Thuốc Brilinta: thành phần, liều dùng

GLUE
FLAP
CODE

E29U9ZE1SV
L0Z
E929u9ZE!ISV
@
S8Iueduio2
jodno¡B
E2ouaZ!)Sy
9|JOyJEu!
9DE)]
ESỊÐ)U||I1

1O|o1Be2lI
Hes
VLN
WMS
eS
©
S.Ă.
LOT XXXX

MAN. DD-MM-YY EXP. DD-MM-YY

S191)
QL
19S4915II4
Q

6blisters
of10
tablets
=*
@
2
BRILINTA.
Gif
:
h :
tica
relor
THUỐC
BAN
THEO
DON.
DOC
KYHƯỚNG
DẪN
g
SỬ
DỤNG
TRƯỚC
KHI
DÙNG.
Mỗiviên
thuốc
chưa
ticagrelor
90mg.
Hộp
6víx10viên
nénbao
phim.
Chỉđịnh,
cách
dùng,
chống
chỉđịnh
vànhững
thông
tinkhác
xinxem
Tờ
Hướng
Dẫn
SửDụng
Thuốc
Không
bảoquản
trên
30°C.
Đếthuốc
xatầm
taytrẻem.
S616SX,NSX,
HD:
xinxem
“LOT”,
“MAN.”,
“EXP.”
trénbaobi
Sảnxuất
bởi
TY
G0ngrr0ÓPHEN
DUGG
LAU
TWH
TH
AB,
Gartunavagen,
SE-15185Sodertalje.
24Nguyễn
ThịNghĩa,
Q1-TpHồChíMinh
SĐK:
VN-xxxx-xx

9

rare

Product name
CARTON
Scale
~~.

lR
=>
> BRILINTA. ticagrelor
BRILIN
85%
BRILINTA.ticagrelor
6blisters of10tablets
T
La
CU
AstraZeneca
~

6blisters
of10
tablets
DA PH
—
^
” BỘ Y TẾ
^
e®>.
EFEIL.I
1M…
^
ticagrelor
PRESCRIPTION
ONLY
MEDICINE.
READ
THE
PACKAGE
LEAFLET
BEFORE
USE.
Each
tablet
contains
90mg
ticagrelor.
See
enclosed
leaflet
forfurther
information.
Donot
store
above
30°C.
Keep
out
ofreach
and
sight
ofchildren,
Manufactured
by:
AstraZeneca
AB,
Gartunavagen,
SE-151
85
Sédertalje,
Sweden.
EDU
\| / 6306663.42
ñđảu:.Q6..ẢQ../
C QUAN LÝ DƯỢC
YỆT
As

L494 ( bsAD

Product name: BRILINTA
BLISTER

J# @® ® %
‘IEFEILLIRNTTA. tcagreor E AstraZeneca AB,
@e@e
Sweden
®

$

> Schawk Job No.: 381632-A02 Printable Colours: Non Print: ia E
x Ops Component Code: PS01078 Black Spoil info
œ i . 1 3 Drawing Ref: AZBL9054/A =-. 7
Hà Pharma Code: N/A Colours: 300 mg) (xem phần Đặc Tính
Dược Lực Học).

Chống chỉ định dùng đồng thời BRILINTA với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ,
ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) (xem phần Chỗng
Chỉ Định và Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác). Dùng đồng thời có
thé làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tiếp xúc với BRILINTA (xem phần Tương
Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác).
Không nên dùng đồng thời ticagrelor với các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 (như
rifampicin, dexamethason, phenytoin, carbamazepin va phenobarbital), vi dting déng
thời có thể làm giảm mức độ tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor (xem phan Tương
Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác).
Không khuyên cáo dùng chung BRILINTA và các cơ chất enzym CYP3A4 có chỉ số
trị liệu hẹp (như cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch), vì ticagrelor có thể làm tăng
mức độ tiếp xúc với những thuốc này (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng
Tương Tác Khác). Không khuyến cáo dùng đồng thởi BRILINTA với simvastatin
hoặc lovastatin liêu cao hơn 40mg (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng
Tương Tác Khác).
Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ lâm sàng và cận lâm sàng khi dùng digoxin chung
với BRILINTA (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác).
Không có đủ dữ liệu chứng tỏ dùng chung BRILINTA với verapamil và quinidin, các
chất ức chế P–glycoprotein (P-gp) mạnh và các chất ức chế CYP3A4 trung bình có
thể gây tăng mức độ tiếp xúc với ticagrelor. Nếu không tránh khỏi việc kết hợp, thận
trọng khi dùng chung (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác).
Ngừng sử dung thuốc BRILINTA
Tránh đột ngột ngừng sử dụng thuốc BRILINTA. Nếu phải tạm thi ngưng thuốc
BRILINTA (ví dụ như để điều trị xuất huyết hoặc phẫu thuật nó cấp thiết), thì sau
đó tái sử dụng thuốc càng nhanh càng tốt. ‘Ngừng dùng thuốè.BRINLINTA sẽ làm
tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, huyết khối ở ống stent, và tử vong.
TƯƠNG TÁC THUÓC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC
Ticagrelor co bản là một cơ chất của enzym CYP3A4 và ức chế yếu CYP3A4.
Ticagrelor cũng là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và ức chế yếu P-gp và có
thể gây tăng nông độ và thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp.
Ảnh hưởng của các thuốc khác đến BRILINTA
Các thuốc chuyên hóa qua enzym CYP3A4
Cae chat ức chế CYP3A4
©_ Các chất ức chế mạnh CYP3A4 — Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor
làm tăng 2,4 lần Cmax và 7,3 lần AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% Cmax va
56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chế mạnh CYP3A4
khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động
tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời với BRILINTA (xem phần Chống chỉ
định, Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khí Dùng).
© Cac chat ức chế vừa CYP3A4 — Dùng đồng thời diltiazem voi ticagrelor làm
tang 69% Cmax va 2,7 lần AUC của ticagrelor, làm giảm 38% Cmạx và không đỗi
AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đến nông
độ
diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví du, amprenavir,
a
16:
lan
oman

aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và
được dùng đồng thời với BRILINTA.
Các chất cảm ứng CYP3A
Dùng đồng thời rifampicin với ticagrelor làm giảm 73% Cma„ và 868% AUC của
ticagrelor. Không đổi Cmạ„ và giảm 48% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các
chat cam ứng CYP3A khác (ví dụ, dexamethason, phenyfoin, carbamazepin và
phenobarbital) cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc với BRILINTA. Dùng
đồng thời ticagrelor với chất cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc
và hiệu quả của ticagrelor (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng).
Cyclosporin (chat ức chế P-gp và CYP3A)
Dùng đồng thời cyclosporin (600 mg) với ticagrelor làm tăng nồng độ tối đa của
ticagrelor (Cmax) gap 2,3 lần và diện tich dưới đường cong (AUC) gắp 2,8 lần. Chất
chuyền hỏa có hoạt tính tăng 32% diện tích dưới đường cong (AUC) vả giảm 15%
nồng độ tối đa khi có sự hiện diện của cyelosporin.
Chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời BRILINTA với các thuốc khác có tác
dụng ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh và ức chế CYP3A4 trung bình (như
verapamil, quinidin), cũng có thê gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của
ticagrelor. Nếu không thể tránh dùng chung với các thuốc này, cần thận trọng khi
dùng (xem phần Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi dùng).
Những chát khác
Các nghiên cứu tương tắc dược lý trên lâm sàng chứng minh dùng đồng thời
ticagrelor với heparin, enòxaparin vả ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng
đến dược động học của tidagrelor hoặc chát chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết
tập tiểu câu kích thích.bải.ÂOP so với ticagrelor riêng lẻ. Nếu có chỉ định lâm sang,
thận trọng khi kết hợp Gắc Tuốc làm biến đổi quá trình đông máu với BRILINTA
(xem phân Lưu Y và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng).
Đã có ghi nhận nồng độ ticagrelor tăng gáp 2 lần sau khi tiêu thụ một lượng lớn
nước ép bưởi hàng ngày (3 x200 ml). Mức độ nghiêm trọng của sự gia tăng nồng
độ
này được cho là không liên quan trên lâm sảng ở hâu hết bệnh nhân.
Ảnh hưởng của BRILINTA đến các thuốc khác
Thuốc chuyên hóa bởi enzym CYP3A4
« Simvastatin — Dùng đồng thời ticagrelor với simvastatin lam tang 81% Cmax Va
56% AUC cla simvastatin, lam tang 64% Cmax va 52% AUC cua acid
simvastatin & một vài cá thể có thé tăng lên 2 đến 3 lằn. Dùng đồng thời
ticagrelor với liều simvastatin vượt quá 40 mg mỗi ngày có thê gây ra các phản
ứng ngoại ýcủa simvastatin và cần cân nhắc với lợi ích tiềm nang. Simvastatin
không ảnh hưởng đến nỗng độ ticagrelor trong huyết tương. BRILINTA cũng
có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung
BRILINTA với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40 mg (xem phần Lưu Ý
và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng).
se Atorvastatin — Dung déng théi atorvastatin va ticagrelor làm tăng 23% Cmax Va
36% AUC cua acid atorvastatin. Cac mirc tang AUC va Cmax tuong tự cũng ghi
nhận được ở tắt cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng nảy
không có ýnghĩa lâm sảng.

«_ Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của BRILINTA đến những statin khác cùng
chuyên hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng
nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của
statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này.
Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đồng thời
BRILINTA và các cơ chất CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các
alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc
này (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng).
Các thuốc chuyên hóa qua enzym CYP2C9
Dùng đồng thời BRILINTA với tolbutamid không làm thay đổi nồng độ cả 2 thuốc
trong huyết tương, cho thấy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và rất có
thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua enzym CYP2C98 như
warfarin va tolbutamid.
Thuốc viên uống ngừa thai
Dùng đồng thời BRILINTA và levonorgrestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng
20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không làm thay đổi dược động học
của levonorgrestrel. Trên lâm sàng, không ảnh hưởng hiệu quả của thuốc viên uống
ngửa thai khi dùng đồng thời levonorgrestrel và ethinyl estradiol với BRILINTA.
Các cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin)
Dung déng thdi vai BRILINTA lam tang 75% Cmax va 28% AUC của digoxin. Nồng
độđáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể
có thể tăng tối đa lên gấp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến Cmax và
AUC của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tinh. Do đó, khuyến đáo nên
theo dõi kỹ lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời BRINNTA với các
thuốc có cửa số trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin (xem phần Suy Ý và Thận
Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Ticagrelor không ảnh hưởng nỗng độ cÿeldsporin trong
máu. Tác động của ticagrelor trên các cơ chất của P-gp chưa được nghiên cứu.
Các liệu pháp phối hợp thuốc khác
Các thuốc gây nhịp tim chậm
Do có ghi nhận các trường hợp ngưng thất hầu như không triệu chứng và nhịp tim
chậm, nên thận trọng khi dùng đồng thời BRILINTA với thuốc gây nhịp tim chậm
(xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Tuy nhiên không có bằng
chứng về các phản ứng ngoại ýđáng kể trên lâm sảng được ghi nhận trong nghiên
cứu PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví
dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem va verapamil va
4% ca dùng digoxin).
Trong nghiên cứu PLATO, BRILINTA thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế
bom proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và thuốc ức
chế thụ thể angiotensin khi cần dùng chung dài hạn vả cũng được phối hợp với
heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế Gpllb/llla tiêm tĩnh mạch
dùng ngắn hạn (xem phan Đặc Tính Dược Lục Học). Không quan sát thấy bằng
chứng về các tương tac bat lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc nảy.
Dùng đồng thời BRILINTA với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh
hưởng đến thời gian kích hoat thromboplastin ban phan (activated partial
thromboplastin time – aPTT), thời gian kích hoạt đông mau (activated coagulation

time -ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực
có thể xảy ra, nên than trọng khi kết hợp BRILINTA với các thuốc biên đồi sự đông
máu (xem phân Lưu Y và Thận Trọng Đặc Biệt Khí Dùng).
Đã có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bắt thường với các thuốc tái hap
thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận
trọng khi dùng SSRI với BRILINTA do có thể gây tăng nguy cơ chảy máu.
KHA NANG SINH SAN, CO THAI VA CHO CON BÚ
Phu nữ có thể có thai
Phụ nữ có thể có thai nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp suốt thời gian
dùng BRILINTA.
Phu nữ có thai
Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai.
Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng †ỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản (xem
phần Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng). Khuyễn cáo không dùng BRILINTA khi
đang mang thai.
Phụ nữ cho con bú
Các dữ liệu về độc tính/ dược lực học trên súc vật cho thay ticagrelor và các chat
chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết qua sữa (xem phần Dữ Liệu An Toàn Tiền
Lâm Sàng). Không loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Cần quyết định liệu
có nên ngưng cho con bi hoặc ngưng/tránh dùng BRILINTA khi cân nhắc kỹ giữa
lợi ích cho con bú và lợi igh khi diéu tri cho ba me.
Khả năng sinh sản
Ticagrelor không- ãñf()ödg đến khả năng sinh sản ở giỗng đực hoặc giống cái trên
súc vật (xem phân Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng).
ẢNH HƯỚNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY
Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của BRILINTA trên khả năng lái xe và vận hành
máy. Dự kiên BRILINTA không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể trên khả năng lái
xe và vận hành máy. Đã có báo cáo chóng mặt trong quá trình điều trị hội chứng
bệnh mạch vành cấp. Vì thế, bệnh nhân đã tửng bị chóng mặt nên cAn than khi lái
xe hay vận hành máy móc.
PHẢN ỨNG KHÔNG MONG MUÓN
Tóm tắt sơ lược đô an toàn
Độ an toàn của BRILINTA trên bệnh nhân có hội chứng mạch vành cắp (đau thắt
ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên và nhồi máu cơ tìm ST
chênh lên) được đánh giá trong thử nghiệm chủ chốt pha III PLATO (nghiên cứu ức
chế tiễu cầu và kết cục lâm sảng được thực hiện trên 18.624 bệnh nhân [PLATelet
Inhibition and Patient Outcomes]), so sánh bệnh nhân điều trị với BRILINTA (liều
nạp 180 mg BRILINTA và một liều duy tri 90 mg hai lần một ngảy) với bệnh nhân
dùng clopidogrel (liều nạp 300-600 mg theo sau liều duy trị 75 mg mỗi ngày) cá hai
nhóm điều trị kết hợp chung với acid acetylsalicylic (ASA) và các phương pháp điều
trị chuẩn.

Phản ứng ngoại ýthường gặp nhất trên bệnh nhân dùng ticagrelor là khó thở, bằm
da, chảy máu cam và những phản ứng này xảy ra với tỷ lệ cao hơn nhóm điêu trị
clopidogrel.
Bảng tóm tắt các phản ứng ngoai ý
Các phản ứng ngoại ÿsau đây được ghi nhận trong các nghiên cứu hoặc được báo
cáo trong quả trình lựu hành thuốc BRILINTA (Bang 1).
Các phần ứng ngoại ýđược phân loại theo tần suất và hệ cơ quan. Các loại tần suất
được xác định theo quy ước như sau: Rất thường gặp (1/10), Thưởng gặp
(>1/100 đến <1/10), Ítgặp (>1/1.000 đến <1/100), Hiếm gặp (>1/10.000 đến <1/1.000), Rất hiếm gặp (<1/10.000), Chưa biết (chưa xác định được từ những dữ liệu hiện có). Bảng 1. Phản ứng ngoại ýtheo tân suat va hé co quan (SOC) Hệ cơ quan Thường gặp Ít gặp Hiễm Rỗi loạn chuyên Tăng acid uric hóa và dinh dưỡng huyết Rồi loạn tâm thân Lú lẫn Rồi loạn hệ than Chảy máu trong sọ Dị cảm kinh (bao gồm tử vong)” #R x ,chóng mặt, đau đầu. Rồi loan mat Xuất huyết mắt (nội nhãn cầu, kết mạc, / võng mạc) Rỗi loạn tai và tiễn Xuan at tai, dinh, 6c tai chong mat Rỗi loan hé hé hap, | Kho thé®, chay mau | Ho ra mau lỗng ngực và trung that cam Réi loạn hệ tiêu hóa Xuất huyết tiêu hóa” Nôn ra máu, xuất huyết do loét đường tiêu hóa, xuất huyết do trĩ, viêm dạ dày, xuất huyết đường miệng (kể cả chảy máu lợi), nôn, tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, khó tiêu Xuất huyết sau phúc mạc, táo bón Rồi loạn da và mô dưới da Chảy máu dưới da hoặc trong da’, Bam tim? Ban, ngtra Rồi loạn hệ cơ xương và mô liên kết Chay mau khớp Rối loạn thận và đường niệu Xuất huyết đường niệu" lesow @& Bảng 1. Phản ứng ngoại ýtheo tân suất và hệ cơ quan (SOC) Hệ cơ quan Thường gặp Ít gặp Hiém Rỗi loạn hệ sinh Chảy máu âm đạo sản và vú (kể cả xuất huyết trong tử cung ngoại chu kỳ) Thông số xét nghiệm cận lâm sảng Tăng creatinine máu Chân thương, ngô độc và các biễn chứng sau khi làm thủ thuật Xuất huyết tại vị trí làm thủ thuật Xuất huyết sau thủ thuật, xuất huyết Chảy máu vết thương, chảy máu vùng chân thương Rỗi loạn hệ miễn dịch Quá mẫn cảm bao gỗm phù mach các thuật ngữ về phản ứng ngoại ýđược xếp nhóm trong bảng và bao gồm cả các thuật ngữ được mô tả bên dưới: a b e at Tăng acid uric huyết Chảy máu não, chảy máu trong sọ, đột quy xuất huyết, Khó thở, khó thở lúc gắng sức, khó thở lúc nghỉ, khó thở về đêm Xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết. trực tràng, xuất huyết đường ruột, tiêu phân đen, xuất huyết nội tạng ‘ Ẩ £ Z Xuất huyết loệt tiêu hóa, Xuất huyết loét dạ dày, Xuất huyết loét ta trang, Xuất huyết loét hệ thông ñêu hỏa Tụ máu dưới dá, xuất huyết da, chảy máu dưới da, đốm xuất huyết Giập, m áu bằm, tăng nguy cơ bị bầm tim, tụ máu chắn thương Tiểu ra máu, máu trong nước tiểu, xuất huyết đường niệu Xuất huyết vùng tiêm mạch máu, tụ máu vùng tiêm mạch, xuất huyết vùng tiêm, xuất huyết vùng đặt ông thông Không có báo cáo về các phản ứng ngoại ýdo thuốc liên quan đến chảy máu khớp trên nhánh dùng ticagrelor (n=9235) trong nghiên cứu PLATO, tần suất tính theo giới hạn trên của 95% khoảng tin cậy đối với điểm ước lượng (tính bằng 3/X, với X đại diện cho tổng cỡ mẫu, ví dụ: 9235). Tính bằng 3/9235 tương ứng phân loại tan suat la ‘hiém’. Các trường hợp chảy máu trong sọ dẫn đến từ vong đã được báo cáo trong quá trinh lưu hành thuôc. Mô tả các phản ứng ngoai ýchon lọc Chảy máu Tổng quan về tỷ lệ xuất huyết trong nghiên cứu PLATO được trình bày trong bảng 2. Bảng 2—- Bảng ước tính Kaplan-Meier về tỷ lệ xuất huyết trong điều trị BRILINTA | Clopidogrel (%indm) | (%indm) P N=9235 N=9186 Tổng tỷ lệ xuất huyết nặng trong nghiện cứu PLATO | 11,6 11,2 0/4336 Xuất huyết nặng gây tử vong/đe dọa tính mạng 5,8 58 0,6988 trong nghiên cứu PLATO Xuất huyết nặng trên phân nhóm không phẩuthuật 4,5 3,8 0,0284 bắc cầu mạch vành trong nghiên cứu PLATO Xuất huyết nặng trên phân nhóm không can thiệp 31 2,3 0,0058 trong nghiên cứu PLATO Tổng tỷ lệ xuất huyết nặng và nhẹ trong nghiên cứu | 16,1 14,6 0,0084 PLATO Xuất huyết nặng và nhẹ trên phân nhóm không can | 5,9 43 <0,000 thiệp trong nghiên cứu PLATO. 1 Xuất huyết nặng theo phan dé TIMI 7,9 77 0,5669 Xuất huyết nặng và nhẹ theo phân dé TIMI 114 10,9 0,3272 Định nghĩa các loại xuất huyết Xuất huyết nặng gây tử vong/ đe dọa tính mạng: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm >50 g/l haemoglobin hoac 24 don vị hông cầu được truyền vào máu,
hoặc tử vong, hoặc chảy máu trong sọ, hoặc xuất huyết trong ngoại tâm mạc kèm
chèn ép tim cấp; hoặc sốc giảm thể tích hoặc tụt huyết áp cần nâng huyết áp hoặc
phẫu thuật.
Xuất huyết nặng khác: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm từ 30-50 gi
haemoglobin hoặc 2-3 đơn vị hông câu được truyền vào máu, hoặc không có khả
năng hoạt động.
Xuất huyết nhẹ: cần phải có sự can thiệp ytế đễ ngừng/điều trị xuất huyết.
Xuất huyết nặng theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sảng rõ ràng với việc giảm
> 50 g/I haemoglobin hoặc có chảy máu trong sọ.
Xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc pan
tir 30-50 g/l haemoglobin.
doa tinh mang trong nghiên cứu PLATO, tổng số ca xuất huyết nặng tì hiên
cứu PLATO, xuất huyết nặng hoặc xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI my ). Tuy
nhiên, tỷ lệ kết hợp giữa xuất huyết nặng vả nhẹ trong nghiên cứu PLATO xảy ra với
ticagrelor nhiều hơn so với clopidogrel. Một số Ít bệnh nhân trong nghiên cứu
PLATO đã tử vong do xuất huyết, là: 20 (0,2%) bệnh nhân dùng ticagrelor so với
23(0,3%) dùng clopidogrel (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng).
BRILINTA và clopidogrel không khác biệt về tỷ lệ xuất huyết nặng gây. mai sy
Tuổi, giới tính, cân nặng, chủng tộc, vùng dia ly, tinh trạng hiện tại, liệu pháp điều trị
kết hợp và tiền sử bệnh, bao gồm cả tiền sử đột quy hoặc thoáng thiếu máu não, tất
cả đều không dự đoán được xuất huyết nặng trên phân nhóm không can thiệp hoặc
tổng dân số tham gia vào nghiên cứu PLATO. Do vậy, không xác định được nguy cơ
xuất huyết trên bát kỳ phân nhóm nảo.
Xuất huyết trên phân nhóm có phẫu thuật bắc cầu mạch vành: Trong nghiên Cứu
PLATO, 42% trong 1584 bệnh nhân (12% dân số nghiên cứu) phẫu thuật bắc cầu
mạch vành bị xuất huyết nặng gây tử vong/đe dọa tính mạng nhưng không khác biệt
giữa hai nhóm điều trị. Ở mỗi nhóm, 6 bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành
(CABG) bị tử vong do xuất huyết (xem phan ¡ưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi
Dung).
Xuất huyết trên phân nhóm không phẫu thuật bắc cầu mạch vành và phân nhóm
không can thiệp: BRILINTA và clopidogrel không khác biệt nhau về xuất huyết nặng
gây tử vong/đe dọa tính mạng trên phân nhóm không phẫu thuật bắc cầu mạch vành
trong nghiên cứu PLATO, nhưng tổng số ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của

PLATO, xuất huyết nặng theo phân độ TIMI và tổng số ca xuất huyết nặng và nhẹ
theo phân độ TIMI trong nghiên cứu PLATO, thường gặp hơn với ticagrelor. Tương
tự, khi loại trừ tắt cả các ca xuất huyết có liên quan đến can thiệp, tỷ lệ xuất huyết
xuất hiện ở nhóm dùng ticagrelor cao hơn nhóm dùng clopidogrel (bảng 2). Việc
ngưng điều trị do xuất huyết trên phân nhóm không can thiệp thường gặp ở nhóm
dùng ticagrelor (2,9%) hơn clopidogrel (1,2%; p<0,001). Chảy máu trong sọ: chảy máu trong sọ ở phân nhóm không can thiệp khi dùng ticagrelor (n=27 ca xuất huyết trên 26 bệnh nhân, 0,3%) cao hơn clopidogrel (n=14 ca xuất huyết, 0,2%), trong đỏ có 11 ca xuất huyết do dùng ticagrelor và 1ca xuất huyết do dùng clopidogrel bị tử vong. Không có sự khác biệt về xuất huyết dẫn đến tử vong trên tổng dân số nghiên cứu. Khó thở Khó thở, cảm giác không thể thở được, được báo cáo từ các bệnh nhân dùng BRILINTA. Các loại biến cố ngoại ý(AEs) khó thở (khó thở, khó thở lúc nghỉ, khó thở khi gắng sức, khó thở kịch phát về đêm và khó thở về đêm) được báo cáo đã xuất hiện ở 13,8% bệnh nhân dùng ticagrelor và 7,8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Các nhà nghiên cứu đã xem xét là khó thở ở 2,2% bệnh nhân dùng ticagrelor và 0,6% bệnh nhân dùng clopidogrel có liên quan đến việc điều trị trong nghiên cứu PLATO và chỉ một số ít "¬ hợp được coi là nghiêm trọng (0,14% với tieagrelor, 0,02% vai clopidogrel), (xem phan Luu Y va Than Trong Đặc Biệt Khi Dung). Phan lớn các triệu chứng khó thở được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến vừa và hầu hết các báo cáo đều bị khó thở chỉ một lần ngay sau khi bắt đầu điều trị. So với clopidogrel, bệnh nhân bị hen suyễn/bệnh phổi tắc nghẽn mạn tỉnh sử dụng ticagrelor có thể bị gia tăng nguy cơ khó thở không nghiêm trọng (3,29% dùng ticagrelor so với 0,53% dùng clopidogrel) và khó thở nghiêm trọng (0,38% dùng ticagrelor so với 0% dùng clopidogrel). Tính theo nguy cơ tuyệt đôi, nguy cơ này cao hơn nguy cơ trên tổng dân số bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO. Cần thận trong khi sử dụng ticagrelor Yrên những bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tink (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Khoảng 30% trướnGRẹh tự hôi phục trong vòng 7 ngày. Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên SNh nhân ban đầu đã bị suy tim sung huyết, bệnh phối tắc nghẽn mạn tính hoặc hen suyễn, những bệnh nhân nảy và người cao tuổi có khuynh hướng bị khó thở nhiễu hơn. Trên nhóm dùng BRILINTA, có 0,9% bệnh nhân ngưng dùng thuốc do khó thở sơ với 0,1% bệnh nhân dùng clopidogrel. Tỷ lệ khó thở cao hơn trên nhỏm dùng BRILINTA không liên quan đến bệnh tim hoặc bệnh phổi mới mắc hoặc trở nặng (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). BRILINTA không gây ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng phỗi. CÁC THÔNG SÓ XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG Tang Creatinine: Trong nghiên cứu PLATO, nồng độ creatinin huyết thanh tang dang kể >30% trong 25,5% bệnh nhân dùng ticagrelor so với 21,3% bệnh nhân dùng
clopidogrel và >50% trong 8,3% bệnh nhân dùng ticagrelor so với 6,7% bệnh nhân
dùng clopidogrel. Creatinin tăng >50% thường được thông báo trên những bệnh
nhân
lớn hơn 75 tuổi (13,8% ở nhóm dùng ticagrelor so với 8,8% nhóm dùng
clopidogrel), ở bệnh nhân bị suy thận nặng ban đầu (17,8% ở nhóm dùng
ticagrelor so với 12,5% nhóm dùng clopidogrel) và những bệnh nhân điều trị đồng
thời với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ticagrelor 11,2% so với
clopidogrel 7,1%). Trên các phân nhóm nảy, biển cỗ ngoại ý nghiêm trọng có liên

quan đến thận và các biến cố ngoại ýdẫn tới ngừng sử dụng thuốc tương đương
nhau giữa các nhỏm điều tri. Tỗng các biến cố ngoại ýtrên thận được báo cáo có
4,9% khi dùng ticagrelor so với 3,8% khi dùng clopidogrel, tuy nhiên các nhà nghiên
cứu cân nhắc liệu sự tương đương về tỷ lệ phần trăm bệnh nhân gặp biến cố có liên
quan đến điều trị hay không; 54 (0,6%) trường hợp dùng ticagrelor và 43 (0,5%)
trường hợp dùng clopidogrel.
Tăng acid uric: Trong nghiên cứu PLATO, nồng độ acid uric trong huyết thanh tăng
hơn giới hạn trên của bình thường ở 22% bệnh nhân dùng ticagrelor so với 13%
dùng clopidogrel. Nồng độ acid uric trung bình tăng khoảng 15% khi dùng ticagrelor
so với khoảng 7,5% dùng clopidogrel và sau khi kết thúc điều trị, giảm khoảng 7%
khi dùng ticagrelor nhưng không thấy giảm trên nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel.
Các biến cỗ ngoại ý liên quan đến tăng acid uric huyết được báo cáo 0,5% ở nhóm
ticagrelor so với 0,2% ở nhóm clopidogrel. Trong các biến cỗ ngoại ýnày, có 0,05%
nhóm dùng ticagrelor và 0,02% ở nhóm dùng clopidogrel được xem là có liên quan
đến việc điều trị. Trên bệnh nhân viêm khớp do Gout, biến cố ngoại ýđược báo cáo
0,2% khi dùng ticagrelor so voi 0,1% khi dung clopidogrel; cac nha nghién ctru cho
rằng không có bắt kỷ biến cố ngoại ý nào có. liên quan đến việc điều trị.
Báo cáo nghỉ ngờ các phân ứng có hại
Việc báo cáo nghi ngờ các phản ứng có hại sau khi thuốc được lưu hành là quan
trọng. Việc này cho phép giám sát liên tục sự cân bằng lợi ích /nguy cơ của thuốc.
Các chuyên gia ytế được yêu cầu báo cáo bắt kỹ phân ứng nảo nghỉ ngờ có hại.
QUÁ LIỀU
Tieagrelor được dung nạp| tốt khi dùng các liều đơn lên đến 900mg. Độc tính trên hệ
tiêu hóa bị giới hạn theo liều trong một nghiên cứu đơn tăng dần liễu dùng. Các
phản ứng ngoại ýcó ý nghĩa về mặt lâm sàng có thễ xuất hiện khi đụng/quá liều bao
gồm khó thở và ngưng thất (xem phần Phản Ứng Không Mong MuốR
Khi bị quá liều, nên ghi nhận những tác dụng không mong muốn có ne xây ra và
cần theo dõi điện tâm đồ (ECG).
Hiện nay chưa có thuốc giải độc để đảo ngược tác động của BRILINTA và không
thé phan tach BRILINTA (xem phan Luu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Xử trí
khi quá liều nên tuân theo thực hành ykhoa chuẩn. Ảnh hưởng của việc dùng quá
liều BRILINTA làm kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến ức chế tiểu cầu. Nếu
có xuất huyết, nên tiền hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp.
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm dược lý trị liệu: Ức chế kết tập tiểu cầu không gồm heparin, mã ATC:
B01AC24
Cơ chế tác đông
BRILINTA chứa ticagrelor, một thành phần của nhóm hóa học
cyclopentyltriazolopyrimidin (CPTP), một thuốc dạng uống, có tác động trực tiếp, đối
kháng thụ thể P2Y+; chọn lọc và tương tác thuận nghịch, ngăn cản quá trình hoạt
hóa và kết tập tiểu cầu phụ thuộc P2Y-; qua trung gian ADP adenosin diphosphat.
Ticagrelor không ngăn cản gắn kết với ADP, nhưng khi gắn với thụ thế P2Y¡z sẽ
ngăn chặn việc dẫn truyền tín hiệu cảm ứng ADP. Vi tiễu cầu tham gia vào quá trình
khởi phát và/hoặc phát triển các biễn chứng huyết khối của bệnh xơ vữa động

mạch, việc ức chế chức năng tiểu cầu đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ tai
biễn tim mạch như tử vong, nhôi máu cơ tim hoặc đột quy.
Ticagrelor, cũng làm tăng nồng độ adenosin nội sinh tại chỗ bằng cách ức ché chất
vận chuyển cân bằng nucleoside -1(ENT-1).
Ticagrelor đã được ghi nhận là làm tăng tác động cảm ứng adenosin sau đây ở
người khỏe mạnh và bệnh nhân ACS: giãn mạch (xác định bằng cách tăng lưu
lượng máu mạch vành ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân ACS; đau
đầu), ức chế chức năng tiểu cầu (máu toàn phần của người khí quan sát trong
phòng thí nghiệm) và khỏ thở. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa các ca ghi nhận tăng
adenosin và kết quả lâm sàng (ví dụ: tỷ lệ mắc bệnh- tử vong) chưa được làm sáng
†ỏ rõ ràng.
Tác đông dược luc hoc
Khởi phát tác động
Trên những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành ổn định sử dụng ASA, ticagrelor
cho thấy khởi phát nhanh tác động dược lý với khả năng ức chế kết tập tiêu cầu
(IPA) trung bình ở nhóm dùng ticagrelor sau 0,5 giờ sử dụng liều nạp 180 mg vào
khoảng 41%, hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) tối đa là 88% sau khi dùng
thuốc 2-4 giờ và duy trì tiếp 2-8 giờ. 90% bệnh nhân có mức độ ức chế kết tập tiểu
cầu (IPA) cuối cùng là >70% sau hai giờ dùng thuốc.
Tác động lôn dư
Nếu có kế hoạch phẫu thuật bắc cầu mạch vành, có tăng nguy cơ xuất huyết so với
clopidogrel nêu ngưng dùng ticagrelor chưa đủ 96 giờ trước khi tiến hành phẫu
thuật.
Dữ liệu về chuyễn đỗi thuốc
Việc chuyễn từ clopidogrel sang dùng ticagrelor làm tăng 26,4% sự ức chế kết tập
tiểu cầu (IPA) và chuyển từ ticagrelor sang dùng clopidogrel làm giảm 24,5% sự ức
chế kết tập tiểu ca A). Bệnh nhân có thế chuyển từ clopidogrel sang dùng
ticagrelor mà kh jgián đoạn hiệu quả kháng tiểu cầu (xem phần Liễu Lượng và
Cách Sử Dụng).
Hiêu quả và an toàn trên lâm sàng
Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên 18.624 bệnh nhân có triệu chứng của đau
thắt ngực không ổn định (UA) trong vòng 24 giờ, nhồi máu cơ tim không có ST
chênh lên (NSTEMI) hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) và đã bắt đầu
điều trị nội khoa, hoặc có can thiệp mạch vành qua da (PCI), hoặc phẫu thuật bắc
cầu mạch vành (CABG) (xem phan Chi Dinh Diéu Tri).
Trên nền điều trị ASA hằng ngày, dùng ticagrelor liều 90mg hai lần mỗi ngày cho
thấy hiệu quả vượt trội hơn sử dụng clopidogrel liều 78 mg mỗi ngày trên tiêu chỉ
chính bao gồm tử vong tim mạch [CV], nhỏi máu cơ tim [MI] hoặc đột quy, với sự
khác biệt rõ rệt về tiêu chí tử vong tim mạch và nhổi máu cơ tim. Bệnh nhân sử dụng
liều nạp 300 mg clopidogrel (có thể lên đến 800mg nêu có can thiệp mạch vành qua
da (PCI)) hoặc 180 mg ticagrelor.
Kết quả nghiên cứu đến sớm (giảm 0,6% nguy cơ tuyệt đối [absolute risk reduction-
ARR] và giảm 12% nguy cơ tương đổi [Relative risk reduction-RRR] sau 30 ngay)
với hiệu quả điều trị hằng định suốt 12 tháng, tính theo ARR là 1,9% mỗi năm và

RRR là 16%. Kết quả cho thấy thời gian điều trị bằng ticagrelor cho bệnh nhân có
thể lên đến 12 tháng (xem phần Liêu Lượng và Cách Sử Dụng). Điều trị cho 54 bệnh
nhân bị Hội Chứng Mạch Vành Cáp bằng ticagrelor thay vì clopidogrel sẽ ngăn ngừa
1biến cố huyết khối xơ vữa động mạch, điều trị cho 91 bệnh nhân giúp ngăn ngừa 1
trường hợp tử vong tim mạch (xem Biểu đồ 1và Bảng 3).
Hiệu quả điều trị của ticagrelor cao hơn clopidogrel nhất quán trên nhiều phân nhóm
bệnh nhân phân loại theo cân nặng, giới tính, tiền sử bị bệnh đái tháo đường, có
cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quy không xuất huyết, hoặc tái thông mạch
máu; các trị liệu phối hợp thuốc với heparin, chất ức chế Gpllb/llla và ức chế bơm
proton (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác), chỉ sỗ dự đoán
biến cố cuối cùng (STEMI, NSTEMI hoặc UA); và quá trình điều trị được ấn định khi
phân bố ngẫu nhiên bệnh nhân vào nghiên cứu (xâm lan hoặc dùng thuốc).
Đã ghi nhận có sự tương tác điều trị không đáng kể với vùng nghiên cứu mà tỷ số
rủi ro (HR -Harzard Ratio) trên tiêu chí chính có lợi trên nhóm dùng ticagrelor ở hầu
hết các vùng nghiên cứu nhưng lại có lợi hơn cho nhóm dùng clopidogrel khi nghiên
cứu ở Bắc Mỹ, chiếm tỷ lệ khoảng 10% tổng dân số nghiên cứu (giá trị p= 0,045).
Các phân tích thêm gợi ýkhả năng liên quan tới liều dùng ASA như là lăm giảm hiệu
quả đã được ghi nhận trên nhóm dùng ticagrelor khi tăng liều ASA. Nên dùng liều
duy trì hằng ngày ASA là 75-100 mg khi kết hợp với BRILINTA ty phần Liêu
Lượng và Cách Sử Dụng và Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt K
Biểu đồ 1trình bày đánh giá nguy cơ xảy ra biến cố đầu tiên trêrĩ tiêu ae gộp chung
vê hiệu quả điêu trị.

13- Ticagrelor (T) [864/9333] ` ă..««Ặ Clopidogrel (C) [1014/9291]
= ~~ 11.679 5 11- wa 2 _
= 10- war 9 tO —— __ ——— 99%
= r“ “ . ư Cc 8 nn el x a — e a ww ent” = an ee = 6- Pgf ee
ö _ fo yw E 2 x se : 3 4- ỉj § 3- if
“5 2 ị
x 14 Ị HR 95% Cl Trị số p
6- i Tso voi 6.84 077,0.92 <0,001 0 60 120 180 240 300 360 Số ngày từ khi phân bố ngẫu nhiên hai nhóm nghiên cứu N Nguy cơ T 9333 8628 8460 8219 6743 5161 4147 C 9294 8521 8362 8124 6650 5096 4074 Biểu đồ 1- Thời gian cho đến khi xảy ra tử vong tim mạch, nhồi máu co tim và đột quy, đầu tiên (trong nghiên cứu PLATO) BRILINTA làm giảm tần suất tiêu chí gộp chung chính (primary composite endpoint) so với clopidogrel ở cả nhóm bệnh nhân đau thắt ngực không ỗn định (UA)/ nhòi 15 máu cơ tim không có ST chênh lên (NSTEMI) và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) (Bang 3). Bảng 3— Các biến cố lâm sàng trong nghiên cứu PLATO BRILINTA | Clopidogrel | ARR° RRR?(%) P (% bệnh (% bệnh (%inam) | (95% Cl) nhan co nhân có biến cố) biến cố) N=9.333 N=9.291 Tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim (ngoại trừ nhồi | 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) | 0,0003 máu cơ tim im lặng) hoặc đột quy Can thiệp xâm lan 8,5 10,0 17 16 (6; 25) 0,0025 Can thiệp nội khoa 11,3 13,2 23 15 (0,3; 27) | 004447 3.8 4,8 1,1 21(9; 31) | 0,0013 Tử vong tim mạch Nhoi máu cơ tim (ngoại trừ - nhòi máu cơ tim im ite? 5.4 Ce 1,1 16(5;25) | 0,0045 Đột quy 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) | 0,2249 'Tử vong do mọi nguyé in nhan, nhdéi máu cơ tim| (ngoại trừ nhồi máu cd tim | 9,7 11,5 21 16(8;23) | 0,0001 im lặng) hoặc đột quy. Tử vong tim mạch, nhổi máu cơ tim, đột qu’ thiếu máu cục bộ tái 13,8 15,7 21 12(5;19) | 0,0006 thiếu máu cực Bộ tắ-phát, cơn thiếu máu não thoáng qua, hoặc các biến cố do huyết khối động mạch khác” Tử vong do mọi nguyên nhận 4.3 54 1,4 22(11;31) |0,00034 Huyết khôi trong khung nong giá đỡ (stent) 12 1,7 |0.6 |32(8;49) |0,0123° | “ARR = giảm nguy cơ tuyệt đối, RRR = giảm nguy cơ tương đối = - Tỷ số rủi ro )x = Một giá trị âm của RRR chứng tỏ gia tăng nguy cơ tương đối °ngoại trừ nhôi máu cơ tim im lặng “SRI = thiếu máu cục bộ tái phát nang, RI = thiéu mau cuc bé tai phat; TIA= con - thiéu mau nao thoang qua; ATE = bién cd do huyét khối động mạch. Tổng sô ca nhôi máu cơ tim bao gôm cả nhồi máu cơ tim im lặng với ngày xảy ra biến cố là ngày phát hiện bệnh. *Giá trị có ý nghĩa không đáng kể; tắt cả các giá trị khác đều đạt ý nghĩa thống kê xác định bằng phép kiểm theo bậc. Phân nhỏm có theo dõi điên tâm đồ liên tục 24 giờ (Holter) Nhằm khảo sát tần suất ngưng thất và loạn nhịp tim trong nghiên cứu PLATO, các nhà nghiên cứu đã tiễn hành theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ (Holter) trên một phân nhóm gần 3000 bệnh nhân, trong đó có khoảng 2000 bệnh nhân được ghi nhận ở cả giai đoạn cấp của hội chứng mạch vành cấp và sau 1tháng. Biến số . quan tâm đâu tiên [a tan suat ngung that 2 3giay. Nhiéu bệnh nhân bị ngưng thất khi sử dụng ticagrelor (6%) hơn sơ với dùng clopidogrel (3,5%) trong giai đoạn cap và 2,2% ở nhóm dùng ticagrelor so với 1,6% dùng clopidogrel sau 1thảng (xem phần Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Việc gia tăng ngưng thất trong giai đoạn cấp của Hội Chứng Mạch Vành Cấp được ghi nhận ở các bệnh nhân dùng ticagrelor có tiền sử bị suy tim sung huyết (9,2% so với 5,4% bệnh nhân không có tiền sử suy tim sung huyết); với bệnh nhân sử dụng clopidogrel, 4% ở bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết so với 3,6% bệnh nhân không có tiền sử suy tim sung huyết). Sự mắt cân bằng này không xuất hiện sau 1tháng: lần lượt là 2% so với 2,1% trên bệnh nhân sử dụng ticagrelor có và không có tiền sử suy tim sung huyết, 3,8% so với 1,4% ở nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel. Không có tác động không mong muốn trên lâm sảng liên quan tới sự mắt cân bằng này (ngay cả việc đặt máy tạo nhịp) trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Phân nhóm theo kiểu di truyền trong nghiên cứu PLATO Phân tích kiểu gen của CYP2C19 và ABCB1 trên 10.285 bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO cho thấy mối liên hệ giữa các nhóm kiểu gen với kết quả nghiên cứu. Sự vượt trội của ticagrelor so với clopidogrel trong việc giảm các biên cô tim mạch chỉnh không bị ảnh hưởng đáng kế bởi kiểu gen CYP2C19 và ABCB1 của bệnh nhân. Tương tự như trên tổng bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO, không có/sự khác biệt giữa ticagrelor và clopidogrel trên tổng số ca xuất huyệt nang g/nghiên cứu PLATO, bắt kể kiểu gen CYP2C19 hoặc ABCB1. Xuất huyết nặng | hân nhóm bệnh nhân không có phẫu thuật bắc câu mạch vành (non-CABG)thang nghién cứu PLATO tăng khi dùng ticagrelor so với elopidogrel ở những bệnh nhân bị mắt một hoặc nhiều hơn các alen chức năng quy định CYP2C19, nhưng lại tương tự như clopidogrel ở những bệnh nhân không bị mắt alen chức năng. Tiêu chỉ kết hợp về hiệu quả và an toàn Tiêu chí kết hợp về hiệu quả và an toản (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quy hoặc tổng số ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của nghiên cứu PLATO) cho thấy lợi ích về hiệu quả của BRILINTA so với clopidogrel không bị ảnh hưởng bởi các biến cố xuất huyết nặng (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) suốt 12 tháng sau Hội Chứng Mạch Vành Cấp. Đối tượng trẻ em Cơ quan Quản lý Thuốc Châu Âu đã miễn trừ việc bắt buộc nộp các kết quả nghiên cứu về BRILINTA trên tắt cả các phân nhóm trẻ em trong chỉ định được phê duyệt (xem Liêu Lượng và Cách Sử Dụng và ĐặcTính Dược Động Học). ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Ticagrelor cho thầy dược động học tuyến tính. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính (AR-C124910XX) tỷ lệ theo liều lên đến khoảng 1260 mg. Hap thu Ticagrelor hap thu nhanh voi tmax trung binh khoang 1,5 gid. Chat chuyén hoa chính tuần hoàn trong máu AR-C124910XX (cũng có hoạt tính) từ ticagrelor được tạo thành nhanh với tmax trung bình khoảng 2,5 giờ. Sau khi uống 90 mg ticagrelor lúc đói, nồng độ đỉnh Cma„ đạt 529 ng/ml va diện tích dưới đường cong AUC là 3,451 ng*h/ml. Tỷ lệ chuyền hóa là 0,28 đối với nồng độ đỉnh C„a„ và 0,42 đối với diện tích dưới đường cong AUC. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của ticagrelor ước lượng khoảng 36%. Tiêu thụ một bữa ăn giàu chất béo làm tăng 21% diện tích dưới đường cong AUC của ticagrelor và giảm 22% nồng độ đỉnh Cmax của chất chuyễn hóa có hoạt tính nhưng không ảnh hưởng đến nỗng độ đỉnh C„ạ„ của ticagrelor hoặc diện tích dưới đường cong AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Những sự thay đổi nhỏ này được xem là ítcó ýnghĩa lâm sảng, do đó, ticagrelor có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Ticagrelor cũng như chất chuyển hóa có hoạt tính là những cơ chất của P- gp. Ticagrelor dưới dạng viên bị nghiền rồi phân tán trong nước, được uống hoặc dùng qua ống thông dạ dày, có sinh khả dụng có thể so sánh được với dạng viên nguyên vẹn về các chỉ số AUC và Cua, của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Nông độ khởi đầu (0,5 và 1giờ sau khi uống) của viên bị nghiền rồi phan tan trong nước cao hơn so với viên nguyên vẹn, với số liệu về nỗng độ hầu như giống hệt sau đó (sau 2 -48 giờ). Phân bố Thể tích phân bề ở trạng thái hằng định của ticagrelor là 87,5 L. Ticagrelor va chat chuyển hóa có hoạt tính liên kết cao với protein huyết tương (>99,0%).
Chuyên hóa
CYP3A4 là enzym chính chịu trách nhiệm chuyển hóa ticagrelor và hình thành nên
chất chuyển hóa có hoạt tính và sự tương tác với các cơ chất khác của enzym
CYP3A có the đi từ hoạt hỏa đến ức chê.
Chất chuyénhéa chính của ticagrelor là AR-C124910XX, chat này cũng có hoạt tính
khi nghiên cứ in vitro gan kết với thu thé P2Y12 ADP của tiêu câu. Thời gian và
nông độ tiệp xtc với chất chuyén héa cé hoat tinh bang khoang 30-40% thời gian và
nồng độ tiếp xúi với ticagrelor.
Thải trừ
Đường thải Trữ chính của ticagrelor thông qua chuyển hóa ở gan. Khi uống ticagrelor
được đánh dầu phóng xạ, hoạt tính phóng xạ được hoản hồi trung bình khoảng 84%
(67,8% ở phân, 26,5% ở nước tiểu). Sự hoàn hồi ticagrelor va chat chuyển hóa có
hoạt tính trong nước tiểu đều tháp hơn 1% so với liêu dùng. Đường thải trừ chính
của chất chuyển hóa có hoạt tinh rat có thể qua đường mật. T;¿; trung bình khoảng 7
giờ đối với ticagrelor và 8,5 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tỉnh.
Các nhóm dân số đặc biệt
Người cao tuôi
Quan sat thay nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor (Khoảng 25% đối với cả
Cmax va AUC) va chat chuyén hóa có hoạt tính ở những bệnh nhân cao tuổi (> 75
tuổi) bị Hội Chứng Mạch Vành Cấp cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn theo
phân tích dược động học trên các cá thê nghiên cứu. Sự khác biệt này không có ý
nghĩa lâm sàng (xem phân Liêu Lượng và Cách Sử Dụng).
Trẻ em

Tieagrelor chưa được nghiên cứu trên đối tượng trẻ em (xem phần Liễu Lượng và
Cách Sử Dụng và Đặc Tính Dược Lực Học).
Giới tính
Quan sát thầy nỗng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có
hoạt tính ở phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khác biệt này không có ýnghĩa lâm sàng.
Bệnh nhân suy thận
Nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính thấp
hơn khoảng 20% và nồng độ tiếp xúc các chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn
khoảng 17% ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/phút) so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (xem phần Liêu Lượng và Cách Sử Dụng). Bénh nhân suy gan Nông độ đỉnh Cmạx và diện tích dưới đường cong AUC của ticagrelor ở những bệnh nhân suy gan nhẹ cao hơn lần lượt là 12% và 23% so với những người khỏe mạnh bình thường (xem phần Liễu Lượng và Cách Sử Dụng). Ticagrelor không được nghiên cứu trên những bệnh nhân bị suy gan vừa hoặc nặng và chống chỉ định trên những bệnh nhân này (xem phần Chống Chỉ Định và Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Chúng tộc Bệnh nhân có nguồn gốc châu Á có sinh khả dụng trung bình cao hơn 39% so với nhóm bệnh nhân da trắng. Bệnh nhân da đen có sinh khả dung dia tigagrelor thấp hơn 18% so với bệnh nhân da trắng. Theo các nghiên cứu dược liven lâm sang, nồng độ và thời gian tiếp xúc (Cma„ và |AUC) của ticagrelor ở bệnh nhân Nhật Bản cao hơn khoảng 40% (20% sau khi điều chỉnh trọng lượng cơ thể) so với người da trắng. DANH MỤC TẢ DƯỢC Nhân viên € Manitol (E421), dibasic calci phosphat, magnesi stearat (E470b), natri starch 6Ì glycolat, hydroxypropylcellulose (E463) 1bạ]: S Bao viên Talc, titan dioxyd (E171), sat oxyd vang (E172), polyethylen glycol 400, hypromellose (E464). TÍNH TƯƠNG KY Không áp dụng HẠN DÙNG 36 tháng kể từ ngày sản xuắt. LƯU Ý DAC BIET KHI BAO QUAN Không bảo quản quá 30°C. DẠNG TRÌNH BÀY: Vĩ PVC-PVDG/AI (với biểu tượng mặt trời/mặt trăng) chứa 10 viên; hộp 6 vỉ x 10 viên. 18 NGÀY HIỆU ĐÍNH TOA THUÓC 4/2015. NHA SAN XUAT AstraZeneca AB Gartunavagen, SE-151 85, Sédertalje, Thuy Điễn. ĐỌC KỸ HƯỚNG DẪN TRƯỚC KHI DÙNG. NEU CAN THEM THONG TIN, XIN HOI Y KIEN BAC Si. THUOC NÀY GHI DUNG THEO TOA CUA BAC SY. THONG BAO THO BAC Si NHU’NG TAC DUNG KHONG MONG MUON GAP PHAI KHI DUNG THUOC. DE XA TAM TAY TRE EM. BRILINTA is atrademark of AstraZeneca Group of companies. © AstraZeneca 2015. Doc ID: TUQ. CUC TRUONG P.TRƯỜNG PHONG Nauyon Jf iti Ning 20