệnh nhân dùng liều 20 mg/ngày. Khoảng 1⁄2 trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện
ởnăm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ởmỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%.
Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ởnhững bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với các trị liệu
cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng VYTORIN 10/80 mg
cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị
với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng
VYTORIN 10/80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng VYTORIN liều
thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu statin-ezetimibe ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc (xem U
LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHÓNG CHI ĐỊNH).
Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi điều trị
VYTORIN, xét nghiệm CK nên được tiền hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng
thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh
cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân
cao tuổi © 65 tuổi), và bệnh nhân nữ. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ
và theo đõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên
đáng kể ( 5lần giới hạn trên của mức bình thường), không nên bắt đầu điều trị bang statin.
Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều VYTORIN, nên
thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay bất kỳ
đau cơ, mỗi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các biểu hiện này,
bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp. Nên ngừng
dùng VYTORIN ngay tức thì nếu chan đoán hoặc nghỉ ngờ bệnh lý cơ. Sự xuất hiện các
triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ định bệnh lý cơ.
Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ và
tăng CK trở về bình thường. Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ởnhững bệnh nhân bắt đầu
điều trị với VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiểm tra định kỳ cho những bệnh
nhân dùng liều 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh lý
co.
Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều tri bằng simvastatin có tiền sử ykhoa phức tạp,
bao gồm suy thận, thường là hậu quả của tiểu đường kéo dài. Những bệnh nhân này cần được
theo dõi chặt chế khi dùng VYTORIN. Điều trị với VYTORIN nên được ngừng tạm thời vài
ngày trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến hành phẫu thuật hoặc thăm khám ykhoa
lớn.
Trong một nghiên cứu lâm sàng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đã ngẫu nhiên
được dùng VYTORIN 10/20 mg/ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620) (thời gian theo dõi trung
bình 4,9 năm), tý lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% đối với VYTORIN và 0,1% đối với placebo
(xem TAC DUNG PHU).
Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch
được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo đõi trung bình 3,9 năm), tỷ lệ mắc
bệnh cơ xấp xi 0,05% đối với những bệnh nhân không phải là người Trung Quốc (n=7367), so
với 0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n=5468). Mặc dù dân số châu Á duy nhất
được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là Trung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kê toa
VYTORIN cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiết.
Tương tác thuốc
e Do VYTORIN chứa simvasfatin, nguy cơ bệnh lý cơ/chứng tiêu cơ vân tăng lên khi
dùng VYTORIN cùng lúc với các thuộc sau: 4

i)

Các thuốc chống chỉ định
Thuốc ức chế mạnh CYP3A4: chống chỉ định sử dụng kết hợp với các thuốc được
cho là có tác dung ức chế mạnh CYP3A4 tại liều điều trị (như itraconazole,
ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone,
hoặc các thuốc có chứa cobicistat). Nếu cần thiết phải điều trị với các thuốc ức chế
mạnh CYP3A4 thì nên ngừng điều trị với VYTORIN trong thời gian dùng các thuốc
trên (Xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, DƯỢC ĐỘNG HỌC).
Gemfibrozil, cyclosporine hoặc danazol: chống chỉ định dùng những thuốc này
cùng
với VYTORIN (Xem CHÓNG CHI ĐỊNH, TƯƠNG TÁC THUỐC, DƯỢC
ĐỘNG HỌC). sf
Các thuốc khác:
Axit Fusidic: Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân có thể tăng lên ở các bệnh nhân( đ
điều trị đồng thời bởi axit fusidic và simvastatin (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các
tương tác thuốc khác; DƯỢC ĐỘNG HỌC). Không được điều trị đồng thời
simvastatin với axit fusidic. Đối với các bệnh nhân bắt buộc phải điều trị bởi axit
fusidic, thì nên tạm dừng sử dụng VYTORIN. Trong trường hợp đặc biệt, nếu phải
điều trị kéo dài bởi axit fusidic, ví dụ để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng, việc sử
dụng đồng thời VYTORIN với axit fusidic cần được xem xét trên cơ sở từng trường
hợp cụ thể dưới sự giám sát ytế chặt chẽ.
Amiodarone: Trong một thử nghiệm lâm sàng, có 6% người bệnh bị bệnh cơ khi
phối hợp amiodarone với liều 80 mg simvastatin mỗi ngày. Liều VYTORIN không
được vượt quá 10/20 mg/ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
amiodarone. Nên cân nhắc sử dụng một chế độ không sfatin hoặc chế độ nền
sfatin cho bệnh nhân, đối với những người đòi hỏi liều simvastatin lớn hơn 20
mg mỗi ngày dé đạt mục tiêu lipid của họ. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các
thuốc khác).
Thuốc chẹn kênh canxi:
o_ Verapamil hoặc diltiazem: Những bệnh nhân đang điều trị diltiazem kết hợp
với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ. Liều VYTORIN không
nên quá 10/10 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
verapamil hoặc điltiazem. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các thuốc khác).
o Amlodipine: Trong Inghiên cứu lâm sàng, những bệnh nhân đang điều trị
amlodipine kết hợp với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ (xem
TƯƠNG TÁC THUÓC). Liều VYTORIN không nên quá 10/20 mg mỗi
ngày ởnhững bệnh nhân điều trị kết hợp với amlodipine.
Lomitapide: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/40 mg/ngày khi dùng
đồng thời với lomitapide cho các bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử
gia đình (xem TƯƠNG TÁC THUÓC).
Dronedaron: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/10 mg/ngày cho các bệnh
nhân dùng đồng thới với dronedaron.
Ranolazin: Liều VYTORIN không được vượt quá 10/20 mg/ngày cho các bệnh nhân
dùng đồng thới với ranolazin.
Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho
là có tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt khi dùng
VYTORIN liều cao, có thể tăng nguy cơ bệnh lý cơ. Nếu phải điều trị đồng thời với
các thuốc ức chế trung bình CYP3A4, cần điều chỉnh liều của VYTORIN.
Các fibrate: Chưa nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả sử dụng kết hợp VYTORIN
với các fibrate. Do đó tránh dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate (xem
5
..
“eV

CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỢNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và TƯƠNG TÁC
THUỐC).
o Niacin (21 g/ngay): Đã gặp bệnh lý cơitiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với
niacin >1 g/ngày) để điều chỉnh lipid. Trong một nghiên cứu lâm sàng (thời gian
theo
dõi trung bình 3,9 năm), với sự tham gia của các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc
bệnh tím mạch và có mức độ LDL-C được kiểm soát tốt khi dùng simvastatin 40
mg/ngày, có hoặc không dùng kết hợp với ezetimibe 10 mg, không có lợi ích tăng
thêm trên tìm mạch khi bổ sung liéu niacin ( |g/ngay) dé điều chỉnh lipid. Vì vậy,
cần cẩn thận cân nhắc lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng kết hop simvastatin véi
niacin. Ngoài ra, trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc bệnh cơ xấp xi 0,24% ởcác bệnBV
nhân người Trung Quốc dùng liều simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvasú
10/40 mg so với 1,24% ởcác bệnh nhân Trung Quốc ding simvastatin 40 mg hoặc
ezetimibe/simvastatin 10/40 mg ding, chung với niacin giải phóng kéo dai/
laropiprant 2 g/40 mg. Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong
nghiền cứu lâm sàng này là Trung Quốc, vì tỷ lệ mắc bệnh cơ ở người Trung
Quốc cao hơn ở những bệnh nhân không phải người Trung Quốc, dùng
VYTORIN kết hợp với niacin (2 1 g/ngay) để điều chính lipid không được
khuyến cáo cho các bệnh nhân châu Á. (xem TƯƠNG TÁC THUỐC, Các thuốc
khác).
©o Thuốc chống đông: Nên theo dõi thích hợp Tý lệ Bình Thường hóa Quốc tế (INR)
khi bổ sung VYTORIN với warfarin, coumarin chống đông khác, hoặc fluindione
(xem TƯƠNG TÁC THUỐC).
Các men gan

Trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát dùng kết hợp simvastatin va ezetimibe, da thay
tăng transaminase liên tục (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem TÁC DỰNG
KHONG MONG MUON).
Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính
được ngẫu nhiên dùng VYTORIN 10/20 mg/ngay (n=4650) hoặc dùng placebo (n=4620) (thời
gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục của transaminase (> 3 lần giới hạn trên
của mức bình thường) là 07% đối với VYTORIN và 0,6% đối với placebo (xem TÁC DUNG
PHỤ).
Nên kiểm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và sau đó nếu có chỉ định
lâm sàng. Những bệnh nhân tăng `liều đến 10/80 mg cần làm thêm xét nghiệm này trước khi tăng
liều, 3tháng sau khi tăng đến liều 10/80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6tháng) trong năm
điều trị đầu tiên. Nên thận trọng đặc biệt ởnhững bệnh nhân có tăng nỗng độ transaminase huyết
thanh, và ởnhững bệnh nhân này, nên xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó hành xét nghiệm
thường xuyên hơn. Nên ngừng thuốc nếu thấy nồng độ transaminase tăng tiến triển, nhất là khi
tăng đến 3lần giới hạn trên của mức bình thường và kéo đài. Lưu ýrằng ALT có thể bắt nguồn
từ cơ, do đó tăng ALT cũng với CK có thể chỉ điểm bệnh lý cơ (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý
cơ/Tiêu cơ van).

Đã có một số báo cáo hiểm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ởnhững bệnh nhân
uống statin, bao gdm simvastatin. Nếu có tôn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm
sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong quá trình điều trị với VYTORIN,
phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều
trị tiếp với VYTORIN.
Nên dùng VYTORIN thận trọng ở những bệnh nhân uống rượu nhiều và/hoặc có tiền sử bệnh
gan. Chống chỉ định dùng VYTORIN khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ
transaminase kéo đài không rõ nguyên nhân.

Ww

Suy gan
Do chưa biết tác dụng của tăng nồng độ ezetimibe ởnhững bệnh nhân suy gan trung bình hoặc
nặng, không nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân này. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC.
[Nhóm bệnh nhân đặc biệt])
THAI KỲ
Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường
trong khi mang thai itanh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên
phát.
VYTORIN
VYTORIN chống chỉ định dùng khi mang thai.
Simvastatin iN. Chưa nghiên cứu tinh an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Chưa tiến hành «(0/17
nghiệm lâm sàng có kiểm soát khi ding simvastatin trên phụ nữ có thai. Hiếm có báo cád-bất
thường bẩm sinh sau khi bao thai tiếp xúc với các chất ức chế men khử HMG- CoA. Tuy nhiên
một phân tích trên khoảng 200 người có thai dùng simvastatin hoặc thuốc khác giống chất ức
chế men khử HMG-CoA trong 3tháng đầu thai kỳ, tỷ lệ dị tật bắm sinh là tương tự với nhóm
đân số nói chung. Con số này của phụ nữ có thai là có ýnghĩa thống kê để loại trừ tăng dị tật
bam sinh >2,5 lần so với tỷ lệ chung.
Mặc dù không có bằng chứng rằng tỉlệ đị tật bẩm sinh ở con của những bệnh nhân dùng
simvastatin hoặc thuốc giêng chất ức chê men khử HMG-CoA có khác biệt $0 với con của nhóm
dân số nói chung, điều trị bằng simvastatin cho người mẹ có thể gây giảm nông độ mevalonate là
tiền chất của sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, không dùng VYTORIN cho phụ nữ có thai, cố
gắng có thai hoặc nghỉ ngờ có thai. Phải ngừng VY TORIN trong khi có thai hoặc cho đến khi
xác định là không có thai (xem CHÓNG CHÍ ĐỊNH).
Ezetimibe
Không có dữ liệu lầm sàng ởphụ nữ có thai dùng ezetimibe.
Khi dùng ezetimibe cùng với simvastatin, không thấy tác động gây quái thai trong những nghiên
cứu phát triển phôi — bảo thai ởchuột mang thai. Ở thỏ mang thai, thấy có một tỷ lệ nhỏ về bất
thường bộ xương.
CHO CON BÚ
Nghiên cứu trên chuột cho thấy ezetimibe được tiết vào sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất của
VYTORIN có được bải tiết vào sữa mẹ hay không; do đó phụ nữ đang cho con bú không được
dùng VYTORIN.
SỬ DỤNG Ở BỆNH NHI
Không dùng VYTORIN cho bệnh nhi.
SỬ DỤNG Ở NGƯỜI CAO TUÔI

Do tuổi cao (>65 tuổi) là yếu tổ tiên đoán bệnh lý cơ, nên thận trọng khi kê don VYTORIN cho
bệnh nhân cao tuôi. Trong một thử nghiệm lam sang ở những bệnh nhân dùng sỉimvastatin 80
mg/ngày, những bệnh nhân >65 tuổi thấy nguy cơ bệnh lý cơ tăng cao hơn so với những bệnh
nhân <65 tuổi. ⁄ TƯƠNG TÁC VYTORIN Không xảy ra tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe cùng simvastatin. Chưa tiễn hành những nghiên cứu tương tác thuốc chuyên biệt về dược động học với VYTORIN. VYTORIN tương đương sinh học với việc sử dụng ezetimibe và simvastatin cùng lúc. Các thuốc chông chỉ định: Chồng chỉ định dùng kết hợp với các thuốc sau đây: Thuốc ức chế mạnh CYP3A4 : Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh ezetimibe không bị chuyển hóa bởi các men cytochrome P450. Không ghi nhận tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe với các thuốc được biết rõ sẽ bị chuyển hóa bởi cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, vy 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase. Simvastatin được chuyên hỏa bởi CYP3A4 nhưng không có hoạt tính ức chế CYP3A4; do đó, theo dự đoán, thuốc này không tác động đến nồng độ trong huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4. Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm đào thải thanh phan simvastatin trong VYTORIN: Chong chỉ định dùng kết hợp với các thuốc được cho là ức chễ mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone, các thuốc có chứa cobicistat) (xem CHONG CHI DINH va THAN TRONG, Bénh ly co/Tiéu co van). Gemjfibrozil, Cyclosporine, hoặc Danazol (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý co/Tiéu co van) Gemfibrozil: Trong mt nghién ctu dược động học, sử dụng két hop gemfibrozil gay tăng tông nông độ ezetimibe khoang 1,7 lần và không có ýnghĩa lâm sàng (xem CHÓNG CHÍ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân). Cyclosporine. Trong một nghiên cứu ở8bệnh nhân sau ghép thận có tăng creatinin >50
mL/phut khi dùng. liéu cyclosporine nđịnh, liều ezetimibe 10 mg duy nhất gây tăng 3,4
lần
(2,3 đến 7,9 lan) AUC trung bình của tổng ezetimibe so với nhóm đối chứng khỏe
mạnh từ một nghiên cứu khác (n=17). Trong một nghiên cứu khác, mot bệnh nhân ghép
thận bị suy thận nặng (thanh thải creatinin 13,2 mL/phut/1,73 m7) đã được dùng nhiều
thuốc, kể cả cyclosporine, đã tăng nồng độ tổng ezetimibe hơn 12 lần so với nhóm đối
chứng. Trong một nghiên cứu hai giai đoạn trên 12 người khôe mạnh, dùng liều hàng
ngày
20 mg ezetimibe trong 8ngày với liễu duy nhất 100 mg eyclosporine vào ngày thứ
7đã gây tăng AUC của cyclosporine trung bình 15% (giảm từ 10% đến tăng 51%) so với
khi dùng một mình liều duy nhất 100 mg cyclosporine (xem CHÓNG CHỈ ĐỊNH và
THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Tương tác với các thuốc khác:
Các fibrate: Sử dụng kết hợp với fenofibrate hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe
khoảng 1,5 — 1,7 lần nhưng không có ýnghĩa lâm sàng. Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe
kết hợp với các fenofibrate chưa được thiết lập. Các fibrate có thể gây tăng thải trừ cholesterol
vào mật, gây sôi mật. Trong một nghiên cứu tiễn lâm sàng ởchó, ezetimibe gây tăng cholesterol
trong túi mật. Mặc dù mối liên quan của phát hiện tiền lâm sàng này trên người chưa rõ, không
nên dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân.
Axit fusidic: Nguy cơ bệnh lý cơ có thể tăng lên khi dùng đồng thời axit fusidic với VY TORIN
{xem THAN TRỢNG, Bệnh lý cơ/ Tiêu cơ vân).
Amiodarone: Nguy co bénh co/Tiéu co van gia tăng khi dùng đồng thời amiodarone với
VYTORIN. Ở những bệnh nhân dùng amlodipine đồng thời với VYTORIN, ligu VYTORIN
8

không được vượt quá 10/20 mg/ngày. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ngày
mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thê lựa chọn thuốc statin kháchoặc chế độ điều trị nên với
statin (xem LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH SỬ DỰNG, THẬN TRỌNG – Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Cholestyramine: Dùng đồng thời với cholestyramine làm giảm AUC trung bình của ezetimibe
toàn phần (ezetimibe +ezetimibe glucuronide) khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL- C nhờ bô
sung VYTORIN vào liệu pháp cholestyramine có thê kém hơn do khả năng tương tác này.
Thuốc chẹn kênh canxi: Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi két hop verapamil,
diltiazem, hoc amlodipine (xem LIEU LUONG VÀ CÁCH DÙNG, và THẬN TRONG, Bénh
lý cơ/Tiêu cơ vân).
Lomitapide: Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ
vân tăng lên khi kết hợp với lomitapide (xem LIÊU
LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Thuốc ức chế trung bình CYP344: Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho là ức chế trung
bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt với VYTORIN liều cao, có thể gây tăng nguy cơ
bệnh lý cơ. –
Các chất ức chế Protein van chuyén OATP1B1: acid simvastatin 14 m6t chat nén cua protein
chuyén OATPIBI. Dùng đồng thời các thuốc ức chế protein vận chuyển OATPIBI có thế làm
tăng nông độ acid simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ (xem CHÓNG
CHỈ ĐỊNH; THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).
Niacin: Trong lnghiên cứu trên l5 người khỏe mạnh, dùng cùng lúc với VYTORIN (10/20
mg/ngày x 7ngày) gây tăng nhẹ AC trung bình của niacin (22%) và axít nicotinuric (19%)
được sử dụng dưới dạng viên phóng thích chậm NIASPAN (1000 mg trong 2ngày và 2000 mg
trong 5ngày sau bữa sáng ítmỡ). Trong 1nghiên cứu tương tự, dùng đồng thời NIASPAN gây
tăng nhẹ AUC trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe toàn phần (26%), simvastatin (20%) va
axit simvastatin (35%).
Đã có báo cáo bệnh lý cơ/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin (2 1g/ngay) dé
diéu chinh lipid (xem THAN TRONG, Bénh I) cơ/Tiêu cơ vân).
Colchicine: đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng két hop colchicine voi VYTORIN
ởnhững bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng thận trọng ởnhững bệnh nhân dùng kết hợp.
Các dạng tương tác khác: Nước bưởi chứa 1hoặc nhiều thành phần ức chế CYP3A4 và có thê
làm tăng nông độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyển hóa bởi CYP3A4. Ảnh hưởng
của việc uống nước bưởi (1 ly 250 mL mỗi ngày) là rất nhỏ (tăng 13% hoạt tính của dạng ức chế
men khử HMG-CoA hoạt tính trong huyết tương, đo theo diện tích dưới đường cong thời gian-
nồng độ) và không có ýnghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, số lượng rất lớn (hơn 1lít mỗi ngày) gây
tăng đáng kể nồng độ trong huyết tương các chất ức chế men khử HMG-CoA trong thời gian
dùng simvastatin, do đó tránh uống nhiều nước bưởi khi đang dùng VYTORIN (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vần).
Thuốc chống đông: Trong 2nghiên cứu lâm sàng, một ởngười tình nguyện khỏe mạnh và một ở
các bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin liều 20-40 mg/ngày gây tăng vừa phải tác động
của các thuốc chống đông loại coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo qua Tỉ số Bình
thường hóa Quốc tế (International Normalized Ratio – INR) từ 1,7 lúc ban đầu đã tăng đến 1,8 ở
người tình nguyện và từ 2,6 tăng đến 3,4 ởbệnh nhân nghiên cứu. Ở bệnh nhân dùng các thuốc
chống đông loại coumarin, nên kiểm tra thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng
VYTORIN và kiểm tra đều đặn trong giai đoạn điều trị ban đầu để bảo đảm không xảy ra sự
thay đổi đáng ké thời gian prothrombin. Một khi đã ghi nhận thời gian prothrombin ôn định, có
thể giám sát thời gian prothrombin theo khoảng thời gian thường được khuyến cáo đối với bệnh
nhân đang dùng thuốc chống đông loại coumarin. Nếu thay đổi liều hoặc ngừng dùng
VYTORIN, nên lặp lại qui trình này. Điều trị với simvastatin thường không liên quan đến tình
trạng chảy máu hoặc thay đôi thời gian prothrombin ởbệnh nhân không dùng thuốc chống đông.
th
~>>.

Dùng đồng thời với ezetimibe (10 mg một lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả
dụng của wafarin và thoi gian prothrombin trong |nghiên cứu ở l2 người lớn khỏe mạnh. Đã có
báo cáo sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường về tăng tỉsố bình thường hóa quốc tế ởbệnh nhân
bổ sung ezetimibe vào trị liệu warfarin hoặc fluindione. Đa phần những bệnh nhân này cũng
dùng các thuốc khác (xem THẬN TRỌNG).
Chưa có nghiên cứu về tác động của VYTORIN lên thời gian prothrombin.
Thuốc kháng axir. Khi dùng cùng thuốc kháng axit tỷ lệ hấp thu của ezetimibe giảm nhưng
không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Việc giảm tỷ lệ hấp thu này được xem
không có ýnghĩa trên lâm sàng.
|ANH HUONG LEN KHA NANG LAI XE VA VAN HANH MAY MOC |
Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên,
đã có báo cáo một vài tác dụng phụ cla VYTORIN có thể ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận
hành máy móc. Đáp ứng của mỗi người bệnh với VYTORIN có thể khác nhau. (Xem TÁC
DUNG KHONG MONG MUON.)

TAC DUNG KHONG MONG MUON c We
Đã đánh giá tính an toàn của VYTORIN (hoặc két hop ezetimibe va simvastatin tuong đương
với VYTORIN) ở khoảng 12.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung
VYTORIN được dung nạp tốt.
Các biểu hiện ngoại ý phổ biến (>1/100, <1/10) hoặc không phổ biến (1/1000, <1/100) liên quan đên thuôc đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN (n=2404) và với tỷ lệ cao hơn placebo (n=1340). Xét nghiệm: Phổ biến: tăng ALT và/hoặc AST; tăng CK máu. Không phổ biến: tăng bilirubin máu; tăng axit uric mau; tang gamma- glutamyltransferase; tang thời gian prothrombin/ti số bình thường hóa quốc tế; có protein trong nước tiểu; giảm cân. Rồi loạn hệ thần kinh: Không phổ biến: chóng mặt; đau đầu. Rồi loạn đường tiêu hóa: Không phổ biến: đau bụng: khó chịu ởbụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn; nôn. Rồi loạn đa và mô dưới da: Không phổ biến: phát ban; ngửa. Rồi loạn cơ xương khóp: Không phổ biến: đau khớp; co cơ; yếu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chỉ. Roi loan toàn thân và tại chỗ: Không phổ biến: suy nhược; mệt mỏi; phù ngoại biên. Roi loan tam than: Không phổ biến: rối loạn giắc ngủ. Các biểu hiện ngoại ýphổ biến 1/100, <1/10) hoặc không phổ biến (>1/1000, <1/100) liên quan đến thuốc đã được báo cáo ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN (n=9595) và với tỷ lệ cao hơn khi dùng các statin đơn trị liéu (n=8883). Xét nghiệm: Phổ biến: tăng ALT và/hoặc AST. Không phổ biến: tăng bilirubin máu; tang CK mau; tăng gamma-glutamyltransferase. 10 ⁄Z sn"A&p Rồi loạn hệ thân kinh: Không phổ biến: đau dau; dj cam. Réi loạn đường tiêu hóa: Không phổ biến: chướng bụng; tiêu chảy; khô miệng; chứng khó tiêu; đầy hơi; bệnh trào ngược dạ dày-thực quản; nôn. Réi loạn da và mô dưới da: Không phd biến: ngứa; phát ban; may day. Rồi loạn cơ xương khóp: Phể biến: đau cơ. Không phổ biên: đau khớp; đau lưng; co cơ; yếu cơ; đau cơ vân; đau tứ chỉ; bệnh cơ/tiêu cơ vân. Đã có báo cáo nhưng rất hiếm gặp của bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM), một bệnh cơ tự miễn dịch, liên quan đến việc sử dụng statin. IMNM duge biểu hiện bởi: sự yếu cơ và / tăng creatine kinase huyết thanh, tinh trạng nay vẫn tiếp tục tổn tại sau khi ngừng dùng statiny sinh thiết cơ cho thấy cơ hoại tử mà không kèm theo viêm đáng kể; tình trạng này sẽ đượế ýcây thiện nếu dùng các thuốc ức chế miễn dịch (xem THẬN TRỌNG, Bệnh cơ/Tiêu cơ vân). Rồi loạn toàn thân và tại chỗ. Không phổ biến: suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; phù ngoại biên. Rồi loạn tâm thân: Không phổ biến: mất ngủ. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn Trong một nghiên cứu về bảo vệ tim và thận (SHARP) (xem Nghiên cứu lâm sàng, phòng ngừa biến cố mạch nguy hiểm ở bệnh thận mạn (CKD)), tiến hành trên 9000 bệnh nhân dùng VYTORIN 10/20 mg méi ngày (n=4650) hoặc placebo (n=4620), dữ liệu an toàn là tương tự trong suốt giai đoạn theo đõi trung bình 4,9 năm. Trong thử nghiệm này, chỉ những tác dụng bất lợi nghiêm trọng hoặc tác dụng bất lợi gây ngừng thuốc mới được ghi lại. Tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng bất lợi là tương đương (10,4% ởnhững bệnh nhân dùng VYTORIN và 9,8% ởnhững bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng VYTORIN và 0,1% ở những bệnh nhân dùng placebo. Tăng liên tục transaminase (> 3 lần giới
hạn trên của mức bình thường) xuất hiện ở0,7% bệnh nhân dùng VYTORIN so với 0,6% bệnh
nhân dùng placebo. Trong thử nghiệm này, không thấy tăng đáng kể có ý nghĩa thống kê tỷ lệ
xác định trước các sự kiện bất lợi, bao gồm ung thư (9,4% đối với VYTORIN, 9,5% đối với
placebo), viêm gan, cắt bỏ túi mật hoặc biến chứng sỏi mật hoặc viêm tụy.

Kinh nghiệm sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường
Những phản ứng bất lợi bỗ sung dưới đây đã được báo cáo sau khi dua VYTORIN ra thị trường
hoặc trong các thứ nghiệm lâm sàng hoặc sau khi đưa ra thị trường mỗi thành phần riêng biệt.
Các phản ứng bất lợi được báo cáo với VYTORIN là tương tự với phản ứng bắt lợi được báo cáo
trước đây với ezetimibe và/hoặc simvastatin.
Xét nghiệm: bắt thường xét nghiệm chức năng gan.
Rồi loạn hệ máu và bạch huoết giảm tiểu cầu; thiếu máu.
Rồi loạn hệ thần kính: bệnh thần kinh ngoại biên.
Rối loạn hô hắp, ngực và trung thất: ho; bệnh phỗi kẽ.
Rồi loạn đường tiêu hóa: táo bón; viêm tuy; viêm dạ dày.
Roi loan da và mô dưới đa: rụng tóc; các phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, may day, phan
ứng phản vệ, phù mạch; ban đỏ đa hình.
Rối loạn cơ xương khớp: co cơ; bệnh ly co/tiéu cơ vân (xem THAN TRONG).
+1
Ler”
™
~~

Roi loạn chuyển hóa và nuôi dưỡng: giảm ngon miệng.
Roi loạn mạch: cơn nóng bừng: tăng huyết áp.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ: đau.
Rồi loạn gan-một: viêm gan/vàng da; suy gan gây tử vong và không gây tử vong; sỏi mật; viêm
túi mật.
Rối loạn hệ sinh sản và ngực: rối loạn chức năng cương dương.
Rối
loạn tâm thân: wam cam.
Hiểm có “báo cáo hội chứng quá mẫn rõ ràng bao gồm một vài biểu hiện sau: phù mạch, hội
chứng giông lupus, đau cơ dạng thập, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiêu câu, tăng bạch câu ưa
eosin, tăng ESR, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó
thở và mệt mồi.
Đã có một số báo cáo hiếm hoi sau khi đưa thuốc ra thị trường về suy giảm nhận thức (vi dụ,
mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Những vấn đề ú
nhận thức đã được báo cdo cho tat ca cdc statin. Cac báo cáo thường không nghiêm trọng, và cớ Ý*„
kha nang hoi phục khi ngừng sử dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đôi We
ngay dén nhiéu ném) va kha nang phuc hdi triệu chứng khác nhau (trung bình 3tuan).
Các trị số xét nghiệm

Trong những thử nghiệm lâm sàng dùng phác đồ kết hợp, có kiểm chứng, tỷ lệ tăng các
transaminase huyệt thanh có ýnghĩa lâm sàng (ALT và/hoặc AST >3lần giới hạn trên của mức
bình thường, thử liên tiệp) là 1,7% ởbệnh nhân dùng VYTORIN. Tình trạng tăng transaminase np
thuong khong có triệu chứng, không kèm theo ứmật và trở vệ trị số ban đâu sau khi ngưng hoặc
tiếp tục điều trị (xem THẬN TRỌNG).
Tăng CK có ýnghĩa lâm sàng (> 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) xảy ra ở 0,2% bệnh
nhân dùng VYTORIN.
Tăng HbA Ie và lượng đường trong huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với các statin, bao gồm
cả simvastatin,
[DƯợc LỰC HỌC ]
VYTORIN
Cholesterol huyét trong được tạo thành từ hấp thu từ ruột và tổng hợp nội sinh. VYTORIN chứa
ezetimibe và simvastatin, hai thành phần giảm lipid với cơ chế tác dụng bd sung. VYTORIN làm
giảm cholesterol toàn phan, LDL-C, Apo B, TG, va khéng-HDL-C, và làm tăng HDL-C thông
qua ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.

Eretimibe
Ezetimibe ức chế hấp thu cholesterol từ ruột. Ezetimibe có tác dụng khi dùng đường uống và có
cơchê tác dụng khác với những thuốc giảm cholesterol của các nhóm khác (như các statin, các
thuốc
ức chế tiết axit mật [resin], các dẫn xuất axit fibric, va các stanol có nguồn gốc thực vật).
Phân từ đích của ezetimibe là phan tir van chuyén sterol, Niemann-Pick C1-Like ](NPCIL1),
chiu trach nhiém hap thu cholesterol và phytosterol từ ruột.
Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm
vận chuyên cholesterol từ ruột vào gan; các statin làm giảm tông hợp cholesterol ởgan và hai cơ
chê riêng biệt này bô sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.
Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu,
ezetimibe tc ché hap thu cholesterol &ruột khoảng 54% so với placebo.
Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng đã được tiến hành để xác định sự ức chế hấp thu cholesterol
chon lọc của ezetimibe. Ezetimibe ức chế hấp thu [‘°C]-cholesterol mà không ảnh hưởng tới hấp

thu triglyceride, các axit béo, axit mật, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc các vitamin A và D
†an trong mỡ.
Simvastatin
Sau khi uống, simvastatin, là một lactone không hoạt tính, bị thủy phân trong gan thành –
hydroxyacid đạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế men khử HMG-CoA
{men 3hydroxy — 3methylglutary! CoA reductase). Men nay xtc tác chuyên đổi HMG-CoA
thành mevalonate, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp
cholesterol.
Simvastatin được chứng minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả ởmức bình thường và khi tăng
cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ
yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thể đo giảm nồng độ
cholesterol VLDL (VLDL-C) và kích ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và tăng dị hóa
LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kế trong quá trình điều trị với simvastatin. Hơn nữa,
simvastatin lam tang vừa phải HDL-C và giảm TG huyết tương. Kết quả của các thay đôi này làA
giảm tỷ lệ cholesterol toàn phan/HDL-C và tỷ lệ LDL-C/HDL-C. 3
DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hap thu
Eretimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược học
phenolic glucoronide (ezetimibe-glucoronide). Nong độ huyết tương tối đa trung bình (Cma)
xuất hiện khoảng !đến 2 giờ đối với ezetimibe-glucoronide và 4đến 12 giờ đối với ezetimibe.
Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất nảy không tan trong
dung môi để tiêm.
Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sinh khả
dụng đường uông của ezetinibe khi dùng viên ezetimibe 10mg.
Simvastatin
Su hign dign cua B-hydroxyacid trong vòng tuần hoàn sau khi uống simvastatin được tim thay
dưới 5% liêu dùng, phù hợp với chuyển hóa bước đầu mạnh tại gan. Các chất chuyên hóa chính
cua simvastatin trong huyết tương người là B-hydroxyacid và bôn chat chuyên hóa có hoạt tính
bồ sung.
Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu
dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.
Phân phối
Ezetimibe
Ezetimibe va ezetimibe-glucoronide lién kết với protein huyết tương người tương ứng 99,7% và
88 dén 92%.
Simvastatin
Cả simvastatin va B-hydroxyacid déu lién két voi protein huyết thanh người (95%).
Dược động học khí dùng liều đơn và đa liều simvastatin không thấy tích lũy thuốc sau uống đa
liều Trong những nghiên cứu dược động học ở trên, nông độ huyết thanh tôi đa của các chất ức
chê xuât hiện 1,3 giờ đến 2,4 gid sau khi ding.

Chuyển hóa
Ezetimibe
/

Ezetimibe được chuyển hóa cơ bán ớruột non và gan nhờ liên hợp với glucoronide (phản ứng
giai đoạn I) va sau đó bài tiết qua mat. Da thay chuyén hda oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai
đoạn D) ởtất cả các loài nghiên cứu. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide là thành phần chuyển
hóa chính của thuốc xác định được trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và
80
đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương. Ezetimibe và ezetimibe-glucoronide được đảo thải
khỏi huyết tương chậm với dâu hiệu tái sử dụng đáng kể ở ruột gan. Nửa đời thải trừ của
ezetimibe và ezetimibe- glucoronide khoảng 22 giờ.
Simvastatin
Simvastatin 14 mét lactone khéng hoat tinh, nhanh chéng duge thiy phan in vivo thanh p-
hydroxyacid tương ứng, một chat tre ché manh men HMG-CoA reductase. Sy thiy phân diễn ra
chủ yêu ở gan; tỷ lệ thủy phân ởhuyết tương người rất chậm.
Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa bước đầu mạnh ởgan. Sự chuyển hóa ở
gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan. Gan là nơi phản ứng chính của thuốc, sau đó các chat yy
tương đương được bài tiết vào mật. Kết quả là sự hiện điện của thuốc hoạt tính trong tuần hoài
máu thấp. (
Nửa đời thải trừ của chất chuyển hóa B-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình lã 1,9
giờ.
Thải trừ
Evzetimibe
6 người, sau khi uống ‘*C-ezetimibe (20 mg), ezetimibe toan phan chiém khoang 93% tổng hoạt
chat đánh dâu phóng xạ trong huyết tương. Đã tìm thây tương ứng 78% và 11% hoạt chât đánh
dâu phóng xạ trong phân và nước tiêu thu được rong 10 ngày. Sau 48 giờ, không thay hoat chat
đánh dâu phóng xạ trong huyết tương.
Simvastatin
Ở người, sau khi uống một liều simvastatin đánh dấu phóng xạ, 13% hoạt chất đánh đầu phóng

xạ được bài tiết vào nước tiểuvà 60% vào phân trong vòng 96 giờ. Lượng tìm thấy trong phân
thể hiện lượng thuốc được hấp thu và bài thành các chất tương đương vào mật cũng như
lượng thuốc không được hấp thu. Sau một liêu tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa B-hydroxyacid,
chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết vào nước tiểu dưới đạng các chất ức
chế.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân cao tuổi
Nông độ huyết tương của ezetimibe toàn phan ở người cao tuổi (> 65 tuổi) cao hơn khoảng 2lần
so với người trẻ tuội (18 đến 45 tuổi). Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ởngười cao tuổi là tương
đương người trẻ tuổi đùng ezetimibe.
Suy gan
Sau một liều duy. nhất 10 mg ezetimibe, điện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của
ezetimibe toàn phân tăng khoảng I,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điêm Child-Pugh 5hoặc 6)
so với người khỏc mạnh. Trong một nghiên cứu da liêu, kéo dài 14 ngày (10 mg mỗi ngày) ở
những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child-Pugh tir 7dên 9), AUC trung bình của tông lượng
€zetimibe tăng khoảng 4lân vào ngày ]và ngày 14 so với người khỏe mạnh. Không cân điều
chỉnh liều ởbệnh nhân suy gan nhẹ. Không nên dùng ezetimibe cho những bệnh nhân suy gan
vừa đến nặng (điểm Child- -Pugh > 9) do chưa biết ảnh hưởng của tăng nông độ czctimibe toàn
thân ở những bệnh nhân nảy (xem THẬN TRỌNG).
Suy thận
Ezetimibe
/

Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe ởnhững bệnh nhân suy thận nặng (n=8; trung bình CrC]
< 30 mL/phut/1,73 m’), AUC trung bình của ezetimibe toàn phan tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh (n=9). Mật bệnh nhân trong nghiên cứu nay (sau ghép thận và đùng nhiều thuốc, kế cả cyclosporin) có néng độ toàn thân của ezetimibe toàn phần cao gấp 12 lần. Simvastatin Trong một nghiên cứu ởnhững bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 mL/phúD, nồng độ huyết tương của toàn bộ các chất ức chế sau liều duy nhất của chất ức chế liên quan đến men khử HGM-CoA cao hơn khoảng 2lần so với người tình nguyện khóe mạnh. Giới tính Nông độ huyết tương của ezetimibe toàn phần ở nữ giới cao hơn một chút (<20%) So với nam giới. Mức giảm LDL-C và dữ liệu an toàn là tương đương giữa nam giới và nữ giới điều trịbing XV ezetimibe. pa Chúng tộc Đựa trên dữ liệu hậu phân tích nghiên cứu dược động học với ezetimibe, không có sự khác biệt được động học giữa người da đen và da trắng. QUA LIEU VYTORIN Không có khuyến cáo về trị liệu đặc hiệu trong trường hợp sử dụng quá liều VYTORI. Khi đùng thuốc quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong các nghiên cứu về độc tính cấp của dạng thuốc uống ở 2 loại chuột, ezetimibe (1000 mg/kg) dùng chung với simvastatin (1000 mg/kg) đều được dung nạp tốt. Không có dấu hiệu độc tính trên lâm sảng được tìm thấy ởcác động vật này. LD:o của dạng uống đối với 2loại chuột này được ước tính là ezetimibe > 1000
mg/kg va simvastatin > 1000 mg/kg.
Exetimibe: Trong cae nghién cisu lam sang, ezetimibe liều 50 mg/ngày dùng đến 14 ngày ở 15
đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mg/ngày ding. đến 56 ngày ở 18 bệnh nhân tăng cholesterol
máu nguyên phát, nói chung, đều được dung nạp tốt.
Chỉ có vài báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều vàphan lớn đều không kèm theo tác dụng
bắt lợi. Các tác dụng bất lợi được báo cáo khi dùng thuốc quá liều đều không nghiêm trọng.
Simvastatin: Chi c6 vai bao cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều; liều tối đa được dùng là 3,6
ø. Tât cả bệnh nhân đều bình phục không đê lại đi chứng.
BAO QUAN

Nhiệt độ thường, không quá 30°C. Đóng chặt nắp hộp thuốc.
HAN DUNG

24 tháng kể từ ngày sản xuất.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI
VYTORIN có những quy cách đóng gói sau:
VYTORIN 10/10 [10mg Ezetimibe/ l0mg Simvastatin]: Viên nén màu trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lôi, đập sô “31 I”. Hộp 3vỉ x10 viên.
VYTORIN 10/20 [10mg Ezetimibe/ 20mg Simvastatin]: Vién nén mau trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lôi, dap số “312”. Hộp 3vỉ x 10 viên.
VYTORIN 10/40 [i0mg Ezctimibe/ 40mg Simvastatin]: Viên nén màu trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lôi, đập sô ”313”. Hộp 3vi x I0 viên.
15

SAN XUẤT BỞI
MSD International GmbH (Singapore Branch)
21 Tuas South Avenue 6, 637766 Singapore / A Q ¬ F = a TƑ DONG GOI VA XUAT XƯỞNG BỞI »Wis Z
PT Merck Sharp Dohme Pharma Tbk. LX
JI. Raya Pandaan Km. 48, Pandaan, Pasuruan, Jawa Timur, Indonesia.

Q. CỤC TRƯỜNG
Nguyen Kary Hag

16